JPH04503676A - 医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医　薬　品 本発明は、リポソーム中に包み込まれた抗アンドロゲン作用物質の含有量により 特徴付けられる医薬品に関する。この医薬品は、特にローション、ゲル、または 軟膏の形に調製され、特にアンドロゲン依存性疾患の局所的治療のために用いら れる。

作用物質として、本発明による医薬品は、抗アンドロゲン作用のステロイド、な らびに、抗アンドロゲン作用を有する非ステロイドを含有することができる。

適当な非ステロイドは、たとえばキメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎ）またはケト コナゾール（ＩＣｅｔｏｃｏｎａｚｏｌ　）である。

適当なステロイドは、特に、スピロノラクトン、クロマジノンアセテートまたは ５α−レダクターゼ阻害物質、たとえば１−ジエチル−４−メチル−３−オキソ −４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキサミド、（５α、２０Ｒ ）−４−ジアザ−２１−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナン−３−オン、ま たは、（４Ｒ）−５，１０−セコ−１９−ノルプレグナ−４，５−ジエン−３， １０，２０−トリオンである。得に適した抗アンドロゲン作用ステロイドは、米 国特許第３２３４０９３号、同第４３４４９４１号、同第４４５６６２０号、同 第４５５８０４１号、同第４５６５６００号および同第４６７３６７３号明細書 に記載されているようなものである９本発明の範囲内において、作用物質として サイプロチロンアセテート（２１−アセトキシ−６−クロロ−１，２α−メチレ ン−４，６−プレグナジェン−３，２０−ジオン）または１７α−プロビルメス テロン（１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−１７α−ｎ−プロピル−５α−ア ントロスタン−３−オン）を含有するような医薬品は今までに製造され、試験さ れた。

女性のアンドロゲン依存性疾患、たとえばにきび、脂漏症、アンドロゲン依存性 脱毛症および多毛早熟症の治療のための抗アンドロゲン作用物質を含有する医薬 品は公知である。ドイツ連邦共和国においてこの目的で使用される市販の医薬品 は、抗アンドロゲン作用物質としてサイプロチロンアセテートまたはクロルマジ ノンアセテートを含有し、経口投与されている。

その抗アンドロゲン作用のため、この種の医薬品は、妊娠の間の治療、または男 性のアンドロゲン依存性疾患、たとえば脂漏症およびアンドロゲン依存性脱毛症 の治療に使用することができない、この経口投与する医薬品の適用性の制限およ び副作用を考慮して、局所的適用においてよい作用を生じさせる抗アンドロゲン 作用物質を含有する医薬品を提供する必要性が生じた。

意想外に、抗アンドロゲン作用物質をリポソーム中に包み込んだ場合に、皮膚を 通して前記作用物質の治療的に十分でかつ均等な透過速度を達成することが見出 された。このように、主に、適用範囲における末梢のアンドロゲンレセプターに ついての作用を生じさせる局所適用可能な医薬品を提供することができる。全身 的な副作用は、これにより回避されるか、または、最小限に富められる０作用物 質がリポソーム中に濃縮していることにより、わずかな量の作用物質を使用して も作用箇所での高い作用物質濃度を達成することができる。さらに言及すべきこ とは、リポソームに包み込まれた抗アンドロゲン作用物質は、長時間にわたり放 出されたことである（ｓｕｂｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）　。

リポソーム中に作用物質を包み込むために、当業者に公知の方法を使用すること ができる。たとえば抗アンドロゲン作用物質およびリポソーム形成物質を、有機 溶剤中に溶かし、この溶液を水相に装入し、場合により均一化した後に溶剤を留 去することができる０通常は、作用物質１ｇあたり、５〜１００倍の重量のリポ ソーム形成物質を使用する。

適当なリポソーム形成物質は、特にリン脂質、たとえばスフィンゴミエリン、プ ラスマロゲン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホス ファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびカルシオリビンまたはこ れらの脂質の混合物（Ｄｒ。

０ｔｔｏ−Ａｌｂｅｒｔ　Ｎｅｕｍｕｅｌｌｅｒ＋　Ｒｏｅｍｐｐｓ　Ｃｈｅｍ ｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ；Ｆｒａｎｃｋ’５ｃｈｅ　Ｖｅｒｌａｇｓｈａｎｄｌｕ ｎｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（ＤＥ）　２６６５゜３１５９、３９２０および４０ ４５）およびリン脂質とコレステリンおよび／または荷電キャリヤー、たとえば ステアリルアミン、ステアリン酸またはジセチルホスフエートとの混合物である 。この場合、水相に対してリン脂質または混合物０．１〜４０重量％、特に１〜 ２０重量％が使用される。適当な混合物は、コレステリン約６０重量％まで、お よび荷電キャリヤー１５重量％までを含有する。リン脂質または混合物および作 用物質用の溶剤として、有利にメタノール、エタノール、イソプロパツール、ジ エチルエーテル、アセトン、クロロホルムおよびこれらの溶剤の混合物を使用す るこの脂質は酸化感受性であるため、この方法は不活性ガス雰囲気、たとえば窒 素またはアルゴン下で実施され、得られた水性リポソーム溶液は酸化防止剤、た とえばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェノールまたは亜硫酸水素ナトリウム を添加することにより安定化する。

さらに、組合せ調剤を製造するために、この水性リポソーム溶液は、なお付加的 に殺細菌剤、保存剤、緩衝物質または作用物質を含有してもよい、この種の組合 せ調剤は、たとえば、付加的になおコルチコイド（たとえばヒドロコルチゾン、 フルオコルトゾロン、ジフルコルトロン、メチルプレドニゾロンおよびこれらの エーテル、およびこれらのエーテルたとえばメチルプレドニゾロンアセボネート ）を含有している。

抗アンドロゲン作用物質をリポソーム中に包み込むことは、この種の公知の方法 と同様の条件下で実施することができる（Ｐｈａｒｍａｚｉｎ　ｉｎ　ｕｎｓｅ ｒｅｒ　Ｚｅｉｔ　１１．１９８２、９７−１０８．　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、　 Ｃｈｅｗ、、　５３．１９８１．２２４１−２２５４）。抗アンドロゲン作用物 質を包み込む方法は、多重ラメラリポソームの製造、ならびに、単ラメラリポソ ームの製造に適している。

しかし、他方では、本発明による方法において、溶剤を蒸留によるのではなく、 膜透過蒸留（Ｃｈｅｎ＋、　Ｉｎｇ。

Ｔｅｃｈｎ、　５６．１９８４．５１４−５２１；　Ｊ、　ｏｆ　Ｍｅｍｂｒａ ｎｅ　Ｓｃｉ、。

３９、２５−４２；　ドイツ連邦共和国特許出願公開第３３１２３５９号明細書 ）の公知方法を用いて、および、パーベーパレーション（Ｓｗｉｓｓ　Ｃｈｅｗ 、　１０．１９８８．４５−５１；　ＡＣ３Ｓｙ＋ｍｐｏｓｉｕｍ　２８１．１ ９８５．４６７−４７８；　ＣｈｅＩｌ、　Ｉｎｇ、　Ｔｅｃｈ、　６０゜１９ ８８、５９０−６０３）を用いて除去してもよい。

こうして得られた作用物質含有リポソーム懸濁液は、塗布可能なゲルを製造する ために、必要な場合に水で希釈する、および／または、希釈剤、たとえばヒドロ キシエチルセルロース、メチルセルロース、Ａｅｒｏｓｉｌ＠（製造元　Ｄｅｇ ｕｓｓａ　ＡＧ、　ＤＥ−６０００Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ）　、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ■（Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　ＣｈｅＩｌ、、　ＵＳ＾４４１３１　Ｃ１ｅ ｂｅｌａｎｄ１０ｈｉｏ）等を添加することができる。

他方で、たとえば、この＠濁液を凍結乾燥を用いて濃縮乾固させ、得られた残分 を軟膏基剤またはクリームに均貿混合することもできる。

仕上がった医薬品中での最適な作用物質濃度は、作用物質の種類および薬学的調 製に依存し、個々の場合で通常の予備試験で調査しなければならない、原則とし て、医薬品１ｇあたり抗アンドロゲン作用物質０゜００１〜１ｍｇ、有利にＯ， Ｏｌ　〜０．５ｍｇを使用する医薬品を適用する場合に十分である。

次に、本発明を実施例につき詳説する。

例１ （引き続く高圧均買化によるフィルム法）ＰＣＳ　１００（製造元Ｌｉｐｏｉｄ 　ＫＧ、　ＤＥ−Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）　２　、０　ｇ、コレステリン０ ．２ｇおよび１７α−プロピルメステロロン５０ｍｇを９５％のエタノールｌｏ Ｏｍｌに溶かした０次いで、５００ｍ１の丸底フラスコ中で回転蒸発器で濃縮乾 固させた。引き続き、得られたリポソーム＠濁液を高圧ホモジナイザー（Ｍｉｃ ｒｏｆｌｕｄｉｚｅｒ■、　Ｆｉｒｍａ　Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ、　Ｃｏｒｐ、 、　ｔｌｓＡ）を用いて、４００ＭＰａで２５℃で均質化し、０．２μｍのフィ ルターを用いて濾過した。

得られたリポソーム！！！濁液は、平均粒度９３ｎｎを有するリポソームを含有 していた。ホスファチジルコリンの含量は、１９　、２ｍｇ／ｍｌ、包み込んだ 作用物質の含量は０　、４６ｍｇ／ｍｌであった。

例２ （変性した逆相蒸発法） ＰＣＥ　１００（製造元Ｌｉｐｏｉｄ　ＫＧ、　ＤＥ−Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅ ｎ）　２　、５　ｇおよびサイプロチロンアセテート０゜２ｇを、ジエチルエー テル１００１に溶かした。これに０．０１５Ｍの水性Ｔｒｉｓ−ＨＣＩＪＩ衝液 （ｐＨ７，４＞５０１１１を添加し、この二層混合物を高圧ホモジナイザー（Ｍ ｉｃｒｏｆｌｕｄｉｚｅｒ■、　Ｆｉｒｍａ　Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄ、　Ｃｏｒ ｐ、、　ＵＳＡ）を用いて、４００ＭＰａで２５℃で均質化した。生じたエマル ションから回転蒸発器で４０００Ｐａで２３℃でジエチルエーテルを除去し、０ ．４５／ｍのフィルターで濾過した。

得られたリポソーム懸濁液は、平均粒度２５０ｎｍを有するリポソームを含有し ていた。ホスファチジルコリンの含量は４８＋ｎｇ／ｍｌ、包み込んだ作用物質 の含量は１．１ｍｇ／ｍｌであった。

例３および４ （リポソームのヒドロゲルの製造） 例１および例２により製造したリポソーム懸濁液に、ｐ−ヒドロキシベンジルメ チルエステル０．１８％およびｐ−ヒドロキシベンジルプロビルエステル０．０ ２％およびヒドロキシエチルセルロース２％を添加し、５分間６００　ｒｐｍで 、次いで短時間３０００ｒｐｍで撹拌した０次いでこの混合物を２４時間放置し た。

この調製物は中程度の軟度のコンシスチンシー有し、粘度数は、約３００００ｍ Ｐａ−５であった。この調製物中でリポソームはさらに水相に＠濁していた。こ れらは接触しておらず、しかし相互干渉系により機械的に不動化しており、従っ て有利に相互に分離していた。

例５および６ （リポソームのリボゲルの製造） 例１および例２により製造したリポソーム！！！濁液を凍結乾燥した。この乾燥 したリポソームケークをハンマーミルで粉砕し、生じた粉末を、仕上がった軟膏 中の作用物質濃度が０．５ｍｇ／ｇになる程度で、酸化防止剤として２．６−ジ ーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）０．０２％を含有するワセリン からなる軟膏基剤に少しずつすり込んだ。

例７ （組合せ調製剤の製造） ＰＣＳ　１００（製造元Ｌｉｐｏｉｄ　ＫＧ、　ＤＥ−Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅ ｎ）　２　、　Ｏｇ、コレステリン０．２ｇおよび１７α−プロピルメステロロ ン５０ｍｇおよびメチルプレドニソロン２５ｍｇを９５％のエタノール１００ｍ １に溶かした０次いでこの溶液を５００ｍ１の丸底フラスコ中で回転蒸発器で濃 縮乾固させ、その際、脂貿皮膜がガラス璧に形成される。この脂賀皮膜を再蒸留 水１００ｍ１で引き離した。引ぎ続き、得られたリポソーム＠濁液を高圧ホモジ ナイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｄｉｚｅｒ’ｌＤ２　Ｆｉｒｍａ　Ｍｉｃｒｏｆｌ ｕｉｄ、　Ｃｏｒｐ、、　ＵＳＡ）で、４００ＭＰａで、２５℃で均質化し、０ ．２μｍのフィルターで濾過した。

得られたリポソーム懸濁液は、平均粒度９３ｎｍを有するリポソームを含有して いた。ホスファチジルコリン含量は１９　、２６７ｍ１、包み込んだ作用物質の 含量はＱ　、　４６ｍｇ／ｍｌであった。

国際調査報告 国際調査報告 ＤＥ　９０００７７６

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．リポソーム中に包み込まれた抗アンドロゲン作用物質を含有することを特徴 とする医薬品。
2. ２．ローション、ゲルまたは軟膏の形の請求項１記載の医薬品。
3. ３．アンドロゲン依存性疾患の局所的治療のための請求項１または２項記載の医 薬品。
4. ４．リポソーム中に包み込まれたサイプロデロンアセテート、クロルマジノンア セテートまたは１７α−プロピルメスデロンを含有する請求項１から３までのい ずれか１項記載の医薬品。
5. ５．作用物質として付加的になおリポソーム中に包み込まれたコルチコイドを含 有する請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬品。