JPH04504112A

JPH04504112A - ［５（６）―（ベンズイソオキサー，ベンズイソチア―又はインダゾール―３―イル）―１□ｄｈ―ベンズイミダゾール―２―イル］カルバメート

Info

Publication number: JPH04504112A
Application number: JP2504195A
Authority: JP
Inventors: レイメカース，アルフオンス・ヘルマン・マルガレータ; フレイネ，エデイ・ジヤン・エガルド; ベツクス，グスターフ・マリア
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-03-15
Filing date: 1990-03-07
Publication date: 1992-07-23
Also published as: ZA901957B; EP0387941A1; EP0466710A1; PH27055A; AU630431B2; CA2048629A1; IL93719A0; CN1045582A; NZ232785A; PT93426A; ZW2890A1; KR920701199A; AU5178890A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［５（６）　−（ベンズイソオキサ−、ベンズイソチア−又はインダゾール−３ −イル）−ＬＨ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート発明の背景多くのベンズイミダゾールカルバメートが駆虫剤として記載されている。最も成功した代表的例として、両者共Ｕ、Ｓ、特許３．　６５７．　２６７に記載されているメベンダゾール、及びフルベンダゾール、Ｕ、Ｓ。

特許３，９１５．９８６に記載されているアルベンダゾール、Ｕ、Ｓ。

特許３，６８２．９５２に記載されているオキシベンダゾール、ならびにＵ、Ｓ、特許３，９５４，７９１に記載されているフェンベンダゾールを挙げることができる。

本発明のベンズイミダゾールカルバメートは、必ず５（６）位がベンズイソオキサ−、ベンズイソチア−１又はインダゾール　ラジカルにより置換されているベンズイミダゾール部分を有し、駆虫剤としての範囲が好ましい点でこれらと異なっている。

発明の説明本発明は次式［式中Ｒ＋は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ，−、アルキルオキシであり：Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；ＸはＯ，Ｓ、ＳＯ，ＳＯ２又はＮＲ３であり、該Ｒ３は水素、Ｃｌ−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−４アルキルであり；ここでアリールはそれぞれ独立にＣｌ−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣｌ−４アルコキシから選んだ１又は２個の置換基により任意に置換されてもよいフェニルである］の新規ベンズイミダゾールカルバメート、その酸付加あるいは金属置換塩、ならびにその立体異性体に関する。

前述の定義中で使用したハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含み、 “Ｃ１−４アルキル“という言葉は炭素数が１−４の直鎖及び分枝鎖状の飽和炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１ −ジメチルエチル、２−メチルプロピル、ブチルなどを含むものとする。

式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形態で存在することができ、その互変異性体は本発明の範囲内とする。

本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ１が水素、又はハロであり、Ｒ２がＣ８−、アルキルであり：ＸがＯｌＳ又はＮＲ１であり、該Ｒ３が水素、Ｃｌ−４アルキル、又はアリールである化合物である。

本発明の特に好ましい化合物は好ましい化合物においてＲ１が水素、又はフルオロである、及び／又はＲ２がメチル、又はエチルである、及び／又はＸがＯ９Ｓ又はＮＲ，３であり　Ｒ３が水素、メチル、フェニルである化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は好ましい化合物において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、ＸがＯ又はＳである化合物である。

本発明の最も好ましい化合物はメチル［５−（１，２−ベンズイソオキサゾール −３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート、及び製薬上許容できるその酸付加塩又は金属置換塩から選んだ化合物である。

上皇で述べた酸付加、及び金属置換塩は治療上活性であり特に製薬上許容でき非毒性である、式（［）の化合物が形成することのできる酸付加、及び金属置換塩の形態を含む。酸付加塩は塩基の形態を適した酸、例えば塩酸、臭素酸などを例とするハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンニ酸、プロパンニ酸、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテンニ酸、（Ｅ）−２− ブテンニ酸、２−ヒドロキシプロン酸、２，３−ジヒドロキシブタンニ酸、２− ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ンクロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの有機酸で処理することにより簡便に得ることができる。上皇の金属置換塩は式（１）の化合物が形成することのできる治療上活性な非毒性金属置換体、又は金属錯体を含む意味を有し、金属という言葉はアンモニウムも含む。後者は式ＣＩ）の化合物を適した塩基又は塩、例えばアンモニアあるいはアルカリ又はアルカリ土類金属から誘導した塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属酸化物、又は水酸化物などで処理することにより簡便に得られる。逆に塩の形態はアルカリで処理することにより遊離の塩基の形態に、又は酸で処理することにより遊離の酸の形態に変換することができる。塩という言葉はやはり式（１）の化合物が形成することができる水和物、及び溶媒付加物も含む。そのような形態の例は水和物、アルコレートなどである。

式（１）の化合物は一般的に適当に置換された式（Ｉ　Ｉ）のベンゼンジアミン、又はその酸付加塩を適した式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のイソウレア、又はイソチオウレア誘導体を用いて閉環することにより製造することができる。

式（Ｉ　Ｉ）及び（ＩＩＩ）において、記号Ｘ、　Ｒ’及びＲ２は上皇の式（Ｉ）に関して記載したと同義であるがＹはＳ又はＯであり、Ｒ４は水素、又は式− 〇〇〇Ｒ２のラジカルである。

明らかに、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体は仮に以下の図で表す互変異性体で存在することができる。

このような互変異性体も当然式（ＩＩＩ）の意味に含まれる。

（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を用いた（Ｉ　Ｉ）の環化は、反応物を適した溶媒中で、好ましくは有機、又は無機の適した酸の存在下で撹拌することにより簡便に行うことができる。有機酸には、例えば蟻酸、酢酸、又はプロピオン酸などのカルボン酸が含まれる。反応速度を増すためにいくらか高温が適しており、反応混合物の還流温度で反応を行うのが最も好ましい。反応を加圧下で行うのが有利であることもある。適した溶媒には、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２ −プロパツール、及び類似アルコール：芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど：ハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンなど；エーテル、例えば酢酸エチル：ニトリル、例えばアセトニトリルなど；及び他の通常の極性非プロトン性溶媒、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの有機溶媒が含まれる。これらの溶媒の水との混合物、例えば水と低級アルカノールの混合物も使用することができる。

式（Ｉ）のベンズイミダゾールカルバメートは式（Ｉ　Ｉ）のベンゼンジアミン、又はその酸付加塩と式（ＩＶ）のシアノカルバメートとの反応によっても製造することができる。

（ＩＩ）　＋　ＮＣ−ＮＨ−ＣＯＯＲ’　（ＩＶ）　−（１）該反応は、例えばＵ、　Ｓ、特許３，６８２．９５２及び３．　９６９゜５２６に記載の周知の方法に従い、式（Ｉ　Ｉ）のベンゼンジアミン又はその酸付加塩あるいは金属置換塩を、適した溶媒、例えば水：メタノール、エタノールなどの低級アルカノール；２−プロパノンなどのケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒：又はこれらの溶媒の混合物中、任意に塩酸を例とする無機酸などの酸の存在下で式（ＩＶ）のシアノカルバメートと反応させることにより行うことができる。反応速度を増すためにいくらか高温が適しているかもしれないが、特にこの反応は３〇−１００℃で行うことができる。適したハロホルメートエステル（Ｖ）、例えばクロロホルメートエステルをシアナミド又はそのカルシウム塩の水溶液と、適した塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はヒドロキシドの存在下で反応させることにより式（ＩＶ）のシアノカルバメートをその場生成するのが適していることもある。

別法として、式（１）のベンズイミダゾールカルバメートは式（Ｉ　Ｉ）のベンゼンジアミンをシアノゲンブロミド（ＶＩ）と反応させ、得られた２−アミノベンズイミダゾール（ｖ■■）を適したハロホルメートエステル（Ｖ）、例えばクロロホルメートエステルと反応させることにより製造することができる。

さらに別法として式（Ｉ）のベンズイミダゾールカルバメートは適当に置換されたベンゼンジアミンから出発して、関連ペンズイミダゾール力ルバメ−１・の製造法として文献に記載されている方法と類似の方法で製造することができる。その方法の多くが例えば”Ｔｈｅ　ｖｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｔｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ″Ｖｏ１．４０．バートｉ、１−６０頁、Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８１）、ならびにその中に引用されている参照文献及び特許に記載されている。

前述のすべての製造法、及び以下の製造法において、反応生成物は一般的に文献で周知の方法、例えば抽出、蒸留、結晶化、粉砕、及びクロマトグラフィーに従って反応混合物から単離し、必要ならさらに精製することができる。

式（１）の化合物は以下の周知の官能基変換法により互いに変換することができる。

ＸがＳである式（１）の化合物は適した酸化反応、例えば前者の化合物をナトリウムクロレート、過マンガン酸カリ、過ヨウ素酸カリ、過酸、例えば３−クロロ過安息香酸、過酸化水素などの適した酸化剤と、例えばテトラヒドロフラン、１，１°　−オキシビスエタンなどのエーテル、ベンゼンなどの炭化水素、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素などの適した溶媒中で反応させることによりＸがＳＯ又はＳＯ２である対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

スルホキシドが必要な場合は該酸化反応を低温で、約１当量の酸化剤を用いて行うのが好ましく、スルホニルが必要な場合は該酸化反応を室温又は高温で、過剰の酸化剤を用いて行うことができる。

前述の製造法におけるいくつかの中間体、及び出発材料は周知の化合物であり、該化合物又は類似化合物の周知の製造法に従って製造することができ、他の化合物は新規化合物である。そのような製造法の多くを下車にさらに詳細に記載する。

式（Ｉ　Ｉ）の中間体は対応するニトロ置換中間体（ＶＩＩＩ）から周知のニトロ−アミン還元法、例えばメタノール、又はエタノールなどの適した溶媒中、水素、及び適した触媒、例えば白金カーボン、パラジウムカーボン、ラネイニッケルなどの存在下における接触水素化法により製造することができる。ある場合には反応混合物にチオフェンなどの適した触媒毒を加えると有用であり得る。別法として該ニトロ基は、例えば硫化ナトリウム、ナトリウムジチオネートなどの還元剤と反応させることによりアミノ基に還元することもできる。該反応は、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、及びこれらの溶媒の混合物などの適した溶媒中で反応物を撹拌することにより行うことができる。

式（ｖＩＩＩ−ａ）で表す、式（ＶＩＩＩ）においてＸがＳである中間体は式（ＩＸ）の適した置換ベンゾイルを、反応に不活性な溶媒、例えば１，１゛−オキシビスメタン、２−メトキシエタノールなどのエーテル中、任意に加圧下で硫黄、及びアンモニアと反応させることにより製造することができる。

式（ＩＸ）において、Ｚは適した残基、例えばフルオロ又はクロロなどのハロ：あるいはニトロ基である。

式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ　−ｂ）　テ示ｔ、式（ＶＩＩＩ）＋、−おいてＸがＮＨト” （７）中間体、ここでＲｓ　−は水素、又はＣｌ−４アルキルである、はベンゾイル中間体（［Ｘ）を適したヒドラジン誘導体Ｒ３−“−Ｎ　Ｈ−Ｎ　Ｈ２（Ｘ　）、又はその酸付加塩と反応させることにより得ることができる。

（内　凹Ｉ）該反応は反応に不活性な適した溶媒中、任意に適した塩基の存在下で行うことができる。適した溶媒は例えば水、メタノール、エタノール、ｌ−ブタノールなどのアルカノールである。適した塩基としてはＮ、Ｎ−ジエチルエタナミン、４− エチルモルホリン、ピリジンなどのアミンが好ましい。

式（ＩＸ）のベンゾイル中間体はヒドロキシルアミン、又は適したヒドラジン誘導体Ｒ”　ＮＨＮＨｔ　（ＸＩ）又はその酸付加塩で処理し、ＸがＯ又ハＮＲ３ −１゛ノ式（ＸＩＩ）の中間体、ここでＸはＸＩであり、Ｒ３−ｂはアリール又はアリールＣ１−、アルキルである、を形成することができる。該反応は反応に不活性な適した溶媒の存在下、又は非存在下で、任意に塩基の存在下で行うことができる。適した溶媒は水、メタノール、エタノール、１−ブタノールなどのアルカノールである。適した塩基はＮ、Ｎ−ジエチルエタナミン、４−エチルモルホリン、ピリジンなどのアミンが好ましい。

このようにして製造した式（Ｘｌｌ）の中間体は容易に環化して、式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　Ｉ−ｃ）　テ示すレル、ＸがＯ又はＮＲ”−ｂであ６式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）の中間体、ここでＲ３−ｂはアリール又はアリールＣ１４アルキルである、を得ることができる。

該環化反応は、好ましくは反応に不活性の適した溶媒、例えば水、ベンゼン、ジクロロメタンなどの炭化水素：メタノール、エタノールなどの低級アルカノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの双極性非極性溶媒：又は該溶媒の混合物中で適した塩基で処理することにより簡便に行うことができる。適した塩基は例えばヒドロキシド、アルコキシド、又は水素化物、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム及び類似塩基である。

式（ＩＸ）の中間体は中間体（Ｘｌｆｔ）のハロ基の芳香族求核置換反応により得ることができる。

前述の定義において、ハロという言葉はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨウドを含む請求核置換反応は、例えばペンタン、ベンゼンなどの炭化水素二ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールなどのアルコール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの双極性非極性溶媒を含む反応に不活性な溶媒中でアンモニアを用いて行うことができる。

式（Ｘｒｌｌ）の中間体は式（、ＸＩＶ）のベンゼンの、式（ＸＶ）のアシルハライド、カルボン酸、又は無水物を用いたＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化により得ることができる。該Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応は、任意に反応に不活性な溶媒の存在下、及び塩化鉄、臭化鉄、三塩化アルミニウムなどを例とするルイス酸などの触媒の存在下で反応混合物を撹拌することにより行うことができる。適した溶媒は例えばペンタン、ヘキサン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロメタンなどの炭化水素である。

式（ＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｄ）で示される、式（Ｖｌｌｌ）においてＸがＯである中間体は、Ｔがアシル残基、特に（ＣＩ、アルキル又はアリール）カルボニル、例えばプロピオニルなど：　（Ｃ！−４アルキル又はアリール）オキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルなど：　（ＣＩ−４アルキル又はアリール）スルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニルなど；Ｎ−アシルアミノカルボニル、例えばトリクロロメチルカルボニルアミノカルボニルである式（ＸＶＩ）の活性化オキシム誘導体を環化することにより製造することもできる。

式（ＸＶＩ）の活性化オキシムの該環化反応は、好ましくは反応に不活性な適した溶媒中で適した塩基で処理することにより簡便に行うことができる。しかしある場合には反応混合物に塩基を加えず、反応中に発生する酸を蒸留により除去するのが有利である。別法として該環化反応はオキシム誘導体（ＸＶＩ）を溶媒なしで真空中で加熱することにより行うこともできる。適した塩基は例えばアルカリ、及びアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、及びアミン、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、Ｎ、　Ｎ−ジエチルエタナミン、ピリジンなどの塩基である。該環化反応に適した溶媒は、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど；エーテル、例えば１．１゛　−オキシビスエタン、１，４−ジオキサンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドなど、ハロゲン化炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなどの溶媒である。

式（ＩＩ−ａ）で示される、式（■［）においてＸがＮＲ３であり、Ｒ３が水素、ｃｌ−４アルキル、アリール、又はアリールＣｌ−４アルキルである中間体は、次式のアニリンから出発した１連の変換により製造することができる。

アニリン（ＸＶＩＩ）は酸性水溶液中で亜硝酸ナトリウムなどのアルカリ金属亜硝酸塩で処理してＮ−ニトロン化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）を得る、あるいはＲ３が水素の場合はジアゾニウム塩（ＸＶＩＩＩ−ｂ）を得るのが好ましい。

式（ＸＶ　Ｉ　Ｅ　Ｉ−ａ）において、Ｒ３−は水素を除外したＲ３と同義であり、式（ＸＶＩ　Ｉ　Ｉ−ｂ）において、Ａ−は止車で挙げた酸性水媒体の酸の共役塩基を示す。Ｎ−ニトロソ化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）又はジアゾニウム塩（ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ−ｂ）を適した還元剤、例えばラネイニッケル又はラネイコバルトなどの水素化金属触媒の存在下の水素；又は亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩；で処理し、対応する式（ＸＩＸ）のヒドラジン誘導体を得、これは多くの場合自然に、又は必要なら温度を上げることにより環化して式（ＩＩ−ａ）の化合物を与える。

式（ＸＶＩ　Ｉ）、（ＸＶＩ　Ｉ　［）　及び（ＸＩＸ）ｉ、：おいて、Ｐは適した保護基であり、水素化により容易に除去できる基、例えばフェニルメチルなどが好ましい。（ＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ−ａ）又は（ＸＶｒＩＩ−ｂ）の水素化の場合にそのような保護基を使用すると、非保護中間体（Ｘ　Ｉ　Ｘ）が得られる。

他の場合式（ＸＩＸ）のＮ−保護誘導体が得られ、これは脱保護することもできるし、あるいはそのままＮ−保護中間体（Ｉ　Ｉ−ａ）に変換しその後脱保護することもできる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のイソウレア、又はイソチオウレア誘導体は下図：図中Ｙ及びＲ４は上記と同義である、で示す通り式（ＸＸ）のイソ（チオ）ウレア、又はその酸付加塩と適したハロホルメートエステル（Ｖ）、例えばクロロホルメートエステルを塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

（９）　（１）　（至）本方法の目的に適した塩基には金属アルコキシド、金属ヒドロキシド、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、又は有機塩基、例えばナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、Ｎ、　Ｎ−ジエチルエタナミンなどが含まれる。

ある場合には式（Ｉ）の化合物、及び本発明の中間体のいくつかは、例えばＲ２が分枝鎖状アルキルの場合、構造中に不整炭素原子を有する。

このキラール中心はＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３５．２８４９−２８６７（１９７０）に記載の規則に対応するＲ−及びＳ−立体配置で存在することができる。

式（１）の化合物の立体化学的異性体は当然本発明の範囲内に含まれる。

立体化学的に純粋な本発明の化合物は周知の方法を適用して得ることができる。

ジアステレオマーは物理的分離法、例えば選択的結晶化、向流分配を例とするクロマトグラフ法により分離することができ、エナンチオマーは光学活性酸とジアステレオマー塩を形成し、その選択的結晶化を行う方法、又は類似の方法により互いに分離することができる。

反応が立体特異的に起これば、対応する立体異性体的に純粋な形態の適した出発材料から、立体化学的に純粋な異性体を誘導することもてき式（１）の化合物、製薬上許容できるその酸付加塩、及びその立体異性体は駆虫性を有し、特に成虫及び幼虫の寄生形態を含む温血動物（人間又は動物）の寄生虫に対して広範囲の活性を有し、寄生虫の例は七面鳥及びきじ中のシンガムス　トラケア（Ｓｙｎｇａｍｕｓ　ｔ　ｒａｃｈｅａ）、鶏中のアルカリ土類（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）及びヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、鎖中のトキソカラ　カチ（Ｔｏｘｏｃａｒａ　ｃａ　ｔ　ｉ）　、鎖中のアンキロストマ　ツバエホルメ（Ａｎｋｙｌｏｓｔ。

ｍａ　ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ）、大中のトキソカラ　カニス（Ｔｏｘ。

ｃａｒａ　ｃａｎｉｓ）、大中のトキサスカリス　レオニア（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　１ｅｏｎｉｎａ）、大中のランシナリア　ステノセファラ（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ　５ｔｅｅｎｏｃｅｐｈａｒａ）、大中のアンキロストマ　カニナム（Ａｎｋｙｌｏｓｔｏｍａ　ｃａｎｉｎｕｍ）、大中のトリクリス　プルビス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　ｖｕｌｐｉｓ）、ぶた及びねずみ中のトリキネラ　スビラリス（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａｓｐｉｒａｌｉｓ）、年中のへモンクス　コントルラス（Ｈａｅｍ。

ｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）、年中のジクチオ力つルス　フイラリア（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ　ｆｉｌａｒｉａ）、及び年中のトリコストロンギリデス（ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄｅｓ）などの線虫である。本発明の化合物のいくつかは条虫、例えば大中のテニアビシホルミス（Ｔａｅｎｉａ　ｐｊｓｉｆｏｒｍｉｓ）、大中のテニアヒダチゲナ（Ｔａｅｎｉａ　ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ）、大中のテニアオビス（Ｔａｅｎｉａ　ｏｖｉｓ）、大中のジビリジウム　カニヌム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ　ｃａｎｉｎｕｍ）、鎖中のテニア　テニアホルミス（Ｔａｅｎｉａ　ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ）、年中のモニエジア（Ｍｏｎ　ｉ　ｅｚ　ｉａ）　、年中のアニテリナ種（Ａｎｉｔｅｌｌｉｎａｓｐ）、ライリエチナ（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ）、ヒダチゲラテニアホルミス（Ｈｙｄａｔｔｇｅｒａ　ｔａｅｎｉａｆｏｒｍｉｓ）などに対してさえ活性であることが見いだされた。特に本発明の化合物は人間及び経済的に重要な動物、例えば羊、牛、馬、ぶた、及び家禽などの腸管に蔓延する種々の寄生虫に対して高度の活性を示し、寄主に対する全身性毒性は低いことが見いだされた。

式（１）の化合物の駆虫性は例えば”人工的に感染された犬におけるテニア　ビシホルミス（Ｔａｅｎｉａ　ｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ）”−試験、及び”鶏中のヘテラキス　ガリナリウム（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　ｇａｌｌｉｎａｒｔｕｍ）”− 試験により表すことができ、これらの試験は本発明の化合物の有用な駆虫性を示す。

その有用な駆虫性を考慮し本化合物を、投与を目的とした種々の薬剤の形態に調製することができる。本発明の製薬配合物の製造の場合、活性成分として有効量の塩基又は酸付加塩の形態の特定の化合物を製薬上許容できるキャリヤーと直接混合し、そのキャリヤーは投与に望ましい調剤の形態に依存して広範囲の形態であることができる。これらの製薬配合物は好ましくは経口、経直腸、経皮膚、又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態であることが望ましい。例えば経口投薬形態の製造の場合、懸濁液、シロップ、エリキサ−及び溶液の場合の水、グリコール、油、アルコールなど：又は粉末、丸薬、カプセル、及び錠剤の場合の澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体キャリヤーなどの通常の製薬媒体のいずれかを使用することができる。投与し易いため錠剤、及びカプセルが最も有利な経］コ投薬単位形態であり、その場合あきらかに固体の製薬キャリヤーを使用する。非経口的配合物の場合、キャリヤーは通常少なくとも大部分に無菌の水を含むが、例えば溶解性を増すための他の成分を含むこともできる。例えばキャリヤーが食塩溶液、グルコース溶液、又は食塩溶液とグルコース溶液の混合物から成る注射用の溶液を製造することができる。注射用の懸濁液を製造することもでき、その場合適した液体キャリヤー、懸濁剤などを使用することができる。経皮膚投与に適した配合物において、キャリヤーは任意に透過増進剤、及び／又は適した湿潤剤を含むことができ、皮膚に重大な悪影響を起こさない少量のどんな性質の添加剤とも任意に組み合わせることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、及び／又は所望の配合物の製造を補助する。これらの配合物は種々の方法で、例えば経皮膚バッチ、スボッツオン、ポワオン、軟膏として投与することができる。

投与のし易さ、及び投薬量の均一性のため上述の製薬配合物を投薬単位の形態で調製するのが特に有利である。本明細書及びフレイムで使用する投薬単位形態は１回の投薬量として適した物理的に別々の単位を言い、各単位は所望の治療効果を得るために計算し、あらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬キャリヤーと共に含む。そのような投薬単位形態の例は、（刻み目をつけた、又は被覆した錠剤を含む）錠剤、カプセル、丸薬、粉末分包、ウェーハー、注射用溶液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯など、及びそれらの分離倍量である。

経済的に重要な動物、特に家禽及び鳥を大量に飼育する場合、式（Ｉ）の化合物をそのまま、又は予備混合した状態あるいは濃厚液の状態で直接飼料に加えるのが有利である。さらに式（Ｉ）の化合物は飲料水に溶解又は懸濁させて投与することもできる。

式（Ｉ）の化合物の駆虫性の観点から、本発明が駆虫有効量の式（１）の化合物を単独で、又はクロサンチルなどの他の活性治療成分と混合して適したキャリヤーと共に含む駆虫配合物を与えることは明らかである。

寄生虫の駆除における有力な活性の観点から、本発明の化合物は寄生虫の成長の破壊、又は予防のための有用な手段となり、特にそのような寄生虫に苦しむ患者の治療に有効に使用することができる。従って本発明はそのような寄生虫に苦しむ温血動物に駆虫有効量の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容できるその酸付加塩、又はその立体異性体を投与することにより寄生虫の成長を破壊する、又は予防する方法を提供する。

そのような寄生虫に苦しむ温血動物の治療に慣れた者は本文に示す試験結果から有効量を容易に決定することができた。一般に有効量は１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に２．５−２５ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回の投与が好ましいと思われる。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を制限するものではない。他に記載がない場合、そこに記載のすべての部は重量部である。

ａ）４６５部の１．３−ジフルオロベンゼン、及び１３３．３部の三塩化アルミニウムの撹拌混合物に１１０．１部の４−クロロ−３−二トロペンゾイルクロリド、及び１１６部の三塩化アルミニウムの混合物を７０℃で滴下した。還流温度で２時間撹拌した後、反応混合物を氷−水中に注いだ。そこに１２７部の塩酸を加え、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を２．　２’　−オキシビスプロパン中で撹拌した。生成物を濾過し、乾燥し、１３０部（８７，４％）の（４−クロロ−３−二トロフェニル）　（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン：融点９０５°Ｃ（中間体１）を得た。

ｂ）３０部の中間体１、及び１６５部のジメチルスルホキシドの混合物を室温で４時間、５０・℃で２時間撹拌し、その間アンモニアを吹き込んだ。反応混合物を６００部の氷−水に注いだ。沈澱を濾過し、酢酸から結晶化した。生成物を濾過し、２，２゛　−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥し、２３．３部（８３，７％）の（４−アミノ−３−ニトロフェニル’）　（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン（中間体２）を得た。

ｃ）２３．３部の中間体２．２９．２部のヒドロキシルアミン　モノヒドロクロリド、及び１９６部のピリジンの混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２５０ｍ１の５％ＨＣＩ中で撹拌した。生成物をトリクロロメタン、及びメタノール（９：　１）で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、２４部（９７，４％）の（Ｅ＋Ｚ）（４−アミノ−３−ニトロフェニル）　（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン、オキシム（中間体３）を得た。

ｄ）鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（５０％）３．１２部、及び４７部のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌混合物に、２４部の中間体３、及び９４部のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を２５℃にて（氷とで冷却しながら）滴下した。全体を室温で１時間撹拌し、氷−水中に注いだ。塩酸を用いて酸性化した後、固体を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリル中で撹拌した。生成物を濾過し、２，２°　−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥して１７．７部（７５１０％）の４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −２−二トロベンゼンアミン：融点２３８．９℃（中間体４）を得た。

類似方法で：４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−二トロベンゼンアミン（中間体５）、及び２−ニトロ−４−（１−フェニル−ＩＨ−インダゾール− ３−イル）ベンゼンアミン（中間体６）を製造した。

実施例２１０．４部の（４−アミノ−３−ニトロフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン、１４．０３部のメチルヒドラジン、及び７９部のエタノールの混合物を還流温度で４０時間撹拌した。冷却後、沈澱生成物を濾過し、２，２′−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥し、５．５部（５１，３％）の４−（１−メチル− ＩＨ−インダゾール−３−イル）−２−二トロベンゼンアミン：融点２３０．６ ℃（中間体７）を得た。

類似方法で：４−　（ＩＨ−インダゾール−３−イル）−２−二トロベンゼンアミン（中間体８）を得た。

実施例３１０．４部の（４−アミノ−３−ニトロフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン、１．３部の硫黄、４０部のアンモニア、及び１９４部の２−メトキシエタノールの混合物をオートクレーブ中で１６０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中で撹拌した。生成物を濾過し、乾燥し、３．１部（２８，６％）の４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−２−ニトロベンゼンアミン（中間体９）を得た。

実施例４７．６５部の中間体５．２４．１部のナトリウムジチオネート、１５８部のエタノール、及び１００部の水の混合物を室温にて２時間、及び還流温度にて１時間１５分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物に水、及び炭酸ナトリウムを加えた。

生成物をトリクロロメタンとメタノール（９０：１０）の混合物で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、４．６部（６８，１％）の４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１，２−ベンゼンジアミン（中間体１０）を得た。

類似方法で：４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１，２− ベンゼンジアミン（中間体１工）、及び４−（１，２−ベンズイソチアゾール− ３−イル）−１，２−ベンゼンジアミン（中間体１２）を製造した。

実施例５４部の中間体６、メタノール中のチオフェンの４％溶液２部、１１９部のメタノール、及び８９部のテトラヒドロフランの混合物を常圧下、５０℃にて２部の１０％パラジウムカーボン触媒を用いて水素化した。

計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をメチルベンゼンと共沸させ、３．６部（９９，９％）の４−　（１−フェニル−ＩＨ −インダゾール−３−イル）−１，２−ベンゼンジアミン（中間体１３）を得た。

類似方法で：ンジアミン（中間体１４）、及び４−（ＩＨ−インダゾール−３−イル）−１，２−ベンゼンジアミン（中間体１５）を製造した。

４．５部の中間体１０．６部のメチル（α−イミノ−α−メトキシメチル）カルバメート、４．４部の酢酸、及び２９８部のトリクロロメタンの混合物を還流下にて３０時間撹拌した。沈澱する生成物を濾過し、メタノール、水、メタノール、２，２゛　−オキシビスプロパンで連続して洗浄し、乾燥し、４．５部（７３，０％）のメチル［５−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−・２−イル］カルバメート：融点〉３００℃（化合物１）を得た。

類似方法で表１に挙げた化合物も製造した。

１化合物番号ＩＸＩＲ’ｌ　融点（℃）１＋−Ｈ−−−＋−＋−→ １　１　ｌ　０　１ＨＩ＞３００１１　２　１　０　１６−Ｆｌ＞３００１１　３　１　Ｎ−ＣＨ３１ＨＩ　２８９．６１１　４　１　Ｎ−ＨＩ　Ｈｌ　２６７．５１１５１　Ｓ　ＩＨＩ＞３００１１　６　１　Ｎ−Ｃ＠Ｈｓ　Ｉ　Ｈｌ　分解　ｌＬ−一二−−−−□−上−−− −−山一　＝Ｊを示した。

４週令の雄のＨｉｓｅｘ鶏の雑種系統を経口的に６００のヘテラキスガリナルム（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）の卵に感染させた。これらの卵は正常な鶏の飼料に混合し、連続２日投与した。

感染後５週間で、これらをゼラチンカプセル中の種々の投薬量の試験化合物で経口的に処理した。処理後各日に、連続５日間ふん便中の駆除された線虫を数えた。実験の最後に動物を解剖した。残った線虫を数え、同定した。パーセント有効性を次の比率に基づいて算出する：例えば化合物３及び４は１０ｍｇ／ｋｇで１回処理した後１００％をするのに適した投薬単位形態の典型的製薬配合物の例である。

この実施例を通じて使用する”活性成分”　（Ａ、１．）は式（１）の化合物、製薬上許容できるその酸付加塩、又は立体異性体を言う。

実施例９：経口投薬用ドロップ５００ｇのＡ、！、を０．５１の２−ヒドロキシプロパン酸、及び１゜５１のポリエチレングリコールに６０＝８０℃で溶解した。３０＝４０℃に冷却後３５１のポリエチレングリコールを加え、混合物を良く混合した。その後２．５１の精製水中の１７５０ｇのナトリウムサッカリンの溶液を加え、撹拌しながら２．５１のココア風味料を加え、ポリエチレングリコールを加えて容量を５０１とし、（１ｍ１当たり）１０ｍｇのＡ、１．を含む経口投与用ドロップ溶液を得た。得られた溶液を適した容器に入れた。

実施例１０：経口投薬用溶液９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル、及び１部の４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４１の沸騰精製水に溶解した。この溶液３１中に１゜ｇの２，３−ジヒドロキシブタンニ酸を最初に溶解し、その後２０ｇのＡ、１．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りと合わせ、１２１の１．　２．　３−プロパントリオール、及び３Ｉのソルビトール７０％溶液をそこに加えた。４０ｇのナトリウムサッカリンを０．５１の水に溶解し、２ｍｌのきいちごのエツセンス、及び２ｍｌのグースベリのエツセンスを加えた。後者の溶液を前者の溶液と合わせ、水を加えて容量を２０１とし、小さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ、１．を含む経口投薬用溶液を得た。得られた溶液を適した容器に入れた。

実施例１１：カプセル２０ｇのＡ、１０．５ｇのナトリウムラウリルサルフェート、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイドシリコン二酸化物、及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを共に激しく撹拌した。得られた混合物をその後１０００個の適した硬質ゼラチンカプセルに入れ、それぞれ２０ｍｇのＡ、１．を含むカプセルとした。

実施例１２：フィルム−被覆錠剤錠剤芯の製造１００ｇのＡ、１．．５７０ｇのラクトース、及び２００　ｇ（７）澱粉の混合物を良く混合し、約２００ｍ１の水中の５ｇのナトリウムドデシルサルフェート、及び１０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ　９０＠）の溶液で加湿した。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再度ふるいにかけた。

その後１００ｇの微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ＠）、及び１５ｇの水素化植物油（Ｓ　ｔ　ｅ　ｒｏ　ｔ　ｅｘ、Ｏ）を加えた。全体を良く混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤とした。

７５ｍ１の変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（ＭｅｔｈＯｃｅ＋　６０　ＨＧ＠）の溶液に、１５０ｍ１のジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ　２２　ｃｐｓ’）の溶液を加えた。その後７５ｍ１のジクロロメタン、及び２．５ｍｌの１，２゜３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、７５ｍ１のジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者の溶液に加え、その後２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン、及び３０ｍ１の濃縮着色懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ　Ｋ−１−２１０９＠）を加え、全体を均一化した。このようにして得た混合物を用いて、被覆装置内で錠剤芯を被覆した。

実施例１３：注射用溶液１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル、及び０，２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５１の注射用沸騰水に溶解した。約５０℃に冷却後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール、及び４ｇのＡ、Ｉ、を加えた。溶液を室温に冷却し、注射用の水を補って体積を１１とし、１ｍｌ当たり４ｍｇのＡ、１．を含む溶液を得た。溶液を濾過により無菌化しくＵ、Ｓ、Ｐ、ＸＶＩ　Ｉ　８１１頁）、無菌容器に入れた。

実施例１４：座薬３ｇのＡ、１．　を２５ｍ１のポリエチレングリコール４ｏｏ中ノ３ｇの２，３ −ジヒドロキシブタンニ酸の溶液に溶解した。１２ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮの）、及びトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　５５５＠）を併せて３００ｇとし共に融解した。後者の混合物を前者の溶液と良く混合した。そのようにして得た混合物を３７−３８℃にて型に注ぎ、それぞれ３０ｍｇの活性成分を含む１００個の座薬を形成した。

国際調査報告国際調査愉失

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルキルオキシであり；Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２又はＮＲ３であり、該Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−４アルキルであり；ここでアリールはそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルコキシから選んだ１又は２個の置換基により任意に置換されてもよいフェニルである］の化学化合物、その酸付加あるいは金属置換塩、ならびにその立体異性体。
２．第１項に記載の化学化合物において、Ｒ１が水素、又はハロでありＲ２がＣ１−４アルキルであり；ＸがＯ，Ｓ又はＮＲ３であり、該Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、又はアリールである化合物。
３．第２項に記載の化学化合物において、Ｒ１が水素、又はフルオロであり；Ｒ２がメチル、又はエチルであり；ＸがＯ，Ｓ又はＮＲ３であり、Ｒ３が水素、メチル、フェニルである化合物。
４．第３項に記載の化学化合物において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、ＸがＯ又はＳである化合物。
５．第１項に記載の化学化合物において、メチル［５−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメートである化合物。
６．駆虫配合物において、製薬キャリヤー、及び活性成分として少なくとも１種類の第１−５項のいずれかにに記載の化合物を駆虫有効量含むことを特徴とする配合物。
７．第６項に記載の配合物の製造法において、キャリヤーを活性成分と直接混合することを特徴とする方法。
８．寄生虫に苦しむ温血動物の寄生虫の成長を破壊、又は予防する方法において、駆虫有効量の第１−５項のいずれかに記載の化合物を投与することにより行うことを特徴とする方法。
９．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルキルオキシであり；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２又はＮＲ３であり、該Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−４アルキルであり；アリールはＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルコキシから互いに独立に選んだ１個又は２個の置換基により任意に置換されたフェニルである］の化学化合物、及びその酸付加塩、ならびにその立体異性体。
１０．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルキルオキシであり；Ｒ２はＣ１−４アルキルであり；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２又はＮＲ３であり、該Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−４アルキルであり；ここでアリールはそれぞれ独立にＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１−４アルコキシから選んだ１又は２個の置換基により任意に置換されたフェニルである］の化学化合物、その酸付加あるいは金属置換塩、ならびにその立体異性体の製造法において、ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ３でありＲ３は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−４アルキルである］のベンゼンジアミン、又はその酸付加塩あるいは金属置換塩を次式▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中ＹＳ又はＯであり、Ｒ４は水素、又は式−ＣＯＯＲ２のラジカルであり、Ｒ２は上文と同義である］のウレア又はイソチオウレアを用いて、反応に不活性な溶媒中で環化する；ｂ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）のベンゼンジアミン、又はその酸付加塩を次式ＮＣ−ＮＨ−ＣＯＯＲ１　　　（ＩＶ）のシアノカルバメートと、反応に不活性な溶媒中で反応させる；ｃ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）のベンゼンジアミンをシアノデンブロミドと反応させ、そのようにして得た次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）の２−アミノベンズイミダゾールを式ハロ−ＣＯＯＲ１のハロホルメートエステルと、反応に不活性な溶媒中で反応させる、又は任意に式（Ｉ）の化合物を周知の官能基変換法により互いに変換する、及び必要なら式（Ｉ）の化合物を適した酸で処理することにより治療上活性な非毒性酸付加塩の形態に変換する、又は逆に酸付加、又は金属置換塩をアルカリを用いて遊離の塩基の形態に変換する；及び／又はその立体異性体を製造することを特徴とする方法。
１１．第９項に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造法において、ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶｌＩＩ）のニトロフェニル誘導体を還元する、又はｂ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＸ）の中間体を環化し、ＸがＮＲ３であり、Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、又はアリールＣ１−４アルキルである、次式▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ−ａ）で表される式（ＩＩ）の中間体を得、任意に式（ＩＩ）の化合物の塩の形態、又は立体異性体を製造することを特徴とする方法。