JPH04503670A - 牛のカルシウム欠乏症の予防ないし治療の方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口投与可能な牛用カルシウム補給物 この発明は牛のカルシウム不足症、例えば乳熱症の予防、治癒を目的とした経口 投与可能の組成物に関するものであり、この組成物は活性成分として吸収の容易 なカルシウム化合物を含む。

乳熱は出産に至る直前および授乳を始める時期に、血液中のＣａ含有員が急速に 低減する結果とくに生ずる疾病の一種である。この罹病率の大部分（約７５％） は、出産後最初の２４時間中に見受けられる（Ｍ、Ｄａｎｔｚｅｒ、Ｄａｎｓｋ Ｖｅｔ、Ｔｉｄｓｓｋｒ、１９８７．７０．４　１５／２．　ｐ、１４８〜１５ ４）。この病気の治療には、通常Ｃａを特にグルコン酸カルシウム硼素形態とし た静脈内注射によっている。

デンマークでは、最初の分娩時の４〜６％は乳熱症のため支障をきたすとされる が、スウェーデンではこの比率がさらに高く約８％と言われる（Ｇ、Ｊｏｎｓｓ ｏｎ、獣医報告（１９７８）１０２．１６５〜１６９参照）。しかし、品種、出 産率、平均年令、食餌構成によって群れ間にはかなりの変動が見られる。

乳熱に一度おかされた乳牛は、とくに引続いての出産時再発しやすい傾向にあり 、年令を経た雌牛にこの病気の発生率の高いことが多い（前掲Ｄａｎｔｚｅｒ資 料参照）。

前出Ｇ、Ｊｏｎｓｓｏｎによる好ましい乳熱予防方法は、吸収しゃすいＣａ塩を 短期間経口投与するにある。塩化カルシウム溶液による急速なカルシウム吸収機 能は、たとえばＨａｌ　Ｉｇｒｅｎ、Ｗｔｅｎ、Ｔｉｅｒａｒｔｚｔｌ、Ｍｓｃ ｈｒ、５２　（１，９６５）、ｐ、３５９〜３６９により発表されており、その 予備実験結果ではすぐれた予防効果が示されている。しかし塩化カルシウムの苦 味と局部的に発揮される刺激作用の結果、雌牛たちはこの投与法に対しきわめて 強い拒否反応を示し、これによる呼吸危険、それに続く吸引肺炎、肺のただれと 死亡といった弊害が見られる。このため、Ｈａｌ　Ｉｇｒｅｎの実験では宵月プ ローブを使用し、直接胃内に投与されるよう工夫している。

この方法は獣医の介添えがなければ、一般予防手段として実施できないことは言 うまでもない。

この欠陥をなくすため、ここ数年ＣａＣｆ１２が粘性液形態で利用されてきた。

乳牛は唾を吐き出せぬため、口から吐き出せぬ粘性液を貴下する外ないのが通常 である。

市販で購入できる商品では粘性溶液としてＣａＣｌ２とＭｇｏを含むため、雌牛 はこの物質の摂取を嫌い、。この結果吸い込む危険が伴いがちである。

この吸引の問題点は、別に水およびヒドロキシエチルセルロースまたはエチルセ ルロース等の不活性セルロース誘導体とのゲル質として塩化カルシウムを混合す ることにより解決できる。米国特許明細書第３４６１２０３号では実験の幾つか を開示しており、この場合無水塩化カルシウムの２３２，１１５および１００ｇ を９〜１０ｇのヒドロキシエチルセルロースと混合Ｉ−で水を充填し総量を４５ ０〜４００ｍＪ７とする。この生成ゲルを毎１１５〜１０日間、内２０間は産後 雌牛に投与している。この場合、乳熱症状は対照グループの約５０％から実験グ ループの約１０％程度まで低減したと言う。前掲のＧ、Ｊ’ｏｎｓｓｏｎ報告に よれば。

この方法の難点は、農夫達がこの投与方法がきわめて苫労の多いことを認めるご とく、とくに雌牛の拒否反応の理由から十分正確な出産予知ができないことにあ る。

この例から、Ｊｏｎｓｓｏｎとその協同研究名はゲル投与期間を短縮したが、ひ きつづき無水塩化カルシウムの１５０ｇまたは１０　ＣＪ　Ｑの投与を続け、こ れをヒドロキシエチルセルロースに分散させ水を加えて４５０ｍ１として与えた 結果、乳熱症状を４６％から２３％・＼と低減することができた。

しか１７、Ｊ　ｏ　ｎ　ｓ　ｓ　ｏ　ｒｌはゲル摂取は比較的容易であっても、 自発的なＣａＣｌ２の摂取が一層好ましいと結論している。そこでＪｏｎｓｓｏ ｎは食餌補給中のＣａＣｌ２．の苦味をかくずようにしたが、乳熱の予防効果は 得られなかった。

彼はこの理由を全部に近い乳牛が出産当日またはその前日に食餌をとらぬ事実か ら説明づけている。。

さらに前掲のＤａｎｔｚｅｒは、ＣａＣΩ２ゲルが酸性を呈し、雌牛が摂取した がらぬ事実を述べている。

なお以下の詳述のごとく、Ｔ、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ他は、Ｄａｎｓｋ　Ｖｅｔ。

Ｔｉｄｓｓｋｒ、１９９０．７３．３　１／２．　ｐ、１４０で、ヒドロキシエ チルセルロースをベースとしたＣａＣｊ１２ゲルが雌牛の胃壁をただれさす効果 のある実験結果を報告している。

さらにＤａｎｔｚｅｒは出産時派生石灰（９５％　ＣａＨＰＯ，，５％　Ｍｇｏ の他、服量当り９６０００ビタミンＤ、構成）の効果に一ついて調査をしている 。

Ｄａｎｔｚｅｒの報告によれば、この食品を雌牛は好んで経【−１摂取したと言 う。

ＭｇＯ添加の理由は、多くの乳牛が乳熱症に罹患しやすくなる血中マグネシウム 減少症を防止することにある。Ｄａｎｔｚｅｒの試験物質の許容限変に対する結 論では、出産時派生石灰はＣａＣ４，ゲルより効果が落ちるとａ・う。その理由 は恐ら＜：ＣａＨＰＯａの溶解度が低いこと、この結果カルシウム吸収が制約さ れるためと思われる。

し７たがって雌牛が好んで摂取し、経口摂取の際に吸引危険を一切もたらさぬ、 乳熱症治癒効果のあるカルシウム基体の組成物が必要性とされるのである。。

この発明の基本をなすのは、カルシウム配合物とくに塩化カルシウムを油相系の 懸濁または乳濁状に保持することにより、問題点が解決されるとの予想外の発見 にある。

この観点に基づく本発明は、牛の乳熱症の予防または治療用とし、て経［］投与 可能な組成物を提供するものであり、この組成物は有効成分、Ｊ−１，て吸収容 部なカルシウム化合物を含み、この化合物は油相中１：′、カルシウム物質を懸 濁または乳濁状態とすることを特徴と１５ている。

前掲のＨａｌＲｇｒｅｎおよびＤａｎｔｚｅｒの発表のごとく、血清中の全カル シウム分は蛋白質結合部分（約４５％）と）Ｖ衡を保・っ拡散性部分（７約５５ ％）とから構成される。容易にａ効成分となり得るこの拡散性部分１ｊ約４５％ の遊離カルシウムイオンと約１０％の錯体結合カルシウムとから成る。この甲南 はｐＩｌ値に影響され、ｐＨの減少につれ遊離カルシウムイオン形成方向にシフ トする。

イオン化カルシウム（Ｃａ＋＋）のみが雌牛の腸に吸収されるため、カルシウム 化合物の構成成分は水溶性でなければならず、血清中のｐＨが酸性に移行するに は、塩化カルシウム等の酸性症効果を示す塩類が好適とされる。

また、その他の可溶性塩、たとえば蟻酸カルシウム、酢酸カルシウム、プロピオ ン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硼グルコン酸カルシウム、乳酸カルシ ウム２　レブリン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム等も好適と見なされ る。

油相は食用油構成のものがよい。好ましい油としては、大豆油、菜種油３オリー ブ油、ビーナツツ油、アンズ仁油、ブドウ種子油、アーモンド浦、亜麻仁油。

桃仁油、パーム油、ココナツツ油、カスター油、サンフラワー浦、コーン油等の 植物油が挙げられる。なお、魚油等の動物油も使用できる。

前記のごとく、本発明の組成物は、カルシウム化合物が油相中に懸濁または乳濁 されていることを特徴としている。

重量換算による組成物は０〜８０％、特に０〜７０％の水相と、１００〜２０％ 、特に１００〜３０％の油相から成る。好適な混合比率は水相４０〜７０％。

油相６０〜３０％である。

最終混合物中遊離Ｃａ＋＋として計算したＣａ含有量は１〜２５重量％、好まし くは１０〜２０％である。

また一方、密度の増大および水相のイオン濃度増大の結果、大量の水相中への高 含量溶解カルシウム化合物形態の乳濁液の調合を当初から予期し得ぬこともおこ る。

好ましい実施例としては、油中水タイプの乳濁液の水相中にカルシウム化合物を 溶解させる場合が挙げられる。好適なエマルション安定性を保つには、エマルシ ョン（乳濁液）に一種以上の乳化剤を加える。好適な乳化剤としては、油溶性非 イオン乳化剤、特に多価アルコールエステル、好ましくはグリセロールと脂肪酸 または重合油と配合させた助剤が挙げられる。

特にすぐれた乳化安定性は重合大豆油とポリグリセロールエステルの配合によっ て得られることが分かった。

具体的に乳化剤を選定し、その量を定める場合には、水相対油相の比率、油相の 種類、溶解したカルシウム化合物の量が影響してくる。

したがって最適の乳化剤の種類、量は実験によってめることができる。

乳化剤の使用量は最終混合物重量の０．５〜１０％、特に１〜４％とされ、好ま しくは１．５〜２．５％とする。

なお本発明の組成物は更に、例えばマグネシウムやセ１ノンなどの無機物質、ビ タミンＤと調味物質、甘味料、酸化防止剤および防腐剤等の添加物を含んでも良 い。さらに所望の場合には、−相または両相向に増粘剤を加えてもよい。

乳濁液状の本発明の組成物を得るには、カルシウム化合物を随時防腐剤および増 粘剤とともに水中に溶解させ、約５０℃に加熱する。この溶液を約５０℃の乳化 剤、任意に酸化防止剤、甘味剤、調味物質と油中で混合した後強く攪拌する。

生成エマルシコンは必要に応じ均質化させる。

懸濁溶液も同様に生成可能であるが、水は添加しない。

好適な経口使用量は、出産見込前２４時間、出産直後、さらにその１２時間及び ２４時間後、予防治療用として遊離Ｃａ”量５０ｇである。

さらに静脈内Ｃａ注射とともに助剤として経口投与する場合、静脈内注射４時間 、１２時間及び場合により２４時間後にＣａ”５０ｇを投与する。

この発明で使用される組成物の構成例は次のとおりである。

ＣａＣＮ２　（ｐｈ、Ｎｏｒｄ）　２５　％調味物質（コナッツ、バニラ）　０ ．０４％サッカリンナトリウム　０．０１％ 酸化防止剤 防腐剤 代表的組成物の重量組成は次の通りである。

ＣａＣｊｌ　２．６Ｈ２０３００ｇ （Ｃａ”５０ｇに相当） 水　１００ｇ 乳化剤　１６ｇ 大豆油　８０８ｇ 市販されている製品“Ｃａ１ｏｌ（登録商標）″および“ＫＯＶＥＬ　（登録商 標）゛の重量組成はそれぞれ次のとおりである。

Ｃａ１ＯＩ　ＫＯＶＥＬ ＣａＣｌ２．２Ｈ２０２００ｇ　２００ｇ大豆油　２８０ｇ　３８０ｇ 水　２００ｇ　２００ｇ 本発明の組成物を多数の生鮮を対象に試験した。

当初の実験では、雌牛は進んで組成物を摂取するのが見られた。組成物は今まで のところ、乳熱症例の認められる場合に、グロコン酸−カルシウム硼素の静脈注 入の助剤として試験され、この場合ＣａＣＮｚゲルの他に偽薬対照も比較として 用いられた。１０頭を３グループに分け、Ｃａ”＋の８ｇ量を静脈内注射投与し 、この他にＣａ″１の８ｇ量を皮下注入投与し、内２グループは引き続きＣａ１ ｏｌ（登録商標）／ＫＯＶＥＬ　（登録商標）またはＣａＣＮ２ゲルとして５０ ｇのＣａ−を投与した。３番目のグループは対照用とした。

両経口投与試験結果から臨床徴候に有為な効果が示されている。効果の上からは Ｃａ１ｏｌ（登録商標）／ＫＯＶＥＬ　（登録商標）とゲル間には差異が見られ ないが、Ｃａ１ｏｌ（登録商標）／ＫＯＶＥＬ　（登録商標）タイプの方が雌牛 に好まれ投与しやすかった。

試験結果は第１６回世界Ｂｕｉａｔｒｉｅｓ会議、Ｂａｈｉａ、Ｂｒａｚｉｌ。

中のＷｅｒｍｕｔｈ他報告の（Ｎｅｗ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｉｌｋｆ ｅｖｅｒ＞（乳熱症の新規治療対策）で発表される予定である。

Ｔ、Ｔｏ、ｒｇｅｎｓｅｎ他のＤａｎｓｋ　Ｖｅｔ、ＴｉｄｓｓｋｒＬｆｔ、１ ９９０．７３．３　１／２．ｐ、１４０では、ゲル生成剤としてヒドロキシエチ ルセルロースを用いたＣａＣｌ２ゲルと、大豆油３８０ｇを用いたエマルシミン 形態の本発明による組成物との比較調査について記載している。いずれの組成物 も４００ｍ１，４９％ＣａＣ９ｘ　、Ｈ２０水溶液を使用する。

結論として使用服量中のゲル組成物は目立った臨床的、病理学的副作用をとくに 胃壁の病巣部を通じて発生さすことがわかり、一方この発明による組成物では比 較的軽微な臨床症状と表層病変かまたは病理学的にはまったく異変を示さぬ症状 とを示した。

さらに国立動物研究協会による（食欲に応じ食餌を投与する場合の摂取量に及ぼ す各種培養基としてのカルシウム組成物の影響報告書）Ｏｌｅ　Ａａｅｔ；の詳 細調査報告中には、胃壁についての上記病変結果に加え、ＣａＣｌ２ゲルが同時 に食欲を減退さすとの発表がある。

この結果、乾燥Ｋｇ物質量として測った摂取食餌量は２．８摂取単位（Ｆ、Ｕ） だけ低減したのに対し、Ｃａ１ｏｌ（登録商標）／ＫＯＶＥＬ　（登録商標）は ２゜ＩＦＵの摂取量に過ぎない。しかしこれに加えて、大豆油については約３． ２ＦＵが加えられたが、これは消化率が約７５％の場合にあっても、一定のまた はプラスエネルギーバランスを示すであろう。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年８月２７日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．牛の乳熱症のごときカルシウム欠乏症を予防または治療する目的の組成物で あって、有効成分として吸収の容易なカルシウム化合物を含み、このカルシウム 化合物を油相中に懸濁または乳濁化させることを特徴とする、経口投与可能な組 成物。
2. ２．カルシウム化合物を水溶性カルシウム塩類、好ましくは塩化カルシウムとす ることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. ３．カルシウム化合物の全量または一部を油中水タイプのエマルション（乳濁液 ）の水相中に溶解させることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
4. ４．エマルション中に０．５〜１０重量％、好ましくは１〜４重量％、特に１． ５〜２．５重量％（何れも全混合物重量を基準として計算）の水溶性、望ましく は非イオン性乳化剤を含有させることを特徴とする、請求項１ないし３に記載の 組成物。
5. ５．乳化剤を脂肪酸または重合油と反応させた多価アルコールエステル、好まし くはグリセロールとすることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
6. ６．乳化剤を重合大豆油のポリグリセロールエステルとすることを特徴とする、 請求項５記載の組成物。
7. ７．油相が一種以上の食用油、好ましくは大豆油、菜種油、ピーナッツ油および ブドウ種子油の中から選定された油構成とすることを特徴とする、請求項１ない し６の何れかに記載の組成物。
8. ８．０〜８０重量％の水相および１００〜２０重量％の油相、好ましくは４０〜 ７０重量％の水相および６０−３０重量％の油相から構成されることを特徴とす る、請求項１ないし７の何れかに記載の組成物。
9. ９．最終混合物中の遊離Ｃａ＋＋基準で計算したカルシウム含有量を１〜２５重 量％、好ましくは１０〜２０重量％とすることを特徴とする、請求項１ないし８ の何れかに記載の組成物。
10. １０．無機物質、ビタミンＤ、調味物質、甘味物質、酸化防止剤、および防腐剤 の中から選定された添加剤を含有することを特徴とする、請求項１ないし９の何 れかに記載の組成物。