JPH04503075A - 結腸癌の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 結腸癌の処置 発明の背景 本発明は、組織の良性若しくは悪性増殖の処置に関するものである。

両性動物のペプチドであるボンベシン、すなわちｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｌ ｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　ｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ− Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔＮ　Ｈ２−［アナスタシ等、エキスペリエンチア、第２７巻、 第１６６〜１６７頁（１９７１）　］は、哺哺乳物のガストリン放出性ペプチド （ＧＲＰ）　、たとえば豚ＧＲＰ、すなわちＨ２Ｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ− ８ｅｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ａｌａ −Ｌｙｓ　−Ｍｅ　ｔ−Ｔｙ　ｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ａｓｎ−Ｈｉ　 ５−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ　−Ｍ　ｅ　ｔ　（ Ｎ　Ｒ２）　［マクドナルド等、バイオケミカル・バイオフィジークス・リサー チ・コミューニケーション、第９０巻、第２２７〜２３３頁（１９７９）コ及び ヒトＧＲＰ、すなわちＨ２Ｎ−Ｖａ　１−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇ ｌｙ−Ｇ　１　ｙ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｔｈ　ｒ−Ｖａ　１−Ｌｅｕ−Ｔｈ’ｒ　−Ｌ ｙｓ−Ｍｅ　ｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ− Ａｌａ−Ｖａｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌ　ｅ　ｕ　Ｍ　ｅ　ｔ　（ＮＲ２）と近似 する。ボンベシンは小細胞肺癌（Ｓ　ＣＬ　Ｃ）を包含する多数のヒト癌細胞ラ インに関する成長因子であることが判明しており、さらにヒト乳癌及び前立腺癌 で検出されている［ハベマン等編、「癌研究における最近の結果：肺癌における ペプチドホルモン」、スプリンガー・フエアラーク出版、ニューヨーク：　１９ ８６］。多くのこれら癌は、ＧＲＰ若しくはボンベシンに関連するペプチドホル モンを分泌することが知られている。その結果、ボンベシンに対する拮抗剤がこ れら癌の処置に関する薬剤として提案されている。

クチツタ等は、ボンベシンに対する特異的モノクローナル抗体がインビボにてヌ ードマウスに異種移植されたヒト小細胞肺癌細胞ラインの成長を阻止することを 示した［クチツタ等、キャンサー・サーベー、第４巻、第７０７〜７２７頁（１ ９８５）　］。ボンベシンの有糸分裂作用に反応する３、Ｔ３マウス繊維芽細胞 において、ザカリー及びローゼングルトンは物質Ｐ拮抗剤（スパンチド）がボン ベシン拮抗剤として作用することを観察した［ザカリー等、プロシーディング・ ナショナル・アカデミ−・サイエンス、ＵＳＡ、第８２巻、第７６１６〜７６２ ０頁（１９８５）　］。バインツーエリアン等は、ボンベシンにおける位置１２ のＨｉｓをＤ−Ｐｈｅで置換すると共に、モルモット膵臓からの分散された小胞 にてボンベシン拮抗剤活性を観察した［バインツーエリアン等、アメリカン・ジ ャーナル・オブ・フィジオロジー、第２５２巻、第６４３９〜６４４２頁（１９ ８７）　］。リビエールは、分子内ジスルフィド架橋を組込むことによりボンベ シンの生物活性Ｃ−末端デカペプチドの構造的自由度を制限することに向けられ た研究を報告している。しかしながら、リビエールは、この改変を有するボンベ シン同族体がこれまで何ら拮抗剤活性を示しえないことを記載している［リビエ ール等、「ペプチドホルモンの競合的拮抗剤」、健康及び病気におけるボンベシ ン様ペプチドに関する国際シンポジウムのアブストラクト、ローマ、イタリー国 （１９ｇ７年ｌθ月］。

ボンベシンはホルモンの放出、並びに、膵臓、胃及び腸の分泌の刺戟及び腸運動 の刺戟を含む胃腸管に対する直接的及び間接的作用の両者を示す。ボンベシンに より放出されるガストリン及びコレシストキニン（ＣＣＫ）は、正常な胃腸粘膜 の維持、並びに正常組織及び新形成組織の成長開始に役割を演することが示され ている。ヌードマウスにおける異種移植されたヒト結腸癌及び胃癌の成長はガス トリンの投与によって刺戟され、その後にセクレチンの添加によって阻止され［ タナ力等（＋９８６）　、）カフ、Ｊ、エキスペリメンタル・メジメン、第１４ ８巻、第４５９頁コ、さらにガストリン受容体を有するＭＣ−２６マウス結腸癌 の成長はペンタガストリンにより刺戟され［ウィンセット等（１９８０）　、サ ージエリ−１第９９巻、第３０２頁コかつプロゲルミド、すなわちガストリンー リセプタ拮抗剤によって阻止される［ボウキャンプ等（１９８５）アニュアル・ サージエリ−１第２０２巻、第３０３頁コ。ボンベシンは、正常な宿主膵臓に対 する栄養剤及び異種移植されたヒト膵臓腫瘍組織における成長阻止剤の両者とし て同時に作用することが判明している〔アレキサンダー等（１９８８）　、パン クレアス、第３巻、第２４７頁］。

記号（一般的でない）ニ ジクロへキシル−Ａｌａ＝ＣＨｘ−Ａｌａ　（シクロへキシルアラニン） ＮＨ２−ＣＨ−Ｃｏ、Ｈ； Ｐａ１＝３−ピリジルアラニン β−Ｌｅｕ＝β−ホモロイシン γ−Ｌｅｕ＝γ−ホモロイシン Ｄ−Ｃｐａ＝Ｄ−パラ−クロル−フェニルアラニンＨｙ　Ｐ　ｒ　ｏ　＝ヒドロ キシビロリンＮａ１＝ナフチルアラニン Ｓａ　ｒ＝ザルコシン Ｆ　ｓ　Ｐ　ｈ　ｅ　＝ペンターフルオローフェニルアラニンＳｔａ　（スタチ ン）＝　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸 （これは化学構造式：％式％ −５−フェニルペンタン酸（これは化学構造式：を有する） ＡＣＨＰＡ＝　（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキを有する） Ｒ＝右旋（Ｄ）配置ＩＳ＝左旋（Ｌ）配置；ラセミ混合物＝ＲとＳとの等量混合 物 １−メチル−Ｈｌｓ；３−メチル−Ｈ１ｓ＝ヒスチジンの位１１１若しくは３に おける窒素に対するメチル（ＣＨ３）基ニー面において本発明は病気阻止量の天 然産の生物学上活性なペプチドの同族体（すなわち線状若しくは環式）を患者に 投与することによるヒト患者における非悪性増殖病の処置方法を特徴とし、ここ でペプチドは哺乳動物ガストリン放出性ペプチド（ＧＲＰ）、ノイロメジン８１ ノイロメジンＣ１両性動物ボンベシン又はリドリンの１種である。

好適具体例ｉこおいて、病気は平滑筋の増殖とすることがで性なペプチドの同族 体（すなわち線状若しくは環式）を患者に投与することによるヒト患者における 癌の処置方法を特徴とし、ここでペプチドは哺乳動物ガストリン放出性ペプチド （ＧＲＰ）　、ノイロメジン８１ノイロメジンＣ１両性動物ボンベシン又はリド リンの１種である。

好ましくは、この方法は前立腺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌若しくは肺癌の処置を 含む。

好ましくは、本発明の上記両面に関し同族体は天然産の生物学上活性なペプチド の作用剤若しくは拮抗剤とすることができる。好ましくは同族体は天然産ペプチ ドの領域に対し少なくとも２５％、より好ましくは５０％若しくは７５％のホモ ロジーを有する。ここで使用する「作用剤」は天然ペプチド若しくはその標的細 胞の生物学的作用を模倣し或いは向上させ、さらに「部分作用剤」は天然ペプチ ドの生物学的作用を模倣し或いは向上させるが作用剤よりもその程度が低い。こ こで用いる生物学的作用は、２種のシステム：すなわちインビトロ膵臓アミラー ゼ放出分析及びインビトロ３Ｔ３繊維芽細胞分裂システム（これら両者は参考の ためここに引用するヨーロッパ特許出願第８８３０８９１６．６号公報に記載さ れる）の１つにおける天然ペプチドの作用によって測定される。作用剤は、膵臓 細胞からのアミラーゼ放出又は繊維芽細胞分裂に対する天然ペプチドの作用を１ ００％刺戟する一方、部分作用剤はそれより低い刺戟作用、すなわち０〜９９％ の範囲の作用を有する。

好ましくは、本発明の方法により投与される同族体は線状若しくは環式同族体の いずれであってもよく、これは７〜ｌＯ個のアミノ酸残基を含み、カルボキシ末 端にてＭｅｔ残基により終端する次の天然産ペプチド：すなわち（ａ）リドリン ；（ｂ）　哺乳動物ＧＲＰ、ノイロメジンＢ＄Ｌ、＜はノイロメジンＣの１０個 のアミノ酸カルボキシ末端領域；及び（Ｃ）両性動物ボンベシンの１０個のアミ ノ酸カルボキシ末端領域の１種であり、同族体はこれら天然産ペプチドの１種の 作用剤であると共に式： Ａ’＝Ｇｌｙ又はｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、ａ−アミノ酪酸、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ 、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ。

ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝ＨＳＦ、ＣＩＳ　Ｂ　ｒ。

Ｎｏ　、ＯＨ，ＣＨ３である）　、Ｔ　ｒ　ｐ若しくはβ−ＮａｌのＤ−若しく はＬ−異性体であるか又は欠失し；、八’　＝ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪 酸、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ ここでＸ　＝Ｈｓ　Ｆ　％　Ｃｌ　ｓ　Ｂ　ｒ　ｓ　Ｎ　Ｏ２、ＯＨ若しくはＣ Ｈである）　、Ａｓ　Ｉ）　％　Ｇ　ｌ　ｕ　ｓ　Ｆ　５　Ｐ　ｈ　ｅ　−ｓＴ ｒｐ、β−Ｎａ　１ＳＣｙｓＳＬｙｓのいずれかのＤ−若しくはＬ−異性体であ るか又は欠失し；Ａ２＝Ｇ１７又はｐＧｌｕ、ＡｌａＳＶａｌ、Ｇｌｎ。

Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｈ，ＦＳＣＬ　Ｂｒ 、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ１β−Ｎａ　１ＳＡｓｐＳＧｌ ｕＳＨｉ　ｓ。

１−メチル−）ｉｉｓ、３−メチル−Ｈｌｓ、Ｃｙｓ。

ＬｙｓのいずれかのＤ−若しくはＬ−異性体であるか又は欠失し； Ａ３＝ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝ＨＳＦ、ＣＩ、Ｂ　ｒ％Ｎｏ、ＯＨ若しく はＣＨ３である）、β−Ｎａｌ若しくはＴｒｐのいずれかのＤ−若しくはＬ−異 性体であり；Ａ’　＝ＡｌａＳＶａ　１ＳＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ。

Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ、ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ，ＦＳＣＬ 　Ｂ　ｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＮｌｅ、ａ−アミノ酪酸、Ｖａ　ｌＳ　ｐ−Ｘ −Ｐｈｅ　（ここでＸ−Ｈ，Ｆ、ＣＬｓ　Ｂ　ｒＳＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３ ７ある）　、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ若しくはβ−Ｎａｌであり； Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ又はＡｌａのＤ−異性体、Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｖａ　ｌ 、Ｇ１ｎ５Ａｓｎ、ＬｅｕＳ　Ｉ　ｌｅ。

ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ，Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ。

ＮＯ、ＯＨ若しくはＣＨａである）　、Ｔ　ｒ　ｐｓ　Ｃ’Ｊ　Ｓ若しくはβ− Ｎａｌであり； Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ　ｓ　３−メチル−ＨｌｓＳＨｉｓ。

Ｌｙｓ、Ａｓｐ若しくはＧｌｕであり；Ａ　＝Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌ ｅ、ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ，Ｆ、Ｃ１％　Ｂ　ｒ。

ＮＯ、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、ＴｒｐＳＴｈｒ１β−Ｎａ　１ＳＬｙｓ、 Ａｓｐ、ＧｌｕＳＣＨｘ−Ａｌａ若しくはＣｙｓであり； Ａ９＝Ｍｅ　ｔＳＭｅ　ｔ−オキシド、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ。

α−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ，Ｆ。

ＣＬ　Ｂ　ｒＳＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ、β−Ｎａ　１． ＣＨｘ−Ａ１　ａ若しくはＣｙｓのいずれかのし一異性体であり； ニルアルキル、Ｃ０Ｅ１　（ここでＥｌはＣ１−２０アルキル、し；ただしＲ若 しくはＲの一方がＣ０Ｅｌであれば他方はＨでなければならず；さらにＲ３はＨ ｌＮ　Ｈ２、Ｃｌ−１２アｐＧｌｕであってはならず；さらにＡＯが欠失しかつ Ａ１がｐＧｌｕであればＲ１はＨでなければならずかつＲ２はｐＧｌｕにてイミ ン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず；さらにＡＯが欠失しかつＡ１が ｐＧｌｕでなければができ、又はＡ、Ａ１及びＡ２が欠失すればＡ３はＡ９に結 合することができ；さらにＡＯが欠失しかつＡＩがＡｓｐ若しくはＧｌｕである か又はＡＯ及びＡ１が欠失し、かつＡ２しくはＡ９のいずれか一方はＣｙｓとす ることができかつジスルフィド架橋を介しＡ　若しくはＡ　のいずれかと結合す ることができ；さらにＡＯ及びＡ１が欠失しかつＡ６がＤ−Ａｌａであれば八８ −Ａ９はＬ　ｅ　ｕ−Ｍｅ　ｔ−ＭＨ２であってはならない］ を有し、又はその医薬上許容しうる塩である。

より好ましくは、上記式（Ｉ）の同族体は次式を有する：ＡＯ＝ｐＧｌｕ、Ｇｌ ｙ、Ｄ−Ｐｈｅであるか又は欠失し；Ａ１＝ｐＧｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ ＳＤ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｃｙｓであるか又は欠失し；Ａ　 ＝ｐＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｇ１ｎ５Ｈｉｓ、１−メチル−）（ｉｓ、３−メチル−Ｈ ｌｓＳＣｙｓであるか又は欠失し； Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈａ若しくはＤ−Ａｌａであり； Ａ７＝Ｈｉｓであり； Ａ８＝Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｈｘ−Ａｌａ若しくはＣｙｓであ；Ａ９＝Ｍｅｔ、Ｌ ｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｈａ若しくはＣｙｓのＬ−異性体である。

好適ペプチド同族体の例は次の通りである：ｐＧ１ｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ −ｖａｌ−ＧＩＹ−ＨｌＧ−Ｌａｕ−Ｌａｕ−Ｎ’Ｈ，；Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｉｎ− τｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ１ｓ−Ｌａｕ−Ｌｅｕ−ＭＨ２；Ｄ−Ｐｈ ａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＨＬｓ−Ｌａｕ−Ｍａｔ−ＭＨ ２；Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｗｉｇ−Ｌｅｕ− Ｍａｔ−Ｎｌ（、；Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ ｉｓ−Ｌａｕ−ＬＱｕ−Ｎ）！、；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ１ｎ−Ｔｌ”ｐ−Ａ１１−Ｖ ａ　１−Ｄ−Ａｌａ−ＨｌＧ−ＬＱｕ−Ｌ仙−ＮＨ２ｊＤ７Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔ ｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｄ−人１ａ−Ｈ１ｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−）ｒｌ（２；Ｄ −ｃｐａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−λ１ａ−ＶａニーＤ−人１ａ−Ｈ１ｓ−Ｌａｕ−Ｍ ａｔ−）１２；ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｇ− Ｐｈａ−Ｌａｕ−ＮＨ（２；Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−八１ａ−Ｖａｌ−Ｇ ｌｙ−Ｈ１ｓ−Ｐｈａ−Ｌｅｕ−ＮＨ，７Ｑ−Ｐｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−人１ａ −Ｖａｌ−Ｄ−人１ａ−Ｒ１ｇ−Ｐｈａ−Ｍａｔ−Ｎ’Ｈ２；’Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ 　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａ　１ａ−ｖａ　ｌ　−Ｄ−Ａ　ｌ　ａ−Ｈｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ ａｕ−Ｎ’Ｈ２；Ｄ−Ｐｈｅ−（：１ｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ １ｓ−ＣＨｘ−λ１ａ−Ｌａｕ−）ｊＨ２；Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａ ｌａ−Ｖａ　ｌ　−Ｇ　１ｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｎｌａ−ＭＨ２；Ｄ−Ｐｈａ− Ｇｉｎ−Ｔｒｐ三入１Ｂ−Ｖａｌ−Ｄ−人１ａ７Ｈ１ｓ−Ｌａｕ−Ｎｌｅ−）ｊ Ｈ，；Ｄ−ＰＭ−Ｇｉｎ−’ｒｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−ＰＭ− Ｈｌｅ−ＭＨ，７Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｄ−人１ａ− Ｈｉｓ−ＰｈＱ−Ｎｌａ−）ｆＥ、；ＡＣ−ＨｌＧ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ− Ｄ−Ａｈａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌａｕ−ＮＭ、；シフｏ　−Ｄ−Ｐ２−人１ａ− Ｖａ１−Ｇｌｙ−ＨｉＢ−Ｌａｕ−Ｌａｕ；Ｄ−Ｃｙａ−人１ｎ−Ｔｒｐ−人１ ａ−Ｖａｌ−Ｃ１ｙ−Ｈｌｓ−Ｌａｕ−Ｃｙｓ−Ｎ’Ｈ，；シクロ−Ｔｒｐ−人 １ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｘｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ。

好ましくは、本発明の方法により投与される同族体は７〜１０個のアミノ酸残基 を含み、かつカルボキシ末端にてＭｅｔ残基により終端する次のペプチド：すな わち（ａ）リドリン；（ｂ）　哺乳動物ＧＲＰの１０個のアミノ酸カルボキシ末 端領域；及び（Ｃ）両性動物ボンベシンの１０個のアミノ酸カルポジ末端領域の １種の同族体であり、前記同族体は次式（ＩＩ）：ＡＯ＝ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎ ｌｅ、ａ−アミノ酪酸又はＡｌａＳＶａ　１ＳＧｉｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌ 　ｅ％Ｍｅ　ｔ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ。

Ｎ０２．０ＨＳＨ若しくはＣＨ３である）　、Ｔ　ｒ　ｐｓＣｙｓ若しくはβ− ＮａｌのいずれかのＤ−異性体であるか又は欠失し； Ａ　＝ｐＧ’ｌ　ｕ、　Ｎ　ｌ　ｅ、α−アミノ酪酸のいずれかのＤ−若しくは Ｌ−異性体又はＡｌａＳＶａ　１ＳＧｉｎ。

ＡＳｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｍｅ　ｔＳ　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでｘ＝＝Ｆ、 ＣＩＳＢ　ｒＳＮＯ２、ＯＨ，Ｈ若しくははβ−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体 であるか又は欠失し； Ａ２＝ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａ　１．Ｇｉｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌ 　ｅＳＭｅ　ｔＳｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ−、ＣＩ　ＳＢ　ｒ、ＮＯ２ ，０ＨＳＨ若しくはＣＨ３である）　、Ｔ　ｒ　９％　ＣＶ　８％　β−Ｎａｌ 、Ｈｉｓ、ｌ−メチル−Ｈｉｓ若しくは３−メチル−Ｈｌｓであり；Ａ’　＝Ａ ｌａＳＶａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ、ａ−アミ ノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ１ＣＩ　ＳＢ　ｒ−ＮＯ２、 ＯＨ，ＨＬｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｎｌｅ、ａ−アミノ酪酸、Ｍｅ　ｔ。

Ｖａ　ｌ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｆ、ＣＩ、Ｂ　ｒ。

Ｎｏ　、ＯＨ，Ｈ若しくはＣＨ３である）　、Ｔ　ｒ　ｐｓＴｈｒ若しくはβ− Ｎａｌであり； Ａ６＝ＳａｒＳＧｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−メチル−Ａｌａ。

Ｖａ　１ＳＧｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉ　ｌ　ｅ、Ｍｅ　ｔ。

ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝ＦＳＣ１１Ｂ　ｒ−ＮＯ２、ＯＨ，Ｈ若しくはＣＨ ａである）　、Ｔ　ｒ　ｐ　ｓ　Ｃｙ　ｓ若しくはβ−ＮａｌのいずれかのＤ− 異性体であり；Ａ７＝１−メチル−Ｈｌｓ、３−メチル−Ｈｉｓ若しくはＨｉｓ であり； ただしＡＯが存在すればＡ１はｐＧｌｕであってはならず；さらにＡＯもしくは Ａ１が存在すればＡ２はｐＧｌｕであっではならず；さらにＡＯが欠失しかつＡ １がｐＧｌｕであればＲはＨでなければならずかつＲ２はｐＧｌｕにてイミン環 を形成するＧｌｕの部分でなければならず；さらにＷは次式の基のいずれか１種 ：すなわち （Ｉ）： ［ここでＲ３はＣＨＲ２ｏ−（ＣＨ２）ｎｌ　（ここでＲ２ＯはＨ若しくはＯＨ のいずれかであり；ｎｌは１若しくは０のいずれかである）であるか又は欠失し 、Ｚｌはアミノ酸Ｇｌｙ。

Ａｌａ、Ｖａ　ｌＳ　ＬｅｕＳ　Ｉ　ｌｅＳ　Ｓｅ　ｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ。

Ｇｌｕ、Ｇｉｎ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｈ，ＦＳＣｌ。

Ｂｒ、Ｎｏ　、ＯＨ若しくはＣＨ３である）　、Ｒ５Ｐ　ｈ　ｅ　％ＴｒｐＳＣ ｙｓ、Ｍｅ　ｔ、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、シクロへキシル−Ａｌａ若しくはβ−Ｎ ａｌのいずれかの同定基であり：さらにＶはＯＲ４若しくは のいずれかであり、 ここでＲはＣアルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０ア４　］−２０ ルキニル、フェニル、ナフチル若しくはＣ７−１０フエニルアルキルのいずれか であり、各Ｒ及びＲ６は独立してＨ２Ｓ Ｃアルキル、Ｃ７□１０フエニルアルキル、低級アシル若しくは のいずれかであり、ここでＲ２２は”　Ｃｌ−１２アルキル、あり；ただしＲ５ 若しくはＲ６の一方が−ＮＨＲ２２であれば他方はＨである］ （ＩＩ）： ［ここでＲ４はＣＨ２−ＮＨＳＣＨ２−８，ＣＨ２−０゜Ｃｏ−ＣＨ、ＣＨ−Ｃ ｏ若しくはＣＨ２−ＣＨ２であり、各Ｚ　及びＺ２は独立してアミノ酸Ｇ　ｌ　 ｙ　％　Ａ　ｌ　ａ　％　Ｖ　ａ　ｌ　ｓＬｅｕ、Ｉ　ｌｅ、Ｓｅ　ｒ、Ａｓｐ ＳＡｓｎ、ＧｌｕＳＧｌｎ。

β−Ｎａ　Ｌ　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｈ，Ｆ、Ｃｌ。

Ｂｒ５Ｎ０２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）　、Ｒ５−ＰｈｅｓＴｒｐ、Ｃｙｓ 、ＭｅｔＳＰｒｏ、ＨｙＰｒｏ若しくはシクロへキシル−Ａｌａのいずれか１種 の同定基であり；さらにＶはＯＲ５若しくは のいずれかであり、ここで各Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ７は独立してＨ１低級アルキル、 低級フェニルアルキル若しくは低級ナフチルアルキルである］　； （ＩＩＩ）： ［ここでＺｔはアミノ酸ＧｌｙＳＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ。

Ｉ　１ｅＳＳｅｒＳＡｓｐＳＡｓｎ、Ｇｌｕ、β−Ｎａ　１゜Ｇ１ｎ５ｐ−Ｘ− Ｐｈｅ　（ここでＸ＝Ｈ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂ　ｒ％Ｎｏ、ＯＨ若しくはＣＨである） 　、Ｆ　５　Ｐ　ｈ　ｅ。

ＴｒｐＳＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ若しくはＨｙＰｒｏのいずれか１種の同定基で あり；各Ｚ　１Ｚ３及びＺ４は独立してＨ１低級アルキル、低級フェニルアルキ ル若しくは低級ナフチルアルキルである］　：又は （ＩＶ）： ［ここで各Ｚ　及びＺ３ｏは独立してＨ１低級アルキル、低級フェニルアルキル 、低級ナフチルアルキルであり、ただしさらに式（Ｄ〜（ＩＶ）に関し不整炭素 原子はＲＳＳ若しくはラセミ混合物とすることができ、さらに各Ｒ１及びＲ２は 独立して”　Ｃｌ−１２アルキル”　７−１０フエニルアルキル、ＣＯＥ、（こ こでＥｌはＣ１−アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フ ェニル、ナフチル若しくはＣ７−１０フエニルアルキルである）、又は低級アシ ルであり、Ｒ１及びＲ２は前記ペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、さらにＲ １若しくはＲ２の一方がＣＯＥ、であれば他方はＨでなければならないコ とすることができるコ を有し、又はその医薬上許容しつる塩である。

本発明により投与される同族体は上記一般式（Ｉ　Ｉ）に示した改変の１つを有 することができる；すなわち活性部位のアミノ酸残基と隣接アミノ酸残基との間 におけるペプチド結合の代りに非ペプチド結合；又は２個の天然アミノ酸残基の 代りに合成アミノ酸、たとえばスタチン、ＡＨＰＰＡ若しくはＡ　ＣＨＰ　Ａ　 、β−アミノ酸又はγ−アミノ酸残基ツ又は実際のＣ−末端基に対する置換基の 付加を伴うＣ−末端アミノ酸残基の欠失、及び同族体が誘導されるペプチドの天 然Ｎ−末端アミノ酸残基でないＮ−末端残基の存在のいずれがである（スタチン 、ＡＨＰＰＡ及びＡＣＨＰＡは上記の化学構造を有する。スタチンが本発明で用 いられる場合、ＡＨＰＰＡ若しくはＡＣＨＰＡも使用することができる）。

非ペプチド結合とは、２個の残基間における結合に関与する炭素原子がカルボニ ル炭素からメチレン炭素、すなわちＣＨ２−ＮＨまで還元されることを意味し、 或いはそれより好適でないがＣｏ−ＮＨの代りにＣＨ、−８，ＣＨ２−０゜ＣＨ −ＣＨ２、ＣＨ２−Ｃ０又はＣ０−ＣＨ２を用いることを意味する。［非ペプチ ド結合の化学に関する詳細な検討はコイ等（１９８８）　、テトラヘドロン、第 ４４巻、第３号、第８３５〜８４１頁（参考のためここに引用する）；ツールベ （１９８５）　、ヤンセン・ヒミカ・アクタ、第３巻、第３〜１５頁、第１７〜 第１８頁（参考のためここに引用する）；及びスパトラ（１９８３）、「アミノ 酸、ペプチド及び蛋白質の化学及び生化学」　（Ｂ、ワインシュタイン編）、Ｍ 、デツカ−、ニューヨーク及びバーゼル、第２６７〜３５７頁（参考のためここ に引用する）に示されているコ。カルボニル炭素をメチレン炭素まで還元するペ プチド結合の還元法はコイ等に係る米国特許出願第８７９．３４８号（参考のた めここに引用する）に記載されている。

本発明により投与される同族体を形成する天然産ペプチドの１つの改変は分子の アミノ末端であり、たとえば上記一般あり或いはＡＯ及びＡＩが欠失すればＡ２ であるＮ−末端アミノ酸残基は芳香族り一異性体とすることができ、或いはアル キル化アミノ酸残基とすることができる（「Ｄ」がアミノ酸の配置として示され ない場合、Ｌを意図する）。

好ましくは一般式（ＩＩ）（上記）の同族体は：ＡＯ＝Ｇ　１　ｙ、Ｄ−Ｐｈｅ であるが又は欠失し；Ａ’　＝ｐＧｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−β−Ｎ ａｌ、Ｄ−Ｃｐａ若しくはＤ−Ａｓｎであり；Ａ２＝Ｇｌｎ、旧Ｓ、１−メチル −Ｈｉｓ若しくは３−メチル−Ｈｌｓであり； Ａ６＝Ｓａ　ｒ、Ｇ　Ｉ　ｙ、Ｄ−Ｐｈａ若しくはＤ−Ａｌａであり； Ａ７＝Ｈｉｓであり； さらにＷが（１）でありかっＲ３がＣＨ２若しくはＣＨ２−ＣＨ２であればＺｌ はＬａｕ若しくはＰｈｅの同定基であり、Ｗが（Ｉ）でありかつＲ３がＣＨＯＨ −ＣＨ２であればＺｌはＬｅｕ、シクロヘキシル−Ａｌａ若しくはＰｈｅの同定 基でありかつ各Ｒ及びＲ６はＨであり；さらにＷが（Ｉ）であればＶはＮＨＲ６ でありかっＲ６はＮＨ２であり；Ｗが（冊）でありかっＲがＣＨ２−ＮＨであれ ば各２１はＬａｕ若しくはＰｈｅの同定基であり、さらに２２はＬａｕ若しくは Ｐｈｅの同定基であり；Ｗが（Ｉ　Ｉ　Ｉ）であればＺｌはアミノ酸Ｌｅｕ若し くはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ，Ｆ、ＣＩ、Ｂ　ｒＳＮＯ２−、ＯＨ若しく はＣＨ３である）のいずれか１種の同定基であり；さらに各Ｚ２、Ｚ３及びＺ４ が独立してＨ１低級アルキル、低級フェルアルキル若しくは低級ナフチルアルキ ルであり；さらにＷが（ＩＶ）であれば各Ｚ　及びＺ３ｏはＨであり；さらに各 Ｒ１及びＲ２が独立してＨ１低級アルキル若しくは低級アシルであるの式を有す る。

好適同族体は次のものを包含する： Ｄ−β−Ｍａｌ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕψ ［ＣＨ２Ｎ’Ｈ］Ｐｈａ−Ｎ？ｆ、；Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｉｎ−τｒｐ−Ａｌａ−Ｖ ａｌ＜１ｙ−Ｆ！１ｓ−Ｌａｕ−エチルアミド；ｐ−Ｇｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ− Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−スタチン−アミド；及び Ｄ−ＰＭ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−ＸＡｕ−プロピ ルアミド。

他の好適同族体は、Ｗが（Ｉ　Ｉ）であり、ＲがＣＨ２−ＮＨであり、Ｚ２に結 合した前記炭素原子がＲ配置を有するもの、たとえばＤ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒ ｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＬｅｕｌＦ　［ＣＨ２ＮＨコ　−Ｄ− Ｐｈｅ−ＮＨ；及びＷが（Ｉ）であり、■がＯＲ４であり、ＲがＣアルキル”　 ３−２０アルケニル、Ｃ３〜２ｏアルキニＴ　ｒ　ｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａ　１− Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−メチルエステル及びＤ　Ｆ　ｓ　Ｐ 　ｈ　ｅ　Ｇ　ｌ　ｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ −メチルエステルである。

上記一般式［Ｉ及びＩＩ］においてＲ１若しくはＲ２のいずれかが脂肪族、芳香 族若しくは親油性基である場合、インビボ活性は長持続性となり、さらに標的組 織に対する本発明による化合物の放出を容易化することができる。

本発明により投与される同族体は医薬上許容しうる塩として供給することができ る。好適な塩の例は治療上許容しうる有機酸、たとえば酢酸、乳酸、マレイン酸 、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メ タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸若しくはパモイック酸 、並びに高分子酸、たとえばタンニン酸若しくはカルボキシメチルセルロースと の塩、並びに無機酸、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸、硫酸若しくは 燐酸との塩である。

本発明の他の特徴及び利点は、その好適具体例に関する以下の説明及び請求の範 囲から明かとなるであろう。

好適実施例の説明 先ず最初に図面につき説明する。

図面 第１図はマウス結腸腫瘍細胞膜に対する試験ペプチドの結合を示すグラフであり 、 第２図はマウス粘膜細胞に対する試験ペプチドの結合を示すグラフであり、 第３図及び第４図はＣＸ−５ヒト結腸腫瘍に対するＢＩＭ−２６１５９と称する ボンベシン同族体の種々異なる投与量の成長阻止作用を示すグラフであり、 第５図はＣＸ−５ヒト結腸腫瘍に対するボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１８ ７の成長阻止作用を示すグラフであり、第６図はＲ−３３２７−Ｈラット前立腺 腫瘍に対するボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９の種々異なる投与量の成 長阻止作用を示すグラフであり、 第７図はＨ−１５７９ヒト前立腺腫瘍に対するボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２ ６１５９の種々異なる投与量の成長阻止作用を示すグラフであり、 第８図はＢ　Ｉ　Ｍ−２６１５９で処置した後のヒト乳癌成長における変化の棒 グラフであり、 第９図は本発明のペプチドが同族体である天然産ペプチドの一連のアミノ酸配列 である。

次いで本発明の好適具体例の構造、合成及び使用につき脱水発明のペプチドは、 天然産ペプチドの配列若しくはその部分を示す第９図に示した配列の１種から誘 導される。本発明のボンベシン、ノイロメジンＢ１ノイロメジンＣ１リドリン及 びＧＲＰ同族体は１９９０年３月３０日付は出願のコイ等に係る米国特許出願筒 ５０２．４３８号に記載され、この米国特許出願出願は１９８９年８月２１日付 は出願の米国特許出願筒３９７．１６９号の部分継続出願であり、これは１９８ ９年７月７日付けの米国特許出願筒３７６、５５５号及び１９８９年８月１６日 付けの米国特許出願筒３９４．７２７号の部分継続出願であり、これら両者は１ ９８９年３月２日付は出願の米国特許出願筒３１７．９４１号の部分継続出願で あり、これは１９８８年１２月９日付けの米国特許出願筒２８２、３２８号の部 分継続出願であり、これは１９８８年１０月１４日付けの米国特許出願筒２５７ ．９９８号の部分継続出願であり、これは１９８８年９月２３日付けの米国特許 出願筒２４８．７７１号の部分継続出願であり、これは１９８８年６月１６日付 けのコイ等に係る米国特許出願筒２０７．７５９号の部分継続出願であり、これ は１９８８年６月８日付けのコイ等に係る米国特許出願筒２０４．１７１号の部 分継続出願であり、これは１９８８年３月２５日付けのコイ等に係る米国特許出 願筒１７３．３１１号の部分継続出願であり、これは１９８７年９月２４日付け のコイ等に係る米国特許出願筒１００、５７１号の部分継続出願であり、これら 出願は全て同じ出願人に属すると共に参考のためここに引用され、或いはザカリ ー等、プロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サイエンス、第８２巻、第 ７６１６頁（１９８５）　；ノーイムプルツク等、「合成ペプチド：生物学的問 題に対するアプローチ」、分子及び細胞に関するＵＣＬＡシンポジューム、バイ オロジー・ニューシリーズ、第８６巻、タム及びカイザー編；ノｈインツーエリ アン等、アメリカン・ジャーナル・フイジオロジー、Ｇ４３９頁（１９８６）　 、マルチネズ等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第２８巻、第１８７４ 頁（１９８５）　、ガルゴスキー等、バイオケミカル・ジャーナル、第２４７巻 、第４２７頁（＋９８７）　。

ズブロウイル等、ドラッグ・デザイン・アンド・デリベリ−１第２巻、第４９頁 、バーウッド・アカデミツク・パブリッシャース社、英国（１９８７）　；ヘイ ッキラ等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６２巻、第１６４ ５６頁（１９８７）　。

カラニカス等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第２５巻、第１３１３頁 （１９８２）　；サイード等（１９８９）　、ペプチド、第１０巻、第５９７頁 ；ロセル等、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス、第３巻、第２ １１頁（１９Ｂ２）　、ルンドベルク等、プロシーディング・ナショナル・アカ デミ−・サイエンス、第８０巻、第１１２０頁（１９８３）　；エングベルク等 、ネイチャー、第２９３巻、第２２２頁（１９８４）　；ミザーイ等、ヨーロピ アン・ジャーナル・ファーマコロジー、第８２巻、第１０１頁（１９８２）　； リーンダー等、ネイチャー、第２９４巻、第４６７頁（１９８１）　；ボール等 、バイオケミカル・バイオロジージカル・リサーチ・コミューニケーション、第 １５５巻、第３５９頁（１９８８）　；リビエール等、バイオケミストリー、第 １７巻、第１７６６頁（１９７８）　；クチツタ等、キャンサー・サーベイ、第 ４巻、第７０７頁（１９８５）　；アウメラス等、インターナショナル・ジャー ナル・ペプチド・リサーチ、第３０巻、第５９６頁（１９８７）に記載され、こ れら全てを参考のためここに引用する。

同族体の合成 ボンベシン同族体ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉ 　５−ＬｅｕｔＦ　［ＣＨ２ＮＨ］　Ｌｅｕ−Ｎ　Ｈ２の合成は次のように行な われる。他のボンベシン、リドリン、ＧＲＰ又はノイロメジンＢ若しくはＣ同族 体は、次の合成法を適当に改変して製造することができる。

第１工程は中間体ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｇ　ｌ　ｙ− Ｈｉ　ｓ　−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌｅｕｖ［ＣＨ２ＮＨ］　Ｌｅｕ −ベンズヒドリルアミン樹脂の製造であって、次の通りである。

塩素イオン型におけるベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ・バイオ ケミカルス・インコーポレーション社）（０，９７ｇ　、　０．５　ミリモル） を、次の反応サイクルを行なうようプログラミングされたベックマン９９０Ｂ型 ペプチド合成装置の反応容器に入れる：　（ａ）塩化メチレン：　（ｂ）塩化メ チレンにおける３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（それぞれ１分間及び２５分 間にわたり２回）；　（ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタノール；　（ｅ）塩化メ チレン；及び（ｆ）クロロホルムにおける１０％トリエチルアミン。

中和された樹脂をα−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−ロイシン及びジイソ プロピルカルボジイミド（それぞれＩ、δミリモル）と共に塩化メチレン中で１ 時間撹拌し、次いで得られたアミ、ノ酸樹脂を上記の洗浄プログラムにおける工 程（ａ）〜（ｆ）に循環させる。フェーレンッ及びカスドロの方法［シンセシス 、第６７６頁（１９８３）　］により製造されたＢｏａ−ロイシンアルデヒド（ １，２５ミリモル）を５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ 、これを樹脂ＴＦＡ塩懸濁物に添加し、次いでｌｏｍｇ　（２ミリモル）のシア ノ硼水素化ナトリウムを添加する［ササキ及びコイ、ペプチド、第８巻、第１１ ９〜１２１頁（１９８７）　；コイ等、同上コ。１時間にわたり撹拌した後、樹 脂混合物はニンヒドリン反応（１分間）に対し陰性になることが判明し、これは 遊離アミノ基の誘導化が完結したことを示す。

次いで、次のアミノ酸（１，５ミリモル）を順次にジイソプロピルカルボジイミ ド（１，５ミリモル）の存在下にカップリングさせ、得られたアミノ酸樹脂を上 記の同じ手順で洗浄／保護解除工程（ａ）　〜（ｆ）に循環させる：Ｂｏｃ−Ｈ ｉｓ（ベンジルオキシカルボニル）　、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ　（ｐ−ニトロフェニル エステルの６Ｍ過剰として力、ツブリング）、Ｂｏｃ−Ｖａ　１．Ｂｏａ−Ａｌ ａ、Ｂｏａ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｇｉｎ（ｐ−ニトロフェニルエステルの６Ｍ過剰 としてカップリング）及びｐＧＩｕ０完成した樹脂を次いでメタノールで洗浄し 、空気で乾燥させる。

上記の樹脂（１，６ｇ、　０．５　ミリモル）をアニソール（５ｍｌ）及び無水 弗化水素（３５ｍｌ）と０℃で混合し、４５分間撹拌する。

過剰の弗化水素を乾燥窒素流の下で急速に蒸発させ、遊離ペプチドを沈殿させ、 次いでエーテルで洗浄する。粗製ペプチドを最少容量の２Ｍ酢酸に溶解させ、セ ファデックスＧ−２５（ファルマシア・ファイン・ケミカルス・インコポレーシ ョン社）のカラム（２，５ｘ　１００ｍｍ　）で溶出させる。ＵＶ吸収及び薄層 クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）により主成分を含有するフラクションを次い で集め、小容積まで蒸発させ、さらにオクタデシルシラン−シリカ（ワットマン ＬＲＰ−１，１５〜２０μｍメツシュ寸法）のカラム（２，５ｘ　５０ｃｍ）に 施す。

ペプチドを水中０．１％トリフルオロ酢酸における０〜３０％アセトニトリルの 線状濃度勾配で溶出させる。各フラクションをＴＬＣ及び分析高性能液体クロマ トグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によって検査し、最高純度を得るよう集める。

水からの溶液の反復凍結乾燥は、６０ｍｇの生成物を白色のふわふわした粉末と して与える。

この生成物は、ＨＰＬＣ及びＴＬＣにより均質であることが判る。酸加水分解物 のアミノ酸分析により、ペプチドの組成を確認する。ＬｅｕｌＦ　［ＣＨ２−Ｎ Ｈ］　Ｌｅｕ結合の存在は、迅速原子衝突質量分光光度法によって示される。

ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅψ［ＣＨ ，Ｎ）ｉ］Ｌａｕ−ＮＨ，。

ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−人１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈ１ｓ−Ｌａｕφ［ＣＨ ２？ＪＨ］Ｌａｕ−ＮＨ，。

ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−人ｒｇ−Ｌａｕ−Ｇｌｙ−人ｓｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ −Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌａｕ−Ｍａｔ−″ＮＨ，・ ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−人ｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−人５ｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ −Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｓｕ　−ＮＨ２゜ ｐＧｌｕ−Ｇｌｎ−人ｒｇ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−λ１ａ −Ｖａｌ−にｌｙ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ″″Ｎ１（２ 又は他のペプ￥ドも同様にして上記手順を適当に改変することにより同様な収率 で製造される。

Ｄ　−Ｐ　ｈ　ｅ　、すなわちＬｅｕ８Ｗ　［ＣＨＮＨ］　Ｄ−Ｐ　ｈ　ｅ　９ −リドリン（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−ＡＩ−ａ−Ｖａ　Ｉ　−Ｇ　ｌ　ｙ −Ｈｉ　５−Ｌｅｕ’Ｆ　［ＣＨ２ＮＨ］　Ｄ　−Ｐｈｅ　ＮＨ２）の固相合成 を次のように行なった：Ｂｏ　ｃ−Ｄ−Ｐｈ　ｅ−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ｔ　ｒ　ｐ− Ａ　１　ａ−Ｖａ　ｌ　−Ｇｌｙ−ＨｉｓＯシル）　Ｌ　ｅ　ｕ　’Ｆ　［ＣＨ ２Ｎ　Ｈ］　］Ｄ−Ｐｈｅ−ベンズヒドリルアミン樹を最初に合成した。

塩素イオン型におけるベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスト ・ケムテク・インコボレーション社）（１，２５ｇ　、　０．５　ミリモル）を 、次の反応サイクルを行なうようプログラミングされたアドバンスト・ケムテク Ａ　ＣＴ　２００型ペプチド合成装置の反応容器に入れる：　（ａ）塩化メチレ ン；　（ｂ）塩化メチレンにおける３３％トリフルオロ酢酸（それぞれ１分間及 び２５分間にわたり２回）；　（Ｃ）塩化メチレン；　（ｄ）エタノール；　（ ｅ）塩化メチレン；　（ｇ）クロロホルムにおける１０％トリエチルアミン。

中和された樹脂をＢｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン及びジイソプロピルカルボジイ ミド（それぞれ１，５　ミリモル）と共に塩化メチレン中で１時間撹拌し、次い で得られたアミノ酸樹脂を上記洗浄プログラムにおける工程（ａ）〜（ｇ）に循 環させる。次いでＢｏａ基をＴＦＡ処理によって除去する。フ工−レンツ及びカ スドロ（１）の方法により製造されたＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（１，２５ミ リモル）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させて樹脂ＴＦＡ塩懸濁物に添加し、次い で１００ｍｇ　（２ミリモル）のシアノ硼水素化ナトリウム（２，３ｇ）を添加 する。１時間撹拌した後、樹脂混合物はニンヒドリン反応（１分間）に対し陰性 であることが判明し、これは遊離アミノ基の誘導化が完了したを示す。

次いで、以下のアミノ酸（１，５ミリモル）を順次に同じ手順でカップリングさ せる： Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ−ＧｌｙＳ　Ｂｏｃ−Ｖ ａ　ｌ、Ｂｏｃ−Ａｌ　ａＳ　Ｂｏｃ−Ｔｒｐ。

Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　（１当量のヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でカップリ ング）　、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ　（１当量のヒドロキシベンズトリアゾールの存 在下でカップリング）。乾燥させた後、ペプチド樹脂は１．９３ｇの重量を有し た。

この樹脂（０，９３ｇ　、　０．５　ミリモル）をアニソール（５ｍｌ）及び無 水弗化水素（３５ａ＋ｌ）と０℃で混合し、次いで４５分間撹拌する。過剰の弗 化水素を乾燥窒素流の下で急速に蒸発させ、さらに遊離ペプチドを沈殿させ、次 いでエーテルで洗浄する。

粗製ペプチドを最小容積の２Ｍ酢酸に溶解させ、セファデックスＧ−２５のカラ ム（２，５ｘ　１００ｍｍ　）で溶出させる。ＵＶ吸収及び薄層クロマトグラフ ィーにより主成分を含有するフラクションを次いで集め、小容積まで蒸発させ、 次いでバイダック・オクタデシルシラン（１０〜１５μＭ）のカラム（２，５ｘ ５０ｃｍ）に施す。これを水中０，１％トリフルオロ酢酸における１５〜４５％ アセトニトリルの線状濃度勾配で溶出させる。各フラクションを薄層クロマトグ ラフィー及び分析高性能液体クロマトグラフィーによって検査し、最高純度を得 るよう集める。水からの溶液の反復凍結乾燥は、１２０ｍｇの生成物を白色のふ わふわした粉末として与える。

この生成物はＨＰＬＣ及びＴＬＣにより均質であることが判る。酸加水分解物の アミノ酸分析によりペプチドの組成を確認する。ＬｅｕｔＦ　［ＣＨ２ＮＨ］ペ プチド結合の存在は、迅速原子衝突質量分光光度法によって示される。

同族体 Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−ｖ ｆ［ＣＨ２ＮＨ］　Ｐｈｅ−ＮＨ，、は、Ｄ−Ｃｐａ　（すなわちＤ−パラ−Ｃ Ｉ−Ｐｈｅ）をＤ−Ｐｈｅ。

代りに用いて同様に合成することができる。

Ｄ−Ｐｈｅ　−Ｄｅｓ−Ｍｅｔ９リドリン、すなわちＤ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒ ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｊｓ−Ｌ　ｅ　ｕ−ＮＨ２の固相合成を次のよ うに行なった。

工程（１）：塩素イオン型におけるベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ アドバンスト・ケムテク・インコーポレーション社）　（０，６２ｇ　、　０． ２５ミリモル）を、次゛の反応サイクルを行なうようプログラミングされたＡ　 Ｃ７２００型ペプチド合成装置の反応容器に入れる：　（ａ）塩化メチレン；　 （ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（それぞれ１分間及び２５分間 にわたり２回）；　（Ｃ）塩化メチレン；　（ｄ）エタノール；　（ｅ）塩化メ チレン；　（ｆ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン。

中和された樹脂をＢｏＣ−ロイシン及びジイソプロピルカルボジイミド（それぞ れ１．５ミリモル）と共に塩化メチレン中で１時間撹拌し、次いで得られたアミ ノ酸樹脂を上記洗浄プログラムにおける工程（ａ）〜（ｇ）に循環させる。次い で、以下のアミノ酸（１，ｓミリモル）を順次に同じ手順でカップリングさせる ：Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（ベンジルオキシカルボニル）　、Ｂｏａ−Ｇ　ｌ　ｙ、Ｂｏ ｃ−Ｖａ　ｌ、Ｂｏａ−Ａｌ　ａ。

Ｂｏｃ−Ｔｒｐ％Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　（ｐ−二）ｏフｘ−ルエステルの６Ｍ過剰と してカップリング）、及びｐＧｌｕ（ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で カップリング）。乾燥後、ペプチド樹脂は０．９２ｇの重量を有した。

工程（２）：次いで、樹脂（０，９２ｇ）をアニソール（５ｍｌ）、ジチオスレ イトール（２００ｍｇ　）及び無水弗化水素（３５ｍｌ）と０℃で混合し、次い で４５分間撹拌する。過剰の弗化水素を乾燥窒素流の下で急速に蒸発させ、遊離 ペプチドを沈殿させ、次いでエーテルにより洗浄する。粗製ペプチドを最小容積 の２Ｍ酢酸に溶解させ、セファデックスＧ、２５のカラム（２，５ｘ１００ｃｍ ）で溶出させる。ＵＶ吸収及び薄層クロマトグラフィーにより主成分を含有する フラクションを集め、小容積まで蒸発させ、さらにバイダック・オクタデシルシ ラン（１０〜１５μＭ）のカラム（２，５ｘ５０ｃｍ）に施す。このカラムを水 中０．１％トリフルオロ酢酸における０〜３０％アセトニトリルの線状濃度勾配 で溶出させる。各フラクションを薄層クロマトグラフィーにより検査し、最高純 度を与えるよう保存する。

水からの溶液の反復凍結乾燥は白色のふわふわした粉末を与える。この生成物は ＨＰＬＣ及びＴＬＣにより均質であることが判る。酸加水分解物のアミノ酸分析 によりペプチドの組成を確認する。

上記と同じ手順を用いてＤ−Ｎａ　１−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ　−Ａｌａ−Ｖａ　１− Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ，、の合成を行なった。［工程（１）にて０．６ ２ｇ　、　０．２５　ミリモルのベンズヒドリルアミン及び工程（２）にて０． ９２ｇ１゜上記と同じ手順を用いると共に０．６２ｇ　（０，２５ミリモル）の ベンズヒドリルアミン樹脂を工程（１）で用い、さらに０．９２ｇの樹脂を工程 （２）にてアニソールと混合することによりＮ−アセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ −Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２の合成を行ない、 ただし最終的にＢｏＣ基を除去すると共に樹脂を塩化メチレン中で無水酢酸によ りアセチル化した。Ｓｔａ８−Ｄｅｓ−Ｍｅｔ９リドリンの合成は次の通りであ る。スタチン、ＡＨＰＰＡ若しくはＡＣＨＰＡ残基を同族体の２種のアミノ酸の 代りに用いることができ、ここでペプチドはペプチド結合のみを有する。たとえ ばＳ　ｔ　ａＳ−Ｄｅｓ−Ｍｅ　ｔ９リドリンを、先ず最初にスタチンを樹脂に カップリングさせ、次いでＢｏｃ−Ｈｉｓ（ベンジルオキシカルボニル）の添加 を行なって同様に製造した。スタチン又はＢｏｃ−スタチンはリッチ等（１９７ ８）の方法［ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第４３巻、第３６２４ 頁；及びリッチ等（１９８０）　、ジャーナル・メジカル・ケミストリー、第２ ３巻、第２７頁コにしたがって合成することができ、さらにＡＨＰＰＡ及びＡＣ ＨＰＡはフイ等の方法（１９８７）　［ジャーナル・メジカル・ケミストリー、 第３０巻、第１２８７頁；シュダ等（１９８ｇ）　、ジャーナル・オーガニック ・ケミストリー、第５３巻、第８７３頁：及びリッチ等（１９８８）　、ジャー ナル・オーガニック・ケミストリー、第５３巻、第８６９頁］にしたがって合成 することができる。

ペプチドＢ　ＩＭ−２６１２０、すなわちｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ− Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−３ｔａ−ＮＨ２の固相合成を次の手順により行ない 、ここでα−ｔ−ブトキシカルボニルスタチン［リッチ等の手順、ジャーナル・ オーガニック・ケミストリー（１９７８）　、第４３巻、第３６２４頁により製 造コを先ず最初にメチルベンズヒドリルアミンーポリスチ　。

レン樹脂にカップリングさせる。アセチル化の後、中間体ｐ−Ｇｌ　ｕ−Ｇｉｎ −Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　ｌ　−Ｇｌｙ−Ｈｊｓ（ベンジルオキシカル ボニル）　−３ｔａ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂を作成する。この製造に 使用する合成手順は詳細には次の通りである：１、メチルベンズヒドリルアミン 樹脂に対するα−ｔ−ブトキシカルボニルスタチンの組込み。

塩素イオン型におけるメチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（ベガ・ バイオケミカルス・インコーポレーション社）　（１，０ｇ、０．７３ミリモル ）をイガ２５０Ｃカプラー型ペプチド合成装置の反応容器に入れる。この合成装 置を次の反応を行なうようプログラミングした：　（ａ）塩化メチレン；（ｂ） クロロホルム中の１０％トリエチルアミン；　（Ｃ）塩化メチレン；及び（ｄ） ジメチルホルムアミド。

中和された樹脂を、α−ｔ−ブトキシカルボニルスタチン（１，４６ミリモル） とジイソプロピルカルボジイミド（２ミリモル）と水和ヒドロキシベンゾトリア ゾール（１，４６ミリモル）とからジメチルホルムアミド中で０℃にて１時間で 作成された予備生成の活性エステルと１８時間かけて混合する。得られたアミノ 酸残基を合成装置にてジメチルホルムアミド及び次いで塩化メチレンにより洗浄 する。この時点における樹脂混合物は、カイザーニンヒドリン試験（５分間）に より樹脂上に８４％レベルのスタチン組込みを有することが判明した。

アミノ酸樹脂を塩化メチレン中でＮ−アセチルイミダゾ−５ル（５ミリモル）と １５分間にわたり混合することによりアセチル化を行なった。樹脂における遊離 アミノ基の９４〜９９％レベルまでの誘導化がカイザーニンヒドリン試験（５分 間）によって示された。次いで、ＢｏＣ−スタチン−樹脂を塩化メチレンで洗浄 する。

２、　残留アミノ酸のカップリング 次の反応サイクルを行なうようペプチド合成装置をプログラミングする：　（ａ ）塩化メチレン；　（ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） （それぞれ５分間及び２５分間にわたり２回）；　（Ｃ）塩化メチレン；　（ｄ ）イソプロピルアルコール；　（ｅ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン ；及び（ｆ）塩化メチレン。

次いで、以下のアミノ酸（２，１９ミリモル）を順次にジイソプロピルカルボジ イミド（４ミリモル）単独で或いはジイソプロピルカルボジイミド（４ミリモル ）＋ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１，４７若しくは０．７３ミリモル ）によりカップリングさせ、得られたペプチド−樹脂を合成装置上でジメチルホ ルムアミド及び次いで塩化メチレンにより洗浄し、次いで上記手順における洗浄 及び保護解除工程（ａ）〜（ｆ）に循環させる。

Ｂｏｃ−Ｈｉｓ　（ベンジルオキシカルボニル）（２当量のヒドロキシベンゾト リアゾールの存在下でカップリング）；Ｂｏｃ−Ｇｌｙ；ＢｏＣ−Ｖａｌ　；Ｂ ｏｃ−Ａｌａ及びＢｏｃ−Ｔｒｐ　（１当量のヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物との０℃における１時間の反応により作成された予備生成ヒドロキシベンゾ トリアゾール活性エステルとしてカップドロキシベンゾトリアゾール水和物との ０℃における１時間の反応により作成されたヒドロキシベンゾトリアゾールの予 備生成活性エステルとしてカップリング）。次いで、完成したペプチド−樹脂を メタノールで洗浄し、次いで空気により乾燥する。

上記ペプチド−樹脂（１，６０ｇ　、　０．７３　ミリモル）をアニソール（２ ，５ｍｌ　）　、ジチオエリスレイトール（５０ｍｇ）及び無水弗化水素（３０ ｍｌ）と０℃にて１時間混合する。過剰の弗化水素を乾燥窒素流の下で急速に蒸 発させ、遊離ペプチドを沈殿させ、次いでエーテルで洗浄する。粗製ペプチドを ｌｏＯｍｌの１Ｍ酢酸に溶解させ、次いで溶液を減圧下に蒸発させる。粗製ペプ チドを最小容積のメタノール／水、１／１に溶解させ、さらに１０倍容積の酢酸 エチルでトリチル化する。

トリチル化されたペプチドをオクタデシルシラン−シリカ（ワットマン・バーチ シル＋０　０ＤＳ−２Ｍ９）のカラム（内径９．４ｍｍ　ｘ５０ｃｍ）に施す。

ペプチドを水中０．１％トリフルオロ酢酸における２０／８０の０．１％トリフ ルオロ酢酸／アセトニトリルの２０〜８０％線状濃度勾配で溶出させる。フラク ションをＴＬＣ及び分析高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によっ て検査し、最大純度を与えるよう保存する。水からの溶液の凍結乾燥は、７７ｍ ｇの生成物を白色のふわふわした粉末として与える。

ボンベシン作用剤Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１８７、ずなわちＤ−Ｐｈｅ−ＧＩｎ−Ｔｒ ｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２の合成は次 の通りである。他のボンベシン若しくはＧＲＰ作用剤は、次の合成法を適当に改 変して作成することができる。

（１）４−メチルベンズヒドリルアミンに対するα−ｔ−ブトキシカルボニル（ Ｂ　ＯＣ）−ロイシンの組込み塩素イオン型における４−メチルベンズヒドリル アミン−ポリスチレン樹脂（バケム・インコーポレーション社）（０，７２ミリ 当量、７ｇ）を、次の反応サイクルを行なうようプログラミングされたＡ　ＣＴ 　２００型ペプチド合成装置（アドバンスト・ケムテク・インコーポレーション 社）の反応容器に入れる：　（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）クロロホルム中の１ ０％トリエチルアミン；　（Ｃ）塩化メチレン；及び（ｄ）ジメチルホルムアミ ド。

中和された樹脂をα−ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）−ロイシン及びジイソ プロピルカルボジイミド（それぞれ３モル当量）と塩化メチレン中で１時間混合 する。得られたアミノ酸樹脂を合成装置上でジメチルホルムアミドにより洗浄し 、ジメチルホルムアミド中の５％無水酢酸で５分間処理する。次いで、これをジ メチルホルムアミド及び塩化メチレンで洗浄する。

（２）　残余のアミノ酸のカップリング次の反応サイクルを行なうようペプチド 合成装置をプログラミングする＝　（ａ）塩化メチレン；　（ｂ）塩化メチレン 中の３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（それぞれ５分間及び２５分間にわたり ２回）；　（Ｃ）塩化メチレン；　（ｄ）イソプロピルアルコール；　（ｅ）ク ロロホルム中の１０％トリエチルアミン；及び（ｆ）塩化メチレン。

次いで、以下のアミノ酸（３モル当量）を順次に同じ手順でカップリングさせる ：Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　；Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（トシル）；Ｂｏｃ−Ｇｌｙ；Ｂｏｃ−Ｖ ａｌ；Ｂｏｃ−Ａｌａ　；Ｂｏｃ−Ｔｒｐ　；Ｂｏｃ−Ｇｉｎ　（１当量のヒド ロキシベンゾトリアゾールの存在下でカップリング）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（１ 当量のヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でカップリング）。完成した樹脂 を次いでメタノールにより洗浄し、さらに空気で乾燥させる。

上記ペプチド樹脂（１，１４ｇ）をアニソール（５ｍｌ）、ジチオエリスレイト ール（５０ｍｇ）及び無水弗化水素（２５ｍｌ）と０℃にて１時間混合する。過 剰の弗化水素を乾燥窒素流の下で急速に蒸発させ、残留物をエーテルで洗浄する 。粗製ペプチドを］　００ｍ　ｌの４Ｍ酢酸に溶解させ、次いで溶液を減圧下で 蒸発させる。粗製ペプチドを最小容積のメタノール／水に溶解し、さらに酢酸エ チでトリチル化する。トリチル化されたペプチドをオクタデシルシラン−シリカ （ワットマン・バーチシル１０　０ＤＳ−２Ｍ９）のカラム（内径９．４ｍｍ　 ｘ　５０ｃｍ）に施す。ペプチドを水中０．１％ＴＦＡにおける５０１５０の０ ．１％ＴＦＡ／アセトニトリルの線状濃度勾配により溶出させる。

各フラクションを分析高性能液体クロマトグラフィーにより検査し、適するフラ クションを小容積まで蒸発させ、さらにこれを凍結乾燥させて６５ｍｇの生成物 を無色粉末として得る。

Ｄ−Ｃｐａ、β−Ｌｅｕ　ｓＤｅｓ−Ｍｅｔ　、リドリンを包含する他の化合物 、又はたとえばＣＨｘ−Ａｌａ８若しくはＮｌｅ’を含有する化合物は上記のよ うに製造することができル；スタチン、ＡＲＰＰＡ、ＡＣＨＰＡ、　β−アミノ 酸若しくはＹ−アミノ酸残基を、天然α−アミノ酸残基と同様にＢｏｃ誘導体と してカップリングさせることにより付加させる。

Ｃ−末端が改変されたペプチドは、上記手順の適当な改変によって製造すること ができる。たとえば、Ｏ−メチルエステル誘導体はキャンプル等、「最終メチオ ニン残基を欠如したＣ−末端配列から誘導されるボンベシン／ガストリン放出性 ペプチドのＩ　ＣＩ　２１６１４０強力インビボ拮抗剤同族体ｊ１ライフ・サイ エンス１０月〜１１月（１９８９）　（参考のためここに引用する）に記載され たように合成することができる。たとえばキャンプル等（同上）は、トリメチル アセチル−改変されたＮ−末端とメチルエステル改変されたＣ−末端とを有する ボンベシンの同族体の合成を記載している。この同族体、すなわち（ＣＨ３）Ｃ −Ｃｏ−Ｈｌ　５−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ −ＯＣＨ３は、上記したような固相法によって合成することができる。Ｎ−末端 トリメチルアセチル改変は、対応する無水物とペプチドとの反応により得ること ができる。Ｃ−末端メチルエステル改変は、ペプチド樹脂をメタノール及びトリ エチルアミンで処理して得ることができる。

本発明のペプチドはペプチド中に２個のシスティン残基が存在すればジスルフィ ド架橋の形成により、或いはｃｙｓ〜ａｙｓジスルフィド結合が存在しなければ 次の手順により環化させることができる。

ＨＦ切断によりペプチド−樹脂エステルから得られた粗製ペプチド酸をＤＭＦに 溶解させ（０，１％〜１％濃度）、縮合剤（たとえばＢＯＰ試薬、ＤＥＰＣＳＤ ＰＰＡ又は他の任意の縮合剤）で処理し、次いで塩基（たとえばトリエチルアミ ン、ジイソプロピルエチルアミン）により室温にて１〜３日間にわたり処理する 。溶剤を減圧下で除去して乾燥させる。

残留物をＨＰＬＣにより常法にしたがって精製する。たとえばツクｏ　［Ｄ−Ｐ ｈｅ　５Ｌｅｕ　、Ｌｅｕ９コリトリン（ここでＤ−Ｐｈｅ　はＬｅｕ９に共有 結合する）の環化は、ＢＯＰ試薬としてベンゾトリアゾール−１−イルオキシト リス（ジメチルアミン）ホスホニウム・ヘキサフルオロ燐酸塩を用い、ＤＥＰＣ 試薬としてジエチルシアノホスホン酸塩を用い、さらにＤＰＰＡ試薬としてジフ ェニルホスホリルアジドを用いて上記の手順にしたがい行なわれる。

腫瘍試験システム 同族体を６種の腫瘍試験システムを包含して３種類の組織の少なくとも１種で試 験した：　（１）ヒト結腸腫瘍試験システム、（２）ヒト前立腺腫瘍試験システ ム、（３）ラット前立腺腫瘍試験システム、（４）ヒト乳房腫試験システム、並 びに（５）及び（６）２種のラット乳房腫試験システム（その一方はエストロゲ ン感受性であり、他方はエストロゲン非感受性である）。

試験に用いたヒト結腸膿瘍はＣＸ−５ｍ瘍であって、これは５０才のヒト男性か ら手術で除去し、無胸腺ヌードマウスに移植物として担持させた。患者は、組織 試料の手術除去の前に未処置であった。この腫瘍はシスプラチン及びアドリアマ イシンに対し反応性であるが、シクロホスファミドに対し貧弱な反応性を有する ことが判明した。ＣＸ−５は、やや充分に分化したムチン分泌性の腺癌であった 。この腫瘍を、顕著な核小体を有する丸形〜楕円形のビシュクラ核を有するライ ニング細胞の１つ若しくはそれ以上の層によりライニングされた小胞に配置した 。頻繁な有糸分裂が生じ、細胞は好酸球増多症細胞質を有する。小胞は豊富な量 のムチンを含有する。

ヒト前立腺腫瘍Ｈ−１５７９をも手術試料として分離した。Ｈ−１５７９前立腺 腫瘍とＣＸ−５結腸踵瘍との両者を１１日間の腎臓下カプセル分析（ＳＲＣＡ） で試験した［ボグデン等（１９７ｇ）　、プロシーディング・シンポジューム、 癌研究における無胸腺（ヌード）マウスの使用、第２３１頁、フーチェンス及び オペシェラ編、グスタ・フィッシャー、Ｎ、Ｙ、、ボグデン等（１９ｇ２）　、 実験的及び臨床的研究におけるヌードマウス、第２巻、第３６７頁；フォー及び ギオバネラ編、アカデミツク・プレス社、ＮＹ；プルジン等（１９８１）　、ヨ ーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー、第１７巻、第１２９頁；べンジッ チ（１９８１）　、ゼミナール・オンコロジー、第８巻、第３４９頁（これら全 てを参考のためここに引用する）］。ラット・ダニング前立腺腫瘍Ｒ−３３２７ Ｈを１９日間の腎臓下カプセル分析で試験した。１３７６２　ＮＦ及びＭＴ／Ｗ ９Ａ−Ｒラット乳房腫は７日間及び１１日間の腎臓下カプセル分析によってそれ ぞれ試験し、ＭＣＦ−７ヒト乳房腫は１５日間の腎臓下カプセル分析でエストロ ゲンペレット化動物を用いて試験した。

ヒト乳房腫細胞ラインＭＣＦ−７を、照射線及びホルモン治療で処理された６９ 才のコーカシャ婦人を二おける乳腺癌の胸膜浸出液からインビトロ培養物へ最初 に移植した。次いで、腫瘍をインビボの過程で無胸腺ヌードマウスに確立させた 。

ＭＣＦ−７はエストロゲン依存性であり、すなわちこれは順次の成長につき外来 性エストロゲンの添加を必要とする。これを１７β−エストラジオールの筋肉的 注射で処理された或いは３週間にわたるエストロゲンペレットでＳ、Ｃ，移植さ れたマウスに定期的に入れた。パテル等［（１９９０）　、キャンサー・リサー チ、第５０巻、第２３５頁コは、ボンベシンとＧＲＰとの両者が、この腫瘍シス テムにおいて燐脂質加水分解及びＣＡｚ＋浸出の増加を誘発することを示してい る。

ラット乳房腺癌１３７６２　ＮＦを、最初にフィッシャ−３４４雌株に誘発させ た（すなわち、ジメチルベンズアントラセン（ＤＭＢＡ）で処理）。１３７６２ 　ＮＦはエストロゲン依存性でなく、一連の移植にて充分確立される。ＭＣＦ− ７と比較して、これは比較的急速に成長する。この腫瘍は、ボンベシン様免疫反 応性を有することが報告されている［グアジノ等（＋９８６）　、アニュアル・ ＮＹアカデミ−・サイエンス、第４６４巻、第４５０頁］。しかしながら、ボン ベシン受容体は検出されいない。これを雌のフィッシャー３４４株ラットに定期 的に入れた。

ＭＴ／Ｗ９Ａ−Ｒラット乳房腺癌は、エストロゲン−依存性ＭＴ／Ｗ９　Ａ　（ Ｋ　Ｉ　Ｍ）ラット乳房腺癌のエストロゲン非依存性サプラインである。腫瘍ラ インを、去勢処理してないＭＴ／Ｗ９　Ａ　（Ｋ　Ｉ　Ｍ）腫瘍から誘導した。

これを卵巣削出されたウィスター／フルス種の雌ラットに入れた。

腎臓下カプセル分析 要約して、直径６〜１５ｍｍの腫瘍を無胸腺マウスから創出し、直ちにＲＰＭＩ 培地（ギブコ社、グランド・アイランド、ＮＹ）に室温にて入れた。中心部分が しばしば壊死組織を有する大きい腫瘍（直径１０ｍｍを越える）の場合、生存組 織を切除し、これを別のペトリ皿に入れた。組織片を培地中に浸漬しながら外科 メスにより約１ｍｍの立方体まで切断した。

ヌードマウスを水和クロラールの腹腔内注射（０，２２Ｍ溶液の０．３５〜０． ４５ｍ１）により麻酔させた。左脇腹に浅い切開を行なって腎臓を創出した。長 さ約３ｍｍの浅い切開を尾に近い腎臓の凸状側にて行なった。この組織断片を小 トロカー（１４ｍｍ孔）によって透明カプセルの下に移植した（各動物に１個の 異種移植物）。移植の直後に腫瘍寸法を下記するように測定した。腹腔壁を縫合 糸で閉鎖すると共に、皮膚をクランプで閉鎖した。麻酔後の低温症を防止するた め、動物を赤外線ランプの下に約１時間保ち、次いでランダムに籠に入れた。

１１日又は１９日の後、動物を殺し、腎臓を除去し、腫瘍の寸法をその場で立体 顕微鏡により測定し、この顕微鏡にはオクラーマイクロメータを取付け、オクラ 一単位（ＯＭＵ）（１００ＭＵ＝Ｉｍｍ　）で検定した。２個の垂直方向の直径 を測定し、１１日間又は１９日間の期間にわたる平均腫瘍直径の差を計算した。

乳房腫の研究のため３２匹の無胸腺ヌード雌マウスには生物拘束施設にて１５日 間にわたり馴化させるべく無菌水及び餌を任意に摂取させた。１日前に２４匹の マウス（各群につき８匹つづ３群）には２１日間の持続能力を有するエストロゲ ンペレットをＳ、Ｃ，移植した。比較群の８匹のマウスにはペレットを移植しな かった。２４時間後（０日）にて、全動物には腎臓下カプセルにてＭＣＦ−７腫 瘍の１　ｍｍ３移植物を移植した。

各断片を、腎臓下カプセルに位置せしめた直後に慎重に測定した。かくして、腫 瘍の初期寸法をオクラーマイクロメーターが装着されかつオクラーマイクロメー タ一単位ｏｍｕ（１０ｏｍｕ＝Ｉｍｍ）で検定された立体顕微鏡によりその場で 測定した。２個の垂直方向の直径を測定し、１５日間の分析期間にわたる平均直 径の差を計算した。

エストロゲンペレット処理された動物を、ランダムに比較群及び試験群として４ 匹つづ籠に入れた。１日目、すなわち第１表に示した方式にしたがい移植してか ら２４時間後に処理を開始した。処理は、全１日投与量を１回の処理で投与した 際の週末を除きす、ｉ、ａ、とじた。

抗腫瘍スクリーニング法としてヒト及びラットの両者の乳房腫を全て無胸腺ヌー ド雌マウスにおける異種移植物として試験した。分析は期間を変化させて、個々 の腫瘍成長速度を反映させた。試験に用いた腎臓下カプセル分析（ＳＣＲＡ）法 は詳細に開示されており［ボグデン等、プロシーディング・シンポジウム、癌研 究における無胸腺（ヌード）マウスの使用、第２３１頁、フーチェンス及びオペ シェラ編、ゲスタフ・フィッシャー社、ニューヨーク（１９７８）　］かっ上記 した通りである。しかしながら、ＭＣＦ−７乳房腫についてのみ必要であるエス トロゲンペレットの移植を除き、ＭＣＦ−７を試験すべく記載された５ＲＣＡ法 は１３７６２　ＮＦ　（７日間）及びＭＴ／Ｗ９Ａ−Ｒ（１１日間）（上記）を 試験するのに使用したものと実質的に同じである。

皮下腫瘍分析を用いて５ＲＣＡの結果を確認した。腫瘍異種移植物は、０日目に 腎臓下カプセルでなくＳ、Ｃ，移植する。腫瘍を敏感なベルニエール・コンパス で測定し、腫瘍寸法（長さ十幅／２）ｍｍ又は腫瘍重量（長さＸ幅２／２）ｍｇ を計算した。腫瘍を右脇腹にｓ、ｃ、移植し、試験化合物を左脇腹にｓ、ｃ、注 射する。腫瘍寸法若しくは重量に加え、この分析システムは「遅延時間」のパラ メータ、すなわち所定寸法に達する腫瘍の成長能力に対する早期処置の効果を可 能ボンベシン同族体ＢＩＭ−２６１４７（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ　−Ｔｒｐ−Ａｌ ａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−プロピルアミド）を、マウス結腸癌 腫瘍ＭＣ−２６による結腸腫瘍成長を阻止する能力につき試験した。これらの結 果を第１表、並びに第１図及び第２図に示す。それぞれボンベシン同族体Ｂ　Ｉ 　Ｍ−２６１５９及びＢ　Ｉ　Ｍ−２６１８７、すなわちＤ−Ｃｐａ−Ｖ　［Ｃ Ｈ２ＮＨ］　Ｐｈｅ−ＮＨ２及びＤ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　 １−Ｇｌｙ−Ｈｉ　５−Ｌｅｕ−ＬｅｕＮ　Ｈ２を、１１日間の５ＲＣＡ及びヒ ト結腸腫瘍ＣＸ−５を用いて結腸腫瘍成長を阻止する能力につき試験した。これ らの結果を第２表及び第３図、第３表及び第４図、並びに第５図に示す。

ボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１４７を、マウス結腸腫瘍ＭＣ−２６の成長 を阻止する能力につき試験した。その結果は、マウス結腸癌細胞がボンベシン受 容体を有し、かつＢＩＭ−２６１４７がこれら受容体に結合することを示す。

第１図は３種の試験ペプチド、すなわちボンベシンＬｅｕ”ボンベシン（Ｂ　Ｉ 　Ｍ−２６０２８）の濃度を増大させることによるＭＣ−２６腫瘍膜に対する１ １２５−ＧＲＰの特異的結合の対数−投与量阻止の結果を示している。第２図は ３種の試験ペプチドの濃度を増大させることによる正常なマウス結腸粘膜に対す るＩ　−ＧＲＰの特異的結合の対数−投与量阻止の結果を示している。第１図及 び第２図の両者につき、腫瘍膜の１部（１５０μｇ蛋白）を２０ｐＭの１１２５ −ＧＲＰと共に増大濃度のペプチドの存在下で培養し、さらにペプチドの濃度を 増大させることによるＭＣ−２６腫瘍膜に対するＩ　−ＧＲＰの特異的結合の変 位を１１２５−ＧＲＰの最大特異的結合のパーセントとして示す。各データ点は １実験内における２個の観察値の平均であり、２種の実験を示す。第１表は、ボ ンベシン受容体拮抗剤の存在下におけるマウス結腸癌（Ｍ　Ｃ−２６）細胞及び 正常結腸粘膜細胞に対する１１２５−ＧＲＰ結合のＩＣ５ｏを示す。第１表にお けるデータは第１図及び第２図から計算した。フォールド（ｆｏｌｄ）差はボン ベシン（Ｂ　Ｂ　Ｓ）値に関連する。

第２表及び第３図は、２つの最低投与量（１０μｇ及び５０μｇ）の同族体Ｂ　 ＩＭ−２６１５９の腹腔内（ｉ、ｐ、）投与が腫瘍の成長を顕著に阻止したこと を示している。高投与量（２５０μｇ）も腫瘍成長を阻止した。第３表及び第４ 図はこの同族体につき実質的に同じ結果を示し、さらに同族体のｓ、Ｃ０投与が より大きい腫瘍成長阻止を生ぜしめたことを示している。いずれの試験において も処理の結果として、体重に対し何ら測定しうる作用が示されなかった。

第５図は、ＣＸ−５ヒト結腸腫瘍の成長に対する同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１８７ 及びＢ　ＩＭ−２６１９０の作用を示している。

５０μｇ／注射、ｉ、ｐ、　、ｂ、１．　ｄ、　、ｑ、ｄ、　ｌ〜１３にて、同 族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１８７は同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１９０及びソマトスタチ ンペプチドＢ　Ｉ　Ｍ−２３０１４６と対比して腫瘍の寸法を顕著に減少させた 。

さらにボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９についてもヒト及びラットの前 立腺腫瘍Ｒ−３３２７−Ｈ（第６図）及びＨ−１５７９（第７図）の成長をそれ ぞれ阻止する能力につき試験した。

第６図及び第７図に示した結果は腫瘍寸法の減少を示している。Ｒ−３３２７− Ｈラット前立腺腫瘍の場合、Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９は腫瘍の寸法を著しく減少 させるだけでなく、その初期寸法よりも小さく腫瘍を収縮させた（第６図）。こ の作用は投与量依存性である。さらにＨ−１５７９ヒト前立腺腫瘍は、試験した 最高投与量（すなわち２５０μｇ／注射ｉ、ｐ１、ｑ、ｄ。

１〜１１）にてＢ　ＩＭ−２６１５９同族体に対し顕著に反応した（第７図）。

乳房層試験の結果 ２種のボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９及びＢＩＭ−２６１４７を、ヒ ト乳房層ＭＣＦ−７並びに２種のラット乳房層１３７６２　ＮＦ及びＭＴ／Ｗ９ Ａ−Ｒに対する抗腫瘍活性につきインビボでスクリーニングした。ボンベシン同 族体ＢＩＭ−２６１５９に対するＭＣＦ−７ヒト乳房腫の反応を第４表に要約し 、第８図に示す。試験システムは、エストロゲンペレット移植動物を用いる１５ 日間の５ＲＣＡとした。ペレット化された無胸腺ヌードマウスに移植されたＭＣ Ｆ−７は、Ｓ、Ｃ。

移植されても腎臓カプセル下においても徐々に成長する。

５ＲＣＡは、腫瘍寸法の一層正確な変化を計算するための初期の腫瘍寸法測定を 可能にする。エストロゲンペレット移植されかつ塩水ベヒクル処理された比較腫 瘍は寸法の増大を示した。非ペレット化比較動物（Ｇｐ、２）に移植された異種 移植物は寸法の顕著な減少を示した。Ｂ　ＩＦａ−２６１５９によるエストロゲ ンペレット化動物の処理も腫瘍寸法における減少を誘発した（Ｇｐ、３）。群４ の動物を、陽性比較としてソマトスタチン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２３ｆｌ１４　Ｃ で処理した。予備試験は、Ｂ　Ｉ　Ｍ−２３０１４ＣがＭＣＦ−７乳房腫の成長 を阻止しうろことを示した。したがって、現在の分析にてＢＩＭ−２３０１４Ｃ を用いてエストロゲンペレット化宿主に移植した際の抗−ミトゲンに対するＭＣ Ｆ−７異種移植物の反応性を確認した。

２種のボンベシン同族体（すなわちＢ　Ｉ　Ｍ−２６１５９及びＢ　Ｉ　Ｍ−２ ６１４７）を１３６７２　ＮＦ腫瘍系に対し試験した。７日間の５ＲＣＡにおけ るＢ　Ｉ　Ｍ−２６１５９に対する１３７６２　ＮＦ乳乳房の反応を第５表に要 約する。高投与量は阻止効果（８３％Ｔ／Ｃ）を誘発し、中間投与量は不活性（ ９６％Ｔ／Ｃ）であり、さらに最低投与量は僅かな刺戟作用（１２８％Ｔ／Ｃ） を示した。腫瘍の急速な成長速度のため、迅速な分析（７日間）が必要とされた ことに注目される。

一層厳格な試験システムを与えるため、ボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１４ ７をより長時間の皮下腫瘍分析にて１３７６２　ＮＦ乳乳房に対し試験した。腫 瘍阻止効果を２つの時点、すなわち第６表には９日目及び第７表には１５５日目 つき要約する。

８日間にわたるＢ　Ｉ　Ｍ−２６１４７による１３７６２　ＮＦの処理は、高投 与量（６１％Ｔ／Ｃ）にて皮下移植腫瘍の成長を阻止した。

低投与量（５０μｇ／１回の注射）にて、Ｂ　ＩＭ−２６１４７は腫瘍とは反対 の側にｓ、ｃ、投与した際に何ら腫瘍成長阻止作用を示さなかったが、腫瘍の周 囲にｓ、ｃ、潅流として投与した際に同じ投与量で成長阻止性であった。Ｂ　Ｉ 　Ｍ−２６１４７の成長阻止作用又はその欠如は種々の群につき遅延時間にも反 映された（第６表）。全群における腫瘍は１４日間で顕著に拡大されたが、高投 与量におけるＢ　Ｉ　Ｍ−２６１４７の成長阻止作用はまだ顕著である（第７表 ）。

エストロゲン耐性のラット乳房腺癌ＭＴ／Ｗ９Ａ−Ｒは、１１日間の５ＲＣＡに おけるボンベシン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９により顕著に阻止された（ｐ＜ ０．０５）　（第８表）。この阻止作用は中間投与量（１５０μｇ）により誘発 された。低投与量（１０μｇ）及び高投与量（２５０μｇ）の両者は不活性であ って、逆ベル状の投与反応を示した。

腫瘍の反応性を第９表に要約する。ＭＣＦ−７及びＭＴ／Ｗ９Ａ−Ｒ腫瘍はＢ　 Ｉ　Ｍ−２６１５９により阻止され、またボンベシン状の免疫反応性を有すると 報告された１３７６２　ＮＦ腫瘍［グアジノ等、上記コは両ボンベシン同族体に より阻止された。

作用のメカニズム 本発明の同族体は作用剤、部分作用剤又は拮抗剤として作用することにより癌細 胞の成長を防止し或いは阻止することができる；すなわち、この同族体は受容体 に対する天然ペプチドの結合の作用を模倣し或いは向上することができ、或いは その結合を競合的に阻止することができる。これら試験にて試験した乳房腫はい ずれも検知しうるボンベシン受容体を持たず、これら腫瘍で観察される成長阻止 若しくは刺戟がボンベシン受容体依存性でない細胞内メカニズムによって誘発さ れうろことを示唆する。癌細胞の成長に関する同族体阻止の１つの可能なメカニ ズムがブン等［１９９０、プロシーディング・ナショナル・アカデミ−・サイエ ンス、第８７巻、第２１６２頁］に示唆されており、ここではカルシウムイオン フラックスを１種若しくはそれ以上のノイロペプチドの投与後にＣＨＯ細胞にて 測定した。ブン等は、カルシウム濃度が静止値まで復帰すると共に第２投与量の 同一ペプチドを投与した後に、この第２投与量からはカルシウムフラックスが生 じないことを観察した。しかしながら、第２投与量を異なるペプチドを用いて投 与した際、新たなカルシウムフラックスが生じた。したがって異なるペプチドは 、異なるカルシウムフラックスパスウェーの引金となりうる。ブン等の結果は、 ニューロペプチドに対する感受性除去が癌組織及び正常組織の両者で生じうろこ とを示し、したがって作用剤若しくは拮抗剤が同様なメカニズムにより腫瘍細胞 の成長を抑制しうろことを示唆する。

使用 本発明の方法は結腸癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌及び肺癌を処置するのに有用で ある。本発明の方法は上記同族体を哺乳動物（特にヒト）に慣用方式の１つ（た とえば経口的、非、経口的、経皮的又は経粘膜的）で生物分解性の生物適合性重 合体を用いた遅延放出組成物として或いはミセル、ゲル及びリポソームを用いた 部位供給により或いは経腸的に（たとえば座薬若しくは浣腸により）投与するこ とを含む。これら同族体はヒト患者に０．２５μｇ／ｋｇ／１日〜５ｍｇ／ｋｇ ／１日の投与量で投与することができる。

他の実施態様も本発明の範囲内にて可能である。

第１表 ボンベシン受容体拮抗剤の存在下におけるマウス結腸癌（ＭＣ−２６）細胞及び 正常結腸粘膜に結合する１１２５−ＧＲＰに関するＩＣの決定結腸癌（ＭＣ−２ ６）細胞 Ｂ　Ｂ　Ｓ　０．８ Ｂ　ＩＭ−２６１４７：　Ｐｈｅ６−ＢＢＳ　４．５（５，６−倍）（６−１３ ）プロピルアミド 正常結腸粘膜 ＢＢＳ　０．１４ Ｂ　ＩＭ−２６１４７：　Ｐｈｅ６−ＢＢＳ　１．６０（ＩＩ−４−倍）（６， １３）プロビルアミド 第２表 ボンベシン拮抗剤（Ｄ−Ｃｐａ６、Ｙ　Ｌｅｕ、Ｐｈｅ１４ＢＮ　（６−１４） 　ＮＨ２（Ｂ　ＩＭ−２６１５９’）に対するＣＸ−５ヒト結腸腺癌の反応 腫瘍寸法　％ 群Ｎｏ、　処理　の変化１　試験／ （ｏｍｕ）　比較 １　塩水ベヒクル比較　８．６７±０．４２　・・・０、２ｍｌ　、ｉ、　ｐ、 、ｂ、ｉ、　ｄｌ、ＤＩ−１０ 拳＊ ２　Ｂ　ＩＭ−２６１５９、５，６０±０．８４　６４１０μｇ／注射、ｉ、ｐ 、、ｂ、　ｉ、ｄ、、ＤＩ−１０ ＄ ３　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９、６，１Ｏ±１．１８　ＴＯ５０μｇ／注射、ｉ、 　ｐ、、ｂ、ｉ、　ｄ、、ＤＩ−１０ ４Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９、６，１７±１．５６　７１２５０μｇ／注射、１． ｐ９、ｂ、　ｉ、　ｄ、、ＤＩ−１０ 註 ）１．平均±Ｓ、Ｅ、　Ｍ、　とじて示されるオクラー・マイクロメータ単位（ ｏｍｕ）における０日と１１日との間の腫瘍寸法の変化。比較スチューデントを 試験からの有意差：＄本ｐ　＜　０．Ｏｆ、　ネ　ｐ　＜　Ｏ，Ｏ５゜２、％試 験／比較電試験腫瘍寸法／比較腫瘍寸法ｘ　１００゜第３表 ボンベシン拮抗剤（Ｄ１１Ｃｐａ６、Ｙ　Ｌｅｕ、Ｐｈｅ１４）ＢＮ　（６−１ ４）ＮＨ２（ＢＩＭ−２６１５９）に対するＣＸ−５ヒト結腸腺癌の反応 １１日の５ＲＣＡ 腫瘍寸法　％ １　塩水ベヒクル比較　７．０８±０．９２　・・・０、２ｍｌ　、ｉ、　ｐ、 　、ｂ、　ｉ、　ｄ、、ＤＩ−１０ ＊＊ ２　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２５１５９、１，８３±０．９１　２６５０μｇ／注射、ｓ、 ｃ、、ｂ、ｉ、ｄ、、ＤＩ−１０ ３Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９、４，６７±１．４１　６６２５０μｇ／注射、ｓ、 　ｃ、、ｂ、　ｉ、　ｄｌ、５０μＲ／注射、ｉ、　Ｉｔ、、ｂ、　ｉ、　ｄ、 、ＤＩ−１０ 註 １、平均上Ｓ、Ｅ、　Ｍ、　とじて示されるオクラー・マイクロメータ単位（ｏ ｍｕ）における０日と１１日との間の腫瘍寸法の変化。比較スチューデントを試 験からの有意差：Ｕｐ　＜　０．０１．　ネ　ｐくθ、０５゜第４表 ＢＮ　（６−１４）ＮＨ２及びソマトスタチン同族体Ｂ　Ｉ　Ｍ−２３０１４Ｃ に対するＭＣＦ−７ヒト乳房腫の反応腫瘍寸法　％ 群Ｎｏ、　処理　の変化１　試験／ （ｏｍｕ）　比較２ １　Ｅ　移植塩水ベヒクル比較　１．０７±！１．１８　・・・０．２ｍｌ　、 ｉ、ｐｌ、ｂ、　ｉ、ｄ、、ｑ、ｄ、１−１４ 本”　Ｒ６００ ２Ｅ２未移植塩水ベヒクル比較　−６，８１±１．０１０．２ｍｌ　、ｉ、ｐ、 、ｂ、　ｉ、　ｄｌ、ｑ、ｄ、１−１４ ３　Ｅ２Ｂ　ＩＭ−２６１５９、−１，３８±０．７４　ＲＩ２９２５０　μｇ ／注射、ｉ、　ｐ、、ｂ、　ｔ、　ｄ、、ｑ、ｄ、１−１４ ４　Ｅ２ＢＩＭ−２３０１４Ｃ，０，１３±０．７８　１２５００μｇ／注射、 Ｓ、　Ｃ，、ｂ、　ｉ、　ｄ、、註 １、平均上Ｓ、Ｅ０Ｍ、　とじて示されるオクラー・マイクロメータ単位（ｏ　 ｍ　ｕ　）における０日と１５日との間の腫瘍寸法の変化。比較からの差： 零本＄ｐ＜０．００１　。

２、％試験／比較＝試験腫瘍寸法／比較腫瘍寸法ｘ１００゜第５表 ボンベシン同族体（Ｂ　ＩＭ−２６１５９）　：　［Ｄ−ｐ−１３７６２ＮＦの ラット乳房腺癌の反応腫瘍寸法　％ 群Ｎｏ、　処理　の変化　試験／ （ｏｍｕ−）　比較２ １　塩水ベヒクル比較　１３．４±１８７　・・・０、２ｍｌ　、ｉ、ｐ、、ｂ 、　ｉ、　ａ９、ｑ、ｄ、１−６ ２　Ｂ　ＩＭ−２６１５９、１１，１７±２．７０　８３２５０　μｇ／注射、 ｉ、　ｐ、、ｂ、　ｉ、　ｄ、、ｑ、ｄ、１−６ ３　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９、１２，８８±２．６７　９６５０μｇ／注射、ｓ 、　ｃ、、ｂ、　ｉ、　ｄ、、ｑ、ｄ、１−６ ４　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９、１７，２０±１．２３　１２８１０μｇ／注射・ ｓ、ｃ・・ｂ・１・ｄ・・ｑ、ｄ、１−６ 註 １、平均±Ｓ、Ｅ、　Ｍ、　とじて示されるオクラー・マイクロメータ単位（ｏ ｍｕ）における０日と７日との間の腫瘍寸法の変化。

２、％試験／比較＝試験腫瘍寸法／比較腫瘍寸法ｘ　１００゜第６表 ボンベシン同族体（ＢＩＭ−２６ｆ４７）：　［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｌｅｕ　（ｄｅ ｓ−Ｍｅｔ１４）プロピルアミトコＢＮ　（６−１４）に対する１３７６２　Ｎ Ｆラット乳房腺癌の反応遅延　腫瘍寸法　％ 群Ｎｏ、　処理　時間　（ＩＱｍ）　試験／（日数）　９日目　比較 １　ベヒクル処理比較　９．５　５．６±１．１　・・・０．２ｍｌ／注射、 ２　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２５２４７、１１，３３，４±１．８　６１２５０　μｇ／注 射、 ３　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１４７、８，６６，９±０．２４　１２３５０μｇ／注射 、 ６、ｃ９、ｂ、ｉ、　ｄ、、 ｑ、ｄ、１−９ 第６表（続き） ボンベシン同族体（Ｂ　ＩＭ−２６１４７）　：　［Ｄ−Ｐｈｅ’、Ｌｅｕ　（ ｄｅｓ−Ｍｅｔ１４）プロピルアミド］ＢＮ　（６−１４）に対する１３７６２ 　ＮＦラット乳房腺癌の反応９日目における皮下分析 遅延　腫瘍寸法　％ 群Ｎｏ、　処理　時間　（ｍｅ）　試験／（日数）　９日目　比較 ４　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１４７、１０，０４，９±１．６　８７５０μｇ／注射、 ＄、Ｃ１、潅流として、 ｑ、ｄ、１−９ 註 １、約５．９ｍｍの平均直径の寸法に達する移植後の日数。

２、平均上Ｓ、Ｅ、　Ｍ、　とじて示したデータ。

第７表 ボンベシン同族体ＢＩＭ−２６１４７：　［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｌｅｕ１３（ｄ　ｅ 　ｓ−Ｍｅ　ｔ　１４）プロピルアミド］　ＢＮ　（６−１４）に対する１３７ ６２　ＮＦラット乳房腺癌の反応１５５日目おける皮下分析 腫瘍寸法１　％ １　ベヒクル処理比較　１８．２±２．００　・・・０．２ｍｌ／注射、ｓ、　 ｃ、、ｂ、　ｉ、　ａ、、ｑ、ｄ、１−１４ ２　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１４７、１５，２±３．３５　８３２５０μｇ／注射、ｓ 、　ｃ、、ｂ、　ｉ、　ｄ、、Ｑ、ｄ、１−１４ ３　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１４７、２０，０７±１．８３　１１４５０μｇ／注射・ ｓ、ｃ・・ｂ、　ｉ、　ｄ・・ｑ、ｄ、１−１４ ４　Ｂ　ＩＭ−２６１４７、１８，３±３．４６　１００５０μｇ／注射、＄、 Ｃ１・ 潅流として、ｂ、ｉ、　ａ、、 ｑ、ｄ、１−１４ 註 １　腫瘍寸法　＝（長さ十幅／２）ｍｍ、平均上Ｓ、Ｅ、　Ｍ。

第８表 ボンベシン同族体［Ｄ−ｐ−ＣＩ−Ｐｈｅ６、Ｌｅｕ１３１Ｆ［ＣＨ２ＮＨ］　 Ｐｈｅ”−ＮＨ２コ　ＢＮ　（６−１４）（Ｂ　Ｉ　Ｍ−２５Ｊ５９　）　ニ対 す６ＭＴ／Ｗ９Ａ−Ｒ乳Ｎ癌ノ反応腫瘍寸法１　％ 群Ｎｏ、　処理　１４日目　試験／ （ｍｍ）　比較２ １　塩ベヒクル処理比較　２２．９±２．０６　・・・（１，２ｍｌ　、１−ｐ −１ｂ、　ｉ、　ｄ、、ｑ、ｄ、１−６ ２　Ｂ　ＩＭ−２６１５９、２３，９±３．７２　１０４２５０　μｇ／注射、 ｉ、　１１．、ｂ、　ｉ、　ｄ、、ｑ、ｄ、１−１０ ＊ ３　Ｂ　Ｉ　Ｍ−２６１５９、１６，７±１．９１　７３１５０μｇ／注射、ｉ 、１１．、ｂ、　ｉ、　ｄｌ、ｑ、ｄ、１−１０ ４　Ｂ　ｒ　Ｍ−２６１５９、２４，５±２．６８１０７１０μｇ／注射、ｉ、 　ｐ、、ｂ、　ｉ、　ｄ、、ｑ、ｄ、１−１０ 註 １、平均−ｔ−８，Ｅ、　Ｍ、　として示されるオクラー・マイクロメータ単位 （ｏｍｕ）における０日と７日との間の腫瘍寸法の変化。比較からの有意差： 参ｐ　＜　０．０５゜ ２、％試験／比較＝試験腫瘍寸法／比較腫瘍寸法ｘ１０００第９表 ボンベシン同族体による乳房膜スクリーニング結果の要約乳房膜　動物　分析の 　ボンベシン　腫瘍種類　種類　同族体　反応１ ＭＣＴ−７ヒト　１５日の５ＣＲＡ　ＢＩＭ−２６１５９＋２０日の５ＲＣＡ　 ＢＩＭ−２６１１１７＋１３７６２ＮＦ　ラット　７日の５ＲＣＡ　ＤＩＭ−２ ６１５９＋１４日のＳＣＢＩＭ−２６１４７＋ （９，１４日目） ＭＴ／Ｗ９Ａ−Ｒ−４ラット　１１日の５ＲＣＡ　ＢＩＭ−２６１５９＋＊反応 二十腫瘍阻止。

ＦＩＧ、　１ ＋２　１＋　１０　９　８　７　６ ペプチド濃度（−ＬＯＧＭ） ＦＩＧ、　２ ペプチド濃度（−ＬＯＧＭ） ＦＩＧ、　３ μＧ／注射 ＦＩＧ、　４ Ｓ、Ｃ０ μＧ／注射 ＦＩＧ、　５ ＢＬ８９−１５８ ８１Ｍ−２３０１４０，ＢＩＭ−２６１８７，８１Ｍ−２６１９Ｏ９，Ｃ，１， Ｐ、　１．Ｐ。

μＧ／注射、　Ｂ、　１．　Ｄ、、　Ｑ、Ｄ、　１−１３ＦＩＧ、　６ ＢＬ８９−１３９ ＵＧ／注射、ＬＰ、、　Ｂ、ＬＤ。

ＦＩＧ、７ ＢＬ８９−１４５ ８１Ｍ−２６１５９ ）４−１５７９ヒト前立腺腫瘍 ＵＧ／注射、Ｔ、Ｐ、、Ｑ、Ｄ、１−１１８Ｌ６９−１６２ ＋Ｅ２−Ｅ２ ＦＩＧ、　９ リ　ト　リ　ン ＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９ｐＧ１ｕ−Ｇｌｎ−Ｔ ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−Ｐｈｅ−ＭｅｔノイロメジンＢ ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９ｃｌｙ−Ａｓｎ− Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔノイロメジ ンＣ ＡＯＡＩ　Ａ２　人３　Ａ４　Ａ５　人６　人７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−５ｅｔ− ）（１ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔホンヘ シン（最終１０個のアミノ酸） 八〇　ＡＩ　Ａ２　、Ａ３　Ａ４　Ａｓ　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓ ｎ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔヒト　 ＧＲＰ　（最終１ｏ個のアミノ酸）八〇　八ｌ　Ａ２　Ａｌ　Ａ４　Ａ５　Ａ６ 　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ −Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅセ国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．病気阻止量の天然産の生物学上活性なペプチドの同族体若しくはその断片を 患者に投与することからなり、前記ペプチドは哺乳動物のガストリン放出性ペプ チド、ノイロメジンＢ、ノイロメジンＣ、両性動物のボンベシン若しくはリトリ ンの１種であることを特徴とするヒト患者における非悪性増殖病の処置方法。 ２．前記病気が平滑筋増殖である請求の範囲第１項記載の方法。 ３．癌細胞阻止量の天然産の生物学上活性なペプチドの同族体若しくはその断片 を患者に投与することからなり、前記ペプチドは哺乳動物のガストリン放出性ペ プチド、ノイロメジンＢ、ノイロメジンＣ、両性動物のボンベシン若しくはリト リンの１種であることを特徴とするヒト患者における癌の処置方法。 前記癌が前立腺癌である請求の範囲第３項記載の方法。 前記癌が結腸癌である請求の範囲第３項記載の方法。 前記癌が乳癌である請求の範囲第３項記載の方法。 前記癌が膵臓癌である請求の範囲第３項記載の方法。 前記癌が肺癌である請求の範囲第３項記載の方法。 前記同族体が前記天然産の生物学上活性なペプチドの作用剤である請求の範囲第 １〜８項のいずれかに記載の方法。 １０．前記同族体が前記天然産の生物学上活性なペプチドの部分作用剤である請 求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方法。 １１．前記同族体が前記天然産のペプチドに対し少なくとも２５％のホモロジ− を有する請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方法。 １２．前記同族体が前記天然産のペプチドに対し少なくとも５０％のホモロジ− を有する請求の範囲第１１項記載の方法。 １３．前記同族体が７〜１０個のアミノ酸残基を含むペプチドからなり、前記ペ プチドがカルボキシ末端にてＭｅｔ残基により終端する次の天然産ペプチド：す なわち（ａ）リトリン；（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、ノイロメジンＢ若しくはノイロ メジンＣの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域；及び（ｃ）両性動物ボンベシ ンの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域の１種の同族体であり、前記同族体が 前記天然産ペプチドの１種の作用剤であると共に式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ ［式中、Ａ０＝Ｇｌｙ又はｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、Ａｌａ、Ｖａｌ 、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ 、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ３である）、Ｔｒｐ若しくはβ−ＮａｌのＤ−若し くはＬ−異性体であるか又は欠失し；Ａ１＝ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸 、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、１ｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここで Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、ＡＳＰ、Ｇｌ ｕ、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、Ｃｙｓ、ＬｙｓのいずれかのＤ−若し くはＬ−異性体であるか又は欠失し；Ａ２＝Ｇｌｙ又はｐＧｌｕ、Ａｌａ、Ｖａ ｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、ＴｒＰ、β−Ｎａｌ、ＡＳＰ 、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ のいずれかのＤ−若しくはＬ−異性体であるか又は欠失し； Ａ３＝Ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくは ＣＨ３である）、β−Ｎａｌ若しくはＴｒｐのいずれかのＤ−若しくはＬ−異性 体であり；Ａ４＝Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、 Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ Ｏ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ若しくはβ−Ｎａｌであり；Ａ５＝ Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｃ、α−アミノ酪酸、 Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しく はＣＨ３である）、ＴｒＰ、Ｔｈｒ若しくはβ−Ｎａｌであり； Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ又はＡｌａのＤ−異性体、Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｖａｌ、 Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−Ｎａ ｌであり； Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ若し くはＧｌｕであり；Ａ８＝Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、 ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３ である）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、β−Ｎａｌ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ＣＨｘ−Ａ ｌａ若しくはＣｙｓであり；Ａ９＝Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−オキシド、Ｌｏｕ、Ｉｌｅ 、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、ＣＨｘ−Ａｌａ若 しくはＣｙｓのいずれかのし−異性体であり；各Ｒ１及びＲ２は独立してＨ、Ｃ １−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯＥ１（ここでＥ１はＣ１ −２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナ フチル若しくはＣ７−１０フェニルアルキルである）又はＣ１−１２アシルであ り、Ｒ１及びＲ２はペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し；ただしＲ１若しくは Ｒ２の−方がＣＯＥ１であれば他方はＨでなければならず；さらにＲ３はＨ、Ｎ Ｈ２、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル若しくはＣ３−２０ナ フチルアルキルであり；さらにＡ０が存在すればＡ１はｐＧｌｕであってはなら ず；さらにＡ０若しくはＡ１が存在すればＡ２はｐＧｌｕであってはならず；さ らにＡ０が欠失しかつＡ１がｐＧｌｕであればＲ１はＨでなければならずかつＲ ２はｐＧｌｕにてイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならず；さらにＡ ０が欠失しかつＡ１がｐＧｌｕでなければＡ１はＡ９に結合することができ、又 はＡ０及びＡ１が欠失しかつＡ２がｐＧｌｕでなければＡ２はＡ９に結合するこ とができ、又はＡ０、Ａ１及びＡ２が欠失すればＡ３はＡ９に結合することがで き；さらにＡ０が欠失しかつＡ１がＡｓｐ若しくはＧｌｕであるか又はＡ０及び Ａ１が欠失しかつＡ２がＡＳＰ若しくはＧｌｕである場合はＡ１若しくはＡ２の いずれかがＡ７若しくはＡ８に結合することができ、Ａ７若しくはＡ８がしｙ、 であるか又はＡ０が欠失しかつＡ１がＬｙｓであり又はＡ０及びＡ１が欠失しか つＡ２がＬｙｓである場合はＡ１若しくはＡ２のいずれかがＡ７若しくはＡ８に 結合することができ、ここでＡ７若しくはＡ８はＡＳＰ若しくはＧｌｕであり； さらにＡ１若しくはＡ２の−方はＣｙｓとすることができかつジスルフィド架橋 を介しＡ８若しくはＡ９のいずれかと結合することができ、さらにＡ８若しくは Ａ９のいずれか−方はＣｙｓとすることができかつジスルフィド架橋を介しＡ１ 若しくはＡ２のいずれかと結合することができ；さらにＡ０及びＡ１が欠失しか つＡ６がＤ−ＡｌａであればＡ８−Ａ９はＬｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２であってはな らない］ を有し、又はその医薬上許容しうる塩からなる請求の範囲第１〜８項のいずれか に記載の方法。 １４．前記同族体が、 Ａ０＝ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅであるか又は欠失し；Ａ１＝ｐＧｌｕ、Ｄ −Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｃｙｓであ るか又は欠失し；Ａ２＝ｐＧｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉ ｓ、３−メチル−Ｈｉｓ、Ｃｙｓであるか又は欠失し；Ａ３＝ＴｒＰであり； Ａ４＝Ａｌａであり； Ａ５＝Ｖａｌであり； Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ若しくはＤ−Ａｌａであり； Ａ７＝Ｈｉｓであり； Ａ８＝Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｃｈｘ−Ａｌａ若しくはＣｙｓであり； Ａ９＝Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ若しくはＣｙｓのＬ−異性体で ある 式を有する請求の範囲第１３項記載の方法。 １５．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 １６．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 １７．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 １８．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 １９．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２０．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２１．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２２．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２３．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２４．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２５．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２６．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２７．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２８．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ２９．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３０．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３１．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３２．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３３．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３４．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３５，．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３６．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３７．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３８．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ３９．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第１４項記載の方法。 ４０．本発明の方法にしたがって投与される前記同族体が７〜１０個のアミノ酸 残基を含むペプチドからなり、かつカルボキシ末端にてＭｅｔ残基により終端す る次の天然産ペプチド：すなわち（ａ）リトリン；（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、ノイ ロメジンＢ着しくはノイロメジンＣの１０個のアミノ酸カルボキシ末端領域；及 び（ｃ）両性動物ボンベシンの１０個のアミノ酸カルボシ末端領域の１種の同族 体であり、前記同族体が前記天然産ペプチドの１種の拮抗剤であって次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａ０＝ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸又はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ 、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｃｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ若しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−Ｎ ａｌのいずれかのＤ−異性体であるか又は欠失し； Ａ１＝ｐＧｌｕ、Ｎｌｅ、α−アミノ酪酸のいずれかのＤ−若しくはＬ−異性体 又はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈ ｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ若しくはＣＨ３である）、Ｆ ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−ＮａｌのいずれかのＤ−異性体である か又は欠失し； Ａ２＝ｐＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、 Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｈ若しく はＣＨ３である）、ＴｒＰ、Ｃｙｓ、β−Ｎａｌ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ 若しくは３−メチル−Ｈｉｓであり； Ａ４＝Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α −アミノ酪酸、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、 ＯＨ、Ｈ若しくはＣＨ３である）、ＴｒＰ、Ｃｙｓ若しくはβ−Ｎａｌであり； Ａ５＝Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、α−アミノ 酪酸、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、 ＯＨ、Ｈ若しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ若しくはβ−Ｎａｌであり； Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−メチル−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ａｓ ｎ、Ｌｅｕ）Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ Ｏ２、ＯＨ、Ｈ着しくはＣＨ３である）、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ若しくはβ−Ｎａｌの いずれかのＤ−異性体であり；Ａ７＝１−メチル−Ｈｉｓ、３−メチル−Ｈｉｓ 若しくはＨｉｓであり； ただしＡ０が存在すればＡ１はｐＧｌｕであってはならず；さらにＡ０もしくは Ａ１が存在すればＡ２はｐＧｌｕであってはならず；さらにＡ０が欠失しかつＡ １がｐＧｌｕであればＲ１はＨでなければならずかつＲ２はｐＧｌｕにてイミン 環を形成するＧｌｕの部分でなければならず；さらにＷは次式の基のいずれか１ 種：すなわち（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼［ここでＲ３はＣＨＲ２ ０−（ＣＨ２）ｎ１（ここでＲ２０はＨ若しくはＯＨのいずれかであり；ｎ１は １若しくは０のいずれかである）であるか又は欠失し、Ｚ１はアミノ酸Ｇｌｙ、 Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、 ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３ である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、ＨｙＰｒｏ、シク ロヘキシル−Ａｌａ若しくはβ−Ｎａｌのいずれかの同定基であり；さらにＶは ＯＲ４若しくは▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれかであり、 ここでＲ４はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニ ル、フェニル、ナフチル若しくはＣ７−１０フェニルアルキルのいずれかであり 、各Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアル キル、低級アシル若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれかであり、ここでＲ２２はＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニ ルアルキル若しくは低級アルキルのいずれかであり；ただしＲ５若しくはＲ６の 一方が−ＮＨＲ２２であれば他方はＨである］ （ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここでＲ４はＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＯ−ＣＨ２、ＣＨ２ −ＣＯ若しくはＣＨ２−ＣＨ２であり、各Ｚ１及びＺ２は独立してアミノ酸Ｇｌ ｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ ｎ、β−Ｎａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、Ｏ Ｈ若しくはＣＨ３である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、 ＨｙＰｒｏ若しくはシクロヘキシル−Ａｌａのいずれか１種の同定基であり；さ らにＶはＯＲ５若しくは３▲数式、化学式、表等があります▼ のいずれかであり、ここで各Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、低級アル キル、低級フェニルアルキル若しくは低級ナフチルアルキルである］； （ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここでＺ１はアミノ酸Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ａ ｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、β−Ｎａｌ、Ｇｌｎ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくはＣＨ３である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ 、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ若しくはＨｙＰｒｏのいずれか１種の同定基であり； 各Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＨ、低級アルキル、低級フェニルアルキル若し くは低級ナフチルアルキルである］；又は （ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで各Ｚ２０及びＺ３０は独立してＨ、低級アルキル、低級フェニルアルキ ル、低級ナフチルアルキルであり、ただしＺ２０若しくはＺ３０のいずれかがＨ 以外であればＡ７はＨｉｓであり、Ａ６はＧｌｙであり、Ａ５はＶａｌであり、 Ａ４はＡｌａであり、Ａ２はＨｉｓであり、さらにＲ１若しくはＲ２のいずれか がＨ以外であればＡ１は欠失されてはならず；さらに式（Ｉ）〜（ＩＶ）に関し 不整炭素原子はＲ、Ｓ若しくはラセミ混合物とすることができ、さらに各Ｒ１及 びＲ２は独立してＨ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ７−１０フェニルアルキル、ＣＯ Ｅ１（ここでＥ１はＣ１−アルキル、Ｃ３−２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキ ニル、フェニル、ナフチル若しくはＣ７−１０フェニルアルキルである）、又は 低級アシルであり、Ｒ１及びＲ２は前記ペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合し、 さらにＲ１若しくはＲ２の−方がＣＯＥ１であれば他方はＨでなければならない ］とすることができる］ を有し、又はその医薬上許容しうる塩である請求の範囲第１〜８項のいずれかに 記載の方法。 ４１．前記同族体が、 Ａ０＝Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅであるか又は欠失し；Ａ１−ｐＧｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、 Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ若しくはＤ−Ａｓｎであり；Ａ２＝Ｇ ｌｎ、Ｈｉｓ、１−メチル−Ｈｉｓ若しくは３−メチル−Ｈｉｓであり； Ａ４＝Ａｌａであり； Ａ５＝Ｖａｌであり； Ａ６＝Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｐｈｅ若しくはＤ−Ａｌａであり； Ａ７＝Ｈｉｓであり； さらにＷが（Ｉ）でありかつＲ３がＣＨ２若しくはＣＨ２−ＣＨ２であればＺ１ はＬｅｕ若しくはＰｈｅの同定基であり、Ｗが（Ｉ）でありかつＲ３がＣＨＯＨ −ＣＨ２であればＺ１はＬｅｕ、シクロヘキシル−Ａｌａ若しくはＰｈｅの同定 基でありかつ各Ｒ５及びＲ６はＨであり；さらにＷが（Ｉ）であればＶはＮＨＲ ６でありかつＲ６はＮＨ２であり；Ｗが（ＩＩ）でありかつＲ４がＣＨ２−ＮＨ であれば各Ｚ１はＬｅｕ若しくはＰｈｅの同定基であり、さらにＺ２はＬｅｕ若 しくはＰｈｅの同定基であり；Ｗが（ＩＩＩ）であればＺ１はアミノ酸しｅｕ若 しくはＰ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＨ若しくは ＣＨ３である）のいずれか１種の同定基であり；さらに各Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が 独立してＨ、低級アルキル、低級フェルアルキル若しくは低級ナフチルアルキル であり；さらにＷが（ＩＶ）であれば各Ｚ２０及びＺ３０はＨであり；さらに各 Ｒ１及びＲ２が独立してＨ、低級アルキル若しくは低級アシルである 式を有する請求の範囲第４０項記載の方法。 ４２．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第４１項記載の方法。 ４３．前記同族体がアミノ酸式： Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−エチ ルアミドを有する請求の範囲第４１項記載の方法。 ４４．前記同族体がアミノ酸式： Ｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−スタチン−ア ミドを有する請求の範囲第４１項記載の方法。 ４５．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第４１項記載の方法。 ４６．Ｗが（ＩＩ）であり、Ｒ４がＣＨ２−ＮＨであり、かつＺ２に結合した前 記炭素原子が前記Ｒ配置である請求の範囲第４１項記載の方法。 ４７．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第４６項記載の方法。 ４８．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第４１項記載の方法。 ４９．前記同族体がアミノ酸式： Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−プロ ピルアミドを有する請求の範囲第４１項記載の方法。 ５０．前記同族体がアミノ酸式： 【配列があります】 を有する請求の範囲第４６項記載の方法。 ５１．Ｗが（Ｉ）であり、ＶがＯＲ４であり、Ｒ４がＣ１−２０アルキル、Ｃ３ −２０アルケニル、Ｃ３−２０アルキニル、フェニル、ナフチル若しくはＣ７− １０フェニルアルキルのいずれかであり、Ａ６がＮ−メチル−Ｄ−Ａｌａであり 、又はＡ１がＤ−Ｆ５−Ｐｈｅである請求の範囲第４０項記載の方法。 ５２．前記同族体がアミノ酸式： Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉ ｓ−Ｌｅｕ−メチルエステルを有する請求の範囲第５１項記載の方法。 ５３．前記同族体がアミノ酸式： Ｄ−Ｆ５−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−メチルエステルを有する請求の範囲第５１項記載の方法。