JPH04506068A - 調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療薬、および併用治療のための個々の物質の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療薬、および併用治療のための個々の物質の 使用本発明の課題は、調節制御された免疫系を伴う膿瘍治療のための化合物製剤 、および調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療において併用適用のための薬物製 造における相応する個々の物質の使用である。さらに本発明は、活性物質の併用 適用による調節制御された免疫系を伴うＩｌｌｍの治療法、および腫瘍の治療前 および治療中における免疫系の改善された制御方法、特に発明に従って使用され る活性物質の扶助による制御方法に関するものである。

近年、免疫系の存在およびその作用形態に関する知識が増大してきつつある。

同時に、非常に多数の疾患は免疫学的理由を有し、そして非常に多数の疾患は解 明され治療法上好ましい影響を受（．九あるいは免疫学的手法を用いて直すこと すらできるとの認識が受け入れられた。

免疫学は急速な発展を遂げた比較的若い科学である。免疫学における技術の現状 に関する好適な概説は、イファン・ロイト、ジョナサン・ブロスト・ソフ、デイ ヴイッド・Ｋ．マレによる『免疫学簡易便覧Ｊ、イーオル・ハラバ・ソ・人ゲオ ルグ・チーメ・フエルラークによる独語訳、１９８７、シュトウットガルト／ニ ューヨーク、ＩＳＢＮ３−４３−７０２１０１−４に截っている。

同様に、近年腫瘍免疫学の分野においても懸命な努力がなされているが、これま でのところ治療上の成果は小さい。実情の困難さおよび複雑さについては、数あ る中で、Ｕ．　Ｄ．ケーニツヒ、フエルデイナンド・エンケ・フエルラーク編集 、『乳癌における免疫学と腫瘍標識』、シュトウットガルト、１９３３、ＩＳＢ Ｎ３−４３２−９３４７１−８から理解される。予備的かつ付随的な免疫学的検 査の有益で簡便な方法は、同一出願人により、『統一した橿瘍学的初期検査およ び癌腫治療の方法Ｊ、独国公開特許出願ＤＥ−ＯＳ３，７１９，６９８およびＷ ０８８／０９９３５　（ＰＣＴ／ＥＰ８８／００５０９）ｉ．：関シテ特許出願 中テアる。

ここには池にもあるが、腫瘍関連免疫応答は特別なものではないと述べられてい る。簡略すれば、腫瘍宿主と癌細胞との間の衝突の第一段階も、同様にマクロフ ァージとナチュラルキラー細胞の１７ベルで生じ、次いでＴ細胞の機能的に異な る副母集団との相互作用で生じると言うことができる。その時になって初めて、 Ｂ細胞の免疫応答が、腫瘍関連抗体の出現および検出とともに、一般には免疫グ ロブリンＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＧ型を伴なって生じる。

鷹瘍関連細胞は、次々に腫瘍細胞に対して細胞性の細胞毒性を増大させることが できる。最大効率は抗体に制御された補体依存性で細胞性の細胞毒性に帰し、そ の際にＩｇＭおよび／またはＩｇＧ型抗体が検出できることば、この技術におり る熟練者なら誰でも知っている。

膿瘍関連細胞性の体液免疫の特性および程度の説明だけが、腫瘍関連免疫反応は どのような更なる予後診断基準を意味するのか、そしてそれはどのようなそれ以 上の治療の可能性を形成するのかといー）だ情報を最終的に提供する。

癌治療には、必ず要求されるルーチンとして行なわれるべき免疫生物学的初期制 御検査がある。盲目的で未制御の特異的免疫療法または免疫修飾物質を用いた単 純な非特異的刺激治療は断固としてやめるべきであり、幾つかの理由から危険で あると言われている。いかなる生物学的治療も、同一の患者に望んだ効果も望ま れていない効果も引き起こす両刃の武器である。

従って、異なる検査法を用いれば、単なる細胞性免疫応答も単なる体液免疫応答 も、あるいは抗体制御された細胞性の細胞毒性も今日では実際にそれ自体、例え ば上述した生体外／試験管内の方法Ｗ０８８／０９９３５を用いて、癌細胞に対 して向けられた腫瘍関連免疫反応と同様に測定することができる。今日に至るや いなや、非常に重大な予後陳述はそのような検査結果に帰することができる；Ｕ ．　Ｄ．ケーニッヒ、『婦人科学の臨床講義、特異的腫瘍学■』の第１２巻、２ ８１−３２６頁、ＩｓＢＮｓ−５４ｔ−ｔｓ２ｏ−ｘ参照。

白血球遁走阻止試験（ＬＭＩ）がテキストで確立されているＴ細胞依存性の細胞 性養子免疫を検知するための検査方法であることのみならず、ＬＭＩ試験におけ る両反応形、すなわち陽性反応形として一陰性反応の他に一著しい遁走阻止と著 しい遊走促進を考慮しなければならないこと，および同一患者でのこれらのこと は、疾患状態や全身免疫抵抗並びに化学療法および／または照射などの治療上の 測定に依存するものであるが、相互に併合できることをはっきりと理解させたの は、Ｕ．　Ｄ．ケーニツヒと彼のグループの功績である。

遊走促進は免疫耐性と同等に取り扱うべきであり、免疫防衛が癌成長に対し一〇 制御を逸していることを意味する。この状態は非常に悪い予後に関係していて、 乳癌にあっては患者にとって事実上の死刑である。ザクラウらのようなアングロ サクソン人の著者は、ＬＭＩ促進反応形を陽性反応であると認めないで、転移し ている癌では腫瘍細胞がその抗原性を失ってそのために転移が形成されたとの仮 説から出発したことにより、ＬＭＩ試験ではもはや陽性反応（阻止）を測定でき ないので、これまでこの事実に気付くのに失敗している。それどころか転移癌に 関しては乳癌と同様に、ＬＭＩ試験ではもっぱら促進結果の様相が見い出される ことがわかっている。この認識が、異なった予後免疫学的表現を伴うＬＭＩ試験 の陽性反応形としての阻止および促進の評価に如何に重要であるかは、最近の科 学出版物に明示されている；Ｄ．ジエンキンス、Ｈ．　Ｏ．ダグラス、Ｊｒ．． Ｍ．Ｈ．ゴールドローゼン：『ヒト白血球付着能阻止試験におけるＴ細胞の役割 』、腫瘍の診断と治療、旦（１９８７）．２０４−２０９頁。

白血球付着能阻止試験（ＬＡＩ）も同様に，免疫応答を検知するための確立され た方法を意味する。著者は、抑制Ｔ細胞はＬＡＩ試験の反応不全においてどのよ うな役割を担っているかを明らかにする複雑な試験管内検査方法について述べ、 かつ白血球の阻止および促進された付着能を表にして示しながらも、ＬＭＩ試験 の促進された反応のような増加した付着能もまた陽性反応として解釈すべきであ ることを認識していない。著者が抑制Ｔ細胞を単離された防衛細胞の母集団から 消散させるやいなや、付着能阻止もまた陰性（促進）の試料について生じ、従っ て陽性ＬＡＩ反応が生じる。

このことは、ＬＭＩ試験における両方の陽性反応形は阻止と促進の意味において 白血球遁走阻止試験の特権を表しているのではなく、ここでは一般に重要な発見 に遭遇していることを意味すると解釈すべきである。従って、Ｌ．ＭＩ試験だ５ ′１ではなくし八■試験も質的およびｌ的な生体外／′試験管内試験として、癌 疾患のｆｉ！瘍関連免疫学的反応を監視するのに使用することができるだろう。

しかし７なから、実践的実用的理由でＬＭＩ試験が適用されている。というのは ２０年以上もこの試験システムを使用している幾つかのグループは同一の結果を 得ており、故にその結果は科学的および伝統医薬的に国際的レベルで信頼できる ものとみなされているからである。

上記のＷＯ　８　８／０　９　９　３　５から、自己制御および試験システムを 確立するのに腫瘍免疫学に対する重要性が如何なるものであるかわかる。同時に 、腫瘍免疫学的生体外／試験管内初期制御検査のために、自己抗原／ワクチンを 患者の腫瘍組織／物質から生物学的に本来の形で、また皮膚試験およびワクチン 品質に調製して、如何に効率良《得るかについても説明している。

ここで、可溶性抗原分画（細胞質ゾル）と不溶性抗原分画（腫瘍沈渣／細胞膜） の同時使用により、大部分の抗原性がどこに位置しているか、すなわち細胞内部 であるかあるいは細胞膜内であるかを反応不全によって識別できるように、腫瘍 細胞の完全な抗原スペクトルを包含し取り扱うことは基本的なことである。これ らの陳述は、乳癌および卵巣癌の例を用いた最初の結果により確証されている［ １［８８年６月１２日にハンブルグ・アンデアザーノレで行なわれたステファン ・ヤンケと協力者による、婦人科学腫瘍学会における膓瘍免疫学の第６回聴講会 の講演、および１９８８年１２月９、１０日にハイデルベルグで行なわれたＪ． レインズベルグと協力者による、婦人科学腫瘍学会における腫瘍免疫学の第７回 聴講会の講演『乳癌患者の細胞質ゾルにおける癌胎児抗原（ＣＥＡ）．ＣＡ−１ ５−３およびＴＰＡ４．出版物は準備中または卯刷中である］。

細胞質ゾル／ＣＥＡ測定により、乳癌の三つの基本型が識別でぎる：グループ１ 　（Ｏ型）、グループ２　（Ａ型）およびグループ３　（Ｂ型）。０．０〜０． ２５．０．２５〜４．０および４．０ｎｇＣＥＡ／ｍ．ｇ以上のｍｇ補正腫瘍蛋 白当りの細胞質ゾルＣＥＡａ度は三つの分布曲線を示し、それぞね乳癌の一つの 生物型を表す。グループ２　（Ａ生物型）の乳癌患者は、足乳癌ウイルス（ＭＭ ＴＶ’ｌバ１）Ｕｌ型からの被膜蛋白ｇｐ５５に対してＬＭＩ試験の免疫学的交 差反応を、４５％に至る非常に著しく大きな数で示す。対照的に、グループ１お よび３の乳癌患者で！ｉ　ｇ　ｐ　５　５に対する反応はそれぞれ１】％および １９％にしか至らない。このためおよび他の免疫学的／ウイルス学的データから 、乳癌Ａ生物型もまたレトロウイルス関連乳癌と呼ばれている。

乳癌Ａ生物型において大部分の抗原性が細胞内部から、すなわち可溶性細胞質ゾ ル部分から生じることは興味深い認識であり、そしてこの生物型では細胞質ゾル 抗原分画に対する強い反応はまだ認められるものの、細胞膜分画に対する抗原性 は既に失われてもはやＬＭＩ試験では検出されないことがしばしば起こる。防衛 細胞は生体腫瘍細胞を異質であると認識でき、また抗原性が細胞膜内に位置する やいなやそれらのみを攻撃することができるので、この現象は非常に重要であに 抗原性が常に見つけられる。そのような異なる反応に対する説明は、レトロウィ ルス関連乳癌では腫瘍抗原性および腸瘍抗原は殆どおそらく、一つのウィルスゲ ノムの遺伝子生成物であるか、あるいはそれによって生じるということである。

対照的に、卵巣癌と乳癌Ｂ生物型では細胞膜の脱分化抗原が圧倒的に見つけられ る。

Ｔ、、ＭＩ試験の乳癌の例でＷＯ８８１０９９３５に従う抗原調製を用いると、 生体外、／試験管内でＴ細胞依存性の腫瘍関連養子免疫を測定するのに幾つかの 異なった抗原量を用いて試験することを強く勧めるべきであることが決定された 。この目的のために、各々三つの抗原量、好ましくはｍβ媒体当り１００．２０ および４μｇの補正細胞質ゾル蛋白と、ｍｆｆＬＭＩ媒体当り１００．２ｏおよ び４μ２の標？ｓｌｌ！瘍沈渣０．２μ濾過調製物を有する抗原量が用いられた 。ここで、少なくとも二つの細胞質ゾル抗原量と三つの腫瘍沈渣抗原量が使用さ れるなら、阻止および促進に関するＬＭＩ試験では増大した陽性速度、すなわち 単一試験で３９．６％（２１１５３）〜７７．３％（３４／４４）が見出された 。試験が各々三つの細胞質ゾル抗原と三つの腫瘍沈渣抗原量を用いて試験を完壁 に行なうことができた場合には７８．３　（１８／２３）が見出された。陽性速 度の違いは非常に著しい（ｐは０．００１より低い）。

このようにして単一試験法を用いて、実質的に全ての免疫学的に活性な乳癌を最 初の治療時に既に認識することができるので、幾つかの、好ましくは三つの好適 な抗原量を用いたＬＭＩ試験の感度におけるこの改良は乳癌にとって非常に重要 である。臨床的に発現転移した乳癌では異なった免疫学的方法の組合せを用いる と、循環免疫複合体、すなわち体の免疫学的葛藤と癌疾患が症例の最大７５゜３ ％に検出できる（クラフ、Ｆ、　Ｄ、と協力者：「三つの異なる方法を用いた乳 癌と悪性黒色腫における循環免疫複合体の報告Ｊ、Ｉ！！瘍の診断と治療旦（１ ９８２）、２１９頁）。

初期の研究では、発明者は間接的な免疫蛍光検査法を用いて、ＩｇＧ、ＩｇＭお よびＩｇＡ型に対する遊離した腫瘍関連抗体が、最初の治療時に既に症例の７５ ％（２１／２８）で乳癌細胞に検出されうることを示すことができた。Ｄ、Ｃ、 パルトス：「乳癌細胞における腫瘍関連ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ抗体型およ びその可能な予後判定の重要性」、乳癌における免疫学と腫瘍標識、Ｕ、　Ｄ。

ケニッヒ、フエルディナンドーエルケーフェルラーク編集、１９８３、シュトウ ットガルト、ｌ５ＢＮ４−４３２−９３４７１−８．３７−４３頁。それによる と、ＩｇＡ抗体は、症例全体の６１％（１７／２８）に、ＩｇＭ抗体は３５％（ ７／２０）に、モしてＩｇＧ抗体は２２％（４／１８）に見出された。従って、 例えば、乳癌症例の大多数において単なる細胞性の腫瘍関連反応だけではなく、 抗体に制御された細胞性免疫応答／細胞毒性が診断と最初の治療時に既に存在す ることは明確である。さらに、細胞性のＴ細胞依存性免疫反応および抗体制御の 細胞性免疫応答の両方がＬＭＩ試験で検出されることになる。

生きている腸瘍細胞を特に乳癌でルーチンレベルで単離して、それらについて更 なる研究を行なうことは技術的に非常に困難であり、費用がかかる。一方、腫瘍 関連免疫反応のどの型がどの程度で存在するかを少な（とも質的に知ることは非 常に予後的および治療的に重要である。このために、乳癌の例を用いて、乳癌細 胞が組織病理学的診断においてルーチンレベルで調製された時に、単に免疫組織 化学によってパラフィン部分の乳癌細胞上に腫瘍関連抗体を検出することが試み られた。これらの結果も同様に、１９８８年１２月９．１０日にハイデルベルグ で行なわれた婦人科学腸瘍学会における腫瘍免疫学の第７回聴講会で報告された （Ｓ、ヤングと協力者：「乳癌患者における免疫グロブリンＩｇＧ、ＩｇＭおま びＩｇＡクラス並びにＴ細胞依存性の腫瘍関連免疫反応」）。この手法を用いた 結果は広範囲で全く同一である：症例の６８．４％（１３／１９）において乳癌 細胞の腫瘍関連抗体が見出され、ＩｇＡは症例の５７．８％（１１／１９）、Ｉ ｇＭは症例の４２．１％（８／１９）そしてＩｇＧは症例の３１．６％（６／１ ９）で見出された。

ＩｇＡ抗体がＺｇＭおよび／またはＩｇＧ抗体はど免疫学的に活性でも有効でも ないのは免疫学における検査解釈（ｐｒｏｐａｅｄｅｕｔｉｃｓ）の一部である 。こうして、最も有効な抗体に制御された細胞性の細胞毒性は一般に腫瘍関連的 に、補体依存性ＩｇＧ抗体により引き起こされ制御された免疫反応に帰すべきで ある。

腫瘍関連免疫防衛は、治療目的の藁によって様々に影響され増大されるかもしれ ない。しかしながら、満足できる治療の成功は、上述した実施および基準が同様 に上手に考慮された場合にのみ達成できるであろう。

最も有効な免疫防衛反応の一つである、補体依存性の腫瘍関連ＩｇＧ型抗体によ って生じた抗体制御の細胞性の細胞毒性の場合には、薬草エキナシアｆＥｃｈｉ ｎａｃｅａｌの地上部分から単離されたキシノグルカン（ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ ｌやアラビノガラクタン（ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔａｎｌなどの免疫刺激物 質または物質の組合せは、腫瘍関連免疫反応の治療と促進のため、および腫瘍の 進行／再発の場合に免疫耐性を破壊するためには使用されないであろう。代りに 、可能なら免疫耐性を克服して、促進の代りに遁走阻止が再びＬＭＩ／ＬＡＩ試 験で検出されるように、抗体制御の細胞性の細胞毒性を増大させる免疫療法処置 が取られる。この場合にのみ治療効果が臨床的に予期できる。ポリサッカリドキ シノグルカンもアラビノガラクタンももっばら防衛細胞：マクロファージと顆粒 球によって、最低レベルで免疫応答を刺激しているので、エキナシア草からの活 性物質は臨床的に確立できたようにはこの目的に適うことができない。キシノグ ルカンは特に、白血球（顆粒球）およびマクロファージ（大きな食細胞）を刺激 する。同じ効果は、実質的にずっと小さな程度ではあるがアラビノガラクタンに よっても示される。しかしながら、この活性物質は基らにマクロファージを刺激 して腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を遊離させる。ＴＮＦと同様に、また１′ンターフ エロン１、インターロイキン２などと同様に、遺伝子技術により製造された自然 リンフ才力インや自然免疫防衛細胞の生成物を臨床でまたは癌治療に使用したり 、これらの新しい個々の製品の適応を算定したりするために、現在製菓業によっ て多大な努力がなされている。目下のところは大きな期待はずれである。最近、 ＴＮＦの研究の結果が発表された。４００人の癌患者にＴＮＦを適用したところ 、ひどい副作用を伴う若干の効果を症例の５〜１０％でのみ認めることができた 。

上記の実施を考慮すれば、なぜこれらの努力が開始直後から失敗を宣告されたの かが明らかである。ＴＮＦやインターフェロン、インターロイキン２などの遺伝 子技術によって製造された大部分のリンフ才力インは、自然免疫防衛の伝令物質 や促進物質にほかならない。従って、まず第一に自己試験システムを用いて、た った−人の癌患者に対しても防衛反応、すなわち腫瘍関連免疫反応が少しでもあ るかどうかを決定すべきであることは明白である。もしあるならば、次には存在 する物がどのような特性で、どのような強度で、そして複雑な免疫防衛システム のカスケードのどのレベルにあるかを決定しなければならない。これらのデータ の決定および有効性の後にのみ、好適な刺激物質または物質の組合せを選択して 目的に適った治療に適用すべきである。要求される技術および知識は今や入手す ることができる。従って、癌免疫療法のこの領域で合目的的にかつ首尾良く進め ることは単に財源と意志の問題でしかない。

このことを上記例のアラビノガラクタン／ＴＮＦを用いて、もう一度説明するこ こで、二つの治療原理、すなわち補充療法と誘導療法が競合するであろう。

エキナシアエキスの値段は、バイオテクノロジーにより製造されたＴＮＦよりも 実質的に低い。それにもかかわらず、多くの場合エキナシアは、ＴＮＦ補充療法 で経済的に可能であるよりもたくさんのＴＮＦを患者の身体内部に遊離するだろ う。自己騰瘍細胞／騰瘍物質を用いて腸瘍患者に接種／ワクチン注射することに より、結腸直腸癌および乳癌では幾つかのグループに長期にわたって良好な臨床 結果が世界的に得られた。ここで、上記の実施を考慮して少しでも測定できるほ どの腫瘍関連免疫反応を示すような患者にのみワクチン注射をした場合には、よ り良好な結果も得られるかもしれない。さらに、ワクチン注射は癌細胞に対して 効果的な防衛反応を引き起こして維持するために、調節しながら行なわれるであ ろう。こうして、可能であれば補体依存性の膿瘍関連ＩｇＧ抗体を伴う抗体制御 の細胞性免疫反応をめざす。

調節制御された免疫系を伴う、発明に係る併用癌治療の発展した原理の典型的な 例は、伝統医薬的な標準的治療はこれまで失敗してしまっているか、あるいは効 果がなかった、以下に略述する不治の癌に苦しむ患者の症例から当然の結果とし て生じる。１９８５／１９８６年冬における５８歳の女性乳癌患者の症例である ： １９８５年１０月ｔ７ｅｉ乙１者はゼロバク（Ｓｅｒｏｂａｃ”ｌ研究所の医学 長である発明者を訪ねた。というのは別の病院で上級内科医により施された治療 にもかかわらず、癌疾患が進行していたからである。１９７２年の最初の治療で はｐＴ２ａ、−次膿瘍の直径２．８ｃｍ、五つの冒されたリンパ節Ｂ生物型（Ｃ ＥＡ陽性）であった。その時点で、手術中のアルファ２血清レベルの分析により 、腫瘍結節の免疫学的活性の推測。乳房切除。デエツセルドルフの乳癌研究の記 録によれば、六周期のロイケランーメトトレキセート−５−フルオロウラシル。

最初の治療後九カ月で、左側眼窩転移ベータトロン照射。最初の治療後１５力月 で、呼吸困難を伴う肺転移の形成。タモキシフエンークリノビル併用治療の開始 （経口的に３ｘｌＯｍｇのタモキシフェンと３ｘｌＯＯｍｇのクリノビル）。初 めから、レセプタ陽性の乳癌が存在した：エストロゲンおよびプロゲステロン１ ／セブタ適度に陽性。ホルモン治療で全緩解。三年後、臨床的放射線医学的ＮＡ Ｄ　（ＣＴ胸郭、頭、腹および骨シンチグラム）以後、他の内科医によりホルモ ン療法を終了した。さらにＩＶ４年後１９８４年秋に、皮膚小結節／皮膚転移が 現れた。１９５年２月、陽性の骨シンチグラム。再度タモキシフェンを処方した 。１９８５年１０月までに、皮膚転移が大きくなり（約２０〜２５）、頭と左側 首部分で最大でくりの実大に及ぶ。多量のＭＰＡ治療の試み。ＣＥＡの血清レベ ルの増加の一時的落ち込み。１９８５年１０月１５日、背中とを椎前からさくら んぼ大の二つの皮膚転移を除去。エストロゲンおよびプロゲステロンレセプタに ついてホルモンレセプタ状態陽性。腸瘍細胞質ゾルおよび腫瘍沈渣留分を抗原に 処理した。１９８５年１０月１７日、ＬＭＩ試験：臨床的に発現転移した乳癌に おいて普通であるように、遁走促進を伴う陽性のｌｌ！瘍関連免疫反応。想起抗 原ストレプトキナーゼ／ストレブトドルナーゼに対して、良好な全身免疫反応（ 図２に■印）。１９８５年１２月３１日から、全ての伝統医薬的治療の可能性を 尽くして効果がなくなった後、患者の明らかな要求に従ってヤドリギ全エキス（ ビシ、アルビ、ヘルパ）の系統的静脈投与の開始。ケルンのドクター・マダウス 会社ｆＤｒ、　ｋｄａｕｓ　＆Ｇｏ、）の市販製剤ブレノゾルｆＰｌｅｎｏｓｏ ｌｌ″ｌ　を投与した。ブレノゾルはヤドリギ全エキスである。製剤強度の調節 は、いわゆる壊死単位により１０年間以上も行なわれている。製剤または植物エ キスをうさぎの皮膚に注入すると、そこのところが赤くなり、その直径は測定に より決定することができる。従って、皮膚壊死は最も高い濃度でのみ形成される ので、それは皮Ｆ＃壊死単位のためではなく、むしろ皮膚赤色化および皮膚硬化 を含む局所的な無菌性炎症の量を測るためである。

「治療におけるヤドリギＡ　（ハウクーフェルラーク１９８２、ｌ５ＢＮ３−７ ７６０−０６５５−２１において、著者ディンケラ−カーとカスは、数ある中で 、３力月まで増加した服用量とそれから最大量７０ＯＮＥ　（壊死単位）、すな わち１００ＯＮＥ／ｍｇを含む０．７ｍｆ２のアンプル強度１を用いて、人生論 的アプローチという考えの内の非特異的刺激療法として、癌患者に静脈内療法を 勧めている。肺および気管支癌では、著者は５５頁に到達すべき最大量０．３− ０゜５から１．０ｒｒｌまでのブレノゾル強度■を指示している。伝統的内科医 は癌治療において薬としてヤドリギエキスを使用することを拒否している。この ことも、要点がヤドリギ療法の治療費にある法定論争で明らかにされている。

１９８５年１２月３１日から、上記の患者には週当りアンプル当りでヤドリギ製 剤ブレノゾル強度■を、すなわち週当り２０，０ＯＯＮＥを静脈内に投与した。

同時に、ＬＭＩＭの腫瘍関連免疫反応および総リンパ球を測定した。総Ｔ細胞数 およびリンパ球の機能性小グループであるヘルパー細胞や抑制細胞、ナチュラル キラー細胞（ＮＫ細胞）を絶え間なく測定した。腫瘍活性への効果は血清ＣＥＡ の腫瘍標識レベルで記し、皮膚転移活動において観察することができた（図１お よび２参照）。

１９８６年２月２０日、患者が主観的に多少良（なっていると感じた後腫瘍関連 免疫反応を制御した。それにもかかわらず、血清ＣＥＡレベルは連続的に増加し た。ヤドリギ療法の驚（べき効果はＬＭＩ試験で生じた。１９８６年２月２０日 にヤドリギ製剤の量を治療効果の限界に達するように増加した。１アンプルのブ レノゾル強度■を静脈内に毎日投与した。ＬＭｒ試験制御は遁走阻止の増大、す なわち免疫耐性の小休止と抑制物活性を示した。皮膚転移について若干の赤色化 が見られた。コンピュータのＡ印＝抗原の源として２０ＬＬの凍結腸瘍組織切片 に対する反応。点線Ｈ＝調製された腫瘍細胞質ゾル抗原と腫瘍沈渣抗原からの種 々の抗原量。単下線＝制御バッチに対する一回の大きな反応で、各々三回調製し た。四角＝二回の大きな反応。１９８６年２月２５日から１９８６年３月１１日 まで、週当り３×１アンプルのブレノゾル強度■を静脈内に投与、その後１９８ ６年３月１１日から、週当りたった１×１アンプルのブレノゾル強度■を静脈内 に投与。全身免疫の測定と系の制御のための想起抗原としてのパリダーゼ（スト レプトキナーゼ／ストレブトドルナーゼ）に対してＬＭＩ試験バッチ。増強され たヤドリギ療法は、結果として強められた皮膚転移の付近を赤くし、一方では血 清ＣＥＡと血清ＣＡ−１５−３の増加が落ち込んで止まった。１９８６年３月１ １日から、負の効果、すなわちＬＭＩ試験で並びにＴ細胞の総数やヘルパー細胞 数、部分的に抑制細胞数にも見られる損傷で負の効果が見えるようになった後。

１９８５年１２月３１日の投薬量に再設定（表１参照）。１９８６年３月２５日 、全身免疫の衰弱を伴う負の毒性効果の持続および増加（Ｖ印）、病理学的指数 を用いたメリューのマルチテストｆＭｕｌｔｉｔｅｓｔ’ｌ研究所の皮膚試験（ 七つの異なる細菌および真ｍ類の抗原）、皮膚転移付近の皮膚赤色化の消失を伴 うＬＭＩ試験での再度の遁走促進／免疫耐性、腫瘍標識の血清レベル（ＣＥＡ＋ ＣＡ−１５−３）の再増加。そこで、ヤドリギ製剤と胸腺製剤との併用を試みた 。これは結果として最適の分裂誘発性免疫刺激となった。抗原の源として腫瘍組 織切片を用いると、強い腫瘍関連免疫反応が、腫瘍抗原の全量に対してまた慣習 的にも遁走阻止とともにＬＭＩ試験で増強された。皮膚転移付近の強い赤色化、 レンズ豆大の皮膚転移の消失、および一部には大豆大に及ぶより大きな腫瘍結節 。くりの実大の結節は著しく小さくなった。週当り腫瘍標識の血清レベル５〜７ ％に落ち込み。骨シンチグラムにおける部分的緩解。患者は今や主観的に良くな った。その時点で彼女の体には１５０〜２５０ｇの腫瘍組織があったにもかかわ らず、彼女は独立した文房具商として再び仕事を始めた。今日まで治療全体で大 きな副作用はない。週当り１アンプルのブレノゾル強度ＩＩ　（２０，０ＯＯＮ Ｅ）を静脈内に、また３ｘ２アンプルのチムーウボカル（Ｔｈｙｍ−Ｕｖｏｃａ ｌ”）を筋肉内に投与した。それは、ノイエンブルグのドクター・ムーリ・ナッ ハホルガー会社ｆＤｒ、　１Ｊｕｌｌｉ　Ｎａｃｈｆｏｌｇｅｒ　ＧｍｂＨ＆　 Ｃｏ、　ＫＧ）の胸腺全エキスであった（約２２ｍｇのペプチド混合物）。１９ ８６年６月２日から６月５日まで：チムーウボカルの投薬量を一定に保ちながら 、投薬量を毎日１ｘｌアンプルのブレノゾル強度Ｈに増加。その後、臨床的に並 びに生体外／試験管内で腫瘍関連免疫反応の更なる増加。１９８６年６月５日か ら６月１８日まで：ヤドリギ製剤を薬の組合せから取り出し、同時に週当り胸腺 製剤チムーウボカル３ｘ２アンプルの筋肉内への投与を続ける。腫瘍関連免疫反 応における中間の落ち込みが臨床的にまた生体外／試験管内でＬＭＩ試験で測定 され、検出される。臨床的に、皮膚転移付近の赤色化の減少および消滅。

再び、腫瘍標識の血清レベルの増加および以前に消滅したレンズ豆大の皮膚転移 小結節の再出現、より大きな腫瘍結節の大きさの増大。

この症例並びにその間に研究された他の症例から、発明者は次のような新しい認 識を得ている：植物エキスにでも蛇毒素のような動物エキスにでも、リンパ球の 相応する機能性小グループ、主として細胞毒性的に活性なリンパ球の副針集団を 活性化するような方法で、腫瘍関連免疫反応を増大させる免疫薬理学的に高活性 物質が存在すること。同時に、この活性化方法は、抑制物質および抑制細胞が影 響を及ぼす免疫耐性を克服でき（生体外／試験管内でＬＭＩ試験およびＬＡＩ試 験で検出可能であるように）、また想の存続にもかかわらず、細胞媒介のそして 抗体依存性で細胞媒介の細胞毒性を再確立でき、そしてさらに防衛反応を相当な 程度にまで増加させることができる。これまで研究された免疫薬理学的活性物質 は、殆どもっばらポリサツカリドおよびレクチンのグループに属する。レクチン は、砂糖の明細を有する植物または動物由来の糖蛋白である。より大きな分子で はレクチンは、抗体とその対応する抗原のように、鍵穴／鍵原則に従うそのレセ プタまたは配位子を認識するために、抗体と同様の機能的特性を持っている。従 って、これらのレクチンは重要な生物学的信号伝達機能を保持しているようにみ える。ＤＮＡの新規な合成、ゆえにヒトリンパ球のような適当な標的細胞へのＨ ３チミジンの導入を引き起こすことが試験管内で可能な物質は、分裂誘発（マイ トジェン）物質と呼ばれている。これらの物質の古典的な代表は、コンカナバリ ンＡ（ＣｏｎＡ）や植物性捕球凝集素（ＰＨＡ）などのいわゆる分裂誘発性レク チンである。これまでこれらの物質は、試験管内での免疫学研究において、様々 な疾患状況にある患者または試験動物の防衛細胞の刺激性を試験するのに利用さ れている。さらに、分裂誘発性レクチンは、供血者の軟膜（単離された総防衛細 胞、白血球を含む）に、あるいはインターフェロンやインターロイキン２などの リンフ才力インを誘導したり、バイオテクノロジーにより製造することが可能な リンパ管の連続細胞列の培養に使用されていた。しかしながら、そのような分裂 誘発性レクチンは、極めて高い毒性のために治療上患者には適用されていない。

一方、発明者はヤドリギ全エキスからヤドリギレクチン（ヤドリギレクチンＩ＋ ｌＩ＋ＤＩ）を除去することにより、ブレノゾル製剤（ヤドリギ全エキス）の免 疫薬理学的活性が殆ど完全に失われることを見出した。

対照的にヤドリギ全エキスが胸腺擬症物質と併用されるならば、免疫耐性を克服 してＬＭＩ試験で遊走促進を遊走阻止に変換することが可能である。胸腺擬症物 質として首尾良く試験がなされたのは次のものである二週当り筋肉内へ３　ｘ、 　２アンプルのチムーウボカル、またはもっと効果的なのは、各５０ｍｇのＴＰ ５と一緒に皮下に２−３ｘ２アンプルのチムノックス（Ｔｉｍｕｎｏｘ”ｌ　１ ００．九症例の乳癌患者と三人の卵巣癌患者、すなわち１２症例のうちの１２に おいて、この治療は成功した。これらの症例の各々において、抗原の源として自 己腫瘍物質を用いて免疫生物学的な生体外／試験管内の初期制御検査を行なった （ＷＯ８８１０９９３５参照）。臨床的に１２症例の全てにおいて、腫瘍症状を 用いて陽性の治療活性も観察することができた。対照的に他の四症例のうちの四 では、レクチンなしのナヤドリギエキスを用いてＬＭＩ試験で大きな活性は観察 されなかった。臨床的にはどちらも改善は見えなかった。従って、治療活性は上 述した免疫薬理学的活性とヤドリギレクチンの有効性との結合に、並びに胸腺擬 症物質の付加的適用にある。このことは試験管内実験によって確証された。実験 ではヤドリギ全エキスもｍ離されたヤドリギレクチン混合物も、服用量に依存し た分裂誘発的活性を引き起こし、同様に正常なまたは刺激されたリンパ球へのＨ ３チミジンの導入を刺激し、そしてしばしばワンフォカイン生成に影響を与える 。これは、全リンフ才力イン応答によりまた単離された白血球の遁走への影響に より、試験管内で測定、証明することができる。

ヤドリギレクチンエ、■および■はガラクトース、カラクトシド、ラクトースお よびメロビオースの明細を有する。これは簡単な吸着クロマトグラフィー、例え ばこれらの砂糖と、ヤドリギ全エキスから相応するレクチンを除去した好適なセ ファロース製剤とのよく知られた結合により測定できる。従って、ヤドリギ全エ キスを使用する治療は、同様に生体内で治療活性である分裂誘発性の免疫刺激と みなすことができる。しかしながらここで、これらの活性物質はリンパ球を消費 することに注意しなければならない。発明によれば、これは胸腺擬症物質の付加 的適用により補償される。

よ（知られた推奨される静脈内ブレラゾル単一療法は、投与当り最大量７００壊 死単位である。しかしながら、もしヤドリギ全エキスが該投与量で臨床的治療的 に使用されるなら、細胞性の抗体制御免疫反応は僅かしか増大しえない。同様に そのような投与量を用いると、免疫耐性／促進を阻止に変化させて、このように して臨床的に測定できるほどの治療効果を達成することは不可能である。

対照的にヤドリギ全エキスを用いる治療が勧められた量を越えたならば、より強 い免疫薬理学的効果が実際に得られるが、これらは著しくリンパ球を消費する。

この場合に、勧められた量の単に活性の弱い胸腺製剤を投与するのは十分ではな い。むしろ、より多量に服用するか、あるいはより活性な胸腺擬症薬を用いるこ とが必要である。従って、既に述べた全胸腺製剤チムーウボカルの他に、５０ｍ ｇの活性物質ＴＰ５を含むＣＩＬＡＧ会社の製剤チムノックス■１００のような 全く合成の胸腺ペプチドもまた可能である。

他の好適な胸腺擬症物質は、ブダペストのりッヒター・ゲデオン会社（Ｒｉｃｈ ｔｅｒＧｅｄｅｏｎｌのテトラおよびトリペプチドＴＰ４とＴＰ３である。ＴＰ ５が誘導された３８個のアミノ酸からなる胸腺ホルモンのより短いペプチドフラ グメントもある。皮下に週に二、三鷹の投与当りアンプル当り６６．７ｍｇのＴ Ｐ４と３３．３ｍｇのＴＰ３の組合せは、すなわちヤドリギ全エキス（ブレノゾ ル■）との併用で、特に効果的であることを証明している。さらに、ヤドリギ全 エキスを製造者が勧めるよりも多量に投与する。ここで、上述の免疫系制御は常 に行なわれるべきである。

バーゼルのホフマン・ラロシュ会社ｆＨｏｆｆｍａｎ　ＬａＲｏｃｈｅｌの物質 チモシンーα−１は、２８個のアミノ酸の全鎖からなる、これまでに試験されて いる完全に合成の胸腺ホルモンであるが、結局別の胸腺擬症物質であるかもしれ ない。

上記の研究の途中で別の興味深い観察がなされた：癌患者の分裂誘発性免疫刺激 中に（ヤドリギ全エキス・ブレノゾル■およびチムーウボカノ区抄やチムノツク ス■１ｏＯなどの胸腺擬症物質によりもたらされた）、末梢血液スミアにおける 好酸性顆粒球の穏やかではあるが非常に大きな（ｐは０．００１より小さい）増 加が、定期的に再現されて観察された。治療に先立って、好酸球の比率は１．７ ％（Ｎ＝２３患者）であり、第六週目の免疫療法では５．９％平均である。遺伝 子技術により製造されたインターロイキン２の多量の臨床的適用では、クローン 拡大および活性化の間におけるＴ細胞のキーリンフオカインの適用では、同様に 末梢血液スミアに好酸性顆粒球の増加が定期的にかつ非常に著しく、すなわち１ ０〜１８％で観察された。こうして、分裂誘発性免疫刺激の間にインターロイキ ン２の遊離および増加した生成が、すなわちオートクリン過程としであるいは少 な（とも活性化されたリンパ球におけるインターロイキン２レセプタの密度の増 加として、同様に生じるものと考えることができよう。その結果、−７０’Ｃで 保存されていた上述の患者の血清試料を、腫瘍壊死因子およびインターロイキン ２レセプタの血清レベルの濃度について検査した。実に、インターロイキン２レ セプタの血清レベル濃度は、臨床的発見およびＬＭＩ試験で生体外／試験管内で 測定できる反応に平行した。このことは１発明に従う物質組合せの臨床的適用ま たは物質の併用適用によって、特異的免疫学的反応および防衛機構の免疫薬理学 的促進を生じることを示す。一方、インターロイキン２レセプタの密度／血清レ ベル１度の誘導もまた、他の治療の場合にはありうることであり検出できる。明 らかにＴＮＦの血清レベルは増加し、ＴＮＦ生成の誘導はヤドリギ全エキスの活 性物質により誘導されるだけではなく、これまで観察されなかったこの現象は死 んだ腫瘍細胞の残物および抗原のマクロファージによる除去に関係している。免 疫療法の時点で、約２００〜３００ｇの腫瘍塊が上記患者の生体内に存在した。

従って、ＴＮＦ生成の誘導はここで述べた免疫療法の原理の特徴的な様相ではな い。何人かの患者ではＴＮＦ血清レベルの増加が観察されたが、他の患者では観 察されなかった。

ワシントンのローゼンベルグらの研究から、ここでインターロイキン２の影響下 で末梢のまたは好ましくは腸瘍浸潤のリンパ球は、試験管外で細胞培養で成長し 、１００ｇの分量で患者に再注入されて少量のインターロイキン２の更なる適用 により追加された、いわゆるリンフ才力イン活性のキラー細胞（ＬＡＫ）に広範 囲にわたって変換することになる。本発明に従う分裂誘発性免疫刺激は、より少 ない努力でも同じ臨床的効力を持って生体内で同様の経過を引き起こすという徴 候がある。

発明に係る効果は、インターロイキン２によってより速く引き起こされ、故にス ターターのように働くので、治療の別の支えとしてインターロイキン２の付加的 適用、すなわち少量での適用には幾つかの否定しがたい面がある。

従って、まず第一に本発明の目的は、 ａ）分裂誘発的免疫刺激物質、および ｂ）胸腺擬症物質、 を含有する、調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療のための組合せ製剤である。

しかしながら、多くの場合不変の組合せ製剤は使用されず、むしろ、調節制御さ れた免疫系を伴う腫瘍治療は、 ａ）少なくとも一つの分裂誘発的免疫刺激物質と、ｂ）少なくとも一つの胸腺擬 症物質、 の有効量の適用により行なわれるであろう。

従って、本発明の別の目的は、調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療において、 分裂誘発的免疫刺激物質および胸腺擬症物質の併用適用のための薬剤製造におけ る該分裂誘発的免疫刺激物質の使用である。

好ましくは、分裂誘発的免疫刺激物質として、レクチンもしくはレクチン含有エ キスを用いろ。これらのエキスは植物または動物から生成できる。好ましいこと に、これまで毒性であると見なされていたレクチンも使用できる。既に存在し実 際に有益である適用形態はレクチン含有ヤドリギ全エキスである。

胸腺擬症物質については、胸腺エキス、合成胸腺ペプチドもしくは胸腺擬症活性 ペプチドフラグメントが可能である。

両成分とも常に、相当な活性が結果として生じるように投与される。これは通掌 の血清パラメータを検査することにより制御される。

最終的に、本発明の目的は、生体外／試験管内でＴ細胞依存性の腸瘍関連養子免 疫を測定するために、白血球遊走阻止試験（ＬＭＩ）および／または白血球付着 能阻止試験（ＬＡＩ）を行なうのに、異なる量で幾つかの抗原量を用いることを 特徴とする、腫瘍の治療前並びに治療中における免疫系の改善された制御方法で ある。

例えば、β−ガラクトース特異的でカルシウムイオン依存性の蛇毒の分裂誘発性 レクチンが用いられるならば、それは試験管外および動物実験では、非常に強力 な、実際にＴ細胞の標準的な刺激性レクチンであるＰＨＡよりも強い、Ｔリンパ 球特異的な分裂誘発活性を示す。もし、このレクチンが例えば兎を用いた動物実 験で使用されて、Ｔ細胞依存性で抗体媒介の細胞性免疫反応が、ＬＭＩ試験のパ リダーゼ（ストレプトキナーゼ／ストレプトドルカーゼ）に対して測定されるな らば、ＬＭＩ試験の免疫応答促進の典型的な反応形、すなわち遊走阻止の強い増 大が得られる。従って、このレクチンもまた動物実験で巳よ、ヒトにおけるヤド リギ全エキスのように、免疫応答／免疫防衛促進の過程で防衛細胞の消費特性を 示す。故に、この分裂誘発性誘導物質の以後の臨床適用でも、医原性リンパ球減 少を補うことができて臨床治療上の免疫応答促進をもたらすように、好適な胸腺 擬症物質を組み合わせて共用しなければならない。ここで再び、少量のヤドリギ 全エキスを用いてもあるいは単離された活性物質のキシログルカンやアラビノガ ラクタンを用いても、免疫療法的概念をはっきり理解することができないことを 指摘しなければならない。両物質とも顆粒球およびマクロファージについてだけ 選択的に作用して、生体外／試験管内ではＬＭＩ試験の腫瘍関連免疫反応に測定 できるほどには影響を及ぼさず、故に一旦疾患がはっきりと表れたなら、癌活動 にどんな臨床的効果も示さない。従って、分裂誘発的免疫刺激に本当に作用する ような量でヤドリギ全エキスを投与する必要はない。

ヤドリギ全エキス／ブレノゾルまたは同様な活性物質／活性物質の混合物の静脈 内投与が好ましい適用形態である一方で、もし活性物質が皮下または筋肉内に投 与されるなら、同一の効果（系統的には弱まるけれども、適用部位のリンパ流出 領域ではもっと各焦点により強く効果的な）を測定することができる。チムノッ クスなどの胸腺擬症物質では好ましい適用様式は皮下である。同様に、静脈内投 与も知られており普通のことである。

製薬に関しては、ヤドリギ全エキス／プレノゾル■は、製剤チムソックスの活性 物質であるペンタペプチドＴＰ５と一緒に同じアンプルに入れることができる。

それにもかかわらず、この薬の組合せは大抵別々に、および／または新規な適応 のための組合せバックで市場に出されて広告されるだろう。発明に従う活性物質 ／活性物質の混合物を、不変的に予め決定した量／活性物質の比率で一つのアン プルに入れることは、実際問題としては個々に調節される免疫応答促進をややこ しくするであろう。

独語圏における公知のヤドリギ製剤は次のものである；イスカドール［ｌ５ｃａ ｄｏｒ町、ブレノゾルｆＰｌｅｎｏｓｏ１勺、アブツバ−ビスカム（Ａｂｎｏｂ ａ−Ｖｉｓｃｕｍ勺、ヘリクソルｆＨｅｌｉｘｏｒ勺、イゾレル（Ｉｓｏｒｅ１ 勺。独語圏における公知の胸腺製剤、胸腺擬症的活性製剤は、非経口適用可能と して提供されている最も重要で効果的なものの名を挙げると例えば次のものであ る二チムーウボカルｆＴｙｍ−Ｕｖｏｃａｉ”）　、独国胸腺団体登録協会の全 胸腺製剤、ＴＰ　ｌ　ｆＴＰ　Ｌ町、チムノックス（Ｔｙｍｕｎｏｘ’）　ｅ経 口治療用に売り出されている被膜錠剤、カプセル、座薬などの胸腺製剤は殆ど胸 腺全エキスであり、大抵は生体内で非常に弱くしか胸腺擬症的効果のないもので ある。従って、記述した物質の組合せの理解および治療原理の理解のためには、 それらは好ましく推奨することも利用することもできないものである。

図１〜６、表１、並びに対応する記述（添４才書類１〜３）は、上記患者の疾患 の経過および治療を詳細に説明するものである。

ところで、Ｈ，フランツの研究について懸命な文献研究がなされている：「潜在 的医薬としてのヤドリギの内容成分（ビスカムアルバムＬ、（Ｖｉｓｃｕｍ　ａ ｌｂｕｍ　Ｌ。

））」、製薬学旦、９７−１０４　（１９８５）。それは、ヤドリギエキス中の 活性物質およびこれらの成分の作用形態についての認識状況に関する、１９８５ 年までの理解しやすい調査を包含している。

例えばＴ、Ａ、ツバジャらによる最近の関連した研究：「ヤドリギ（ビスカムア ルバム）およびそのアルカロイドの抗癌活性に関する最近の研究」、腫瘍学丘旦 、補遺１．４２〜５０頁（１９８６）は、実質的な進歩を遂げていない。この研 究および同じ著者による引用研究では、独語の国々の市販製剤中の活性成分は１ ０〜１．０００倍も違っているという事実を含めて、ヤドリギエキスの有効性お よびヤドリギエキスの成分が動物実験を用いて非常によく実証されている一方で 、著者は生体内では成分の直接的な腫瘍細胞阻止的／腫瘍細胞枯死的活性は有効 ではないという活性原理を認めていない。というのはこの目的に必要な活性物質 濃度は生体内では殆ど得られないからである。有効性は全く免疫学的根拠に基づ いている。

Ｔ、ハジトらによる１９８６年の研究：「ビスカムアルバム治療をした乳癌患者 におけるナチュラルキラーおよび抗体依存性で細胞媒介の細胞毒性活性と大粒状 リンパ球の頻数４．ｌ１ｍ瘍学丘旦、９３−９７　（１９８６）は、ヤドリギエ キス、ここでは特にイスカドールについての免疫学的作用に関する既知の認識状 況の研究からなる。独国ではイス力ドールはベストセラーのヤドリギ製剤である けれども、Ｔ、　Ｈ，ツバジャによる検査によれば、新鮮な植物重量ｍｇ当りの レクチン含量は最少である。製造方法（発酵）のために、活性レクチン物質は最 も広範囲に破壊されて、損傷はその生物学的活性に及んでいる。

本発明の出願日（優先権は１９８９年６月１日付）の後に、Ｔ、ハジト、Ｋ。

ホスタンス力およびＨ，Ｊ、ガビウスの研究、「兎および患者における生体内の 宿主防衛システムに関する、ヤドリギエキス（イスカドール）からのβ−ガラク トシド特異的レクチンの調節的効力」、癌研究丘旦、４８０３−４８０８が１９ ８９年９月１日に発表された。この研究は、ヤドリギエキス／ヤドリギ製剤の免 疫薬理学上適切な活性物質はヤドリギレクチン、とりわけヤドリギレクチンＩで あると言っている本発明の認識を確認している。それにもかかわらず著者は、免 疫薬理学的に十分な量で適用された場合に、ヤドリギエキス／ヤドリギ製剤療法 はリンパ球を消費し、そして独立して、臨床的に有効な治療の十分な進展のため に分裂誘発性の免疫刺激を導（こと、その際に適当な胸腺擬症物質の付加的投与 が必要であるという相互間係を認識していない。

同様に、インターロイキン２の活性も別の結果により確認されている。体系的な 検査は、分裂誘発性の免疫刺激の免疫薬理学的主活性が、以下のようなレクチン 誘導物質および胸腺擬症物質の付加的効果にあることを明瞭に示した。

第二Ｋ、胸腺擬症物質（ＴＰ５および／またはＴ　Ｐ　４／Ｔ　Ｐ　３　）は、 ａ）総リンパ球数および総Ｔ細胞数を増加させ、ｂ）ヘルパー細胞に味方してヘ ルパー／抑制細胞比を改善し、Ｃ）リンパ球を活性化する（＝ＨＬＡ−ＤＲ陽性 および／またはトランスフェリンレセプタ陽性のリンパ球数の増加）、そして！ 二に、レクチン誘導物質は、 ａ）ナチュラルキラー細胞を含むリンパ球の幾つかの機能性小グループの至る所 における、インターロイキン２のレセプタ陽性リンパ球の数ｂ）しかし、主とし て細　リンパ　＝ＣＴＬ　の数、Ｃ）実質的な影響は受けないナチュラルキラー 細胞（＝ＮＫ細胞）の総数、を非常に著しく増加させる。

リンパ球の機能性小グループの組成における誘導された変化もまた、腫瘍関連免 疫応答／防衛反応の特性に依存している。同様に他の著者（Ｔ、ハジトら、１９ ８６年およびＴ、ハジトら、１９８９年）によって述べられているように、ＮＫ Ｋ胞システムの活性化は検出することができる一方で、分裂誘発性免疫刺激の活 性の主領域／主形態は、臨床的に明白な癌疾患における腫瘍関連免疫応答の免疫 耐性の崩壊を伴う、細胞毒性リンパ球の機能（Ｔ細胞依存性の細胞性細胞毒性Ｃ ＴＬ）および抗体制御の細胞性細胞毒性（ＡＤＣＣ反応）の指数関数的増大であ る。従って、治療中に、腫瘍関連免疫応答の特性に依存するリンパ球の各機能性 小グループの典型的様相が発生する（表２参照）。

転移を伴う臨床的にはっきりと表れた癌疾患では、白血球遁走阻止試験（ＬＭＩ ）の自己試験システムにおいて、陽性のＴ細胞依存性の腫瘍関連養子免疫反応が 生体外／試験管内でその最高に活用できる形で存在する時にだけ、分裂誘発性免 疫刺激による測定できるほどの立証可能な治癒効果が検出できる。この生体外／ 試験管内で測定できるほどの腫瘍関連反応が強く著しくなればなるほど、分裂誘 発性免疫刺激の治療的潜在能力も高くなる。この陳述は、添付書類３および添付 書類４と図７（添付書類４に対する）の更なる経過に記載された、乳癌患者ＭＥ １０１５についての疾患および治療の更なる経過によって確証される。

このことは、ＬＭＩ試験では反応が測定できず、腫瘍関連免疫反応がマクロファ ージ、ＮＫ細胞のレベルでのみ存在するような腫瘍治療例においても、ヤドリギ エキス療法、ゆえに分裂誘発性免疫刺激が正の臨床的治療効果を生じることを排 除しない。しかしながら、そのような正の臨床的治療的効果は、はんの少しの腫 瘍細胞および微小転移巣が存在する手術後のアジュバント療法例にのみ、実際的 な重要性を有するべきである。個々の治療例を考慮することによってではなく、 アジュバント療法の研究によってのみ、おそら（治癒効果を立証することができ る。

添付１題上 乳癌患者Ｚ○、Ａｌ２Ｓ３ ６０歳 手術の円形臨床講堂１２／２１．／１９８８ＳＳ、乳房切除１ｉ、ＰＴ３、ＰＮ Ｏ１ＭＯ１Ｇ３ 一次腸瘍の直径５．０ｃｍより大。膿瘍床に癌性リンパ管炎。

細胞質ゾルＣＥＡ　３．６３％ｇ／ｍｇ腫瘍蛋白細胞質ゾルＣａ−１５−３５７ ，３２ＭＥ／　／／細胞質ゾルＴＰＡ　１０４６．６００／　／／　＝太陽性、 急成長 エストロゲンレセプタ　９８　ｆｅｍｔｏｍｏｌ／　ｍ　ｇ腫瘍蛋白プロゲステ ロンレセプタ　７５　ｆｅｍｔｏｍｏｌ／ｍ　ｇ腫瘍蛋白３周期ＧＭＦ＋２４カ 月間、化学療法周期の合い間にＢＭＦＴ　［研究技術部］の乳癌研究に従うタモ キシフェン療法、次いで４週間、チムノックス免疫防御、免疫修復、化学療法の 開始、ただし術後１４日目より前ではなく。

１２／２１／１９８９手術の円形臨床講堂日、良好な全身免疫で組織切開術で、 予期されたように促進（■）。Ｇｐ−５５交差反応性（乳癌のＡ生物型）。

０１１０５／１９８８術後１４日目、全細胞質ゾルおよび沈渣抗原量を用いて高 度の阻止を伴う、良好な想起免疫応答。

０２１０２／１９８８　１日■化学療法周期。

０３１０２／１９８８　１日ｍ化学療法周期。

６１歳の閉経後の患者では３周期のＣＭＦにより、高度の腫瘍関連免疫状態／免 疫応答の消滅、消衰の増大。チムノックス療法にもかかわらず全身（想起）免疫 応答に陥入経過。

０４１０８／１９８８、最後の化学療法周期の１日目後５週間。この時点まで、 チムノックス１００を２〜３ｘｌアンプル皮下に用いて免疫修復のみ。この日、 総リンパ球数２１００／ｃｍｍで、総Ｔ細胞数８０％（正常では５８−７５％） 。ヘルパー細胞５９％、抑制細胞２３％、ＮＫ細胞１５％、すなわち正常な副針 集団にもかかわらず化学療法によって、第三周期ＣＭＦによって腫瘍関連免疫反 応の高度の付与、これはチムノックス療法にもかかわらず。

０４／２０／１９８８〜０６／２９／１９８８、−回目の分裂誘発性免疫刺激治 療。可溶性細胞質ゾル抗原分画に対して（おそらくはウィルス性の遺伝子生成物 に対して）腫瘍関連免疫反応の高度の増大、しかしながら術後の０１１０５／１ ９８８に同一の抗原製剤を使用したにもかかわらず、沈渣／細胞膜抗原分画に対 しては測定できるほどの腫瘍関連免疫反応なし。

注：これは閉経後のＢ生物型乳癌では化学療法に対する典型的な反応である：大 部分の抗原性は細胞内部から生じる。細胞壁抗原に対して腫瘍関連免疫反応は、 化学療法によってより強く著しく与えられる。

０８／１０／１９８８〜０９／１９／１９８８、二回目の分裂誘発性免疫刺激療 法周期。免疫増強にもかかわらず、使用された想起抗原に対して全身免疫反応の ｍい増大（■印）とともに、最少抗原量（細胞質ゾル４μｇ／ｍ　１２　）に対 してほんの僅かの測定できるほどの腫瘍関連免疫反応（単に著しいのみ）。

注：現状の認識によれば、更なる分裂誘発性免疫刺激は必要ではない。この患者 では　・　１　ワクチン　は、この点でそのような高い残存する危険を伴って必 要とされる。

添付１皿ｌ 患者ＭＬＯ６２１ ６３歳の乳癌患者 分裂誘発性免疫刺激に対して個々の内部で、胸腺単一療法（チムノックス）の比 較効果／監視の証明 書き込みから患者のデータを集めて下さい。

補足： ９／１［８５に最初の治療。その時点で、ｐＴ２、−次腫瘍の直径３．９ｃｍ、 １１個の冒された腋窩リンパ節。エストロゲンおよびプロゲステロンレセプタ１ 度限界値。

０９／２６／１９８５、術後１４日目に、すなわちＢＭＦＴ乳癌研究治療記録２ に従って、術後１日目と８日目における一回目の術中アジュバント化学療法周期 の適用の後、−回目のＬＭＩ。これによれば、良好な全身免疫で（■印）、測定 できるほどの腫瘍関連免疫反応なし。

注：３／１９８６にミュンヘンでの独国癌学会の年次大会における研究グループ の陥入のポスター講演。そこでは、約４０症例について術中の化学療法周期に続 く化学療法周期により、腫瘍関連Ｔ細胞依存性の測定できるほどの免疫が与えら れ、負の影響を著しく高度に受けることが証明できた。

４回目の化学療法周期後、高い確率でウィルス感染の理由／再活性化により、不 耐性リンパ球減少のために終了またはアジュバント化学療法。

０４１０１／１９８７、簡便な静止（ｓｔａｔ、　ｌ検査。ここで、非常に悪い 全身免疫の継続（Ｖ）とともに、−次腫瘍組織（凍結切片手法）に対して測定で きるほどの腫瘍関連免疫。

１２／２１／１９８７　：Ｍｉ瘍標識値Ｃａ−１５−３およびＴＰＡの増加。Ｃ Ａ−１５−３異常、３２ｍＥ／ｍｇ以上。ＣＥＡ正常（腫瘍は細胞質ゾルＣＥＡ 陰性で、おそらく日生物型、ｇｐ５５免疫応答は試験できなかった）。

初期進行中に高度の腫瘍関連免疫反応の増進、豆を一望が５典型的長、理論的に も実際問題としても予期されたように、促進１伴２工、アルカリ性ホスファター ゼ、ガンマ−ＧＴ、肝臓ソノグラム、Ｘ線学的に／臨床的にＮＡＤ　（ＡＰ、Ｇ −ＧＴ、Ｘ線胸郭、骨シンチグラム、超音波肝臓）。

゛の！刃−に　って、二口　の汗　１−の′六：２／８８から０４１０７／１９ ８８まで、チムノックス　−療法のみ：ヘモグラム状態およびリンパ球の機能性 小グループの状態（総Ｔ細胞、ヘルパー、抑制細胞及びＮＫ細胞）に従って、皮 下に２−３アンプルのチムノックス１００００４１０７／１９８８：想起抗原に 対して免疫応答の全身能力の著しい改善（■）。しかしながら促進／免疫耐性を 克服することなく、ＬＭＩ試験の腫瘍関連反応に胸腺／チムノックス単一療法の かなりの測定できる効果、しかしながら促の様式で、試験製剤（’１５０３４８ ）の組合せ、規格化されたヤドリギレクチンＩ＋ｎ＋Ｉ［ｌを含み、かつ規格化 された分裂誘発活性／生物学活性を有するヤドリギエキス、全身免疫応答の高度 の増大、およびＬＭＩの抗原の源として一次腫瘍とリンパ節転移組織（凍結切片 手法）両方に対する促進、免疫耐性の中断。

１２／２１／１９８７〜２／８８まで、０４１０７／−０４／２０／１９８８ま でおよび０６／２９／１９８８までの腫瘍標識経過（Ｃａ−１５−３、ＭＣＡ、 ＴＰＡ）は、分裂誘発性免疫刺激の間に、この単一療法により６−８週間のうち に腫瘍物質の著しい分解がここでは３０％になることを明らかにしている。

注：しかしながら、転移している乳癌および始まっている進行では、ホルモン免 疫療法、％化学免疫療法が好ましい、というのはこれは化学療法だけまたは免疫 療法（分裂誘発性免疫刺激）だけよりもはるかに効果的だからである。

目下のところ、一般的な推薦はここでは与えることができない；治療上の決定は 個々になされなければならない！ 添付査厘且 患者ＭＥ１０１５ ７５歳の乳癌患者 乳癌、２／８５に最初の治療。その時点でＰＴ３、Ｎ４、Ｍｏ、−次腸瘍の直径 ５．０ｃｍより大、２２個の冒されたリンパ節。エストロゲンおよびプロゲステ ロンレセプタ陽性。細胞質ゾルＣＥＡ濃度８．７ｎｇ／ｍｇ腫瘍蛋白。

血清ＣＥＡ術中４７．９ｎｇ／ｍｊ２．術後２８．Ｏｎｇ／ｍｆｆ、２Ｖ２周期 ＣＭＦ後２２．０ｎｇ／ｍｆｆ、１９８５年秋にアジュバントタモキシフェン療 法の効力開始後２８．０ｎｇＣＥＡ／ｍＩ２゜最初の治療：乳房切除、２展周期 ＣＭＦ、その後６／８５から無効力の開始まで一定のタモキシフェン療法。１１ ／８５から３／８８までの期間内、すなわち２展年以上も２７〜３２．ＯｎｇＣ ＥＡ／ｍｊ２の間で安定した血清ＣＥＡ値。繰返しの激しい熱のある膀胱腎孟炎 の間および後にのみ、　１の゛んだＣＥＡの加、しかしながら、これらの疾患中 免疫パラメータを対象化する可能性なし。

３／８８から７／８８まで、血清ＣＥＡの指数関数的増加の開始／−進行４８ｎ ｇＣＥＡ／ｍＩ２まで。このために、治療の再調整／拡大を任命：０８１０ｆ／ ！９８８に、血清ＣＥＡは既に６８ｎｇ／ｍｌ２（ＥＩＡホフマン・ラロシュ） 。治療および更なる進行は以下を見よ。

腫瘍関連免疫における変化の征服： ０２／２６／１９８５、術後１４日目にＬＭＩ試験。

０５／２０／１９８５．２邂周期ＣＭＦｆｆｌＬＭＩ試験。解釈：主な腫瘍塊の 除去後、そしておそら（は促進など抑制物活性の基礎を形成できる循環免疫複合 体の排除後、−次腸瘍およびリンパ節転移組織に対して陽性の腫瘍関連免疫反応 と阻止、良好な全身免疫（Ｖ）。

注：ここで、おそら＜ＡＳＩ　（ＡＳＩ＝活性な特異的免疫刺激、すなわち好適 なワクチン接種）の必要があるだろう。この腫瘍関連免疫の更なる正の増大のた めに、促進のような負の予後なしに、疾患の更なる経過は特にタモキシフェンと の組合せで好ましい影響を受けるかもしれない。

０８１０Ｌ／１９８８：始まった腫瘍進行中に高度の促進。全身免疫の衰退。

おそらく初期肺癌および循環免疫複合体の影響のために、唇のチアノーゼ。更な る経過で（患者は、０８１０１／１９８８から、合計３周期の分裂誘発性免疫刺 激を標準量で受けた：週当り静脈内にｌｘｌアンプルのブレノゾル強度■、およ び皮下に２〜１アンプルのチムノックス１００）、ＣＥＡ血清レベルは６週間の 免疫療法周期のいずれの間でも３０〜４０％減少して、４１ｎｇ／ｒｒｌから２ ８ｎｇ／ｍｆｆに、その後４／８９までに１６ｎｇ／ｍｊ２まで低下した。血清 ＣＥＡレベルは５ｎｇ／ｍｆｆまで正常である。免疫周期の間の治療休止中に、 ホルモン療法（タモキシフェンまたは多量の酢酸メトロキシプロゲステロン）、 および化学療法（マイトマイシンＣ）をそれぞれ、臨床的に成果も治療効果もな く用いた。この治療例では、分裂誘発性免疫刺激の治療効力は徹底的に証明する ことができる：他の全ての伝統医薬的な治療能力は既に効力がなかったけれども 、免疫療法は非常に効果がある（目立つほどバラ色になった唇）。臨床的Ｘ線学 的には、この時点で疾患の形跡はまだない。それにもかかわらず、実施された多 くのパラメータの研究はそのような発見の集まりは死刑に等しいかまたは死刑を 表すことを示しているので、治療の再調整／補足、そして不活動／待ちに含旦ｆ ｌ圧逮な肚・ ０９／１９／１９８８゜分裂誘発性免疫刺激のために（治療再調整中に）、促進 ／免疫耐性の克服および全身免疫の力強い増加（Ｖ印）。０９／１９／１９８８ にＣＥＡ約４１ｎｇ／ｍｆｆ。

添付１題丘 患者ＭＥ１０１５ ７５歳の乳癌患者 （添付書類３および図６に記載した症例における疾患および治療の更なる経過免 疫療法／分裂誘発性免疫刺激の開始前の０８１０１／１９８８にもともと、ＣＥ Ａ血清レベル（＝腫瘍標識）は６８．０ｎｇ／ｍｆ２であった。これは非常に異 常な値である：正常では５．０ｎｇＣＥＡ／ｍｆｆである。

０８１０１／８８から１９８９年１１月までの期間に、患者は毎週静脈内ポーラ スに１ｘ２０臨床単位のヤドリギエキスからの分裂誘発性誘導物質と、皮下に２ ／５０ｍｇのＴＰ５　（＝チムノックス）とともに、合計５ｘ６週間の分裂誘発 性免疫刺激を通過した。１９８９年１１月までに血清ＣＥＡレベルは６．５ｎｇ ／ｍ℃に落ちた。もう６週間の治療の間、血清ＣＥＡレベルはもうそれ以上減少 しえなかった。治療の休止となった。この治療休止の間に、腫瘍標識の血清ＣＥ ＡレベルおよびＣａ−１５−３の一様で連続的な再増加が、ちょっとの間の後生 じた（Ｃａ−１５−３の経過はここには表されていない）０３／２１／９０に、 血清ＣＥＡレベルは１４．８ｎｇ／ｍｆ２の値に再び達した。

０３／２７／９０に、ＬＭＩ試験で腫瘍関連免疫を再び試験した（図７を見よ） 。■＝全身免疫状態の記録のための、想起抗原のストレプトキナーゼ／ストレプ トキナーゼに対する免疫反応を表す。Ａ＝自己臘瘍組織に対する腫瘍関連免疫反 応を表す：　ＰＴ＝−次履瘍、ＬＫ＝リンパ節転移。ここで、抗原の源としてＬ ＭＩ試験の旧式の２０μ凍結切片手法を適用した。

０３／２７／９０から、患者は再び上述したような分裂誘発性免疫刺激療法を受 けた。一度だけ著しかった、ＬＫ腫瘍組織に対する非常に弱い腫瘍関連反応によ れば、毎週測定されたＣＥＡ血清レベルから明らかであるように、免疫療法の効 果は進行の単なる中止であった。

血清ＣＥＡレベル　０３／２７／９０に、１４．８０ｎｇ／ｍＩ２０４／１６／ ９０に、１４．０７ｎｇ／ｍｆｆ０４／２３／９０に、１４．４６ｎｇ／ｍｆ２ ０４／３０／９０に、１７．０６ｎｇ／ｍｆｆ０５１０７／９０に、１４．３２ ｎｇ／ｍｆ２０５／１２／９０に、１４．７５ｎｇ／ｍｆｆこのことから、幾つ かの類似した治療例からも同様に、次のような認識が引き出されるかもしれない 、 第二二、分裂誘発性免疫刺激の有効性は、生体外／試験管内で測定できる腫瘍関 連免疫の特性および強度に依存していること、および第二二、今後は、この形の 癌免疫療法は好ましくは別の形の腫瘍免疫療法、活性特異的免疫療法（＝ＡＳＩ ）などの自家ワクチン療法と組み合わされるべきであり、これにより長期にわた る完全な緩解または完全な治癒を達成できること。

添付ｉ刈旦 患者ＭＥ１０１５ ７５歳の乳癌患者 （添付畳’ｉ３＋４および図６＋７に記載した症例における疾患および治療の更 なる経過） 二二星二二つの薬物組合せ（ビスカムアルバムエキスからの分裂誘発性誘導物質 ＋合成胸腺ペプチド／ＴＰ５＝チムノックス）を、少量のインターロイキン２を 用いる三つの薬物組合せに拡張した場合に、更なる治療効果および分裂誘発性免 疫刺激の効力形態の証明。

０５／１４／９０　（月曜日）から、患者は次の治療を受けたニー毎週静脈内ポ ーラスに、１ｘ２０臨床単位のビスカムアルバムエキスからの分裂誘発性誘導物 質１５０３４８　（ｘ）；−毎週月曜日、水曜日、金曜日に皮下に、３ｘ５０ｍ ｇのＴＰ５　（＝チムノックス）； 一毎週３ｘ３．０ミリオン（ｔｏ’）のインターロイキン２　／　ｑ　ｍ体表面 、すなわちここで、毎週月曜日、水曜日および金曜日に４時間の長時間注入とし て、各５．０ミリオン１．Ｕ、のプロロイキン（ＰｒｏｌｅｕｋｉｎＲｌ　（Ｄ 　−６０００フランクフルト／マインのオイロセタスｆＥｕｒｏｃｅｔｕｓ　（ ＥｍｂＨｌにより製造販売された）；計２週間。

血清ＣＥＡレベル経過　０５／１２／９０に、１４．４０ｎｇ／ｍｌ２（反復し て） ０５／１４／９０に、１４．７５ｎｇ／ｍＩ２Ｏ３／２１／９０に、１０．１． ０ｎｇ／ｍＩ２０５／２８／９０に、　７．０５ｎｇ／ｍＩ２リンパ球の機能性 小グループの組成および変化：０５／１４　０５／２１　０５／２８　正常値総 リンパ球　１１５０／ｃｍｍ　１３５０／ｃ＋ｎｍ　１４７０／ｃｍｍ　１２０ ０／ｃｍｍにｕ上総Ｔ細胞　６８　％　７３　％　７７　％　５８−７３％Ｂ細 胞　２５　％　２１　％　１５　％　１１−１７％ヘルパー細胞　３２　％　３ ６　％　４２　％　２０−４５％抑制細胞　２５　％　２０　％　１８　％　１ ２−２５％Ｈ／Ｓ細胞比　１．２８％　２．０　％　２．３３％　１．４０−２ ．００及以上 ＮＫ細胞　９　％　１０　％　１４　％　７−１５％活性Ｔ細胞　１４　％　２ １　％　２４　％　２−１２％ＣＴＬ＝細胞毒性 Ｔ細胞　１２　％　２６　％　３１　％　２−１０％インターロイキン２ レセプタ陽性ナチュラル キラー細胞　１　％　２　％　５　％　１−４％インターロイキン２ レセプタ陽性総Ｔ細胞　１７　％　２７　％　３８　％　２−１０％注ニー分裂 誘発性誘導物質１５０４３８は、レクチン量に基づいて、並びに生体内での動物 実験の白血球遊走阻止試験（ＬＭＩ）で、ツベルクリン、ストレプトキナーゼ／ ストレブトドルナーゼなどの想起抗原に対して、Ｔ細胞依存性、養子、細胞性で 抗体依存性の免疫反応を著しく増大させる能力に基づいて、免疫薬理学的に規格 化されたヤドリギエキスである。

−分裂誘発性誘導物質１５０４３８は、Ｄ−５６５０シーリンケン１１、Ｐ、Ｏ ，Ｂｏｘｌ　１１．０５３のゼロバク（ＳｅｒｏｂａｃＩＩ）　ｆｉｌ瘍学語学 研究所販製剤である。製剤において他の活性物質や増量物質に対するヤドリギレ クチンの比率は、独語の国々の普通の市販製剤と比較して１０−２５倍改良され ている。さらに、製剤は実質的にいかなる副作用もなしに、静脈内に系統的に適 用することができる。

この症例で実施され表された分裂誘発性免疫刺激のための薬物組合せで、さらに 少量適用されたインターロイキン２の効力形態は、治療の典型的な効果である。

少量のインターロイキン２の付加的投与は、既に非常に活性な二つの薬物組合せ をさらに増強する。

区旦Ω説服二 患者Ｎｏ、０８２８Ｐ、Ｍ、、女性、５８歳、診断：転移している乳癌白血球遊 走阻止試験で測定されたＴ細胞依存性で抗体制御、補体依存性の。１関連免疫の 反応強度と、生体内で分裂誘発的に誘導されたリンフ才力イン血清ベルとの関係 の証明、ここで：乳癌患者の血清における腫瘍壊死因子およびイタ−口、イキン ２レセプタ血清レベルは、８４０メモリアルドライブ、ケンブリジ、ＭＡ、Ｕ、 Ｓ、Ａ、のＴ細胞化学会社（Ｔ−Ｃｅｌｌ　５ｃｉｓｎｃｅｓ、　Ｉｎｃ、）の バイオンブ（ＢＩＯＫＩＮＢ”ｌ　ＴＮＦ試験キットおよびセルフリーｆｃＥＬ Ｌ、ＦＲＥＥ”）インクーロキン２試験キットを用いて測定した。

白血球遊走β肚試験（ＬＭＩ）でＴ細胞依存性の腸瘍関連養子免疫を測定すため に、処理された細胞質ゾル残物（可溶性腫瘍抗原分画）および腫瘍沈渣残・（不 溶性細胞膜／細胞壁抗原分画）は、自己腫瘍抗原の源として利用した。

分裂誘発性免疫刺激は、５６５０ゾーリンゲン１１、Ｐ、Ｏ，Ｂｏｘｌ　１１０ ５３のゼロバク腫瘍学研究所が新しく取り入れたものである。

ＴＮＦおよびインターロイキン２の高度の生体内での誘導は、ゼロバクによ試験 物質１５０３４８を用いて毒性限界で達成された。これは、生体内で知らている リンフ才力イン誘導物質のグループからのＰＨＡまたはＣｏｎ−Ａより、生体内 で毒性が少ない植物レクチン混合物である。

供血者で最高ＴＮＦ血清レベル：６７ｐｇ／ｍｌ２（Ｎ＝１３６）供血者で最高 ＩＬ−２Ｒ血清レベル：４７７ｔＪ／ｍｆ２（Ｎ＝　４）左の棒グラフ・ピコグ ラムＴＮＦ／ｍｌ−一→　− 勺　Ｉｓｌ　勺　っ　♂　四　タ の　す　〜　っ　ａ）　の　！ −−−　−ｍ ＝ １、国際出願番号 ＰＣＴ／ＥＰ９０１００８６８ ２、発明の名称 調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療薬、および併用治療のための個々の物質の 使用３、特許出願人 住　所　アイルランド国、ダブリン、ハルコート・ストリート（無番地）、ハル コート−ハウス 名　称　パルトス・パテント・デベロップメント・アンド・ホールジング・カン パニー・リミテッド代表者　パルトス、シュテファン 国　籟　アイルランド国 住　所　ドイツ連邦共和国、ゾーリンゲン　１、デー−５６５０、ラングハンス シュトラーセ　７氏　名　パルトス、シュテファン 国　籍　ドイツ連邦共和国 ４、代理人 住　所　東京都新宿区四谷２−１４ミツヤ四谷ビル８階１９９１年６月１０日 ６、補正の内容 特許請求の範囲の２頁をここに添付の同頁と差しかえる。

７、添付書類の目録 請求の範囲 １、調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療薬の製造のための、分裂誘発的免疫刺 激物質および胸腺凝性物質の併用。

２、分裂誘発的免疫刺激物質として、レクチンもしくはレクチン含有エキスを用 いることを特徴とする請求の範囲第１項記載の併用。

３、分裂誘発的免疫刺激物質として、レクチン含有ヤドリギエキスを用いること を特徴とする請求の範囲第１項もしくは第２項記載の併用。

４、胸腺凝性物質として、胸腺エキス、合成胸腺ペプチド、もしくは胸腺凝性的 活性ペプチドフラグメントを用いることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第３ 項のいずれかの項記載の併用。

５、該分裂誘発的免疫刺激物質が、測定できるほどのリンフ才力インの遊離が生 じるような濃度で薬中に存在することを特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項 のいずれかの項記載の併用。

６、インターロイキン２をさらに低濃度で適用することを特徴とする請求の範囲 第１項乃至第５項のいずれかの項記載の併用。

７、ａ）分裂誘発的免疫刺激物質、およびｂ）胸腺凝性物質、 を含有する、調節制御された免疫系を伴う膿瘍治療のための組合せ製剤。

８、組合せ製剤が分裂誘発的免疫刺激物質としてレクチンもしくはレクチン含有 エキスを含んでいることを特徴とする請求の範囲第７項記載の組合せ製剤。

９、組合せ製剤が、胸腺凝性物質として胸腺エキス、合成胸腺ペプチド、もしく は胸腺凝性的活性ペプチドフラグメントを含んでいることを特徴とする請求の範 囲第７項もしくは第８項記載の組合せ製剤。

１０、組合せ製剤が、さらにインターロイキン２を低濃度で含んでいることを特 徴とする請求の範囲第７項乃至第９項のいずれかの項記載の併用。

１１、ａ）少なくとも一つの分裂誘発的免疫刺激物質、およびｂ）少なくとも一 つの胸腺凝性物質、 の有効量の適用による、調節制御された免疫系を伴う腫瘍の治療法。

１２、インターロイキン２をさらに少量適用することを特徴とする請求の範囲第 １１項記載の方法。

１３、生体外／試験管内でＴ細胞依存性の腫瘍関連養子免疫を測定するために、 幾つかの抗原量を異なる量で白血球遁走阻止試験（ＬＭＩ）および／または白血 球付着能阻止試験（ＬＡＩ）に用いることを特徴とする、分裂誘発的免疫刺激物 質および胸腺凝性物質を使用する、腫瘍の治療前並びに治療中における免疫系の 改善された制御方法。

国際調査報告 国際調査報告 −１−−ａｍ＋−ｍ−ｍ、ＰｃＴ／ＥＰ　９０１００８６８

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療において、分裂誘発的免疫刺激物質お よび胸腺擬症物質の併用適用のための薬剤製造における該分裂誘発的免疫刺激物 質の使用。
2. ２．分裂誘発的免疫刺激物質として、レクチンもしくはレクチン含有エキスを用 いることを特徴とする請求の範囲第１項記載の使用。
3. ３．分裂誘発的免疫刺激物質として、レクチン含有ヤドリギエキスを用いること を特徴とする請求の範囲第１項もしくは第２項記載の使用。
4. ４．胸腺擬症物質として、胸腺エキス、合成胸腺ペプチド、もしくは胸腺擬症的 活性ペプチドフラグメントを用いることを特徴とする請求の範囲第１項乃至第３ 項のいずれかの項記載の使用。
5. ５．該分裂誘発的免疫刺激物質を、測定できるほどのリンフォカインの遊離が生 じるぐらい多く投与することを特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項のいずれ かの項記載の使用。
6. ６．ａ）分裂誘発的免疫刺激物質、およびｂ）胸腺擬症物質、 を含有する、調節制御された免疫系を伴う腫瘍治療のための組合せ製剤。
7. ７．組合せ製剤が分裂誘発的免疫刺激物質としてレクチンもしくはレクチン含有 エキスを含んでいることを特徴とする請求の範囲第６項記載の組合せ製剤。
8. ８．組合せ製剤が、胸腺擬症物質として胸腺エキス、合成胸腺ペプチド、もしく は胸腺擬症的活性ペプチドフラグメントを含んでいることを特徴とする請求の範 囲第６項もしくは第７項記載の組合せ製剤。
9. ９．ａ）少なくとも一つの分裂誘発的免疫刺激物質、およびｂ）少なくとも一つ の胸腺擬症物質、 の有効量の適用による、調節制御された免疫系を伴う腫瘍の治療法。
10. １０．インターロイキン２をさらに少量適用することを特徴とする請求の範囲第 ９項記載の方法。
11. １１．生体外／試験管内で丁細胞依存性の腫瘍関連養子免疫を測定するために、 幾つかの抗原量を異なる量で白血球遊走阻止試験（ＬＭＩ）および／または白血 球付着能阻止試験（ＬＡＩ）に用いることを特徴とする、分裂誘発的免疫刺激物 質および胸腺擬症物質を使用する、腫瘍の治療前並びに治療中における免疫系の 改善された制御方法。