JPH04506471A - 生物分解可能の移植可能の材料及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物分解可能の移植可能の材料及びその製造方法本発明は生きた組織内、特に骨 質の組織内に移植可能の新規な材料に関する０本発明は組織の再生に適用され、 所望の場合に長期の治療上の効果を得る為に活性物質と組合せ可能の生物分解速 度を有する材料を準備することを企図するものである。

生きた組織、特に骨質の組織内に移植を行う材料又はマトリックスは組織の「欠 陥」を補償し、所望の場合に活性物質を解放可能なものとして公知である。この ような移植マトリックスは現在４つの範晴に分類されている。

、先ず第１に活性物質の局部的な解放に利用され、全身的な方法でその管理を回 避させる若干の重合体（例えばポリメタクリル酸メチルＰ聞＾）のような生物分 解不可能のものが存在する。

これらのマトリックスは活性物質を解放した後でこれらのマトリックスを抽出す る為に更に他の外科的な作業を必要とする欠点を有する（仏画特許第７４．１３ ３４２号参照）、更に又極めて少量の初期活性物質の部分しか解放されない（約 ６％）。

硫酸カルシウム基体のマトリックスのような他の古いマトリックスは生物分解可 能であるが、その退化速度が一定で、問題とされる組織の再生速度に適用出来ず 、その退化が一般に骨質の組織に対して連通ぎて、屡このような組織内に「欠陥 」の生起を伴うのである。これらのマトリックスは又組織の再生を促進出来ない 欠点を有する。

他の型式の移植マトリックスはポリラフティック−グリコリンクマトリックスＰ ＬＧＡ（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ　＠ａｔｒｉｃｅｓ　ＰＬＧ ＾）であって、これらのものは、２つの成分の相対的な調剖によって、問題とさ れる組織の再生速度に退化速度を適応させる為に退化速度の修正を行い得る利点 を有する。しかし、これらのマトリックスは何れにしても不良な状態の組織の再 生を促進できるものではなく、これらのマトリックスは退化の進行中に於ける解 重合（ｄｅｐｏｌｙｓ＋ｅｒｉｚａｔｉｏｎ）　（酸の形成）によって炎症性反 応を生じさせるのである。

移植マトリックスの最後の範晴は三石灰（ｔｒｉＣａｌｃｉｕ園）又は燐灰石状 燐酸塩（ａｐａｔｉｔｉｃ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を基体とするマトリックスで あって、これの結合は焼成（ｃａｌｃｉｎａｔｉｏｎ）　（ドイツ国特許第２゜ ８０７、１３２号で提案されているような多孔性セラミック）又はコラーゲン又 はエラスチン（ドイツ国特許第３．２０６．７２６号）のような結合剤の何れか によって保証されるのである。これらのマトリックスは骨質の再生を促進するが 、しかし、生物分解能力が甚だ遅く、修正されることが出来ないのである。この ような場合、これらのマトリックスは骨の形成に対して積極的な効果があるのに 拘わらず、組織の正常な再構成に抵抗を与えるのである。更に、例えば硫酸ゲン タマイシン輸ｅｎｔａ＊１ｃｉｎ　５ｕｌｐｈａｔｅ）のような溶解性の型式の 活性物質と組合される時には、これらのマトリックスは過剰な物質の解放を生じ させ、このことが毒性の強い物質の場合及び／又は長期の応用を必要とする処理 の場合の主な欠点になるのである。これらの欠点に対処するために、活性物質は 時々溶解度の低い塩（例えばドイツ国特許第３゜２０６．７０６号に記載されて いるような燐酸へスベリジン）に変換されるのである。何故ならば若干の疏水性 の特性が製品に与えられ、従ってその位置で解放を遅延させるのであるが、移植 の初期に於ては、この解放は甚だ遅（、著しく時間が経過した後でなければ所期 の効果が得られず、このことは病人を取扱う場合には著しい欠点になるのである 。

更にヨーロッパ特許第０．１４７゜０２１号は液体の医療化合物（水性懸濁物） を記載しているが、この医療化合物は、活性物質を解放させることにより病人（ 骨髄炎）を局部的に処理する為にドレン管（ｄｒａｉｎ　ｔｕｂｅ）によって骨 の空所内に導入されることが出来るようになっている。しかし、この化合物は一 時的に組織を置換え得る移植用の材料ではなく、何等の機械的な特性を有しない 単なる溶液であり、これの唯１つの目的は局部的に活性物質を解放させ、次いで これを排出させることである。更に、この活性物質は直ちに解放されて、長期に わたって延長される効果を有するものではない。

本発明は燐酸カルシウムを基体とする型式の新規な移植可能の材料を提供するこ とを目的とするもので、この材料は完全に生物と調和出来、炎症性反応のような 欠点のある反応を伴わずに骨の形成を促進出来るものであり、本発明の重要な目 的は、一時的に欠陥のある組織を置換えることが出来る機械的特性を与えると共 に組織が再生される速度に調節出来る生物分解速度の利点を有する移植可能の材 料を提供することである。

本発明の他の目的は、上述の材料を、長期にわたって延長された治療上の効果を 有して、活性物質が次第に解放されることを保証するのに適当な群を与える前記 活性物質と組合せる二きである。

他の目的は、熱を与えないでこれらの種々の成分を締め固めることによって容易 に製造出来る移植用材料を提供することである。

上述の目的の為に、本発明によって企図される上述の移植可能の材料を製造する 方法は、燐酸カルシウムを生物分解可能の配糖体（ｏｓｉｄｅ）又はポリ配糖体 （ｐｏｌｙｏｓｉｄｅ）と混合することより成っていて、この方法は、 ・ＨＰＯ，群及びｐｏ、群の両者を含む燐灰石又は三斜晶系の構造を有する燐酸 カルシウムを利用し、 ・材料の生物分解が望まれる速度と共に増加する配糖体又はポリ配糖体の比率の 混合が行われる、 ことを特徴とするものである。

使用される燐酸カルシウムは種々のカチオンのカルシウム置換体（マクセニシウ ム、ナトリウム）又は燐酸塩イオン（炭酸塩）のアニオンの置換体又はヒドロキ シルイオンの置換体（クロライン）含むことが出来、又置換されないで、次の式 ％式％） を有し、そのｆｌｙはＯよりも大きいか又は等しく、又２よりも小さいか又は等 しく、ＸはＯよりも大きいか又は等しく、又１よりも小さいか又は等しい。

上述の型式の燐酸カルシウム及び配糖体又はポリ配糖体は粉末の形態で混合され るのが望ましく、混合の後でこれらのものは締め固められ、予め定められた形状 を与えられるのである。

このようにして行われる移植は「欠陥Ｊの位置に対して適当な座を準備した後で 組織内、特に骨質の組織内に配置されるか、又は燐酸カルシウムのような生物分 解可能の結合剤又は燐酸塩を基体とする結合剤によって組織内に存在する空所内 に固定されることが出来る。

試験の結果は、本発明による移植可能の材料の退化が燐酸塩と混合される配糖体 又はポリ配糖体の比率に関係して数日（３日乃至４日）から数箇月を数える温か に長い時間（１０乃至１２箇月）の間で変化することを示した０種々の配糖体又 はポリ配糖体が使用出来るが、退化の時間はこの化合物の分子量と共に増加し、 例えば配糖体又はポリ配糖体の選択により、又これの燐酸塩に対する比率を調節 することによって生物分解速度を修正することが出来る。特に、デキストランが ポリ配糖体の代りに使用出来、デキストランの比率は所望の退化速度に関係して １乃至３０％の間で修正されるが、退化速度はデキストランの比率とともに増加 し、従って、燐酸塩に混合されるテキストランの量が多い程退化時間が短くなる のである。

更に本発明による移植可能の材料は所望の治療上の効果を生じ得る活性物質と組 合されることが出来る０本発明の１つの特徴によって、ＨＰＯ４群及び２０４群 を設けられた燐酸カルシウムに固定され得るアミン群を含む活性物質が使用され る。

従って、本発明による材料の３つの成分は協働して活性物質が次第に解放される ようになすのである。燐酸塩に対する活性物質の固定は、恐らく、前記物質のア ミン群によって行われる結果としてＨＰＯ４群及びＰｏｐ群の両者の存在に関連 され、この固定は引続いて移植の場所でこの物質が次第に解放されるようになす ものであることを示すことが出来る。驚くべきことは、試験の結果は、配糖体又 はポリ配糖体の存在がこの解放を調整する特性を有し、直ちに有効な速度を得て 、数週間の長期間にわたって実質的に一定の速度でこの解放を延長させ得ること を示すことが出来たのである。（配糖体又はポリ配糖体は著しく溶解性の化合物 であるから、反対の効果も期待される。）なお、配糖体又はポリ配糖体が材料の 締め固めの間に可塑材として作用して、その結合を著しく改善することを強調し なければならないが、このことは、この化合物の存在が結合作用を強化する現象 である燐酸塩の粒子寸法を著しく増大させる事実によるように見える。このよう な粒子寸法の増大の現象は少なくとも一部分活性物質が解放される速度の減少及 び調整作用を説明することを可能にするが、燐酸塩のＩＩＰＯ，群及び２０４群 によって固定されるこの物質が大きい粒子の内部では解放が更に困難になされる のである。更に、寸法が増大するにつれて生じる粒子の比表面の減少が粒子の結 合する場合の分解運動エネルギーを減少させる因子である。

上述を要約すると、本発明に於ては、減速作用及びその特性（実質的に一定の解 放速度及び長期間にわたって延長される効果）が活性物質をマトリックス上に固 定することによって得られるのであって、溶解可能な形態で使用されるのが望ま しいこの物質は配糖体又はポリ配糖体が結合作用又は相互作用の強度に積極的に 影響を与えるようにしてこの結合作用又は相互作用の破壊によって解放されるの である。（これに反して、上述のドイツ国特許第３．２０６．７２６号に於て特 定されたマトリックスは活性物質に対して不活性で、薬物の減速効果は活性物質 に与えられる不溶解性の形態によるものである。）燐酸カルシウム、活性物質及 び配糖体又はポリ配糖体は粉末の形態で混合されて締め固められるのが望ましく 、この容易に行い得る締め固め方法は通常の締め固め圧力にてこの材料に良好な 結合を与え、従って、この材料は熱を伴わずに、活性物質（一般的に熱に対して 悪受性がある）を変化させないで製造することが出来るのである。

望ましい材料の形態に於ては、燐酸塩の代りに次の式０式％）） 但しＸはＯよりも大きく１よりも小さいを有する燐灰石状のオクタ燐酸カルシウ ム（ａｐａｔｉｔｉｃ　ｏｃｔａｃａｌ−ｃｉｕｍ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を選 択している。このものは１つの式のユニット当り最大数のＨＰＱａ群を有する燐 酸塩であって、本発明の範囲内ではこのものは最良の性能を発揮するのである（ 材料の質量のユニット当り活性物質の更に良好な固定、改善された方鉛鉱の特性 ）、良好な結果がパラメーターＸに対して約０．５（±２０％以内）の値を選ぶ ことによって得られるが、この場合使用される材料の式は大体次のようになる。

Ｃａ＠　（ＨＰＯ４）　ｘ、　ｓ　（ＰＯ４）　ｘ、　ｓ　（０１１）　ａ、　 ｓ如何にしてこのような燐酸塩を製造するかは公知であって、その例がこのよう な製造方法を説明する刊行物を参照して以下に与えられる。

混合された活性物質は溶解可能の塩の形態、特にネチルマイシン（ｎｅｔｉｌｍ ｉｃｉｎ）及び／又はゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）の場合には硫酸 塩の形！（最も溶解可能の形態）を有するのが有利であり、これらの物質は大な るスペクトルの効果の為に骨の病人の処理に甚だ屡使用されるのである。

制限を与えない例として、本発明による材料は上述の式を有する燐灰石状のオク タ燐酸カルシウム（パラメーターＸが０．５に近い）、デキストラン及び硫酸塩 の形態のネチルマイシン及び／又はゲンタマイシンの混合物になすことが出来、 その比率は次のようになされる。即ち ・デキストランの重量比率が混合物の１％乃至３０％の間（要求される生物分解 速度に関係して）にあり、・活性物質の重量比率が混合物の０．１％乃至３０％ の間（この物質の活性及び要求される効果に関係して）にある、ようになされる のである。

以下の説明は本発明による移植可能の材料の例を与え、そのガレヌス製剤的（ｇ ａｌｅｎｉｃａｌ）　、薬効的運動学的及び生理学的特性及びその成分によるこ れらの特性の展開を示している。

紅 里鼠塩匹り夏準１ 式Ｃａｓ　（ＨＰＯ−）　ｚ、　ｓ　（ＰＯａ）　ｓ、　ｓ　（ＯＨ）　ｏ、　 ｓによる方鉛鉱の構造を有する１００ｇのオクタ燐酸カルシウムが同量のエタノ ール及びカルシウム塩の溶液（Ａ）及びオルト燐酸塩イオンを含むアンモニア性 溶液（Ｂ）を基体とする水性溶液を添加することにより得られた媒体内に沈澱に より準備された。溶液（Ａ）に粉末カルシウムイオンの数は溶液（Ｂ）内の燐酸 塩イオンの数に等しかった。溶液（Ａ）が３７℃で攪拌されている間に迅速に溶 液（Ｂ）内に注がれた。沈澱物が形成された後で、沈澱物はビュクナー漏斗（Ｂ ｕｃｈｎｅｒ　ｆｕｎｎｅｌ）によって濾過され、塩基性溶液によって洗浄され 、８０℃でキルン乾燥された。０．５乃至０．０８ｍｍ＋の間の準均−性粒子マ トリックスの分布及び４秒（ＡＦＮＯＲ標準）の流過時間（流動学的分析）を有 する粉末が得られた。圧縮パラメーターを測定出来る歪みゲージを備えた代替的 な「コルシュ型ＥＫＯ」によって行われたこの粉末の圧縮の研究は５０％の集団 化の仕事及び８４％の伝達（ｔｒａｎｓｓｉｓｓｉｏｎ）を示した。

゛　Ｉ　ない　・の　゛ デキストラン（供給者「シグマ」、品質「臨床用等級」）が種々の変化した比率 で上述のようにして準備されたオクタ燐酸カルシウムに添加され、混合物内のデ キストランの比率が１％乃至３０％の間で変化された（デキストランを有しない 比較試験が行われた）、２つの化合物が完全に混合され、室温で約２００００ａ Ｎ／ｃｍ”の圧力で圧縮された。６１１ｍの直径及び２−の厚さを有する得られ た圧縮されたタブレットはデキストランの存在する状態でストックス硬度１５及 び砕は性零を有していたが、これに反してデキストランの存在しない場合（純粋 なＰＣＰａ）には硬度は僅か１０で、砕は性は１％を数えた。

肛 例１と同様に準備された８０ｇのオクタ燐酸カルシウムが２０ｇのグルコースと 完全に混合され、前述の条件で圧縮された。得られた圧縮されたタブレットのス トックス硬度は１４で、砕は性は零であった。

貫主 °　ｔ　・の　゛ 例１に於けると同様に準備された９０ｇのオクタ燐酸カルシウムと、硫酸ネチル マイシン５ｇと、デキストン５ｇとが完全に混合されて室温で２００００ａＮ／ ｃｍ”の圧力で圧縮された。６＃ＩＩの直径及び２ｇ＋−の厚さを有する得られ たタブレットはストラクト硬度１５及び砕は性零を有していた。

紅 例１に於けると同様に準備された８５ｇのオクタ燐酸カルシウムと、５ｇの硫酸 ネチルマイシンと、１０ｇのデキストランとが完全に混合されて室温で２０００ ＤａＮ／ｃ■８の圧力で圧縮され、６曽−の直径及び２閤−の厚さを有するタブ レットの形状になされた。

測定されたストックス硬度は１８で砕は性は零であった。

五五 例１に於けると同様に準備された８０ｇのオクタ燐酸カルシウムと、５ｇの硫酸 ネチルマイシンと、１５ｇのデキストランとが完全に混合されて室温で２０００ ＤａＮ／ｃｓ＋”の圧力で圧縮され、６■−の直径及び２層層の厚さを有するタ ブレットの形状になされた。

測定されたストックス硬度は１８で砕は性は零であった。

！ 例１に於けると同様に準備された７５ｇのオクタ燐酸カルシウムと、５ｇの硫酸 ネチルマイシンと、２０ｇのデキストランとが完全に混合されて室温で２０００ ０ａＮ／ｃｍ”の圧力で圧縮され、６ｍｍの直径及び２■−の厚さを有するタブ レットの形状になされた。

測定されたストックス硬度は１８で砕は性は零であった。

■ヱ この例に於ては、ネチルマイシンの比率及び燐酸塩の比率が共にこれらの２つの 合計が一定に保持されて９５％に等しく、デキストランの比率が一定で５％に等 しいように変化された。

オクタ燐酸カルシウムが例１に於けると同様に製造された。

次の比率を有する４つの薬物が引続いて得られた。即ち・８５％のオクタ燐酸カ ルシウム、１０％の硫酸ネチルマイシン及び５％のデキストラン、 ・上述のものが夫々８０％、１５％及び５％、・上述のものが夫々７５％、２０ ％及び５％、・上述のものが夫々７０％、２５％及び５％、であった。

締め固めが前述の例と同様に行われ、実質的に同じスイトツクス硬度で、１７に 等しく、砕は性が零であった。

１ｍ 燐灰石構造を有し、式Ｃａ、（ＨＰＯ４）（ＰＯ４）ＯＨを有する９０ｇの燐酸 三石灰が例１と同様の方法によって準備されたが、異なる点は溶液（Ａ）に於け るカルシウムイオンの数及び溶液（Ｂ）に於ける燐イオンの数の間の比率が１で な（，１，６で、５ｇの硫酸ネチルマイシン及び５ｇのデキストランが前記８５ ｇの燐酸三石灰と完全に混合されて２０００Ｄ’ａＮ／ｃ■２の圧力及び標準温 度にて圧縮されたことである。測定されたストックス硬度は１３、砕は性は重量 で０．５を数えた。

班工 三斜晶系構造を有し、式Ｃａｔ（ＨＰＯａ）ｚ（Ｐｏｔ）４を有するオクタ燐酸 カルシウムが４０°Ｃで０．５Ｍの酢酸ナトリウムの溶液内に於けるプラッシュ 石Ｃａ（ＨＰＯａ）２ＨｚＯの遅い加水分解より成るブラウンの方法（デフリュ ー。ブラウンその他、ジャーナル、オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ ー、皿、５３１Ｂ−９頁、１９５７年）によって準備され、８５ｇの前記燐酸塩 、５ｇの硫酸ネチルマイシン及びｌＯｇのデキストランが完全に混合されて前述 の条件で圧縮された。圧縮されたタブレットの硬度は１５で、砕は性は零例１と 同様に準備された９０ｇのオクタ燐酸カルシウム、５ｇの硫酸ゲンタマイシン及 び５ｇのデキストランが完全に混合されて上述と同様に圧縮された。圧縮された タブレットの硬度は１５で、砕は性は零であった。

劃」」− 例１と同様に準備された燐灰石構造の８５ｇのオクタ燐酸カルシウム、５ｇの硫 酸ネチルマイシン及び１０ｇのグルコースが完全に混合されて圧縮された。圧縮 されたタブレットの硬度は１６で、砕は性は０．５％であった。

■土Ｉ 例１にて製造された材料の劣化に対する比率の影響が犬の尺骨の中心に近い骨中 間部（ｐｏｒｏｘｉｍａｌ　ａ＋ｅｔａｐｈｙｓｅａｌ　ｒｅｇｉｏｎ）に移植 することによって研究され、その際空所が穿孔され、又半径上の遠い骨中間部（ ｄｉｓｔａｌ　ｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ　ｒｅｇｉｏｎ）にも穿孔された。放射 線写真術及び解剖学的病理学（ａｎａｔｏｓｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ）の研 究によってデキストランの比率が零（試験）の場合には２箇月後に移植された材 料は周辺のみしか退化されなかったが、これに反してこの比率が増加するにつれ て退化が増加したことが見出された。この比率が２０乃至３０％の範囲になると 、移植部が消失してスポンジ状の骨に置換えられた。比較放射線写真は２箇月の 期間内の何れの時点でも移植部及び骨の間に「欠陥」を示さなかった。

■上ユ 例１及び２にて製造された材料の退化に対する配糖体又はポリ配糖体の特性の影 響が例１２に於けると同様に犬に移植することによって研究された。２０％のグ ルコースによって移植部は２箇月後に全（退化され、骨の「欠陥」が残ったが、 これに反してデキストランによって移植部は劣化されたが、骨に置換えられたの である。研究された比率（２０％）に於てはグルコースにより製造された材料は 問題とされた骨の組織に対して余りにも迅速に退化されたが、これに反して退化 速度が骨の再生速度に適応されるようになされたデキストランによってはこのよ うな再成長は生じなかったのである。

！１土 ネチルマイシンの解放の運動エネルギーに対するデキストランの比率の影響が溶 解装置によって試験管内（ｉｌ　ｙｉｔｒｏ）で研究された。この研究は例３乃 至６にて準備された圧縮されたタブレットを使用して行われた。解放の方法は次 の通りであった。

即ち、夫々の薬物によって２つの、圧縮された１００ｍｇのタブレットが、５０ ０ｍ　ｊ！の蒸留水を含み、３７°Ｃにサーモスタットにより制御されて連続的 に攪拌（６０回転／＋＊ｉｎ）されている装置のタンク内で溶解されたのである 。試料は周期的に取出された。ネチルマイシンは免疫酵素学によって計量された 。

逆説的に見出されたことは、３７℃にて５０時間溶解された後に解放された抗生 物質の量は、デキストランが親水性ではあったけれども、デキストランの比率が 増加するにつれて減少したことである。しかし、この親水性の特性は、ネチルマ イシンの解放を有利に促進する際の運動学的処理の開始時点で最少の禁止濃度以 上の高い濃度に甚だ迅速に到達させるのを可能にする影響を与えたのである。

■工ｌ 解放の運動学に対する抗生物質の特性の影響が例３にて製造された圧縮されたタ ブレットを使用し、又比較の為に同じ条件であるが、ネチルマイシンの代りにア ミン群のない活性物質、即ちオキサシリンを置換えて製造された圧縮されたタブ レットを使用して溶解装置によって試験管内で研究された。この研究はオキサシ リンにより完全な、甚だ迅速な解放（１時間）が行われたが、これに反して同じ 試験条件で５０時間後に僅か３０％のネチルマイシンしか解放されなかったこと を示した。アミン配糖体（ａｍｉｎｏｓｉｄｅ）内にアミン群の存在することは 活性物質の解放を支配する機構に対して決定的な影響を与えるのである。

■１旦 アミン配糖体の解放の運動学に対する燐酸塩の化学成分の影響が例３及び８にて 製造された圧縮されたタブレットを使用して、又比較の為に同じ条件であるが、 燐酸八石灰（ｏｃｔａｃａｌｃｉｕｓ）又は燐酸三石灰の代りにＨＰＯ４群（式 Ｃａ　ｔ　ｏ　（ＰＯ４）　（ＯＲ）　ｚ）のない燐灰石構造のヒドロキシアパ タイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉ　ｔｅ）を置換えて製造された圧縮されたタ ブレットを使用して溶解装置によって試験管内で行われた。後者の化合物は燐酸 ニアンモニウムの溶液を徐々に酢酸カルシウムの溶液内に注ぐことより成り、こ れらの溶液内のカルシウムイオンの数及び燐イオンの数の比率が１．６６に等し くなされるトロンブの方法（ＴＲＯＭＢＥ’ｓ　閤ｅｔｈｏｄ）　（ジュー。シ ー、トロンブ、アニュアル・オブ・ケミストリー、８．２５１．１９７３年）に よって準備された。この研究は解放の運動学が直接に研究された燐酸塩内の燐酸 水素塩イオン、ＨＰＯ，の比率に関係することを証明した。従ってヒドロキシア パタイト（ＨＰＯ４の比率零）によってアミン配糖体が実際上直ちに解放される が、これに反して燐酸三石灰（ＨＰＯ４の比率が１に等しい）によっては解放が 遅延され、５０時間後に解放された比率は６０％であって、燐灰石構造を有する 燐酸八石灰によっては著しく遅延され、５０時間後に解放された量は３０％ＣＨ ＰＯ＆の比率は２．５に近い）であった。

■土工 活性物質の解放の運動学に対して使用された配糖体の特性の影響が例１５と同じ 条件で例４及び１１にて製造された圧縮されたタブレットを使用して試験管内で 研究された。この比較研究は使用された配糖体が解放の運動学に対して実質的に 比較し得る効果を与えたが、望ましい物質は更に遅い解放を生じさせるデキスト ランであった。

廻１１ 生体内に於ける挙動に対する圧縮されたタブレットの影響がこれらのタブレット を動物、即ち兎及び犬の骨の部分に移植してその生体への調和性及び退化速度を 調べることによって研究された。この研究は例３乃至１１にて製造された圧縮さ れたタブレットによって行われ、更に比較の為に低過ぎるか（全体の比率が１％ よりも小さい）又は高過ぎるか（３５％よりも高い比率）何れかのデキストラン 及びネチルマイシンの比率を有するようにして同じ条件で薬物が製造された。デ キストラン及びネチルマイシンの全比率が低過ぎる時に移植は、完全に許容され たけれども、３ｉ！月の移植期間の後で完全には退化されなかったのである。骨 の部分に於けるこの移植の例に於ては、移植部はデキストラン及びネチルマイシ ンの全比率が高過ぎる時には速過ぎる退化を生じ、骨の後部に「欠陥」を残した のである。

他方に於て、デキストランおよびネチルマイシンの全体の比率が４％乃至３５％ の間である時には完全に生物に調和する移植が３箇月の後で大幅に退化されてス ポンジ状の骨に置換えられ、最良の結果は例３乃至６にて製造された薬物によっ て達成されたのである。従って、圧縮されたタブレットの性質は要求される対象 物に対する退化速度に調節するのを可能になすことが判る。

要約書 本発明は生きた組織、特に骨の組織内に移植可能で、組織が再生される速度に適 応される生物分解速度を有する材料に関するものであって、この材料は延長され た期間の治療効果を達成する為の活性物質を含むことが出来る。この材料は（ａ 　）　ｌＰＯ４群及びＰＯ４群を含む燐灰石又は三斜晶系構造を有する燐酸カル シウムと、（ｂ）生物分解可能の配糖体又はポリ配糖体、特にデキストランと、 （Ｃ）所望の場合、硫酸塩の形態のネチルマイシン及び／又はゲンタマイシンの ようなアミン群を含む活性物質とを含んでいる０本発明による移植可能の材料は 熱を伴わずに、種々の成分を粉末の状態で締め固めることによって製造出来る。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．生物分解速度が、問題とされる組織の再生速度によって調節可能な材料を得 ることが出来る燐酸カルシウムを生物分解可能の配糖体又はポリ配糖体と混合す ることより成る、生きた組織内に移植可能の材料を製造する方法に於て、ＨＰＯ ４群及びＰＯ４群の両者を含む燐灰石又は三斜晶系構造を有する燐酸カルシウム を利用し、 前記材料の要求される速度と共に増加するような配糖体又はポリ配糖体の比率の 混合を行う、 ことを特徴とする方法。 ２．ｙが１よりも大きいか零に等しく、２よりも小さいか２に等しく、ｘが零よ りも大きいか零に等しく、１よりも小さいとして次の式、 Ｃａ■＋ｙ（ＨＰＯ４）２＋ｘ−ｙ（ＰＯ４）４−ｘ＋ｙ（ＯＨ）ｘ＋ｙを有す る燐酸カルシウムを利用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載された方 法。 ３．燐酸カルシウムを粉末状の配糖体又はポリ配糖体と混合し、又この混合物を 締め固めることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項の何れか１項に記載さ れた方法。 ４．延長された治療効果を有する移植可能の材料を製造する目的で、前記混合物 に要求される治療効果を生じさせることが出来、ＨＰＯ４群及びＰＯ４群を有す る燐酸カルシウム上に固定出来るようになすアミン群を含む活性物質を添加する ことを特徴とする請求の範囲第１項、第２項又は第３項の何れか１項に記載され た方法。 ５．前記燐酸カルシウム、前記活性物質及び粉末状の前記配糖体又はポリ配糖体 を混合し、又この混合物を締め固めることを特徴とする請求の範囲第４項に記載 された方法。 ６．（ａ）ＨＰＯ４群及びＰＯ４群の両者を含む燐灰石又は三斜晶系構造を有す る燐酸カルシウムと、 （ｂ）生物分解可能の配糖体又はポリ配糖体と、を含む材料によって組織に適用 される生物分解速度を得る目的で請求の範囲第１項、第２項又は第３項の何れか １項による方法を実施することにより製造される生きた組織内に移植可能の材料 。 ７．前記燐酸カルシウムが、 ｙが１よりも大きいか零に等しく、２よりも小さいか２に等しく、ｘが零よりも 大きいか零に等しく、１よりも小さいとして次の式、 Ｃａ■＋ｙ（ＨＰＯ４）２＋ｘ−ｙ（ＰＯ４）４−ｘ＋ｙ（ＯＨ）ｘ＋ｙを有す る燐酸塩であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載された材料。 ８．請求の範囲第４項又は第５項の何れか１項による方法を実施することにより 製造され、又 （ａ）ＨＰＯ４群及びＰＯ４群の両者を含む燐灰石又は三斜晶系構造を有する燐 酸カルシウムと、 （ｂ）生物分解可能の配糖体又はポリ配糖体と、（ｃ）アミン群を含み、要求さ れる治療効果を生じ得る少なくとも１つの活性物質と、 を含んでいる遅延された治療効果を有する生きた組織内に移植可能材料。 ９．前記燐酸カルシウムが、 ｙが１よりも大きいか零に等しく、２よりも小さいか２に等しく、ｘが零よりも 大きいか零に等しく、１よりも小さいとして次の式、 Ｃａ■＋ｙ（ＨＰＯ４）２＋ｘ−ｙ（ＰＯ４）４−ｘ＋ｙ（ＯＨ）ｘ＋ｙを有す る燐酸塩であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載された材料。 １０．（ａ）前記燐酸カルシウムが、 ｘが零よりも大きく１よりも小さいとして、次の式Ｃａ■（ＨＰＯ４）ｚ＋ｘ（ ＰＯ４）４−ｘ（ＯＨ）ｘを有する燐灰石状のオクタ燐酸カルシウムより成って いる請求の範囲第６項乃至第９項の何れか１項に記載された移植可能の材料。 １１．（ａ）前記燐酸塩が燐灰石状のオクタ燐酸カルシウムであって、そのパラ メーターｘが０．５（±２０％）に近く、Ｃａ■（ＨＰＯ４）２．５（ＰＯ４） ３．５（ＯＨ）０．５に近い式を有するようになされている請求の範囲第１０項 に記載された移植可能の材料。 １２．（ｂ）前記ポリ配糖体がデキストランである請求の範囲第６項乃至第１１ 項の何れか１項に記載された移植可能の材料。 １３．前記デキストランの重量による比率が前記混合物の１％乃至３０％の間で ある請求の範囲第１２項に記載された移植可能の材料。 １４．（ｃ）前記活性物質が水溶性の塩の形態を有することを特徴とする請求の 範囲第８項に記載された移植可能の材料。 １５．前記活性物質が硫酸塩の形態のネチルマイシン及び／又はゲンクマイシン であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載された移植可能の材料。 １６．前記混合物の重量による１％乃至３０％の間のデキストランの比率と、 前記混合物の重量による０．１％乃至３０％の間の活性物質の比率と、 を含んでいることを特徴とする請求の範囲第８項に記載された移植可能の材料。