JPH04505160A - 抗菌剤としてのステロイド化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌剤としてのステロイド化合物の使用この発明は、特定のステロイドの抗菌剤 （ａｎｔｉ−ｆｕｎｇａｌ　ａｇｅｎｔ）としての使用に関する。

２、従来技術の説明 英国特許第２１６１３８０Ｂ号（出願人：ナショナル・リサーチ・ディベロンブ メント・コーポレーション）明細書には、下記の一般式（１）で表わされる胆汁 酸およびその誘導体並びに薬理学的に許容され得るこれらの塩類を抗菌剤、特に カンジダ属に対する抗菌剤として使用することが記載されている： （式中、Ｘ、Ｙおよび２は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または、アミ ノ酸のＮＨ２とカルボキシル基の間で形成されるコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇ ａｔｅ）であるその誘導基を示す）。

人体へ侵入する種々の菌に対して改良された治療効果をもたらす別の抗菌性化合 物を提供することが要請されている。

本発明者は、下記の一般式（２）で表わされる化合物が有効な抗菌性活性を有す ることを見出した： （式中、Ｘは水素原子またはヒドロキシル基を示し、Ｙは水素原子またはヒドロ キシル基を示し、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示す）。一部のＸ菌ｌこ 対［７ては、先行特許に係わる胆汁酸塩によって得られる活性よりも少なくとも 優れた活性を示す。この種の菌類には、カンジダ属の種および水虫や白雌の原因 となる菌類［毛逼白解菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙ ｔｅｓ）およびオーズアン小胞子Ｍ（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ａｕｄｎｎｉｉ ）］等が含まれる。本発明による化合物は局所投与に対して特に有用である。

一般式（２）で表わされる化合物の大部分のものは既知の化合物でおる。この種 の化合物のうち、従来から医療用に使用されていなかつた範囲内に８いて、本発 明には該化合物の医療用途が含まれ、また、従来から医療用に使用されている範 囲内において、本発明には該化合物の抗菌剤としての特定の医療用途が含まれる 。常法に従って権利請求されているこれらの用途は各国内特許法に適合させるこ とができる。特に、ＥＰＣ諸国においては、本発明には、菌感染症を特に局所投 与によって治療する薬剤を製造するため一般式（２）で表わされる化合物の使用 が含まれ、−力、米国における本発明には、ヒ！・の患者ｌコ、一般式（２）で 表わされる化合物を、好ましくは局所的に、有効治療ｌ投与することを含む菌感 ・染症の治療方法が含まれる。

本発明は、一般式（２）で表わされる化合物を、薬理学的に許容され得るキャリ アーまたは希釈剤と共に含何す乙、特に局所投与用の医薬組成物が含まれる。本 発明Ｉこはさらに、一般式（２）で表わされるｎ−ブチルエステル自体が含まれ る。

前述のよう１：′、デオギンコール酸（その非責性塩を含む）の抗菌剤としての 使用は、該先行特許の内容であるが、唯一の抗菌剤としての用途はカンジダ属に 特定されている。本発明者のその後の検討の結果、デオキシコール酸は一般式（ １）で表わされる他の胆汁酸に比べて、カンジダ属に対する薬効の点で劣ること が判明した（以下の表−１参照）。一方、白癖の原因となるオーズアン小胞子菌 に対して非常に高い薬効が得られたが、これは全く予想外のことであった。

従って、本発明にはさらに、オーズアン小胞子菌の感染症またはオーズアン小胞 子菌が病原菌と考えられている感染症、特に白癖を治療するために、デオキシコ ール酸とその非毒性塩を局所的な抗菌剤として使用することが含まれる。一般式 （２）で表わされる化合物に関しては、このような用途は、特に先に言及したよ うに、各国内特許法に適合した様式で権利請求される。前記先行特許において特 に言及されＩ；局所投与部位は膣、咽喉およびその他の腔部であるが、本発明に よるデオキシコール酸は主として体腔の外部と普通の皮膚に適用される。

好ましい態様の説明 種々の胆汁酸誘導体の有効性を調べた結果、次のことが判明した。

即ち、本発明による化合物は、３種類の菌の少なくとも１種に対して、一般式（ １）で表わされる対応する胆汁酸塩に比べて高い活性を示した。これらの試験に ついては以下に説明する。これらの試験によって、一般式（２）で表わされる下 記の酸のメチルエステルは次の菌に対して特に有効なことが明らかになった：Ｘ −Ｈ，Ｙ−ＯＨ（デオキシコール酸）・・・鳶口街カンジダＸ−ＯＨ，Ｙ−ＯＨ （コール酸）・・・・・・・・・・・・毛街白癖菌およびオーズアン小胞子菌 メチルエステルと一部のｎ−ブチルエステルのみについて試験をおこなったが、 エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、他のｎ−ブチ ルエステル、イソブチルエステルおよびｔ−ブチルエステルも有効であると予測 するのが論理的である。

コール酸メチルとデオキシコール酸メチルはそれぞれ水虫／白癖およびカンジダ 属に対して特に有効である。

本発明の化合物は、カンジダ症および皮膚糸状菌による感染症の治療に特に有用 である（皮膚糸状菌は、ヒトおよび動物の皮膚、毛および爪の感染症をひき起こ す菌である）。特にこれらの化合物は、白癖菌属の菌、特に毛街白癖菌と狸紅色 白癖菌、および小胞子菌属の菌に対して有効である。皮膚糸状菌は多くの区分さ れた抗原性成分を有する。

式（２）で表わされる抗菌性化合物は常套法によって、局所投与に適するように 配合すればよい。この場合、該化合物が水不溶性であることに留意すべきである 。例えば、これらの化合物は、膣、尿道または直腸等の腔部内への投与に対して はカプセル、坐薬またはペッサリー等の形態に配合調製すればよく、その他、ゲ ル、軟膏、クリーム、散布剤またはエーロゾルスプレー等の形態に配合調製して もよい。坐薬またはペッサリーには、体温で溶融するか、または体液に溶解する キャリアーとして、カカオ脂、グリセリン処理ゼラチンまたはポリエチレングリ コール等を配合してもよい。式（２）で表わされる化合物は、油性もしくはワッ クス状のバインダーと配合して軟膏もしくはクリームの形態に調製してもよい。

クリーム状の製剤には水性相が存在していてもよい。他の製剤形態としては、液 状希釈剤に有効成分を配合したゼラチンカプセル、タルク等と混合した散布剤、 有効成分と不活性高圧ガスを含むエーロゾルボンベ等が例示される。ペッサリー は、英国特許明細書第２０４７０９３Ａ号（出願人：ナショナル・リサーチ・デ ィベロップメント・コーポレーション）に記載されているようにして、ウレタン 基を介して架橋されかつポリエチレンオキシドを含むポリマーキャリアーを賦形 剤として含有する放出制御組成物の形態に調製してもよい。

好ましい配合製剤は、式（２）で表わされる化合物を、その有効性に応じて、例 えば、１〜５Ｍ量％含有する軟膏またはクリームである。

水虫または白酵用の配合製剤の場合には、ドデシルスルフェートを含有させるの が望ましい。試験の結果、該化合物はオーズアン小胞子菌および毛厘白解菌に対 して活性があり、胆汁酸を用いる活性においては少なくとも付加的な活性を示す 。

本発明による特に好ましい態様による組成物は、式（２）で表わされる化合物と 共に、デオキシコール酸（もしくはその非毒性塩）または抗炎症剤、特にステロ イド型の抗炎症剤、就中、フルチコステロイド、例えば、ベータメタソン、フル オシノロンアセトニド、ベクロメタソンジプロピオ不−ト、ヒドロコルチゾン、 コルチソンまたはコルチゾール等を含有する。これらの組成物は、皮膚の菌感染 症の治療に有効である。

上記の知見に基づけば、本発明が、ミコナゾールと同じ種類の局所的菌感染症の 治療に特に有効であるということが論理的に予測される。

式（２）で表わされる化合物は、口腔または鼻腔を通して０咽頭部または上部呼 吸管へ投与するエーロゾルの形態に配合調製してもよい。原則的には、これらの 化合物は経口摂取される錠剤、ビルまたはカプセル等として全身的に投与するこ ともできる。

デオキシコール酸（これらの非毒性塩、特にナトリウム塩を含む）は、前述のい ずれかの腔部外方式によって、局部的に投与することができる。前記の配合処方 例を適用され得る。

以下の試験をおこなった。式（１）で表わされる化合物は遊離酸として試験した 。

被検菌としては、鵞口連カンジダ（ＮＣＹＣ５９７）、毛厘白鮮菌（ＮＣＰＦ２ ２４）およびオーズアン小胞子菌（ＮＣＰＦ６３８）を使用した。これらの菌は 、ナショナル・コレクション・オブ・イースト・カルチャーズ（Ｎａｔｉｏｎａ ｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｙｅａｓｔ　Ｃｕ１−ｔｕｒｅｓＸノリッジ 、英国）およびナショナル・コレクション・オブ・バソジェニソク・ファンギ・ オブ・カマンウエルス・マイクロジカル・インステイテユ−１（Ｎａｔｉｏｎａ ｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　Ｆｕｎｇｉ　ｏｆ　 ｔｈｅ　Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ　Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕ ｔｅ）（キュー、英国）に公開寄託されている。

！随 上記の菌は、ラブ・レムコ（Ｌ　ａｂ　Ｌ　ｅｍｃｏ）（オキソイド）５ｇ／Ｌ ペプトン（オキソイド）５ｇ／＋２およびＮａＣＱｌ　０ｇ／Ｑ含有する栄養肉 汁中に保存した。抗菌活性試験用培養菌はこの培地中において、使用前１８時間 、培養した。寒天（オキソイドＮｏ３）を１．５％ｗ／ｖ添加することによって 、固定化培地を調製しｔ；。

抗菌活性 抗菌活性は、遊離酸としての化合物をジメチルスルホキシドに溶解させた溶液を 用いて調べた。各化合物に対して、一連の濃度の該溶液を用いてＭＩＣの近似値 を計算した。１３ｍｍディスク（ワットマン社製）に適当に希釈した該溶液を吸 収させ、該ディスクを乾燥後、またはそのままの状態で、被検菌全接種した栄養 寒天プレートの表面上に載置した。

２４時間の培養後、抑制、ゾーンの直径を測定した。さらに２４時間培養後、該 プレートを再試験に付し、抑制ゾーンを再測定した。

得られた結果を以下の表−１〜表−３に示す。

表−１抗菌活性試験（グループ１） ＭＩＣ（μｇ／１ＩｌＱ） 基本骨格構造　式（１）　式（２）、Ｒ＝ＣＨ。

３　ａ　−０Ｈ（１ｍコール酸、Ｘ＝）ｌ、Ｙ＝Ｈ）鵞口厘カンジダ　４１０ 毛厘白解菌 オーズアン小胞子菌　１００ ３ａ　、１２ａ　−０Ｈ（デオキシコ−ル酸、Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝Ｏ１（）鵞口潰カン ジダ　２１００　２０ 毛連白解菌　３００　９００ オーズア７／ＪＸ胞子菌　３０　５２０３α　、７σ−０Ｈ（ケノデオキシコー ル酸、Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＯＨ）鵞口連カンジダ　１４０　２０本 毛厘白鮮菌　１３００　４６０本 オーズアン小胞子菌　１０００　３０本３ａ　、７ａ　、１２ａ−０１（（コー ル酸、Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＯＨ）鵞口連カンジダ　３９０　３５００ 毛厘白解菌　１００００　８０ オーズアン小胞子菌　５５００　５０ ＊これらの３つの結果は、表−３のグループ３の結果と矛盾する。

さらに試験を繰り返すことによって、ケノデオキシコール酸メチルに対しては、 グループ３の結果の方が信頼できることを確認した。

表１から明らかなように、デオキシコール酸メチルは鵞口厘カンジダに対して顕 著な抗菌活性を示し、また、デオキシフール酸は白ｄをもたらすオーズアン小胞 子菌に対して有効である。一般に、最小抑制濃度（ＭＩＣ）が１００μｇ／ｒａ （ｌもしくはそれ以下の化合物が好ましい。

表−２抗菌活性試験（グループ２） ＭＩＣ（μｇ／鱈） 鳶ロ清カンジダ毛渚白癖菌オーズアン小胞子菌リトコール酸メチル　無活性　＋ ０００　９５０（２，Ｘ’Ｈ，Ｙ＝）ｌ、Ｒ＝Ｍｅ） リトコール酸ブチル　無活性　１１００　９００（２，ＸツＨ，Ｙ＝Ｈ，Ｒ＝ｎ −Ｂｕ）デオキシコール酸メチル　３１　２５０　２００（２，Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝Ｏ Ｈ，Ｒ’Ｍｅ） デオキシフール酸ブチル　無活性　８５０　８７５（２，ＸＲＨ，Ｙ＝ＯＨ，Ｒ ；ｎ−Ｂｕ）コール酸　４０５　約１００００　約５０００（１，Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ Ｏ）り デオキシコールａｉ　２０００　３１０　３５（１、Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ＯＨ） ＤＭＳ○ディスク　無活性　無活性　無活性（フントロール） 表−２から明らかなように、デオキシコール酸メチルは鵞口ηカンジダに対して 高い抗菌活性を示す。しかしながら、この効果は均一ではなく、抗菌ゾーン内に 多くのコロニーが観察された。また、デオキシコール酸はオーズアン小胞子菌に 対して非常に有効である。

表−３抗菌活性試験（グループ３） ＭＩＣ（μｇ／ｌｌ＋１２） 鵞ロｆｆカンジダ毛厘白癖菌オーズア７／Ｊ＼胞子菌デオキシコール酸メチル　 ２８　５００　４５０（２，Ｘ’Ｈ，Ｙ＝ＯＨ，Ｒ＝Ｍｅ） ケノデオキシコール酸メチル　１０００　１０００　８００（２，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ ＝Ｈ，Ｒ＝Ｍｅ） ケノデオキシコール酸ブチル　無活性　１５００　１０００（２，Ｘ＝ＯＨ，Ｙ ’Ｈ，？ｎ−Ｂｕ）デオキシコール酸　１８００　２５０　４０（１，Ｘ＝Ｈ， Ｙ＝ＯＨ） 表−３の結果は、デオキシコール酸メチルとデオキシコール酸に関する表−１お よび表−２の結果を確証する。

以下の実施例は、本発明に用いる化合物の調製例を示すものである。

メチルエステルの調製 ＴＨＦ５０ｍｆｆにリトコール酸３９（７，９８ミリモル）を溶解した溶液に、 系の黄色が消えなくなるまでジアゾメタンを滴下した。０℃で２５分間放置した 後、溶媒を蒸発させることによって褐色オイルを得た。該オイルは放置によって 淡褐色の固体になった。この粗生成物を水性メタノールを用いる再結晶処理に２ 回付すことによって白色粒状結晶を２．９１９（収率９３％）得たｒｍ、　ｐ、 、　ｌ　２３．Ｃ１−１２５，４℃：ＩＲＣヌジ３−ル法）３３９０（ＯＨ）、 ］　７４０（Ｃ−０）ｃｍ”；　’ＨＮＭＲ，（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｎ、Ｔ ＭＳ）δ０．６４（３Ｈ，ｓ、１８−ＯＨ５）、０．９２（３Ｈ，５，１９−Ｏ Ｈ５）、３−５８　３．６６（ＩＨ，ｍ、３β−Ｈ）および３−６６（３Ｈ，Ｓ 、０ＣＨ３）−］。しかしながら、後述するガスクロマトグラフィーで分析した ところ、この生成物の純度は９４％であつＩ；。この生成物０．５ｇはそのまま 次のステップで使用し、１．９ｇはシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ ー［溶離液：石油エーテル（ｂ、　ｐ、　４　Ｑ／６０℃）と酢８エチルのｌ： ｌ混合液〕を用いてさらに精製した後、石油エーテル（ｂ、　ｐ。

４０／６０℃）と酢酸エチルの混合溶媒を用いる再結晶処理に付し、これによっ てリトコール酸ブチルの純粋な白色結晶を１．８９得た［ｍ。

ｐ、１２３．０−１２５．４℃、　［α］　＋２７”　（ＣＨＣＩ、、１％）、 （文り 献’１２５．０−１２７．５℃、［ｇ］　＋２２°（ＣＨＣｌｇ））、Ｉ　Ｒ（ ヌジョール法）３３０８（ＯＨ）、　１７４４（Ｃ−０）ｃｍ−’；　’ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５．ＴＭＳ）δ０−６４（３Ｈ，ｓ、ｌ　８−ＣＨ ｓ）、０゜９２（３Ｈ，ｓ、ｌ　９−ＣＨｘ）、３．５８−３．６６（ＩＨ，ｍ 、３β−０Ｈ）および３−６６　（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨｓ）；　１３（ＮＭＲ（６ ２，８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、、ＴＭＳ）δ１２．０４（Ｃ−１８）、１８．２７（ Ｃ−２１）、２３゜４１（ｃ−１９）、３４．５９（ｃ−１０）、５１．４３（ ＯＣＨ３）、４２゜７４（ｃ−１３）、７１．６３（ｃ−３）および１７４．７ ２（Ｃ−２４）］。

得られたリトコール酸メチルをガスクロマトグラフィーによって分析したところ 、純度は９９％以上であった〔メチルエステルｌｏｗｇをピリジン１．０ｆｆｉ ρに溶解した溶液をヘキサメチルジシラゾン０゜２１＋ＩＱとトリメチルクロロ シラン０１Ｌ−を用いて処理し、この溶液０．３ｐＱをＢＰ−１カラム（２５ｍ Ｘ　０．２ｍｍ；　２７８℃）に注入した。

保持時間は１３．４分間である］。この化合物を前述の試験（グループ２）に使 用した。

２、デオキシコール酸メチルの調製 ＴＨＦ１０ｍ１２にデオキシコール酸０．５４ｇ（１，４ミリモル）を０℃で溶 解した溶液に、ジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）から常法に従って調製したエーテ ルにジアゾメタンを溶解して調製したばかりの溶液を、系の黄色が消えなくなる まで滴下した。０℃で１５分間放置した後、溶媒を蒸発させることによって白色 泡状物を０．６β得た。この化合物の純度は、ガスクロマトグラフィーによって 分析したところ、９９％であったが、該化合物は再結晶処理に付さず、分取シリ カ薄層クロマトグラフィー処理（溶媒；ＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ、とＡｃＯＨの １０ｗ１　ｏａｔ混合液）に付すことによりさらに精製することによって、純粋 なデオキシコール酸メチル２を泡状物として０．４５ｇ（収率８０％）得ｆ：　 ［’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δ　０．６７（３Ｈ，ｓ、１８ＣＨ ３）、０．９２（３Ｈ，５，１９ＣＨ３）、２．１８（２Ｈ，Ｓ［Ｄ２０の添加 で交換１，３σおよび１２σ位のＯＨ）、３．２　３．７（ｌＨ，ｍ、３β−Ｈ ）、３．６５（３Ｈ，ｓ、−ＯＭｅ）、３．８−４−１（ＬＨ，ｍ、１２β−Ｈ ）、ＩＲ（ヌジョール法）３３６８（ＯＨ）、１７４０（Ｃ−０）ｃｍ−’；Ｍ Ｓ：実測値＋ｍ／ｚ３８８−２９５１　；　ＣｚｓＨ４゜Ｏｘ（Ｍ−Ｈ２Ｏ）の 計算値＋３８８．２９７７１゜ 得られたデオキシコール酸メチルは、さらに精製することなく、前述の試験（グ ループ１）に使用した。

上記の調製手順を繰り返しおこない、溶媒を蒸発させることによって無色のガラ ス状物を得た。この生成物の一部を使用して対応するｎ−ブチルエステルを調製 し、別の一部はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エ ーテル（ｂ、　ｐ、　４０／６０℃）と酢酸エチルの１：ｌ混合溶媒１によって さらに精製して無色の純粋なガラス状化合物とした［［α］　＋３７°（ＣＨＣ Ｉ＄＋　１％）、文献２ｍ、ｐ−１０５−１６０℃、［ａ］　＋４８°（ＭＥＫ ））；Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）３６０４．３４４４（ＯＨ）、１７２８（Ｃ＝Ｏ） ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ，（２５０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、　Ｔ　Ｍ 　Ｓ　）δ０．６８（３Ｈ，ｓ、１８　ＣＨｓ）、０゜９１（３Ｈ，ｓ、　１９ 　ＣＨＩ）、３．５８（ｌ　Ｈ，ｍ、３β−Ｈ）、３．６６（３Ｈ、ｓ、　ＯＣ Ｈｓ）および３．９８（Ｉ　Ｈ，ｍ、　１２β−Ｈ）、”ＣＮＭＲ（６２、８Ｍ 　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ１２．７６（Ｃ−１８）、 １７．７６（Ｃ−２１）、２３．１７（Ｃ−１９）、３５．２０（Ｃ−１０）、 ４７．３４（Ｃ−１３）、５１．４７（○ＣＨ３）、７１．７８（Ｃ−３）、７ ３．１５（Ｃ−１２）、および１７４．７０（Ｃ−２４）］。ガスクロマトグラ フィー（上記の調製例１参照）によって分析したところ、該生成物の純度１より ９％以上であり、保持時間は１４．４分間であった。この化合物を前述の試験（ グループ２および３）で使用した。

３、ケノデオキシコール酸メチルの調製ＴＨＦＩＯｍＱにケノデオキシコール酸 ０．５ｇ（１，３ミリモル）を０°Ｃで溶解しｊ；溶液に、ジアザルドから常法 に従って調製し！；エーテルにジアゾメタンを溶解して調製したばかりの溶液を 、系の黄色が消えなくなるまで滴下した。０℃で１５分間放置した後、溶媒を蒸 発させることによって白色泡状物を０．５５ｇ得た。この化合物の純度は、ガス クロマトグラフィーによって分析したところ、９７％であったが、該化合物は再 結晶処理に付さず、分取シリカ薄層クロマトグラフィー処理（溶媒；ＥｔｏＡｃ とＣＨ，ＣＩ、とＡｃＯＨのｌＯ：１０：ｌ混合液）に付すことによりさらに精 製することによって、純粋なケノデオキシコール酸メチル３を泡状物として０． ４２ｇ（収率８１％）得た［’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ；　ＣＤＣｌ５）δ０．６ ５（３Ｈ，ｓ、　１８　ＣＨ３）、Ｏ−９１（３Ｈ，ｓ、１９　ＣＨｓ）、１８ ５（２Ｈ，ｓ［Ｄ２０の添加で交換］、３σおよび７σ位のＯＨ）、３．１　３ ．７（Ｉ　Ｈ，ｍ、３β−Ｈ）、３．６４（３Ｈ，ｓ、−ＯＭｅ）、３．７−３ ．９（Ｉ　Ｈ，ｍ、７β−Ｈ）；ＩＲ，（ヌジョール法）３３８４（ＯＨ）、１ ７４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−’；　ＭＳ：実測値ｍ／ｚ４０６．３０７７　；　Ｃ２ Ｃ２５ＨｉｚＯｔ（の計算値＝４０６．３０８３１゜ 得られたケノデオキシコール酸メチルはさらに精製することなく、前述の試験（ グループ１）に使用した。

上記の調製手順を繰り返し、溶媒を蒸発させることによって、無色のガラス状生 成物を得た。この生成物の一部を使用して対応するｎ−ブチルエステルを調製し 、別の一部はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エー テル（ｂ、　ｐ、　４０／　６０’Ｃ）と酢酸のｌ＝１混合液）によって精製す ることにより、ケノデオキシコール酸メチルを無色のガラス状物として０．２９ ８ｇ得た〔［σ］Ｄ＋２２°（ＣＨＣＩｓ、　１　％）、　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ ）３６００．３４４０（ＯＨ）、Ｉ　７３０（Ｃ＝Ｏ）ｃ＋ｎ−’；　’ＨＮＭ Ｒ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．ＴＭＳ）、δ０．６６（３Ｈ，ｓ、１８　ＣＨ Ｉ）、０−９１（３Ｈ，Ｓ、ｌ　９　ＣＨｔ）、３−４６（ＩＨ，ｍ、３β−Ｈ ）、３−６６（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ）、ｊ５．！ｌ’び３゜８５（ＩＨ，＋ｎ、 ７β−Ｈ）；”ＣＮＭＲ（６２−８ＭＨｚ、ＣＤＣ１５，ＴＭＳＭ　１１．８０ （Ｃ−１８）、１８．２９（Ｃ−２１）、２２．８０（Ｃ−１９）、３４．６５ （Ｃ−１０）、３９．４６（Ｃ−１３）、５１．４９（ＱＣＨ，）、６８．５５ （Ｃ−３）、７２．０３（Ｃ−７）、および１７４．７４（Ｃ−２４）］。ガス クロマトグラフィー（前記の調製例１参照）によってこの生成物を分析したとこ ろ、純度は９９％以上であり、保持時間は１６分間であった。この化合物を前述 の試験（グループ３）に用いに。

ＴＨＦ４０ｉＩＱにコール酸（ｌａ）２．０ｇ（４，９ミリモル）を０℃で溶解 しｔ；溶液に、ジアザルド、即ちＮ−メチル−Ｎ−二トロン−ｐ−トルエンスル ホンアミドから常法に従って調製したエーテルにジアゾメタンを溶解して調製し ｔ；ばかりの溶液を系の黄色が消えなくなるまで滴下した。０℃で１５分間放置 した後、溶媒を蒸発させることによって白色泡状物を２．１９（収率１００％） 得た。この生成物をメタノールを用いる再結晶処理に付すことによって純粋なコ ール酸メチルｌを１．３ｇ（収率６３％）得た［ｍ、　ｐ−１５８〜１５９℃（ この結晶は８６〜８８℃で溶融し始めた後、再固化した。これは、結晶中の残留 メタノールに起因するものと考えられる。次のＮＭＲのデータ参照。文献ｌの値 は１５６〜１５８℃である。）；　’ＨＮＭＲ（６０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｌａ ）８０．６６（３Ｈ，ｓ、１８−ＣＨ−）、０．８７（３Ｈ。

ｓ、１９−ＣＨｓ）、３．０−３．６（ＩＨ，ｍ、３β−Ｈ）、３．２−３．５ （３Ｈ，ｍ、［Ｄ２０の添加によって交換Ｌ３ａ、７σおよび１２σ位のＯＨ） 、３．４８（ｓ、結晶中のＭａＯＨ（約１モル当量）、３．６５（３Ｈ，ｓ、２ ４−ＯＭｅ）、３．７　３．９（ＩＨ，ｍ、７β−Ｈ）、３．８−４．０（ｌ　 Ｈ，ｍ。

１２β−Ｈ）；ＩＲ（ヌジョール法）３３９２．３３００（ＯＨ）、１７３４　 （Ｃ＝　Ｏ）ＣＩｌｌ−’］。

得うれたコール酸メチル（ガスクロマトグラフィー分析ｌこよる純度；９６％） はさらに精製することなく、前述の試験（グループｌ）で使用した。

リトコール酸メチル０．５ｇ（１，２８ミリモル）を過剰のブタン−１−オール （５０１１ａ）中において、濃塩酸（１、５＋１１１２）の存在下で１〜１／４ 時間還流させることによってエステル交換反応をおこなった。

反応混合物を冷却後、真空下で溶媒を蒸発させることによって灰色がかった白色 のガム状物を得た。この粗生成物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ ー処理［溶離液；石油エーテル（ｂ、　ｐ、　４０７６０℃）と酢酸エチルの１ ：１混合液コに付すことによって白色固体を０．３９４ｇ（収率７１％）得た。

この白色固体を、水性メタノールを用いる再結晶処理に付した後、水性メタノー ルとアセトンを用いる再結晶処理に付すことによってさらに精製することにより 、リトコール酸ｎ−ブチルの粒状結晶を０．３６９ｇ（収率６６％）得た［ｍ、 ｐ、８２．１−８３．９℃：［σ］　＋２１″（ＣＨＣＩ、、１．０５％）：Ｉ Ｒ（ヌジョール法）３３１６（ＯＨ）、　１７４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−’；　’Ｈ Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ０．６４ （３Ｈ，ｓ、１８−ＣＨｘ）、０−９０（３Ｈ，ｓ、１９−ＣＨｓ）、０−９２ （３Ｈ，ｔ、Ｊ　６．８Ｈｚ。

δ−ＣＨ５）、３．５６　３．７０（ＩＨ，ｍ、３β−Ｈ）および４−０６（２ Ｈ、ｔ、　Ｊ　６　、８　Ｈｚ、ＯＣＨｚ）；　”ＣＮＭＲ（６２−８ＭＨｚ、 　ＣＤ　ＣＩｓ。

ＴＭＳ）δ１２．０６（Ｃ−１８）、１３．７３（δ−ＣＨＩ）、１６．２８（ Ｃ−２１）、　１９．１６（γ−ＣＨ，）、２３．４０（Ｃ−１９）、３０．６ ０−３１．３７（Ｃ−２，Ｃ−２２，Ｃ−２３，β−ＧＨｚ＞、３４．６１（ｃ −１０）、４２．７８（Ｃ−１３）、６４．１４（ＱＣＨ２）、７１．６８（Ｃ −３）、および１７４．７７（Ｃ−２４）；　Ｃ！５ＨａａＯｘ　計算値Ｃ，７ ７゜７１；　Ｈ，１１，１９％　実測値Ｃ，７７，５１；　Ｈ，１１，３４％； ＭＳ：計算値Ｍ４３２．実測値Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ４”　４５０　（陽イオンプラズ マスプレー）］。ガスクロマトグラフィー（前記の調製例１参照）によつて分析 したところ、生成物の純度は９９％以上であり、保持時間は２１．２分間であっ た。この化合物を前述の試験（グループ２）に付デオキシフール酸メチル（無色 ガラス状物）０．５９（１，２３ミリモル）を過剰のブタン−１−オール（５０ ＋＊ｆｆ）中に８いて、濃塩酸（１゜５　＋ｍｆｆ）の存在下で１時間還流させ ることによってエステル交換反応をおこなった。反応混合物を冷却後、真空下で 溶媒を蒸発させることによって黄色オイル状物を得た。この粗生成物をシリカゲ ルを用いるカラムクロマトグラフィー処理（溶離液；石油エーテル（ｂ、　ｐ。

４０／６０’Ｃ）と酢酸エチルのｌ：ｌ混合液）に付すことによって白色固体を ０．４２２９（収率７７％）得た。該固体を水性メタノールとアセトンを用いる 再結晶処理に付したところ、オイル状物が得られた。この生成物の一部（０，１ ７９）をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー処理（溶離Ｗｔ、−石油 エーテル（ｂ、　ｐ、　４０／６０℃）と酢酸エチルの１：ｌ混合液）に付すこ とによって、デオキシコール酸ｎ−ブチルを無色のガラス状物として０．１６９ 得た［［σ］　＋３３”（ＣＨＣＩｓ、　１％’）：　Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩり３５ ９６．３４５６（ＯＨ）、１７２２　（Ｃ＝　Ｏ）ａｍ−’；　’ＨＮＭ　Ｒ（ ２５０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｌｓ、ＴＭ　Ｓ）Ｊ　Ｏ−６８（３Ｈ，ｓ、１８　ＣＨ ｘ）、０．９１（３Ｈ，ｓ、１９−ＣＨｓ）、０−９６（３Ｈ，ｔ、Ｊ　６．７ Ｈｚ、δ−ＣＨ５）、３−５７　３．６６（ＩＨ，ｍ、３β−Ｈ）、３．９８（ ＩＨ，ｍ、ｌ　２β−Ｈ）および４．０６（２Ｈ，ｔ、Ｊ　６．−７　Ｈｚ、Ｏ ＣＨ２）；　”ＣＮＭ　Ｒ（６２，８ＭＨｚ、ＣＤ　ＣＩｓ　ＴＭ　Ｓ　Ｍ１２ ．０６（Ｃ−１８）、１３．７２（δ−ＣＨ，）、１７．３３（Ｃ−２１）。

１９．２０（７−ＣＨ２）、２３．１６（Ｃ−１９）、３０．５５−３１．３９ （Ｃ−２，Ｃ−２２，Ｃ−２３，β−ＣＨ，）、３４．１５（ｃ−１０）。

４６．５５（Ｃ−１３）、６４．１６（ＱＣＨ，）、７１．６３（Ｃ，３）、７ ３．１８（Ｃ−１２）および１７４．３６（Ｃ−２４）；　Ｃ２＠Ｈ，ａＯ，計 算値Ｃ，７４，９４Ｈ，１０，７９％；実測値Ｃ，７４，８０Ｈ，１０，７２％ ；ＭＳ：計算値Ｍ４４８；寅測値Ｍ＋ＮＨ４”　４６６（＠イオンプラズマスプ レー）］。ガスクロマトグラフィー（前記の調製例１参照）分析をおこなったと ころ、生成物の純度は９９％以上であり、保持時間は２５分間であった。この化 合物を前述の試験（グループ２）に使用した。

７、ケノデオキシコール酸ｎ−ブチルの調製ケノデオキシコール酸メチル（無色 ガラス状物）０．５ｇ（１，２７ミリモル）を過剰のブタン−１−オール（５０ ｍ４）中において、製塩Ｗ＆（１、５ｍ＋２）の存在下で１時間還流させること によってエステル交換反応をおこなっｌ；。反応混合物を冷却後、真空下で溶媒 を蒸発させることによって、無色のガム状物を０．４８２ｇ（収率８７％）得た 。この生成物の一部をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー処理［溶離 液；石油エーテル（ｂ、　ｐ、４０／６０℃）と酢酸エチルの１＝１混合液ｊに 付すこと！＝よって、ケノデオキシコール酸ｎ−ブチルを純粋な無色（１）ｆｆ う７−状物として０．２１ｇ得た［［α、ｌ　＋１８°（ＣＨＣ１，。

１％）；ＩＲ（ＣＨＣＩ３）３６００．３４３０（ＯＨ）、ｌ　７２０（Ｃ−０ ）ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｘ、ＴＭＳ）δ０．６６（ ３Ｈ。

ｓ、ｌ　８　ｃＨ＋）、０．９１（３Ｈ，ｓ、１９　ＣＨｓ）、Ｏ−９３（３Ｈ ，ｔ、δ６．４Ｈｚ、δ−ＣＨ５）、３．４６（ｌＨ，ｍ、３β−Ｈ）、３．８ ５（ｌ　Ｈ，ｍ。

７β−Ｈ）、４．０６（２Ｈ，ｔ、Ｊ　６，９Ｈｚ、０ＣＨｚ）；　１３（ＮＭ Ｒ（６２、８Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ１１．７８ （ｃ−１８）、１３．７３（δ−ＣＨ，）、１８．２８（Ｃ−２１）、１９．１ ８（γ−ＣＨ２）、２２．８０（Ｃ−１９）、３０．７３−３１．３０（Ｃ−２ ，Ｃ−２２，Ｃ−２３，β−ＣＨ，）、３５．０７（Ｃ−１０）、４２．７２（ Ｃ−１３）、６４．１５（ＱＣＨり、６８．５４（Ｃ−３）、７２．０２（Ｃ− ７）、および１７４．６０（Ｃ−２４）；　ＣｈｇＨａａＯａ計算ｆｉｃ、７４ ．９４；　Ｈ，ｌ　Ｏ，７９％　実測値Ｃ，７４，８５；　Ｈ，］　］０−７７ ％；ＭＳ：計算値Ｍ４４８実測１１［Ｍ＋ＮＨ，”　４６６（陽イオンプラズマ スプレー）１゜ガスクロマトグラフィー（前記の調製例１参照）分析をおこなっ たところ、生成物の純度は９８％以上であり、保持時間は２８，１分間であった 。この化合物を前述の試験（グループ３）において使用した。

参考文献 １、エルセヴイーアズ・エンサイクロペーディア・オブ・オーガニック争ケミス トリー（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ’ｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎ ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１４巻、第３２８８頁（１９６２年）２、同書、 第１４巻、第３２２９頁（１９６２年）３、ホフマン（Ａ、　Ｆ、　Ｈｏｆｍａ ｎｎ）、Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　＄１７巻、第３２２９頁（１９ ６２年） ４、エルセヴイーアズ・エンサイクロペーディア・オブ・オーガニ７り・ケミス トリー、第１４巻、第３０９５頁（’１９６２年）補正書の翻訳文提出書（１） （特許法第１８４条の８） 平Ｉ！Ｉｔ３年１０月３１日Ｄ「

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．（ｉ）菌感染症の治療用医薬 または （ｉｉ）オーズアン小胞子菌が関係する感染症の治療用医薬を調製するための、 下記一般式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）［式中、（ｉ）の場合には、Ｘは水素 原子またはヒドロキシル基を示し、Ｙは水素原子またはヒドロキシル基を示し、 Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、（ｉｉ）の場合には、ＸおよびＲは 水素原子を示し、Ｙはヒドロキシル基またはその非毒性塩の基を示す］で表わさ れる化合物の使用。
2. ２．治療が局所的である請求項１記載の使用。
3. ３．治療される感染症がカンジダ属の菌による感染症、水虫または白癬である請 求項１または２記載の使用。
4. ４．治療される感染症がカンジダ属の菌による感染症であって、式（２）で表わ される化合物がデオキシコール酸メチルであるか、または、治療される感染症が 水虫もしくは白癬であって、式（２）で表わされる化合物がコール酸メチルであ る請求項１記載の使用。
5. ５．請求項１または４で定義される式（２）で表わされる化合物と共に、薬理学 的に許容され得る希釈剤もしくはキャリアーを含有する医薬組成物。
6. ６．局所的投与に適した配合形態を有する請求項５記載の組成物。
7. ７．オーズアン小胞子菌が関係する感染症を治療用医薬を調製するたあに用いる 化合物がデオキシコール酸またはその非毒性塩である請求項１記載の使用。
8. ８．菌感染症が白癬である請求項７記載の使用。