JPH04503612A - 磁気共鳴画像形成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 磁気共鳴画像形成法 本発明は磁気共鳴画像形成（ＭＨＩ）装置及び方法に於ける改良に関し、特に診 断用画像形成又は質量スクリーニング装置及び方法並びにかかる方法に用いるた めのコントラスト剤及び媒質に関する。

ＤＩは、非侵襲性でありかつ通常の放射線写真のガンマ線やＸ線のような潜在的 に有害な放射線への被検患者の暴露を伴わないので医師にとって特に魅力的にな ってきた診断技術である。

しかし、通常のｌｌＩ？ｒ装置は製造及び運転費用が高く、従って、病院、診療 所及びその他の医学又は研究機関に１１ＲＩ装置を置くことは今まで比較的限ら れていた。

１１ＲＩ装置の製造及び運転費は、受容できる画像収集時間内に受容できる空間 解像度の画像を生成させるために装置中の一次磁石が発生しなければならない磁 場強度に密接に関連する。

一般に、０．１〜２Ｔの磁場を発生することができる一次磁石が用いられており 、画像収集時間は１０〜３０分の程度であった。

０．１５Ｔまでの比較的低磁場強度用には、抵抗磁石（一般に隣接する同軸金属 コイル）が用いられているが、かかる抵抗磁石のエネルギー要求（及びその結果 としての熱の発生）が非常に高い。か（して、０．ＩＴ磁石は約３０ｋｌの電力 を必要とする。より高い磁場用には、超伝導磁石が通常用いられる。適当な磁場 強度の選択は種々の因子の均合いを含んでおり、か（して磁場が高いほど良好な シグナル／ノイズ（Ｓ／　Ｎ）比が得られ、従って与えられたＳ／Ｎ値に於いて より良好な空間解像度が得られるが、製造及び運転費が高（なりかつ組織コント ラストが悪くなる。

従って、受容できるＳ／Ｎ比を得ることができ、あるいはＳ／Ｎ比が改良され、 しかも低磁場を用いかつ空間解像度の過度の損失が無い１目装置及び技術が要望 されている。

本発明は、−次磁石なしで済ましかつ地球の磁場を定磁場として用いるという概 念に基づくものである。この磁場は極変に弱いことが潜在的欠点であり、この欠 点のためにこの方法は今まで提案されたことがなかったが、以下に詳細に説明す るＥＳＲＥＩＩＲＩ技術でその弱さを克服することができる。

長い画像収集時間は、一般に、単一の画像を生成させるために及び被検試料を各 シーケンス間で再び平衡にさせる必要に於いて多数（例えば６４〜１０２４）の パルス及び検出シーケンス（系列）を行う必要から生ずる。

ノン−ゼロスピンを有する核、例えばＩｌｌ、　＋３（、ｉｐなどのスピン状態 の縮退は、かかる核が磁場内に置かれた時失われ基底状態と励起状態との間の遷 移が遷移のエネルギー差（すなわちｔω。）に対応する周波数（ω。）の放射線 の適用によって励起することができる。この周波数はラーモア周波数と呼ばれ、 核が受ける磁場の強度に比例する。スピン状態間にエネルギー差があるので、ス ピン系が平衡にあるとき、基底スピン状態と励起スピン状態との間のポピユレー ション（母集団）分布はポルツマン分布であり、基底状態の相対的な過剰ポピユ レーションがあり、概して磁場方向に正味の磁気モーメントを有するスピン系を もたらす。これは縦方向磁化と言われる。平衡に於いて、磁場方向に対して垂直 な平面内の何個のノンーゼロスピン核の磁気モーメントの成分はランダム化され 、スピン系は概してこの平面内に正味の磁気モーメントをもたない。すなわち横 方向磁化が無い。

次に、スピン系が主磁場に対して垂直なかつラーモア周波数の放射線で生成され た比較的低強度の振動磁場に暴露されるならば、基底スピン状態と励起スピン状 態との間の遷移が起こる。もし暴露が比較的短時間であれば、スピン系の縦方向 磁化と横方向磁化との合成の大きさは暴露時間の関数であり、ラーモア周波数に 於いてほぼ零振動し、互いに位相が９０°ずれる。かくして、平衡から、持続時 間（２ｎ＋１）π／２ω。のパルス（ｎが偶数のときいわゆる９０°パルス及び ｎが奇数のとき２７０°パルス）は系を最大横方向磁化（平衡に於いて初期の縦 方向磁化に比例する大きさの）にしておき縦方向磁化が無いままにしておき、持 続時間（２ｎ＋］、）π／ω。のパルス（１８０゜パルス）は系を反転した縦方 向磁化及び反転した横方向磁化（及びそれ故平衡から横方向磁化無し）にしてお く。

パルスが終了するとき、得られた正味の横方向磁化によって生じた振動磁場が、 軸が主磁場方向に垂直になっている検知器コイル内に振動電気シグナル（角周波 数ω。

の）を誘起することができる。この目的のためには、パルスを発するために用い られる送信機を検知器として用いることもできる。

以後自由誘起減衰（ｆｒｅｅ　１ｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｄｅｃａｙ）（ＦＩＤ）シ グナルと称する誘起核磁気共鳴シグナルは横方向磁化に（及び従って一般に基底 スピン状態と励起スピン状態との間の初めのポピユレーション差に）比例する振 幅を有する。

もしスピン系の核が完全に一様な磁場を受けたならば、ＦＩＤシグナルは横方向 又はスピン−スピン緩和時間Ｔ、の特性時間を有する速度でスピン−スピン相互 作用のため減、衰するであろう。しかし、局所的な磁場の不均一性のため、スピ ン系内の核はラーモア周波数の広がりを有し、横方向磁化の減衰はより速やかで あり、Ｔ、意の特性時間を有する。ここで１７Ｔ２京＝１／Ｔ２＋１／Ｔ＋ｎｈ でありＴｌｎｈは磁場の不均一性のための寄与を示す。この寄与は一様な磁場に 比例する。Ｔ２自体はスピン−エコー画像形成を用いて測定されることができ、 該画像形成ではＦＩＤシグナルの減衰後（通常９０°パルス後）系を１８０°パ ルスへ暴露しかつ“エコー”シグナルを発生させ、エコーの振幅の減衰は個々の 核の横方向磁化の逆数に於けるように主としてＴ２によって支配されるので、上 に挙げた磁場の不均一性が１８０’パルス後時間ＴＥ／２で横方向磁化を最大に まで増加させ、この場合、前の最大横方向磁化と１８０°パルスとの間の時間も ＴＥ／２である。

異なる画像を生成させるため、異なるパルス及びＦＩＤ検出シーケンスが用いら れる。恐ら（、最も簡単なものはＦＩＤシグナルが単一の９０°開始パルス後に 測定される飽和回復（ＳＲ）である。シグナル強度はパルス前の縦方向磁化の大 きさに依存し、従って核の密度及び次々の開始パルス間の時間（ＴＲ）で系が再 平衡する程度に依存する。スピン−エコー画像形成、例えば多重エコー画像形成 では、パルス及び検出シーケンスは、開始９０°パルス（時間０に於ける）　、 ＦＩＤ検出（開始パルス後）、１８０６パルス（時間ＴＥ／２に於ける）、第１ エコーの検出（時間ＴＥに於ける）、１８０″パルス（時間３７Ｅ／２に於ける ）、第２エコーの検出（時間２ＴＥに於ける）・・・・・・、次のシーケンスの ための開始パルス（時間ＴＲに於ける）などであることができる。この技術では 、次々の開始パルス間の期間に合理的な再平衡が起こるために充分なＴＲが選ば れる。

充分な空間解像度を有する単一画像を生成させるためには、２次元フーリエ変換 （２０ＦＴ）画像生成の例に関して以下でさらに説明するように、多数（例えば ６４〜１０２４）の別個のパルス及び検出シーケンスを行う必要がある。

次々のパルスシーケンス間に縦方向磁化を増加させてタケのパルスシーケンスに 於けるＦＩＤシグナル強度の減衰を避けるため基底スピン状態と励起スピン状態 との間の平衡ボルツマン分布に向かう励起系の特性的な緩和時間Ｔ１に関してＴ Ｒは原則として大きくなければならないので、全画像収集時間は一般に比較的大 きい。かくして、例えば、Ｔｌ？は通常秒の速度であり、画像収集時間は１０〜 ３０分の程度であることができる。

再平衡を加速し、かくして画像収集時間を減少させるためにある種のいわゆる迅 速画像形成（ＦＩ）技術を用いることができるが、これらの技術は本質的にＳ／ Ｎ比及び（又は）コントラストの減少をもたらし、従って画像品質の低下をもた らす。ＦＩ技術は、例えば９０６未満のパルスでスピン系を励起することを含み 、か（して基底スピン状態と励起スピン状態のポピユレーションの差は無くなる （９０°パルスによるように）か又は逆転するのではなくむしろ減少するのみで あり、そこで平衡の再達成がより迅速である。それにも拘わらず、９０°未満の パルスによって発生される横方向磁化は９０°パルスで発生されるよりも小さく 、そこでＦＩＤシグナル強度及びかくしてＳ／Ｎ比及び最終画像の空間解像度は 減少する。

か（して、通常のＩＩＲＩに於ける長い画像収集時間は、大量又は日常の診断ス クリーニングのため及び患者の中の引続く隣接部分の画像形成による３次元画像 の確立を必要とするあらゆる形の診断的画像形成のためのＩＩＩＲＩの魅力をか なり損ねている。

同じ又は密接に類似した画像パラメーターを有する異なる組織間の充分な画像コ ントラストを得ること、例えば組織の異常を磁気共鳴（ｌｉＲ）画像で明瞭に示 させることというＭＲＩのもう１つの１問題は、種々の方法で取り組まれている 。異なるパルス及び検出シーケンスを用いかつ得られたデータの処理により、種 々の画像、−例えば飽和回復（ＳＲ）　、反転回復（ＩＲ）、スピンエコー（Ｓ Ｅ）、核（通常プロトン）密度、縦方向緩和時間（Ｔ１）及び横方向緩和時間（ Ｔ、）画像の生成にＭＨＩを用いることができる。１つのかかる画像に於けるコ ントラストの悪い組織又は組織異常はしばしば別の画像では改良されコントラス トを有する。別法では、問題の組織の画像形成パラメーター（核の密度、Ｔ１及 びＴ２）をコントラスト剤の投与によって変えることができる。かくして被検患 者へ磁気応答性物質を投与する多くの提案がなされている〔例えばＥＰ−Ａ−７ １５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ＵＳ−＾−４６１５８７９　（Ｒｕｎｇｅ） 、ＷＯ−＾−８５１０２７７２（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ）及びＷＯ−＾−８５１０４ ３３０（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）参照〕。一般にＭＲＩコントラスト剤と呼ばれるか かる物質が常磁性（例えばＲｕｎｇｅが示唆しているシュウ酸ガドリニウム）で ある場合には、これらの物質はこれら物質が投与されるゾーン又は集合するゾー ン内の水プロトンのＴ、の明らかな減少を生じ、これらの物質が強磁性又は超常 磁性（例えば５ｃｈｒＱｄｅｒ及びＪａｃｏｂｓｅｎが示唆している）である場 合には、水プロトンのＴ！の明らかな減少を生じ、いずれの場合でも、かかるゾ ーンの磁気共鳴画像の（ポジチブ又はネガテブ）コントラストの増強をもたらす 。

かかるコントラスト剤によって達成されるコントラストの増強は多数の因子によ って制限される。かくして、かかるコントラスト剤はコントラスト剤が無い場合 の同じ画像形成技術（例えばｌＲ５５ＲＳＳＥなど）を用いて該組織について得 られ得る最大（Ｔ１）及び最小（Ｉｏ）強度を越えて任意の組織のＭＨＩシグナ ル強度（Ｌ）を動かすことはできない。か（して、“コントラスト効果”を（Ｉ ｓ−Ｉｏ）　／　（Ｌ　Ｌ）と定義すると、コントラスト剤は“コントラスト効 果”を０〜１の範囲内で変化させることができる。しかし、コントラストの改良 を達成するために、コントラスト剤を、問題の身体部位へ直接、あるいは身体の 自然の作用がコントラスト剤を該身体部位へ運ぶような方法で被検者へ投与しな ければならない。

本発明者らは画像形成される試料、一般にヒト又は動、　物の被検者中での常磁 性種のカップリングされたＥＳＲ遷移を励起させることによって１２画像を生成 する核スピン系の基底核スピン状態と励起核スピン状態とのボビュレーシ３ンの 差を増幅するオーバーハウザー効果として通常のＮＭＲ分光学で知られているス ピン遷移カップリング現象の利用をＥＰ−＾−２９６８３３中で提案している。

以後電子スピン共鳴増強磁気共鳴画像形成（ＥｌｅｃｔｒｏｎＳｐｉｎ　Ｒｅ５ ｏｎａｎｃｅ　Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｉ ｍａｇｉｎｇ）又はＥＳＲＥｉｌＲＩと称する、試料の磁気共鳴画像生成のため の本発明者らの新技術は、試料中の選ばれた核の核スピン遷移を励起させるため に選ばれた周波数の第１放射線のパルスへ試料を暴露しかつ試料からの自由誘起 減衰（ｆｒｅｅ　１ｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｄｅｃａｙ）シグナル（信号）を検知す ることを含み、かつ該核の少なくとも幾つかの核スピン遷移へカップリングされ た電子スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の第２放射線へ試料を暴露す ることをも含むことを特徴とする。

本技術に用いるためのＭＨＩ装置はかかるＥＳＲ遷移を刺激することができる放 射線を発生する第２放射線源並びに核スピン遷移を刺激するために用いられる放 射線を発生する第１放射線源を必要とする。

か（して、ＥＰ−＾−２９６８３３中には、ＥＳＲＥＩＲＩを用い、通常のＩＩ ＲＩ装置の磁石よりも建造費及び運転費が顕著に安い第１磁石である、通常の１ ｌＲＩ装置で所要な強度よりも充分に低い約２００Ｇの強度の第１磁場を発生す る第１磁石を備えたＩＩＲＩ装置を用いて、適当なシグナル対ノイズ比、適当な 空間解像度及び適当な画像収集時間を有するＭＲ両画像生成され得たことが説明 されている。

ＥＰ−Ａ−２９６８３３は好ましくは２０〜１００ＯＧの範囲の磁場及び約０． ５Ｇの周囲磁場のような低い磁場を発生させる磁石の使用さえも述べているが、 周囲磁場自体が用いられ得ることは示唆されておらず、又極めて低い磁場が充分 なシグナル／ノイズ比をもって適当なＦＩＤシグナル強度を如何にして与え得る かを実際に説明しておらず、又、事実、２０Ｇ未満の磁場が有利であることも主 張されていない。

本発明者らは、今回、ＥＳＲ遷移が第２放射線で刺激される物質の適当な選択に より、ＥＳＲＥＭＲＩ中の第１磁石の必要をなくすことができ、装置の第１磁界 が地球の周囲磁場で与えられることを知った。別法では、地球の磁場を磁気的に 相殺することができ、かつもう１つの低強度磁場、例えば２０Ｇまでの磁場で置 き換えることもできる。

ＥＰ−Ａ−２９６８３３は２０Ｇ未満の磁場を見込んではいるが、地球の磁界を 相殺する概念を記載して−はいない。地球の磁場は傾斜角を有し、ＥＳＲＥＭＲ Ｉ中の一様な磁場として用いるには不便であり、かつこの角及び周囲磁場は場所 によりて異なり、かくして用いられるＲＦ及びＭＷ周波数を変える手段及び水平 に対して不便な角度で被検身体を断層撮影的にスライスする手段が所要であるこ とは言うまでもない。

ＥＳＲＥＩＩＲＩを用いて得られ得る理論的な最大画像強度増強すなわちコント ラスト効果は電子と共鳴核との磁気回転定数の比、例えば’ＨＭＲＩでは約３３ ０、に略比例するように思われ、実際に測定された約１４０までのコントラスト 効果が２００Ｇの第１磁界を用いて行われた実験についてＥＰ−Ａ−２９６８３ ３中に挙げられている。しかし、以下に説明するように、周囲磁場のような２０ Ｇ以下の磁場を用いると、さらにそれ以上の増強が可能であり、低磁場のための シグナル強度の減少をある程度相殺する。

かくして、本発明は、１つの面で、画像形成される試料中の選ばれた核の核スピ ン遷移を励起するために選ばれた周波数の第１放射線を放出することができる第 １放射線源、該選ばれた核の少な（とも幾つかの核スピン遷移へカップリングさ れた電子スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の第２放射線を放出するこ とができる第２放射線源、一様な磁場に印加された磁場勾配へ該試料を暴露する 手段及び該磁場勾配の印加中に該選ばれた核からの自由誘起減衰シグナルを検出 する手段を有するＥＳＲＥＭＲＩ装置であって、該第１及び第２放射線源が、周 囲磁場又は随意にかつ好ましくは地球の磁場と正確に釣り合う磁場と組み合わせ た、２０Ｇ以下の一様な磁場である磁場を一様な磁場として用いて該遷移を励起 するために選ばれた周波数の放射線を放出するようになっていることを特徴とす る装置を提供する。

本発明は、もう１つの面に於いて、画像形成される試料中の選ばれた核の核スピ ン遷移を励起するために選ばれた周波数の第１放射線を放出することができる第 １放射線源、該選ばれた核の少なくとも幾つかの核スピン遷移へカップリングさ れた電子スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の第２放射線を放出するこ とができる第２放射線源、該試料に磁場勾配を印加する手段及び該磁場勾配の印 加中該関連核からの自由誘起減衰シグナルを検出する手段を有するＥＳＲＥＭＲ Ｉ装置であって、一様でない磁場を発生する磁石手段又は随意にしかし好ましく は地球の磁場と釣合うための手段と共に２０Ｇ以下の一様な磁場を発生する手段 のいずれかを含むことを特徴とするＥＳＲＥＩｉｌ？Ｉ装置を提供する。

試料に於ける地球の磁場が相殺されるようになっている本発明の装置では、磁場 発生手段は、好ましくはその磁場方向が鉛直平面又はより好ましくは実質的に水 平な平面内にある一様な磁場を与えるようになっている。

本発明は、もう１つの面に於いて、一連の磁場勾配が上に重なっている一様な磁 場へ暴露された試料の磁気共鳴画像形成方法であって、電子スピン共鳴増強磁気 共鳴画像形成によって画像形成が行われること及び該一様な磁場が地球の周囲磁 場であるかあるいは試料に於ける地球の周囲磁場を相殺するようになっている磁 場と随意に組み合わせた２０ガウス以下の印加磁界であることを特徴とする磁気 共鳴画像形成方法をも提供する。

試料、便宜上ヒト又はヒト以外の動物の身体、の磁気共−鳴画像生成方法は、便 宜上、該試料中の選ばれた核の核スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の 第１放射線へ該試料を暴露しかつ該核の少な（とも幾つかの核スピン遷移へカッ プリングされた電子スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の第２放射線へ 暴露する工程及び該試料からの自由誘起減衰シグナルを検出する工程及び該シグ ナルから該画像を生成する工程を含み、該第１及び第２放射線は周囲磁場中又は ２０ガウス以下の他の一様な磁界中で該遷移を励起するために選ばれた周波数の 放射線である。

本発明の方法では、試料は、各ＲＦパルスシーケンス（系列）の少なくとも一部 分の間、例えば隣接する該シーケンスの初期パルスの間の期間の少なくとも一部 分の間第２放射線へ暴露される。好ましくは、第２放射線への暴露は、ある場合 には、試料に磁場勾配が印加されない期間の大部分又は全部である。従って、便 宜上、第２放射線は各パルスシーケンスに於けるＦＩＤジグチル測定後に印加さ れる。

磁気共鳴画像形成技術によって所要な定磁場として地球の磁場を用いるという概 念の主要な因子は、ＥＳＲ電子遷移に於ける超微細分裂によって局部的に誘起さ れる磁場すなわちガウスで表わされた超微細分裂定数が定磁場よりもずっと大き いならば、ＥＳＲＥ）ＩＲＩを用いる増強が３３０の上記理論的限界を越えて増 加する可能性があるということである。事実、ある種の常磁性ＭＲＩコントラス ト剤に於いて１００〜１００ＯＧに等価の超微細分裂定数が知られているが、こ れらはしばしば望ましくない線幅を有する。

特に好ましい型のＭＨＩコントラスト剤すなわちニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉ ｄｅ）安定性遊離基では、電子遷移は三重線に限定され、好ましいコントラスト 剤では超微細分裂が比較的無く、約２０Ｇの超微細分裂定数を有する。

ＥＳＲＥ）ＩＲＩに於けるＦＩＤシグナルのコントラスト増強は３３０（ＨＳＣ ＋　Ｂｏ）／　Ｂ。

すＨＳＣは超微細分裂定数（同じくガウス単位）である〕であると示すことがで きる。

地球の磁場は局部的には極めて一様であるが、場所によって異なる。しかし、地 球の磁場は一般に約０．５Ｇである。かくして、２０Ｇの超微細分裂定数を有す る上記三重線を用いると、理論的な最大コントラスト増強は約（３３０Ｘ　２０ ．５）１０．５＝　１３５３０となる。

かくして、ＦＩＤシグナルの強度は定磁場強度に関係しかつＥＳＲＥ）ＩＲＩで 通常用いられている２００Ｇの代わりに０．５Ｇの地球磁場を用いるとシグナル 強度は約４００分の１に低下すると期待されるが、超微細分裂による増加効果に よってこの低下を２０．５１０．５だけ減少させて約１０分の１にすることがで きる。以下で説明するように、他の因子がかかる減少を受容可能にする。実際に 、２００Ｇ以上の結合定数を有する適当な二重線又は三重線を有する常磁性コン トラスト剤を選べば、ＦＩＤ強度の減少をさらに避けることが可能である。

一般に、選ばれたｅｓｒ転移の超微細分裂定数は好ましくは１０〜１００ＯＧで ある。高い値程大きいコントラストの増強を与えるが、高い値には通常過度の線 幅が付随しているので、用いられるマイクロ波放射線による過度の加熱を生ずる 。

一様な磁場が磁石によって発生される場合、このことも実質的な増強を与える。

かくして、例えば、５Ｇの磁場強度に於いて、約２０Ｇの超微細分裂定数を有す る常磁性物質を用いると、磁場強度は２００Ｇの磁石と比べて僅か４０分の１に 減少しているが、最大の理論的コントラスト増強は２５１５すなわち５倍増加す る。

地球の磁場を用いること及び機器の第１磁場を発生する磁気手段（例えば主ＤＣ 磁石）無しで済ませることは多くの状況下で利益があるが、上で示したように、 地球磁場の傾斜角のため被検者の断層撮影的スライシングが困難になる可能性が ある。さらに、メーカーの観点から、固定ＤＣ磁場に同調された装置を設けるこ とが好ましく、所による地球磁場の変動のため各装装置は放射線の周波数及び受 像装置に関して調節可能でなければならず、この費用は意図される極めて低磁場 の磁石の価格より充分にまさっている可能性がある。かかる磁石が用いられる場 合、一様な磁場の方向が適切な方向であるように適当な磁気コイルで地球磁場を 釣合わせることが通常望ましいであろう。

一様な磁場を発生させるために磁石を用いる場合、磁　。

場強度は２０Ｇまでであることができるが、より好ましくはＬＯＧ以下、例えば 約５Ｇである。一般に充分な均一性の磁場を発生する磁石はＩＯＣまでの磁場強 度で極めて経済的に造られることができる。

地球磁場の主な利益は通常のＭＨＩに於ける磁石が生成することができる磁場と 比べて大きい一様性である。入手できる最良の磁石の生成する磁場は約１０ｐｐ ｍの不拘−核遷移を励起するシグナルの減衰時間は磁場の不均一性によって非常 に増加され、さらに、地球磁場の改良された均一性は１０分の１程度の減少した Ｔ１をもたらす。かくして、ＦＩＤシグナルの磁場強度の減少は、僅か２０Ｇの 結合定数をもつｅｓｒ遷移を用いるときでも、増加した減衰時間及びより短いＴ １で相殺することができ、ＦＩＤシグナル強度のより多くの試料をとることがで きかつより良く、より正確な平均値が得られる。さらに、Ｔ、及びＴ２のより大 きい差が低磁場強度で観察され、異なる組繊間のより良いコントラストが得られ る。

さらに、断層撮影的スライシングを生ずるために定磁場に加えられる勾配は不均 一性に打勝つように充分大きくなければならない。勾配によって与えられる空間 解像度が約２■であるならば、その距離にわたる磁場強度の低下が不均一性によ って引き起こされる磁場強度の標準偏差よりはるかに太き（なければならない。

ずっとより一様な地球磁場を用いることにより、はるかに低い磁場をスライシン グ勾配として、又、実際にフーリエ変換技術のために用いられる他の勾配として 用いることができる。通常１１１？Ｉでは、スライシング勾配は通常０．５　Ｇ 　／　ｃｍの程度であるが、地球磁場を用いると、０．Ｏ１〜０．２０Ｇ／ｃ■ の範囲の勾配、例えば０．０５Ｇ／ｃｍを用いることができる。

２０Ｇまでの磁場を発生する磁石を用いて、同じ利益が得られる。かかる磁場は 百分率不均一性の点で比較的一様につくることができる。減衰時間及びＴ１に影 響を与えるのは局部的不均一性の絶対値である。磁場自体が低強度でありかつ地 球磁場の強度に匹敵するので不均一性の強さは低くなる。

使用されるｅｓｒ励起周波数が地球磁場あるいはＥＳＲＥＭＲＩに於いて通常用 いられる２００Ｇではなく２０Ｇまでの他の低磁場に適当な周波数であるという ことは注目されるべきである。勾配磁場はｅｓｒ励起パルス中に印加されないの で関係がないことは理解されるであろう。超微細分裂定数が２０Ｇであるならば 、地球磁場内で不対電子に作用する有効磁場は２０．５Ｇであり、電子の歳差運 動周波数は２．８輩Ｈｚ／Ｇであるので、全歳差運動周波数は２．８Ｘ２０．５ ＭＨｚすなわち約５７１１１１ｚである。同様な計算は２０Ｇまでの他の磁場内 の１１周波数を与える。ｅｓｒスペクトルの線幅は１１１Ｈｚ程度であるので、 ｅｓｒ励起周波数は電子の磁場内で最大共鳴を与える周波数のｌ　１ｌＨｚ以内 でなければならない。必要ならば、後者は実験によつて正確に決定することがで きる。

核遷移を励起する周波数に関しては、２　ｋＨｚが地球磁場とスライシング勾配 の磁場との和である印加磁場内でのプロトン遷移のために充分な共鳴を与える。

一般に、本発明の装置中では、第１放射線源は好ましくは１〜５０ｋｌｌｚ、特 に１．５〜２０ｋｌｌｚ、特にＩＨＥＳＲＥＭＲＩのために２〜１５ｋＨｚの周 波数の放射線を放出することができる。第２放射線源は好ましくは２０〜ｌＯ旧 １１１１！、特に５０〜２００１１Ｈｚの範囲、特に好ましくは約１００１１Ｈ ｚの放射線を放出することができる。

通常の又は低い第１磁場強度に於けるＥＳＲＥＭＲＩのために所要な周波数より も低い第２放射線周波数、例えば約１００１１Ｈｚの周波数の使用により、新規 画像形成技術は、ヒト又は動物の身体による第２放射線の吸収がずっと減少され 、かくして画像形成される被検者が受容できない加熱を経験せずに顕著に高い第 ２放射線強度を受けることができるので、通常のＥＳＲＥＭＲＩより大きな利益 を与える。

ＥＰ−Ａ−２９６８３３中に示した結果かられかるように、ＦＩＤ強度及びコン トラスト効果は第２放射線の強度の増加と共に増加するので、このより高い“Ｍ Ｗ”出力を利用できることがより良いＳ／Ｎ比でかつ（又は）より短い画像収集 時間でＩＩＲ画像を検出することを可能にする。

検出されたＦＴＤシグナルから通常の方法で、試料の磁気共鳴画像を生成させる ことができる。特に、試料が第２放射線に暴露されていない間の試料からの比較 シグナルを検出する必要はない。かくして、一般に、本発明の装置は検出された ＦＩＤシグナルをＭＲ両画像変換するための手段、一般にコンピューター、放射 線源による第１及び第２放射線の両方の放射後に検出されたシグナルのみを用い てかかる画像を生成するようになっている手段を含む。所望ならば、本発明のＥ ＳＲＥｉｌＲＩ装置は、所望なときに通常のＥＳＲＥＭＲＩ装置としであるいは 通常のＩＩＲＩ装置として作動することができるように第１磁場を発生するよう 付勢することができる磁石手段を勿論含むことができる。

一般に、周囲磁場に於いて、核及び電子スピン遷移を励起するために所要な周波 数はＭＲＩ及びＥＳＲＥＭＲＩ並びにＥＳＲ及びＮＭＲ分光学で通常用いられる 第１磁場強度よりはるかに低い。しかし、核磁気共鳴刺激放射線及び電子スピン 共鳴刺激放射線は通常それぞれ無線周波数（ＲＦ）及びマイクロ波（ＭＹ）放射 線と呼ばれるので、本発明の装置中で第１及び第２放射線源によって発生される 第１及び第２放射線を便宜のため以後“ＲＦ“及び“ＮＹ”放射線と呼ぶ。第１ 及び第２放射線は、事実、通常ＲＦ及びＭＷ周波数であると理解されている範囲 外の周波数であることができ、特に通常ＲＦ又はＭＷであると考えられている周 波数より低い周波数であることができると理解されるべきである。

通常のｎｏ＋ｒ分光学に於いては、常磁性種及び非零スピン核を含む種、例えば アンモニア中に溶解されたナトリウム、を含む試料を強磁場中に入れかつ常磁性 種（ナトリウム）のｅｓｒ転移を飽和させるならば、電子スピン遷移と核スピン 遷移との間のカップリングにより他の種のｎｆｆ１ｒスペクトルのピークが非常 に強く増強され得ることが以前から知られている。この効果はオーパーツ＼ウザ ー効果、あるいはｅｓｒ遷移の励起が平衡にある核スピン系を比較的高い励起状 態ポピユレーションを有する新しいいる。本発明に於いては、この効果は通常の 分光学に於けるようにｎｎｒスペクトルの強いピークを発生するために作用する のではなく、その代わりに励起された核スピン系の緩和によるポピユレーション （母集団）差を増幅するために作用する。

スピン遷移がＦＩＤシグナルを発生する核（以後“共鳴核”）の一部分だけが、 例えば画像形成される体積中の常磁性種の低濃度又は不均一分布のために、常磁 性種の不対電子とカップリングする場合も、本発明の方法及び装置の実施は画像 のコントラスト増強をもたらし、かくして不対電子とカップリングする共鳴核か らのＦＩＤシグナルは非カップリング核からのシグナルに対して増強される。従 って、常磁性種が特定の組織内のみで天然に豊富であるかあるいはかかる組織中 に集まるようにコントラスト媒質中に投与される場合、本発明の実施はこれらの 組繊のコントラストが高度に増強された画像の生成を可能にする。しかし、第２ 放射線のエネルギーレベル又は常磁性物質の濃度が特に低い場合、）ＩＲ画像強 度が増強されないでむしろ減少する可能性があることは注目されるべきである。

しかし、かかる場合でも、得られたＭＲ画像中で達成される改良されたコントラ ストは興味があり得る。

上述したように、共鳴核のｎ＋ｍｒ遷移とカップリングするｅｓｒ遷移を有する 常磁性物質は試料内に天然に存在していてもよく、あるいはより好ましくはコン トラスト媒質内の試料へ投与されてもよい。共鳴核との力・ノブリングは不対電 子と同じ分子内の共鳴核とのスカラーカップリング又は常磁性中心の環境内の分 子中の共鳴核、一般に体液内の水プロトンとの双極子カップリングのいずれかで あることができる。

電子スピン系は、体内に、例えば細胞ミトコンドリア内の酸化連鎖のようなある 種の代謝経路内で合成される物質中に天然に存在する。

しかし、投与されるコントラスト剤に関する限り、本発明の１つの実施態様に於 いて、共鳴核と所望の電子スピン遷移を有する物質との両方を含むコントラスト 剤を用いることができ、かつもう１つの実施態様では所望の電子スピン遷移を有 する物質自体が１種以上の共鳴核を含むことができる。このことは、画像形成さ れる試料中に共鳴核が非常に豊富である場合、例えば共鳴核が、増幅されたＦＩ Ｄ中でスカラーカ・・ノブリングが重要な＋３Ｃ又は＋ｉ１ｐである場合には特 に好ましい。かかるコントラスト剤を用いると、コントラスト剤を含む身体部位 からＦＩＤシグナルが顕著に発生し、それによって特定の組織又は器官の画像形 成が容易になる。

別法で、かつ一般により好ましくは、コントラスト剤は試料中、例えば身体組織 中、に天然に存在する共鳴核と、あるいはより特別には試料中の水分子内の共鳴 プロトンと双極子カップリングを行う常磁性中心を含むことができる。

本発明の方法に於いては、共鳴核とカップリングするｅｓｒ系の選択が重要であ る。本発明の特に好ましい実施態様に於いては、常磁性物質は、そのための不対 電子のｅｓｒスペクトルが多重線（すなわち二重線以上、好ましくは２〜１０、 特に好ましくは３〜５個のピーク）又は幅広いピークを含む常磁性物質の中から 選ばれる。

かかる常磁性コントラスト剤を用いると、第２放射線は、好ましくは、ｅｓｒス ペクトルの高磁場部分、例えば多重線中の高磁場線又は幅広いｅｓｒビークのピ ーク中心の高磁場側を励起するようにセットされる。

本発明の装置及び方法を用いて高コントラスト効果を確実に達成するために、常 磁性物質のｅｓｒ遷移の励起はできるだけ大きくなければならない。

ｅｓｒスペクトル中のｅｓｒ遷移の線幅はｒ２ｅ−’に比例するので、ｅｓｒ遷 移を励起するために用いられる第２放射線に所要なバンド幅は小さくなり、遷移 はｅｓｒスペクトル中の狭い線に相当し、従って長い横方向緩和時間が望ましい 。

特に好ましくは、第２放射線で励起されるｅｓｒ遷移を有する物質はそのｅｓｒ スペクトルが一連の狭い線（例えば常磁性物質の構造内の近隣の非零スピン核の 影響下での単一の遷移の超微細分裂から得られる）からなる常磁性物質である。

ｅｓｒスペクトルが合理的に小さい数の線を含む場合には、下で述べるように、 対応する遷移の幾つか又は全部を同時に励起することが可能であろう。

Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　（ＥＰ−＾−７１５６４）が示唆しているがトリニウム化合 物（例えばＧｄ−ＤＴＰ＾）のような通常の常磁性コントラスト剤は大きいスペ クトル線幅を有しかっＦＩＤシグナルの顕著な増幅を達成するために過度に大き い“ＭＹ”出力レベルを必要とする可能性が高いので、一般的には選ばれないで あろう。従って、一般にコントラスト剤をｅｓｒ遷移源として用いようとする場 合には、コントラスト剤は、好ましくは１〜５ガウス又はそれ以下、好ましくは １００ミリガウス以下、特に好ましくは５０ミリガウス以下の線幅（すなわち吸 収スペクトル中の半値全幅）を有する刺激可能なｅｓｒ遷移をもつべきである。

ｅｓｒスペクトルが複数の線を含むならば、これらの線の全数が小さいこと、例 えば２〜ｌＯ１好ましくは２又は３であること、及び多重線の中心から高磁場線 の分離ができるだけ大きいこと、例えば２Ｇより大きく、好ましくはＩＯＣより 大きく、特に好ましくは周囲磁場に於いて１５Ｇ（又はその等価な周波数）より 大きくなるべきであることがさらに好ましい。

周囲磁場に於ける常磁性物質のｅｓｒスペクトルが多重線であるか、あるいは幅 広いピークである場合には、ｅｓｒ遷移の幾つか又は全部を励起するためあるい は励起の効率を増強するため、幅広いバンドの“１１１”放射線の使用によっで あるいは２つ以上の中心周波数の“ＭＷ”放射線の使用によってコントラスト効 果を増強することができる。

共鳴核についてと同様に、共鳴核とカップリングする不対電子のラーモア周波数 も局部的磁場に依存し、ｅｓｒ遷移がｅｓｒスペクトル中の一定の線幅を有する ばかりでなく、そのスペクトルも一般にある種の微細構造を示し、すなわち常磁 性物質中のノンーゼロスピン核によって発生される磁場のために分裂する。

一般に、常磁性物質は、最も望ましくは、ノンーゼロスピン核をほとんど含まな いかあるいは不対電子を生ずる位置でノンーゼロスピン核をほとんど含まない分 子又は錯体である。便宜上、分子は、常磁性中心付近に、ゼロ核スピン同位体か らあるいはノンーゼロスピン核同位体の天然存在度が低い元素から主として選ば れる原子を有することができる。かかる選択はスピン＝１７２核の天然存在度が 低い元素を含むことができ、例えばＩ２０．　！ｌ。

３２８１０Ｓｉ及び＋６９のような同位体を不対電子の場所に近接した分子構造 を確立するために用いることができる。

ある種の常磁性金属種の化合物、塩又はキレートあるいは他の錯体の使用を意図 することができるが、かかる物質はｅｓｒ線幅が約１ガウス程度又はそれ以下で ある場合に特に関心があるだけであろう。かくして、例えば生理的に許容できる 銅キレートの使用を意図することができる。

それにも拘わらず、生理的に許容できる安定性遊離基（フリーラジカル）は常磁 性物質として使用するため特に興味がある。

１つの特に興味のある安定性遊離基群はスピン標識としであるいは通常のＭＲＩ 用の常磁性コントラスト剤として用いるためその多くが文献中に示唆されている ニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）安定性遊離基である。さらに、これらの化 合物の幾つかは、例えばＡｌｄｒｉｃｈから容易に商業的に入手可能である。ニ トロキシド安定性遊離基は、その毒性及び薬物動力学が研究されてしまっており かつ化合物が生体内）ＩＲＩに適していることが示されているので、又、特にＮ ０部分に近い原子が充分に置換されている（すなわちプロトンを担持しない）゛ 化合物については、ｅｓｒ線幅がコントラスト増強を与えるために所要な濃度に 於いて充分に低いので特に興味がある。

本発明によって使用するためのもう１つの特に興味ある安定性遊離基群は、その 幾つかがスピン標識としての使用について文献中に示唆されているジューテロ化 されたニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）安定性遊離基である。これらの化合 物の幾つかは、例えばＭｅｒｋ　５ｈａｒｐｅ　＆　Ｄｏｈｍｅから容易に商業 的に入手可能である。安定性遊離基が部分的にだけジューテロ化されている場合 には　＋Ｈが不対電子のＴ１６又はＴｈｅ値の最大の、あるいは実際にかなりの 減少を引き起こすであろう部位の水素が２Ｈであるべきであるということが特に 好ましい。

本発明で用いられるジューテロ化遊離基は、常磁性中心、例えばＮ０部分の酸素 の３、好ましくは４、特に好ましくは５以上の結合内のプロトンの代わりに重水 素原子を有する。より特別には、遊離基は、好ましくは過ジューテロ化されるが 、遊離基が不安定な水素、例えば酸、アミン又はアルコールの水素を含む場合に は、これらは好ましくは！Ｈであることができ、常磁性中心から遠く離れた１■ である水素を含む化合物も有利に用いることができる。

ニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ）安定性遊離基又はジューテロ化ニトロキシ ド安定性遊離基として、便宜上、ＮＯ部位が５〜７員の飽和又はエチレン系不飽 和環中に存在し、Ｎ０部分に隣接する環位置が二重に飽和された炭素原子で占め られかつ残りの環位置の１つが炭素、酸素又は硫黄原子で占められかつ残りの環 位置が炭素原子で占められている環式ニトロキシド（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅｓ）を 用いることができる。別法では、連鎖中にＮＯが存在し、隣接連鎖原子が炭素で ありかつプロトンと結合していない化合物を、随意にジューテロ化されたニトロ キシド安定性遊離基として用いることができる。

好ましいニトロキシドは式（Ｉ）で示される。

上記（Ｉ）式中、Ｒ，−Ｒ４は重水素又は低級（例えばＣｌ−４）アルキル又は ヒドロキシアルキル基を示すことができ、Ｒ１はカルボキシ置換ＣＩ−ＩＱアル キル基をも示すことができ、Ｒ７は高級（例えばＣａ−２ｏ）アルキル基又はカ ルボキシ置換Ｃ１−２゜アルキル基を示すこともでき、あるいはＲ３とＲ３とは 一緒にアルキレン又はアルケニレン基、例えば４個まで、特に好ましくは３個ま での炭素原子を有するアルキレン又はアルケニレン基を示すことができ、Ｘは橋 の主鎖中に２〜４個の原子を有する随意に置換された、飽和又はエチレン系不飽 和の橋かけ基を示し、主鎖原子の１個が炭素、酸素又は硫黄であり、残りの主鎖 原子は炭素であり、好ましくはＲ１−Ｒ４及びＸの１つ以上が少なくとも１個の 重水素を含み、特に好ましくは、ニトロキシル（ｎ１ｔｒｏｘｙｌ）窒素の３結 合内、特に好ましくは４結合内の炭素に結合した水素が重水素原子である。

式Ｉ中、ＣＲ，Ｒ，とＣＲ３１？４の部分は好ましくは同じである。

特に好ましくは、Ｒ１−Ｒ４が同じであり、Ｒ１とＲ４とがすべてパーシューテ ロ化メチル基であることが特に好ましい。

式１中、好ましくは随意にモノ置換Ｃ２−３鎖であるＸ上の随意の置換は、例え ばハロゲン原子又はオキソ、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシ又はアルキル基 あるいはこれらの組み合わせあるいは、例えばアミド、エステル、エーテル又は Ｎ結合複素環式基、例えば２，５−ジオキソ−ピロリジノ基のような誘導体の形 をとることができる。

置換されたＸ基の多くの例は下に挙げる文献中に記載されている。所望ならば、 ニトロキシド分子は、例えばニトロキシド安定性遊離基の血液貯留効果あるいは 組織−又は器官−標的化能力を増強するため、例えば糖、多糖類、蛋白質又は脂 質のようなもう１つの物質あるいは他の生物分子（ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）へ 結合させることができる。

本発明の方法及び使用に於いて、ＥＰ−＾−２９６８３３中及び本発明者らの同 時係属英国特許出願第８．８１７．１３７号中に記載されているニトロキシド安 定性遊離基を特に便利に用いることができる。

本発明は、さらにもう１つの面に於いて、本発明の方法を用いる画像形成を含む ヒトの又はヒト以外の動物、好ましくは哺乳類の身体の診断方法に使用するため のコントラスト媒質の製造のための生理的に許容できる常磁性物質、例えば安定 性遊離基の使用を提供する。

本明細書中でｅｓｒ線幅の限界について言う場合、それは画像形成条件、例えば 画像形成される部位に於ける線幅であるということはわかるであろう。しかし、 特に好ましくは、線幅の基準は下に挙げる局部的な濃度限界に於いて満足させら れる。

コントラスト媒質は、常磁性物質の外に、ヒト又は獣医学に於ける治療用及び診 断用組成物にとって通常であるような調合助剤を含むことができる。か（して、 コントラスト媒質は、例えば可溶化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤などを含むこと ができる。コントラスト媒質は非経口（例えば静脈内）用又は経腸（例えば経口 ）用、例えば外部排出管を有する体腔（消化管、膀胱及び子宮のような）中へ直 接適用のため、あるいは心臓血管系中への注射又は注入用に適した形であること ができる。しかし、生理的に許容できる媒質中の溶液、懸濁液及び分散液が一般 に好ましいであろう。

生体内診断用画像形成に用いるためには、好ましくは実質的に等張であるコント ラスト媒質を、便宜上、画像ゾーンに於いて常磁性物質の１μ輩〜ｌ　Ｑｍｌｌ 濃度が得られるのに充分な濃度で投与することができるが、正確な濃度及び用量 は、勿論、毒性、コントラスト剤の器官標的化能力及び投与経路のような一連の 因子に依存する。常磁性物質の最適濃度は種々の因子間のバランスを示す。一般 に、濃度は０１１〜１００ｍ）ｌ、特に１〜１０＋ａＭ、より特別には２〜５ｍ Ｍの範囲内にあり得る。静脈内投与用組成物は、好ましくは１０〜１０００ｍＭ 、特に好ましくは５０〜５００ｍＭの濃度で常磁性物質を含む。イオン性物質で は、濃度は特に好ましくは５０〜２００ｍ墓、特に１４０〜１６０ｍＭの範囲で あり、非イオン性物質では２００〜４００ｍ＋１１．特に２９０〜３３０■舅で ある。

しかし、尿路又は腎系の画像形成のためには、多分、イオン性物質では例えば１ ０〜１００＋Ｍ、あるいは非イオン性物質では２０〜２００ａ＋Ｍの濃度を有す る組成物を用いることができる。さらに、ポーラス（ｂｏｌｕｓ）注入用には、 濃度は、都合よくは０．１〜１００１１Ｍ、好ましくは５〜２５ｄ、特に好まし くは６〜１５ａｌｌであり得る。

本発明のコントラスト媒質中のニトロキシドは、ｌＱｓＭまでの、特に１又は２ １Ｍの濃度に於いて、好ましくは１ガウス未満、特に好ましくは１００ｍＧ未満 のｅｓｒ線幅を示す。

上に挙げたように、第１及び第２放射線はそれぞれ“ＲＦ”及び“ＭＷ”であり 、第１及び第２放射線源はか（して適当な周波数の放射線を放出することができ る放射線源である。

第１放射線源は好ましくはパルスタイミング及び持続時間を調節する手段を備え ていて、所望の画像形成技術（例えばＳＲ，ＩＲ，ＳＥ、　ＦＩ等）を選択でき るようになっておりかつ画像収集時間を増加又は減少するためあるいはＴ１、Ｔ 、又は核（通常プロトン）密度を決定するためパルスシーケンス（系列）反復速 度１／ＴＲを選択できるようになっている。

第１放射線源は、好ましくは第１放射線パルスの中心周波数、バンド幅及び強度 を調節する手段をも備えている。

通常のＭＲＩのように、第１放射線のパルスは、一様な磁場と１つの方向（Ｚ方 向）の印加された磁場勾配との組み合わせである磁場内に試料がある間に第１放 射線のパルスを適用する。しかし、通常のＭＲＩ又はＥＳＲＥＭＲＩとは異なっ て、一様な磁場は第１磁石によって発生される必要はなく、地球の周囲磁場であ ることができる。励起パルス中、Ｚ方向の磁場勾配と共に核励起パルスの中心周 波数及びバンド幅はＺ軸に沿った位置及びスピン遷移がそのパルスによって励起 される核を含むＺ軸に垂直なスライスのＺ方向の厚さを明確にする働きがある。

かくして、例えば、中心周波数ｖ０の方形波パルスのフーリエ変換はかかるパル スがほぼｖｏを中心とする周波数範囲を含むこと及びおのおのがＺ軸に沿った特 別なｘＹ平面内の共鳴核のラーモア周波数に相、当することを示すであろう。

かくして、第１放射線の中心周波数及びバンド幅を調節又は選択する手段を装置 に設けることによって、試料を通る部分（画像ゾーン）及び勿論共鳴核の同位体 性質及び化学的環境を選択することができる。

第２放射線源は連続波（Ｃｌ）送信機であることができ、あるいは別法では第２ 放射線のパルス又はパルス列を放射するようになっていてもよい。

従って、核スピン系の増幅されたＦＩＤシグナルの充分な利益を得るため及びコ ントラスト剤の用量を最小にするため（所要ならば）　、ｅｓｒスペクトルのピ ークの全部又はほとんどの周波数に整合した周波数範囲を用いて電子スピン系を 励起しかつ好ましくは飽和することが便利である。このことは、周波数のバンド （例えばパルス列で）を放出する第２放射線源を用いることにより、あるいは異 なる周波数で放射する２種以上の放射線源を用いることによって行われる。

第２放射線の所望の周波数の広がりを得るため、比較的短い持続時間のパルス（ 以後“ミクロパルス”と呼ぶ）、例えばナノ秒又はミクロ秒の程度のパルスを用 いること、及び飽和又は飽和付近にｅｓｒ遷移を保つことによって核スピン系の 増幅されたポピユレーション差を最適にすることが望ましいことがあり、かくし て第２放射線源がミクロパルス列を放射し、相隣るミクロパルスがミクロパルス 間の期間中に電子スピン系の重大な縦方向緩和を許さないような間隔になってい ることが望ましいことがあり得る。

別法では、ある種の核（共鳴核以外の）のスピン遷移を励起することができる第 ３放射線源を含むデカップリング手段を設けることによって、ｅｓｒスペクトル 中のピークの数又は幅広いピークの線幅を減少させることができる。かくして、 不対電子のｅｓｒスペクトル中の多重ピークは同じ分子中の電子のスピンと付近 のノンーゼロスピン核（遷移分裂液）との間のカップリングから生ずることがで きる。遷移分裂液がＭＲＩ方法のための共鳴核でない場合（例えば遷移分裂液が 異なる同位体性質の核であるか、あるいは同じ同位体性質の核であれば、第１放 、　射線によって励起されない同じ領域内でこれらの核のラーモア振動数が共鳴 核のラーモア周波数から充分に遠く離れている場合）には、不対電子及び遷移分 裂液のスピンを、遷移分裂液のラーモア振動数の高強度放射線で遷移分裂液のｎ ｍｒ遷移を照射することによってデカップリングさせることができる。かかる照 射によって、ｅｓｒスペクトル中の超微細構造を減少させることができる。しか し、本発明の目的のためには、ｅｓｒスペクトルが多重線又は幅広いピークであ る場合、得られたｅｓｒスペクトルがなお上記選択基準を満たす程度、すなわち １０〜１０００の間の超微細分裂定数を有する少なくとも１つの多重線が保持さ れる程度にデカップリングが望ましいだけであろう。デカップリングが効果的に 起こるには、ＥＳＲＥＭＲＩ装置は第３放射線放射手段を備えていなければなら ない。

第３放射線放射は連続的又はパルス状であってもよく（あるいは第２放射線につ いて先に述べたように一連のミクロパルス列上の連続列の形をとることができ） 、相応しくは第２放射線と実質的に同じ期間にわたって放射される。

従って、第２放射線源及び存在する場合の第３放射線諏は、第１放射線源と同様 に、好ましくは、パルス状放射線源である場合にはパルスのタイミング、パルス の持続時間、中心振動数及び強度を調節する手段、又、ＣＷエミッターである場 合には中心振動数、バンド幅及び強度を調節する手段を備えている。

試料の第２放射線への暴露は連続的であってもよく、あるいは次の第１放射線パ ルスシーケンスの開始パルス間の１つ以上の期間であってもよい。好ましくは、 第２放射線への暴露は試料へ磁場勾配が印加されない期間中であり、例えば、各 シーケンスの最終のＦＩＤシグナル検出期間と次の最初の第１放射線パルスとの 間の遅延期間の少なくとも一部分、好ましくは全部である。

ＥＳＲＥＩＲＩ装置は、特に好ましくは、増幅されたＦＩＤで、かつ第１磁石に よって発生される一様な磁場の印加によっであるいは印加無しに作動するように なっていなければならない。磁石は低磁場磁石、例えば２０Ｇまでの磁石でよい 。しかし、低磁場強度で用いられないか又は用いられる、より強力な磁石を備え た通常の装置を用いるのが便利であることがある。

一様な磁場として地球の磁場を用いない場合には、周囲磁場と正確に釣合わせ、 かつ磁石で発生した低強度磁場を唯一の一様な磁場として残すための手段、例え ば適当なヘルムホルツコイルが好ましくは設けられる。

装置は試料のＥＳＲＥＭＲＩを行うことができるようになっており、単に、適当 な“ＭＷ”及び“ＲＦ”周波数の放射線を放射することができる放射線源を装備 することにより、かつ随意に上記磁場発生手段を備えることによって修正された 通常型のＭＨＩ装置を構成することができる。

新規のＥＳＲＥＭＲＩ法に含まれるＩＩＲＩ操作は、例えば背景映写又は３次元 又は２次元フーリエ変換（３ＤＦＴ及び２ＤＦＴ）（一般に後の２者が好ましい カリのような通常の画像生成操作のいずれか１つをも含むことができる。

２０ＦＴでは、小磁場勾配（スライス選択勾配）が例えばＺ方向に印加されかつ 試料は与えられた中心周波数、バンド幅及び持続時間のＲＦパルス（開始パルス ）に暴露される。中心周波数、バンド幅及び包囲磁場とスライス選択勾配との組 み合わせが、−緒に、画像ゾーン、すなわち共鳴核がその中でＲＦパルスで励起 されるスライス選択勾配に対して横方向の試料を通る断層掃影断面、の位置と厚 さを限定する働きをする。パルスの持続時間は共鳴核の横方向及び縦方向磁化の 合成変化を決める。９０°パルスでは、スライス選択勾配及び“ＲＦ”パルスが 同時に停止された後、次には小磁場勾配フェースエンコーディング（位相暗号化 勾配）がスライス選択勾配に対して横方向、例えばＹ方向に短期間印加され、振 動ＦＩＤシグナルの位相をシグナル源のＹ方向の位置に依存性になるようにさせ 、かくしてＦＩＤシグナルの位置の空間情報をエンコートスる。フェースエンコ ーディング勾配が停止された後、前の２つに対して垂直な方向の第３の小磁場勾 配（読み取り勾配）を印加してＦＩＤ周波数中の空間情報を暗号化し、ＦＩＤシ グナルを検出しかつ読取り勾配の印加中にシグナルの強度を時間の関数として記 録する。

検知されるＦＴＤシグナルは画像ゾーン中の共鳴核からのシグナルの組み合わせ である。単純な条件であれば、ＦＩＤシグナルはｘＹ平面中に伸びる１列のシグ ナル源からのシグナルの和として見られ、各シグナル源からの振動シグナル共鳴 核の局所密度に依存する全強度、Ｘ方向のシグナル源の位置に依存する周波数及 びＹ方向のシグナル源の位置に依存する位相を有する。シグナルは減衰し、かつ 平衡を可能にする遅延時間後、スライス選択勾配を再び印加しかつ次のパルスシ ーケンスの開始ＲＦパルスを印加する。

画像生成には、おのおのが異なる強度又は持続時間のフェースエンコーディング 勾配を有する一連のパルスシーケンスに対するＦＩＤシグナルの検出が所要であ り、得られたデータのフーリエ変換によって、この場合にはＳＲ画像といわれる 、２次元画像を構成するための空間情報を抽出することができる。

ＩＲ，ＳＥなどのような異なる画像形成技術、あるいは異なる画像生成技術、例 えば同時スライス、体積獲得、背景映写などは、勿論、異なるパルス及び磁場勾 配印加シーケンス（系列）を必要とし、シーケンスは技術上通常である。

以下、本発明を実施例によってかつ添付図面についてさらに説明する。

図面の簡単な説明 図１は本発明のＥＳＲＥＭＲＩ装置の概略の斜視図であり、図２は図１の装置中 の第１及び第２放射線のエミッターの概略の斜（透）夜回である。

符号の簡単な説明 、　１・・・ＥＳＲＥＭＲＩ装置、２・・・試料、３・・・低磁場電磁石、４・ ・・ＤＣ電源、５．６・・・共振器、７・・・“ＲＦ”トランシーバ−１８，１ ０・・・電源、９・・・“ＭＷ”発生器、１１・・・制御コンピューター、１２ ．１３．１４・・・電源、１５．１６．１７・・・ヘルムホルツコイル、１８・ ・・インターフェースモジュール、１９・・・ＲＦ”トランスミツター、　２０ ．２１・・・コイル。

図１について説明すると、図には、低磁場電磁石３のコイルの軸の所に、本発明 によって製造された常磁性コントラスト媒質を投与された試料２が置かれている ＥＳＲＥＭＲＩ装置１を示す。ＤＣ電源４から電磁石３への入力によって、もし 周囲磁場が唯一の一様な磁場とすべきでないならば、小さい第１磁場を発生させ ることができる。

磁石３を用いるべきである場合には、コイル２０及び２１を地球磁場と正確に釣 合うように配置しかつ電圧印加する。

装置は、それぞれ第１放射線及び第２放射線を放射するため、共振器５及び６を も備えている。共振器５は電源８で付勢される“ＲＦ”　トランシーバ−７に接 続し、共振器６は、例えば導波管によって、電源１０で付加される“ＭＷ”発生 器９に接続している。

１１”発生器９は２つ以上のｅｓｒ遷移を励起するために２つ以上の最大周波数 を有する“ＭＷ”放射線を放出するようになっていることがあり得る。

共振器５及び６が放射する第１及び第２放射線の周波数選択、バンド幅、パルス 持続時間及びパルスタイミングは、電磁石３の付勢及び除勢をも随意に制御する 制御コンピューター１１及びインターフェースモジュール１８によって制御され る。

コンピューター１１は、図２にさらに詳細に示しである３対のへルムホルツコイ ル１５．１．６及び１７への電源１２．１３及び１４からの電力供給をも制御す る。コイル対１５のコイルは電磁石３のコイルと同軸であり、コイル対１６及び １７のサドルコイルはその軸、Ｚ軸の周りに対称的に配置され、これらサドルコ イル自体の軸は相互に垂直でかつＺ軸に対して垂直になっている。画像形成操作 の種々の段階、例えば２次元フーリエ変換画像形成に於いて包囲磁場に重ねる磁 場勾配を発生するためにコイル対１５．１６及び１７が用いられ、かつコイル対 の作動のため及び“ＭＷ”発生器及び“ＲＦ″　トランシーバ−の作動のための タイミングシーケンス（系列）はコンピューター１１及びインターフェースモジ ュール１８によつて制御される。装置は、“ＲＦ”送信機及び電源（図には示し てない）に接続しかつコンピューターで制御されるもう１つの”ＲＦ”共振器（ 図中、点線で示す）を含むデカブラーをも備えることができる。このデカブラー はコントラスト剤中のノンーゼロスピン核の核スピン遷移を励起するために選ば れた周波数の第３放射線を放射するように作動させることができる。

周囲磁場のみを用いる操作に於いては、電磁石３への給電を切り、試料２、例え ば患者、をコイルキャビティ内に入れ、画像形成操作を開始する。電磁石を用い る場合には、電磁石のスイッチを入れ、一般にずっと付加したままにしておく。

周囲磁場と釣り合わせるためコイル２０及び２１も付加する。かかるコイルは大 直径のコイルでよく、図のように装置を包囲していてもよく、あるいは装置が入 っている室を包囲していてもよい。

インターフェースモジュール１８は、コイル対１５のコイル中をＤＣ電流がＺ軸 について反対方向に流れている間に、短時間コイル対１５への電力供給を活性化 し、周囲磁場へ印加されるＺ方向のほぼ直線的な磁場勾配をもたらす。

コイル対１５が付加されている期間内に、インターフェースモジュール１８がＲ Ｆ”　ｈランシーパー７を活性化して共振器５に“ＲＦ”パルス、例えば９０° パルスを放射させ、そのラーモア周波数が“ＲＦ”パルスの周波数バンドに相当 する共鳴液（一般にプロトン）のｎｓ＋ｒ遷移を励起する。“ＲＦ”パルスの持 続時間、強度、バンド幅及び中心周波数はコンピューター１１で選択されること ができる。

“ＲＦ”パルスは、有効に、Ｚ方向に対して横方向であるが厚さをもっている試 料の断面（画像ゾーン）内の選ばれたノン−ゼロ核スピン同位体（一般に水のプ ロトン）のＭｌ？遷移を励起する働きがある。

“ＲＦ”パルスが停止すると、コイル対１５中の電流も停止し、非常に短時間の 遅延後、インターフェースモジュール１８が短時間コイル対１６を付加してＹ方 向に磁場勾配を与える。これは、この磁場勾配が、コイル対１５が付加されてい る期間、共鳴液のラーモア周波数をＹ方向に画像ゾーンを横切って直線的に変化 させるのでフェースエンコーディング勾配と呼ばれる。フェースエンコーディン グ勾配の停止によるラーモア周波数の摂動の除去によって、画像ゾーンの異なる シグナル源領域からのＦＩＤシグナルへの寄与の振動周波数はほぼ同じにもどる が、かかる寄与の位相はＹ方向に沿った特別なシグナル源領域の位置に依存しで ある程度移動する。

コイル対１６中の電流の停止後、インターフェースモジュール１８はコイル対１ ７を付加してＸ方向の磁場勾配（読取り勾配）を与え、かつ“ＲＦ”　トランシ ーバ−７を再活性化して試料からのＦＩＤシグナルを検出する。

ＦＩＤシグナルは、ＭＲ遷移が画像ゾーン内のみで共鳴液の“ＲＦ”パルスによ って励起されたので、画像ゾーン内の核スピン系の横方向磁化から生ずると仮定 される。上述したように、時間の関数としてのＦＩＤシグナルの強度は画像ゾー ン内のそれぞれＸ及びＹ方向の共鳴液の分布に関する暗号化情報を含む。

系が位相をずらすときＦＩＤジグデル強度は時間と共に指数的に低下し、かつ読 取りが印加されかつトランシーバ−７が試料からのＦＩＤシグナルを検出する期 間は一般に非常に短く、例えばミリ秒の程度である。

画像ゾーンのＭＲ面画像生成するためには、パルス及び検出シーケンスをさらに 多数回、例えば６４〜１０２４回繰返し、かつ毎回具なる大きさ又は持続時間の フェースエン、コーディング勾配を発生させねばならない。しばしば、良好なＳ ／Ｎ比を得るため、数回、例えば２〜４回の等しく行われるシーケンスの信号を 合計する。各シーケンスの組のＦＩＤシグナルを標準２次元フーリエ変換アルゴ リズムを用いてコンピューター１１で変換して画像ゾーンの所望の空間画像を得 る。

通常のＭＨＩでは、パルス及び検知シーケンス中の唯一の又は最後のＦＩＤシー ケンス検出期間後、かつスライス選択勾配の次の印加及び次のシーケンスの開始 ＲＦパルスの前に、新しいＲＦパルス後のＦＩＤシグナルが充分に強くて受容で きるＳ／Ｎ比を与えるために充分な縦方向磁化を確立するために共鳴液がほぼ平 衡に緩和するまで、一般に数秒程度の遅れ期間の間待機しなければならなかった 。

しかし、ＥＳＲＥＭＲＩでは、電子ＭＲ及び核ＭＲ遷移間のカップリングに由来 する増幅された核ポピユレーション（母集団）差を用いることによって、唯一の 又は最後の検出期間後の遅れ期間を短縮することができる。別法では、試料を唯 一の又はおのおのの″ＲＦ″パルスシーケンス（系列）の始めに“ＭＹ”放射線 で照射して増強された核ポピユレーション差を確立することができる。か（して 、少なくとも各パルスシーケンスの最後の読取り勾配と次のシーケンスの開始“ ＲＦ”パルスの放射との間の期間、例えば約１０ミリ秒〜１００ミリ秒の期間に 、インターフェ　−一スモジュール１８が“■”発生器９を活性化して、試料を 試料内のコントラスト剤中の常磁性中心のラーモア周波数に相当する中心周波数 のＭＹ”放射線、ＣＷ放射線又は好ましくは放射線パルス列で照射させる。

磁場の不均一性を最小にするため、本発明の装置の試料キャビティは、好ましく は、コイル１５．１６及び１７と電子制御装置及び電源（４，７〜１４．１８） との間に遮蔽物を設けなければならない。

受は取られるべきＦＩＤシグナル強度が小さいという点で、ＥＳＲＥＩＩＲＩ装 置の電子装置を冷却してシグナルノイズを減少させるのが望ましいことがあり得 る。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年２月１８日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一連の磁場勾配を上に重ねた一様な磁場へ暴露された試料の磁気共鳴画像形 成方法であって、電子スピン共鳴増強磁気共鳴画像形成によって画像形成を行う こと及び該一様な磁場が地球の周囲磁場であるかあるいは試料に於ける地球周囲 磁場を相殺するようになっている磁場と随意に組み合わせた２０ガウス以下の印 加磁場であることを特徴とする磁気共鳴画像形成方法。 ２）該一様な磁場が地球の周囲磁場である請求項１記載の方法。 ３）該一様な磁場が試料に於ける地球の周囲磁場を相殺するようになっている磁 場と組み合わせた２０ガウス以下の印加磁場である請求項１記載の方法。 ４）該試料を該試料中の選ばれた核の核スピン遷移を励起するために選ばれた周 波数の第１放射線へ暴露しかつ該核の少なくとも幾つかの核スピン遷移へカップ リングされた電子スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の第２放射線へ暴 露すること及び該試料からの自由誘起減衰シグナルを検出すること及び該シグナ ルから該画像を生成することを含む請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 ５）該第２放射線によって励起可能な遷移をそのｅｓｒスペクトル中に有する常 磁性コントラスト剤が該試料中へ導入される請求項４記載の方法。 ６）該遷移が該スペクトル中の多重線の部分を形成する請求項５記載の方法。 ７）該遷移の該多重線の中心からの分離が核一様な磁場に於いて少なくとも２ガ ウスである請求項６記載の方法。 ８）該遷移の超微細結合定数が１０〜１０００ガウスである請求項６又は７記載 の方法。 ９）該遷移が該スペクトル中の幅広いピークである請求項６記載の方法。 １０）該遷移が１ガウス未満の線幅を有する請求項５〜９のいずれか１項に記載 の方法。 １１）該コントラスト剤が生理的に許容できる安定性遊離基である請求項５〜１ ０のいずれか１項に記載の方法。 １２）該コントラスト剤がニトロキシド安定性遊離基である請求項１１記載の方 法。 １３）画像形成される試料（２）中の選ばれた核の核スピン遷移を励起するため に選はれた周波数の第１放射線を放射することができる第１放射線源（５、７、 ８）、該選ばれた核の少なくとも幾つかの核スピン遷移にカップリングした電子 スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の第２放射線を放射することができ る第２放射線源（６、９、１０）、一様な磁場上に印加された磁場勾配へ該試料 を暴露する手段（１２〜１７）及び該磁場勾配の印加中に該選はれた核からの自 由誘起減衰シグナルを検出する手段（７）を有する電子スピン共鳴増強磁気共鳴 画像形成装置（１）であって、周囲磁場、あるいは地球の磁場を正確に相殺する 磁場と随意に組み合わせた２０ガウス以下の一様な磁場である磁場を一様な磁場 として用いて該遷移を励起するために選ばれた周波数の放射線を第１又は第２放 射線源が放射するようになっていることを特種とする装置。 １４）該試料に於いて一様な磁場を生成するようになっている手段を含まないこ とを特徴とする請求項１３記載の装置。 １５）該試料に於いて一様な磁場を生成する手段を含み、かつ核一様な磁場が該 試料に於ける地球の磁場を相殺するようになっている磁場と組み合わせた２０ガ ウス以下の印加磁場を含むことを特徴とする請求項１３記載の装置。 １６）一様な磁場を生成する該手段が１０ガウス以下の該印加磁場を生成するよ うになっている請求項１５記載の装置。 １７）該第１放射線源が周波数１〜５０ｋＨｚの放射線を放出するようになって おりかつ該第２放射線源が周波数２０〜１０００ＭＨｚの放射線を放射するよう になっている請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の装置。 １８）請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法によって身体の画像を生成す ることを含む、ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法に於いて用いるための コントラスト媒質の製造のための生理的に許容できる常磁性物質の使用。 １９）請求項１８において請求された、そのｅｓｒスペクトル中にマルチブレッ トまたはブロードピークを有する生理的に許容できる安定性遊離基の使用。 ２０）請求項１９において請求されたニトロオキシド安定性遊離基の使用。