JPH04504904A - 分析装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 分析装置 この発明は試薬、分析薬などの媒体の可視または適当な波長における吸収を利用 した分析装置および方法に関するものである。この発明は特に、それに限定され るものではないが、生化学的な分析に関するものである。

今日の医療その他の生化学的なテストの多くにおいては分析薬の存在下において 可視状の色変化を呈する試薬が用いられている。この試薬はしばしばテストスト リップ上に置かれている。観察された色変化を標準色表と比較するには光学的手 法を利用することができる。これに代えて１以上の選択された波長における光学 的な吸収を測定してもよい。伝達された光の検知により吸収を測定する装置もあ るが、反射測定式の装置の方が通常便利である多くの分野において分析に用いる ことのできる試料の量は非常に限られている。

したがって試料の小さな滴や薄い層を分析できる装置が望ましい。多くの場合、 免疫技術がいい例であるが、薄い層を利用する手法が有利である。例えば表面上 に試薬（抗体であろうと抗原であろうと）を固定してやれば、分離作業が不要と なる。これに関連した技術としては、酵素リンク色分析やその他の生化学的な分 析のテストがある。

免疫分析の特殊な分野においては、内部反射分光学の技術が知られている。透明 な光学帝要素上に試料の薄い層を形成して、試料との境界における光の内部反射 を測定するのである。このような手法は薄い層状の試料中における蛍光の測定に も使われており、その他にも屈折率や偏光の変化を検知する技術が提案されてい る。

従来からある種々の技術の欠点は、伝達または反射された光を光学的に検知し、 これに続ずいて信号処理により必要な測定値、吸収蛍光またはその他の光学的な パラメータを得るという手順に頼っている点にある。このような手順が特殊な応 用における要求に応えることを難しくしているのである。したがって多くの応用 において、小型でしかもあまり複雑でない装置を得ることが望ましい。分析薬が 毒性であったり生化学的な汚染を生じたり健康上の危険を伴うようなものである 場合には、各分析作業後に廃棄できる分析装置であることが望ましい。またいく つかの分析作業を同一の試料上で行なえること有利な場合もある。しかし従来の 技術では応用分野よっては使えないものもある。

この発明の基本的目的は、光学的な検知システムを必要としない分析装置を提供 することにある。

この発明の他の目的は、正確で信頼度も高いが反面簡単でしかも安価な分析装置 を提供することにある。

この発明のさらに他の目的は、検知結果の試料量に対する依存度が少ないような 分析装置を提供することにある。

この発明のさらに他の目的は、感度が充分高くしかも同一の試料について複数の 分析作業を行なうことのできる分析装置を提供することにある。

この発明の装置においては比色その他の光学的に検知できる効果を利用して試料 中の分析薬の表示をするものであり、この装置はトランスジューサー面を具えて この面近傍のエネルギー吸収を表示する出力信号を与えるトランスジューサ一手 段と、該面上に試料の単体を形成する形成手段と、光学的効果を検知するに適し た周波数で試料を照射する照射手段と、トランスジューサー出力を受けてこれか ら分析薬に関する情報を引き出すプロセッサ一手段とを有してなるものである。

上記のトランスジューサー面には好ましくは試薬の単体が少なくとも１個設けら れており、分析薬の存在下においてこの試薬が比色その他の光学的に検知可能な 変化を起こすのである。

トランスジューサ一手段は好ましくは固相のトランスジニーサー要素を具えてお り、このトランスジニーサー要素その内面上に電極手段を具えている。

試薬が熱の発生に敏感なトランスジューサー面上に設けられているので、試薬に 光を照射すると局部的な熱発生を介して試薬中での光吸収が検知できるのである 。光源の振幅が変調されている場合には、照射光源の変調とフェーズロックされ た　方法で周期的またはパルス化された熱発生が検知できるのである。

この発明においては種々のトランスジューサーを使用することができる。例えば トランスジューサーとして圧電要素を用いて、その面に試薬を受けるようにでき る。

この発明の重要な実施態様においては、照射手段が光その他の放射をトランスジ ューサーを介して照射するもので、これが適宜な波長において実質的に透明とな るのである。

例えばポリビニリデンフルオライドフィルムなどのような光学的に透明な熱電気 的要素を製造することは容易である。同様に薄いフィルム状の電極を製造するこ とも可能であり、これはこの目的には充分な低吸収を有しているのである。

その他にも重要な利点としては、少量の試料で作業ができるということであり、 分析や検知の結果が試料の量により左右されるという現存の諸装置に見られるよ うな問題がないのである。現存の装置の場合には、試薬中での試料の比率が全体 の試料容量の点で見ると顕著である。したがって容量に依存する有効濃度に変わ りが出てくる。この発明の場合には、試薬容量（または試薬／トランスジューサ ー容量）を充分に小さくでき、試料全体の容量への依存度は無視できる。

またこの発明の方法にあっては、トランスジューサー面を具えてかつ該面におけ る熱発生を示す出力信号を発生できるトランスジューサ一手段を用いるものであ って、トランスジューサー面に試料の単体を形成し、電磁的な放射を照射し、ト ランスジューサー出力信号をモニターして該面における熱発生の決定を介して該 面近傍における試料中の吸収の測定値を得るものである。

好ましくはトランスジューサー面い試薬を設ける。この試薬としては分析薬の存 在下において試料中への吸収の変化を起こすようなものを選ぶ。

好ましくは電磁的放射の照射に際しては、可視または近可視スペクトルのトラン スジューサ一手段を介して照射を行なう。

このトランスジューサ一手段は好ましくは出力信号が現われる電極手段を具えた ものである。

さらにこの方法は１以上の試料の準備、操作および処理作業を含んでおり、上記 の電極手段に電圧または電流を印加するものである。

この発明は多くの利点を有したものである。光学的な検知が不要になったことに より、全体として簡単で安価となる。使い捨て式のトランスジューサー／試薬要 素を用いることができる場合もある。小滴で作業できるので試料の準備が簡単に なる。トランスジューサーを介して色変化を検知できるので、支援インターフエ ースを除去または大幅に削減することができる。検査するインターフェース層の 深さは照射の周波数と振幅とを変えることにより制御できる。

以下添付の図面により諸例を挙げてさらにこの発明を説明する。

第１図はこの発明の装置のブロック線図である。

第２図は第１図の装置のキャリブレーションを示すグラフである。

第３図はこの発明の装置の一部をなすテスト要素の一部を拡大表示した平面図で ある。

第４図は第３図に示すテスト要素に用いる携帯式装置の斜視図である。

第５図は第３図と同じ平面図である。

第６（ａ）図はテスト要素の他の例の平面図である。

第６（ｂ）図はその断面図である。

第７　（ａ）　、７　（ｂ）　、８　（ａ）および８（ｂ）図は他の例について の６（ａ）および６（ｂ）図に対応する図である。

第９図は第１図の装置の実験結果を示すグラフである。

第１０図は第９図のデータについてさらに処理した後の結果を示すグラフである 。

第１１図はさらに他の例を示す断面図である。

第１図において、熱電気的トランスジューサーは上下面に電極被膜１２．１４を 具えたＰＶＤＦフィルム１０を有している。これらの電極被膜はこの例ではスバ ターコーチングにより施された厚さ５〜１５ｎｍの範囲の金である。適宜な手法 により試薬１６のストリップが上側電極被膜１２上に形成試料されている。各試 薬ストリップは図示しない分離層をその上面上に施して、試料中の干渉物が試薬 と接触するのを防止してもよい。しかし多くの場合そのような分離層は不要であ る。

電極被膜１２．１４は高入力インピーダンスを示す充電増幅器２０に接続されて おり、この増幅器の出力端はフェーズロックされた増幅器２２に接続されている 。光源２４（この例では発光ダイオードを用いている）はフィルム１０および電 極被膜を介して試薬ストリップを照射すべく配置されている。光源は変調器２６ により電力供給され、この変調器は典型的には約１５Ｈｚまでの方形波出力を与 えるものである。基準信号は変調器２６からライン２８に送り出されて、増幅器 をフェーズロックする。

使用に際しては、１滴の試薬をトランスジューサーの上面上に滴下する。この滴 の外縁３０を図中に示す。分析薬の存在下で適宜に選ばれた試薬はその光学的な 吸収を変化させる。光源２４からの光は試薬（ＬＥＤは勿論試薬のために適切な 周波数の光を与えるように選ばれる）中に吸収され、光吸収により局部１８に顕 微鏡的な加熱を起こす。この加熱がトランスジューサーにより感知され、これに より増幅器２０からの出力が変化する。

ライン２８上の基準信号に対するフェーズロックにより、増幅器２２は加熱（す なわち試薬中の光吸収）を示す敏感な出力信号を出すことができる。増幅器２２ の出力は種々の方法で処理できる。デジタル化してマイクロコンピュータ−への バスに送り出してもよい。信号をフィルターして電圧計にアナログの読みを得て もよい。

用いるべき試薬としては分析の内容により種々のものがある。例えばイオンの場 合には、ＰＨおよび重金属表示染料を用い、これがイオンのチェラーション／結 合により色を変化させる。血および尿中の代謝物質、薬剤および生化学の分析に 関しても覆々試渠が知られている。−例としてアリルアクリルアミダーゼにより パラセタモルからアミノフェノールを生成するパラセタモル分析が挙げられる。

免疫分析においては、試薬はプロチンまたは微生物の抗原の形で与えられる。こ の技術は酵素リンク分析（ＥＬＩＳＡ）にも応用できる。

このような装置により得られて結果を第２図に示す。これはテトラゾリウム染料 を用いたキャリブレーション曲線である。この染料は一般にはオキシドレダクタ ーゼ酵素リンク反応の検知に用いられるものであるからして、広い範囲に亘る生 化学テスト（ＥＬＩＳＡ）技術に用いることができる。この染料は例えばＮＡＤ （Ｐ）＋にコチンアデナインジイヌオレオタイド（フォスフニーと））などの天 然酵素コファクターのためのエレクトロン移送メジエータ−として機能する。

第２図に明らかなように、熱電気的に電極１２．１４間に発生した電圧（ｍＶ） とテトラゾリウム染料の濃度（ピカモル）との間には線形の関係がある。

第１図の装置の使用に際しては、特定の周波数または周波数範囲を選んで、使用 される試薬に適合するようにする。フラッシュランプや発光ダイオードやレーザ ーなど種々のものをを光源に用い、適宜な波長を得るようにする。電極被膜の材 料と厚さとは、使用周波数において充分に伝達性であるように、選ぶ必要がある 。使用できる電極材料としては銀フィルム、インジウムチンオキサイドまたはニ ッケル基台金（商品名「ペンパルトＰＶＤＦフィルム）などがあり、必要ならエ ツチングを施して被服厚さを減少させる。コーチングはイオン光線を用いてスバ タリングのどの適宜な方法で行なう。充分に伝達性の電極被膜を得るのが難しい 時には、両方の電極層に適宜な窓を形成してもよい。かくして各試薬ストリップ は直接にＰＶＤＦフィルム上に設けることができ、電極層１２が試薬ストリップ 間のフィルム面を被覆する。反対面にお（、）でも電極被覆は同様に行なう。

ＰＶＤＦフィルムと薄いフィルム状電極により構成される本質的に透明なトラン スジューサーを介しての　試薬／試料照射の重要な利点は、試料中における見せ 掛けの吸収と反射の影響を除去または顕著に減少できるということである。この 装置はトランスジューサー表面上の狭い面積領域における吸収のみに感応するの である。小さな試料容量でも動作できることは非常に重要である。さらに加えて この発明により、既に提案されている「小試料容量」技術の有用性を損ねていた 試料容量依存の問題が少なくなる。特にこの発明による装置の反応容量、すなわ ち光学的吸収が検知された熱変化に貢献する試薬／試料容量は小試料容量に比べ てさえも小さいのである。

この装置はまた重要な運動学的特性を発揮するもので、特に例えば不均質な色変 化の発生が不完全な試薬／試料混合から発生することを回避している。既成の大 面積テストストリップ装置では複雑な試料混合を必要とし、結果を再現すること が必要なときには複雑な拡開作業を必要とするのである。加えてテストが顕著な 分析薬の消費と必要とするときには、これらの化学的および生化学的センサー装 置では問題が起きるのである。このようなテストの例としては、電気化学センサ ー、酵素リンクテスト、酵素電極および親和反応などが挙げられる。連続した完 全な撹拌がないと、装置表面近傍の撹拌されない層中の分析系消耗により誤った 結果が起きるのである。この発明で利用する非常に小さい反応容積によりそのよ うな問題を回避できるのである。

この発明によれば同じ試料について複数のテストを行なうことが容易にできる。

第３図にその例を示す。

この例ではテスト要素５０（使い捨て式でもよい）は方形の不活性基帯５２を冑 している。この晶帯５２の一端には電気接続端５４が形成されていて、テスト要 素を装置に差し込むようになっている。晶帯５２はＰＶＤＦフィルムからなる熱 電気的ストリップ５６を有しており、このストリップは第３図に示すように晶帯 ５２上に載置してもよいし、晶帯に形成された窓に張渡してもよい。

熱電気的ストリップ５６は上下の薄いフィルム状の電極５８．６０を有している 。上面には試料架設スポット６０が形成されており、このスポット内に５個の試 薬域６２が設けられている。

テスト要素５２は第４図に示すような携帯式の装置と共に使用できるもので、こ の装置のハウジング７０の長孔７２にはテスト要素５０が摺動可能に係合してい る。このハウジングの内部にはテスト要素５０上の接続端５４と会合するエツジ コネクタ７４が設けられている。図示のＬＥＤ光源７６はハウジング７０内に設 けられて、テスト要素５０が完全に係合したときには試料スポット６０と一線状 となる。

テスト装置はバッテリー動力回路（図示せず）を含んでおり、これが第１図に示 すように充電増幅器およびフェーズロック増幅器に変調信号源を供給する。また マイクロプロセッサ−も使われている。これは市販のもので、フェーズロック増 幅器からの出力を受けて、適宜な装置ドライバーを介して表示器７８を制御する 。

テスト要素５０は使い捨て式であってもよく、このようにすれば試料にとて有害 な物の汚染と清浄化の問題を回避できる。準備されたテスト要素は試料の滴との 接触後に押すだけでテスト装置に挿入でき、これにより操作が簡単となり、実験 の正確さ損なうことなしに実用上の利点を発揮できるのである。

後に詳述するように異なる試薬域６２は電極フィルムとＰＶＤＦフィルムと共に 共通のトランスジューサーを用いて順次照射してもよいし各試薬域について個別 のトランスジューサーを用いて同時に照射してもよい。

同一の試料について多数のテストを行なえるので、種々の利点がある。異なる試 薬を用いることにより、２〜３通りの分析を同時に行なうことができる。使用で きる試料の量が限られている場合これは特に有利である。また異なる試薬域間で の比較を通して自動補正をすることもできる。この手法により装置間またはバッ チ間の製造変動の補正ができ、干渉する物理的変化（例えば熱、音響または光学 ）の補正もできる。試薬層に分析内部標準を含めることにより、「組込み」キャ リブレーションを与えて、生化学的干渉や試薬の変動の補正をすることもできる 。

この発明は電気泳動の分野にも応用できる。現在ゲル状の試料はガラスプラスチ ック間に挟むか適当な晶帯上に架設されて、電気泳動が起きた後トランスジュー サーで後で適当な染料で染色される。分離された成分はそれがらスキャン用光学 濃度計を用いて視認または分析により自動識別される。この発明によればゲルは 直接ＰＶＤＦフィルム上に載置されて、電気泳動が起きた後、上記のような手法 で吸収が決定される。

第５図に示す装置において　テスト要素８０は電気泳動の分析に使用される。

このテスト要素８０は　第３図の場合と同じく晶帯８２と電気的接触端８４とを 有している。晶帯は下側にのみ電極層８８を具えた（前の例と対照的に）延長し た熱電気的ストリップ８６を有している。電極層は、異なる電極構造に「属する 」交互に平行な電極ストリップ９０．９２を具えた２個の差し込まれた電極構造 を有している。かくして熱電気的フィルム中に電極間距離に匹敵する領域に亘っ て電界が形成され、この電界が各電極構造を横切っての電位差として検知される 。

熱電気的フィルム８６はその上面に電気泳動分離ゲル９４の層を支持している。

ゲルには試料架設スポット９６において凹部９５が刻設されている。反対側の端 部には界磁電極９７がゲル中に設けられており、これらは電極ストリップ９０゜ ９２と平行である。電極９７は導線により電気接続端８４に接続されている。

使用に際しては架設スポット９６に載置された試料は凹部９５から電気泳動ゲル 中に挿入され、界磁電極９７を介しての電界の作用により試料中の種がストリッ プに沿って移動して分離帯９９を形成する。これに続ずいてテスト要素が上記の ようにテスト装置に架設されて、光吸収を介して帯位置の決定を行なう。このた めの典型的な手法としてはグリコジル化されたヘモグロビンの急速検知がある。

このテストは糖尿病患者がそのグルコーゼレベルを有効に制御しているか否かを 決定するのに有効な手段として知られている。なぜならプロチングリコジル化は 血液中のプロチンの半生に原理的に応じて数週間また数列に亘るグルコーズのレ ベルを反映するからである。グルコーズテストは勿論現在のグルコ−ズレベルを 与えるに過ぎないものである。この応用にあってはヘモグロビンの自然な赤色が 汚染なしに検知できる。グリコジル化された片は既存の手法により電気泳動的に 分離することができ、例えば分離媒体に結合された糖結合レクチンや抗原体を用 いて寒天培養基媒体中の電気エンドスモシスやグリコジル化された形の親和性に 訴えるわけである。

釜中における光吸収に際しての局面化された熱発生の検知を用いた分離帯の位置 の識別により、グリコジル化されたヘモグロビンの検知損他の種々の電気泳動的 な分析のため試料簡単な手法が得られる。例えば天然に着色または汚染された分 析物便利な分離媒体である。電気泳動的な分離は分離帯の位置決定と同時に行な うことができる。すなわち携帯式のテスト装置などには適宜なタイミング制御と 共に電気泳動界磁電極に必要な電圧供給を行なえばいいのである。

電気泳動的に異分離された帯の検知には、第３図の複分析薬テストの場合と同様 に、ある程度の空間的な分解が必要となる。以下第６．７および８図によりその ような空間的分解の諸例を説明する。

まず第６（ａ）図に示すテストストリップ１００は５個の試薬域１０４を含んだ 熱電域１０２を有している。第６（ｂ）図に示すように、熱電域１０２はその上 下面に連続した電極層１０６．１０８をそれぞれ有している。これら２個の電極 層は導線１１０を介して２個の接点を具えた電気接続端１１２に接続されている 。

この例では５個の試薬域に対して１個の共通のトランスジューサーが用いられて いる。異なる分析薬からなる分離決定をするために、光源は５個のＬＥＤＩＩ４ の列を含んでおり、これらはそれぞれ試薬域と一線状になっておりかつ順次励起 される。必要ならテスト要素とダイオード列との間に適当なマスクを挿入して、 漏話（Ｃ１？Ｏ３Ｓ　ＴＡＬＫ）を除去する。

このようにすることにより熱電フィルムとそれに組み合わされた電極とからなる トランスジューサーは異なる分析に対して反応する試薬間で多重化されることに なる。テスト要素の異なる領域の順次照射は勿論上記のダイオードによる他に種 々の方法で行なうことができる。例えば単一の光源を用いて、それぞれが対応す る試薬に端部において臨む５本の光フアイバー間で切換をするようにすることも できる。

つぎに第７（ａ）および７（ｂ）図に示す例においては、上側の電極が個別の電 極域１０６１．１０６２．１０６３に分割されており、これらがそれぞれの試薬 域１０４の下側に位置し、各導線１１０を介して電気接続端１１２に接続されて いる。この場合該接続端はそれぞれが上側の５個の電極と下側の電極層１０８と 接続された６個の接点を含んでいる。このような構成により、単一のダイオード １１４を用いて５個の試薬域を同時に照射することができる。上側の電極層の分 割により５個の有効に分割されたトランスジューサーが得られて、それぞれが対 応する試薬中への吸収に際しての熱発生を検知することができる。第８（ａ）、 ８（ｂ）図に示す実施態様のテストストリップ１００は電気泳動分割に適したも のである。熱電気層は、第５図の場合と同様に、電気泳動的分離帯１２２を形成 することのできる分離ゲル１２０の層を有している。熱電層１０２の下側には２ 個の差し込まれた電極構造が設けられており、これらが導線１１０により電気接 続端１１２に接続されており、該接続端は１対の接点を具えている。第５図の場 合と同様に交互に配置された電極ストリップ１２４．１２６は反対側の電極構造 に接続されている。図示しない適宜な手段により電気泳動的電界を発生する。

必要な空間的分割をなすべく、ダイオード１１４を用いたスキャン式光源が用い られており、このダイオードがストリップ１００の長手方向に移動する。各トラ ンスジューサーからの出力信号の時間的変動により帯構造を通しての光学的密度 変動を測定できる。

スキャン式光源他の手法によっても得られるものである。例えば固定レーザーダ イオードの光線を用いて、これが帯構造を走査するようにしてもよい。

第６．７および８図の構造は単なる例示に過ぎない。例えば第８図の電気泳動テ スト要素において、第６図の空間的ダイオード列を用いてもよい。この場合には 線形の列の方がよい。また第６．７図の構成（他の構成の場合も）において、第 ８図の差込み式電気構造を用いてもよい。熱電気的フィルムの一面側にのみ電極 を設けることの利点は（電気泳動において）、分離ゲルに近い電極が印加された 分離電界に短絡するということである。しがし熱電的フィルムの上面に電極を設 けないことのもっと大きな利点は、発生された熱を分散させる熱伝導性を減少さ せ、装置の空間的な占拠を減少させるということである。

さらに改良された実施態様においては、フォリア−（ＦＯＵＲＩＥＲ）またはハ ダマード（ＨＡＤＡＭＡＲＤ）変態ができるように空間的な電極の列を設定して 分離をよくしである。

種々の濃度のアルミニウムイオンと４個の個別の装置とを用いて光動力レベルを 変えてこの発明の方法と装置とを実験的に評価してみた。アルミニウムイオンの 濃度（ミリモル）に対してトランスジューサー出力（ミリボルト）をプロットし たものを第９図に示す。装置１〜４について種々の光動力レベルで測定した。

各装置と光動力レベルについて、濃度とトランスジューサー出力との間に線形の 関係があうことが明らかである。

第９図のデータから計算して検知されたアルミニウムの分子中の量の測定値を得 ることができる。このように計算されたデータを第１０図に再プロットすると、 特定のアルミニウムイオン濃度（したがって特定の吸収係数）について光動力と 測定されたトランスジューサー出力との間に線形関係があることが分かる。

以上の例は熱電気的トランスジューサーと特にＰＶＤフィルムについて取られた ものであるが、その他にも表面における熱発生を検知できるトランスジューサー としては種々のものがある。例えば熱電能トランスジューサーを用いて、温度の 異なる異種金属間または金属と半導体間　に発生する起電力（熱電対またはシー ベック効果）を用いて熱パルスをトランスジュースしてもよい。第１１図に示す トランスジューサーは熱電対を用いたものである。このトランスジューサーはシ ート状であって、適宜なポリマー晶帯２００を有している。プラチナおよびプラ チナ／ロジウムストリップ２０２．２０４が対をなして平行に配列され、各対は ほぼ全長に亘って電気的に接触している。その右側の端部において各対のストリ ップ２０２．２０４は電気接点２０６を構成している。外部結線２０８．２１０ はプラチナおよびプラチナ／ロジウムから形成されており、これにより異種金属 間に結合部を別別設することを回避している。基準結合部である結線２０８には プラチナ／ロジウムのブリッジ片２１２が形成されている。ブリッジ片２１２と 結線２１０とにより電圧計（図示せず）に接続がなされている。基準結合部がは 定常な温度に保たれている。ストリップ２０２．２０４の結合部は電圧変化にお いて検知することができる。残りのストリップ対も第１１図に示すようにトラン スジューサー内において並列接続できる。または個々に外部接続と基準結合部と を設けてもよい。後者の場合トランスジューサーの表面上に熱発生の空間的な分 割が得られる。

プラチナおよびプラチナ／ロジウムのストリップは光を伝達するのに充分なだけ 薄く載置できる。

さらに図示はしないが、熱抵抗トランスジューサーを用いてもよく、金属または 半導体の抵抗変化の形で熱パルスをトランスジュースするようにする。種々の金 属を使用することができる。例えばルテニウムオキサイドを薄いフィルムで用い ると、充分に光を伝達することができる。その他にも光電装置の温度依存挙動に 基ずいた動作をするトランスジューサーを用いることもできる。さらに単純な検 知測定における屈折率の熱依存変化を利用することもできる。例えば可変屈折率 の材料と屈折率の小熱係数材料との間の境界における反射がそれである。

またこの発明においてはトランスジューサー近傍におけるエネルギー吸収の検知 もできるのであって、局部的な熱膨張の際の機械的なエネルギーを利用する。

機械的な変形を検知するには圧電トランスジューサーを用いる。熱容量トランス ジューサーも利用できるのであって、小板コンデンサーの機械的変形から起きる 容量変化に基ずいて動作するものである。熱容量トランスジューサーは誘電物質 の許容度（ＰＥＲＭＩＴＴＩＶＩＴＶ）の熱依存変化の感知にも使用できる。例 えば過度に局部化した機械的なエネルギーの変換における自由基（ＲＡＤＩＣＡ ＬＳ）の生成のような磁気歪的効果または光学／機械的効果により機械的なエネ ルギーを検知できるのである。

トランスジューサー出力を処理する電気回路はトランスジューサーに応じて構成 される。通常は光または他の放射源の変調にロックされたフェーズ感知性検知器 が望ましい。

この発明の方法においては電圧または電流を試料試薬に供給するトランスジュー サ一手段からの出力信号を取るのに用いられる電極構造に利点がある。例えばト ランスジューサー出力を発生するために用いられる電極と同じ電極を介して印加 される電界により電気泳動を行なうことができる。電極手段は分離された片を電 気泳動ゲルから電気エリュート（ＥＬＵＴＥ　）するのにも使用でき、電極の形 状を適宜なものとすれば、自動システム中における光熱検知により識別された特 定の帯を電気エリュートすることもできる。

その他の使用例としては、試料準備、操作および処理作業におけるものが挙げら れ、スペクトル電気化学分析における電気化学的電位の検知などにも応用でき、 高電圧の印加によりセルを浸透してセル間分析を可能とすることもでき、低振幅 交番電気信号を用いてマクロ分子の相互作用の速度を増加させ、また適宜な電界 を用いてマクロ分子（例えば抗体／抗原）の集合を促進することもできる。

例えばポリビニリデンフルオライドなどのようにトランスジューサー要素が圧電 効果を呈する場合には、電極手段に電圧を印加して試料に機械作業を加えること もできる。例えば試料および試薬への超音波放射により反応速度を増加させる、 または試料または試薬粒子高周波数音界で取り扱い、干渉を分離し、または相互 作用粒子を集中させ、励起効果と表面剪断効果などを用いてセルなどの粒子を分 裂させることもできる。

以上上として色度的な分析との関連において説明したが、この発明名これに限定 されるものではない。例えば分析薬が試薬中の光スキャンに対して影響のあるよ うな場合の冑効な吸収の変化測定にも応用できるのである。エリソサイト（ＥＲ ＹＴＨＯＣＹＴＥＳ　）の免疫集中がその一例である。試料中のへ蛍光物質の再 吸収も検知できる。波長は可視スペクトル中にある必要はなく、ここで言う「光 学的に検知可能」とはその意味で限定的に解されるべきではない。測定は例えば ＵＶ範囲で行なうことができる。変化は試薬にのみ限定されず、色度変化は分析 系中においても媒体中においても検知できるのである。実際この発明は試薬の存 在なしでも試料層の吸収測定に応用できる。−例を挙げると汚染または天然着色 した分析薬の電気泳動的分離に置ける帯位置の決定に使用できるが、その他にも 天然着色生化学的試料などの光学的密度測定にも応用できるのである。

ｐｍｏｌ Ｆｔａ−５ ｅｖｉｃｅ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成３年１０月２８日

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．比色その他の光学的に検知できる効果を利用して試料中の分析薬の表示をす るものであって、トランスジューサー面を具えてこの面近傍のエネルギー吸収を 表示する出力信号を与えるトランスジューサー手段と、該面上に試料の単体を形 成する形成手段と、光学的効果を検知するに適した周波数で試料を照射する照射 手段と、トランスジューサーからの出力を受けてこれから分析薬に関する情報を 引き出すプロセッサー手段とを有してなることを特徴とする分析装置。
2. ２．トランスジューサー面には少なくとも１体の試薬が設けられており、分析薬 の存在下でこの試薬が色度その他の光学的に検知可能な変化を起こす、ことを特 徴とする請求項１に記載の装置。
3. ３．前記トランスジューサー手段は外表面に電極手段をもつ固体状態のトランス ジューサー素子を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の分析装置。
4. ４．適した周波数における電磁的放射に対して固相トランスジューサー要素が実 質的に透明であることを特徴とする請求項３に記載の装置。
5. ５．前記トランスジューサー素子は、焦電素子、熱電対素子、ゼーベック素子、 耐熱性素子、熱−光−電気素子、熱ルミネッセンス素子、圧電素子、及び熱容量 素子よりなる群から選ばれたものである請求項３または４に記載の装置。
6. ６．適した周波数における電磁的放射に対して固相トランスジューサー要素が実 質的に透明であることを特徴とする請求項３または４に記載の装置。
7. ７．トランスジューサー面に複数の個別の試薬単体が設けられており、このうち 少なくとも一部の試薬単体が試薬中の異なる分析薬対して反応することを特徴と する請求項１〜６のいずれかひとつに記載の装置。
8. ８．トランスジューサー面に物質の既知の濃度が設けられており、これに対して 試薬単体の１つが反応し、これによりキャリブレーション情報が与えられること を特徴とする請求項７に記載の装置。
9. ９．トランスジューサー手段がそれぞれが試薬単体を伴った複数のトランスジュ ーサー要素を有していることを特徴とする請求項７または８に記載の装置。
10. １０．照射手段が試薬単体を順次照射する手段を有していることを特徴とする請 求項６〜９のいずれかひとつに記載の装置。
11. １１．照射手段が振幅変調源を有しており、プロセッサー手段がこの源のフェー ズを示す基準信号を受けることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかひとつに 記載の装置。
12. １２．トランスジューサー面を具えてかつ該面における熱発生を示す出力信号を 発生できるトランスジューサー手段を用いて、トランスジューサー面に試料の単 体を形成し、電磁的な放射を照射し、トランスジューサー出力信号をモニターし て該面における熱発生の決定を介して該面近傍における試料中の吸収の測定値を 得ることを特徴とする分析方法。
13. １３．さらに前記の面に少なくとも１個の試薬単体を設け、かつ分析薬の試料中 での存在下に吸収変化を起こすようにこの単体を選択することを特徴とする請求 項１２に記載の方法。
14. １４．電磁放射で照射するに際して、トランスジューサー手段を介して可視また は近可視スペクトルで照射することを特徴とする請求項１２または１３に記載の 方法。
15. １５．照射するに際して変調源を用い、この変調にフェーズロックしてモニター が行なわれることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれかひとつに記載の方法 。
16. １６．さらにトランスジューサー面に電気泳動または同様な分離層を設け、該面 ヘの試料単体の形成に続ずいて、分離層の面内で試料中の種の分離を起こさせる ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
17. １７．モニターするに際して、前記の面上に熱発生の空間的分離を起こさせるこ とを特徴とする請求項１２〜１６のいずれかひとつに記載の方法。
18. １８．照射するに際して、前記の面の異なる領域を順次照射することを特徴とす る請求項１７に記載の方法。
19. １９．トランスジューサー手段が前記のトランスジューサー面を共通に有した複 数のトランスジューサーを有していることを特徴とする請求項１７に記載の方法 。
20. ２０．さらに照射前または同時に試料に電界を印加することを特徴とする請求項 １６〜１９のいずれかひとつに記載の方法。
21. ２１．トランスジューサー面を画定するシート状のトランスジューサー手段と、 テスト要素ヘの外部接続を形成する電気的接点手段と、トランスジューサー面に 試料単体を形成する形成手段とを有して構成され、トランスジューサー手段が、 電気的な接点手段において、トランスジューサー面における熱発生を示す信号を 与え、トランスジューサー手段がさらに試料中における吸収がトランスジューサ ー面に局部的な熱発生を起こすに適した電磁的周波数において透明であることを 特徴とする分析テスト要素。
22. ２２．使用後に廃棄可能であることを特徴とする請求項２１に記載のテスト要素 。
23. ２３．複数の個別の試薬領域がトランスジューサー面に設けられており、該試薬 が試料中のそれぞれの分析を示す色度その他の実務的な検知可能な変化を起こす ことができることを特徴とする請求項２１または２２に記載のテスト要素。
24. ２４．トランスジューサー面に電気泳動分離層が設けられており、さらにこの層 内に電界を形成する手段が設けられていることを特徴とする請求項２１または２ ２に記載のテスト要素。
25. ２５．請求項２１〜２４に記載のテスト要素に用いるものであって、ハウジング と、テスト要素の電気的接点手段と電気的接続を電形成する電気的接点手段と、 トランスジューサー手段を介して試料単体を照射する光源手段と、トランスジュ ーサー信号を受けて試料に関する分析情報をこれから引き出すことのできるプロ セッサー手段とを有していることを特徴とする分析テスト装置。
26. ２６．請求項２１〜２４のいずれかのテスト要素複数個と請求項２５の分析テス ト装置との組合せ。