JPH04506508A - 部分融合ペプチドペレット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 部分融合ペプチドペレット 本発明は一般に薬物投与系に関し、特に皮下に移植された時にペプチドを投与し つる生体侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ペレットに関する。

発明の背景 ある種の天然生成ペプチドの臨床的意義が解明され、それらの種々な合成方法が 開発されて以来、これらの物質を制御された用量で投与する便利な方法が提供さ れた場合にのみこれらの物質が臨床的に用いられうることが明らかになっている 。ペプチドは経口投与された場合に、消化管内で破壊されるので、非経口投与さ れなければならない。さらに、生体活性（ｂ　１ｏａｃ　ｔ　１ｖｅ）ペプチド を用いる療法はしばしば、長期間にわたって規則的な間隔での注射を必要とする 。これらの限定の見地から、ペプチドを連続的に非経口投与するためのある種の 制御放出薬物投与系がめられてきた。ポンプのような連続注入系が用いられてい るが、これらは扱いにくく、費用のかかるものであり、完全に実用的であるとは いえない。

ペプチドの制御放出のために、皮下インブラント（ｉｍｐｌａｎｔ）のような生 体分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）ポリマーに基づく既存の薬物投与系を 利用することが試みられてきた。現在のポリマーベース（ｐｏ　Ｉｙｍｅ　ｒ− ｂａｓｅｄ）系は典型的に下記方法：　（１）薬物溜めがポリマーカプセルに含 まれ、薬物放出がポリマーカプセル壁の間隙を通しての薬物の緩慢な拡散による 拡散系；　（２）薬物がポリマーマトリックス中に一様に分布し、生物学的流体 中でポリマーが分解する時に放出されるマトリックス侵食系（モノリシ・ツク系 ）：及び（３）薬物放出がポリマーマトリックスを通しての薬物拡散及びデ／く イス表面の連続的侵食時の薬物放出の結果として生ずる拡散／侵食系のいずれか において薬物と組合わされる。

ポリマー系からのペプチド放出の実現に関連した多くの困難が実験室で経験され ている。これらの困難は知られてはいるが、充分に理解されていず、協同作用す る幾つかの生理化学的イベントの結果であろうと考えられる。例えば、ある種の ペプチドは、高濃度のペプチドがインブラントの存在する細胞外環境を刺激する ためのリン酸緩衝生理的食塩水溶液と接触するような条件下で一一恐らくイオン 化のためにｍ−凝集する傾向がある。この効果は拡散型ポリマーデバイスの開発 における有意な障害であると判明している。選択的多孔質ポリマーカプセルの場 合にはいわゆる凝集が特に起こりやすい。これらのカプセルは特定サイズと頻度 の孔を有する合成拡散層を呈するので、生物学的流体は最初にカプセル内に浸透 して、カプセル封入薬物を溶解し、次に薬物をインブラント周囲の飽和溜め（カ プセルの存在に対する皮下繊維組織の正常反応によって形成される）に運び戻る 。

このような系では、分子の正味電荷と孔のサイズ（分子のサイズによって指示さ れる）とに依存して、充分な生物学的流体がカプセルに入り、凝集が生ずる臨界 点に達し、薬物はカプセルから拡散され難い濃厚ゲルの稠度をおびる。

又は、ポリマー構造の間隙からの薬物の浸透に基づくような拡散カプセルが存在 する。比較的低分子量の幾つかのペプチド（例えば黄体ホルモン放出ホルモン） を例外として、生理的に重要なペプチド分子は大きすぎてこれらのカプセルを漏 出できないことが判明している。

ポリマーベース投与系に伴う困難はペプチドと、ポリマーの加水分解された副生 成物及び湿潤剤として用いる添加剤との間の反応又はこのような状況の組み合わ せからも生じつる。これに反して、公知のモノリシックポリマー系は大きな侵食 を示し、多量の（又は全ての）薬物を放出するので、長期間にわたって適当な放 出速度を与えるために信頼されることができない。

非ポリマ−ベースデバイスも薬物投与のために皮下インブラントとして用いられ ている。初期には、薬物と賦形剤との混合物を圧縮成形することによって成形さ れたペレットが試みられた。しかし、このようなペレットは短時間後に崩壊する 傾向があり、活性成分の好ましくないバースト（ｂｕｒｓｔ）効果と短い作用期 間とを示した。この後に、薬物と賦形剤との混合物を圧縮成形ではなく「融合」 することによって成形されたペレットが試みられた。特に、ステロイドホルモン の制御放出のための融合ペレットが厳密に制御された条件下でのコレステロール とステロイドホルモンとの混合物の溶融によって製造された。完全に溶融した混 合物が冷却され、再結晶される。このような融合ペレットが、適当に製造された 場合には、１年以上の期間にわたって比較的一様にかつ連続的にステロイドホル モンを放出することが判明している。このようなペレットでは拡散が、生ずると しても、最小であると考えられる。活性成分はペレットの表面全域に一様に及び ペレットの容積全体に均一に分布しているので、均一な放出速度はむしろペレッ トの緩慢な表面侵食によるものである。

融合インブラントはペプチド投与系として今までに用いられていない。全体融合 ペレットでは、硬質の最終マトリックスは冷却中に再結晶する完全溶融物の生成 によって得られる。溶融時にフラグメント化し、その生体活性を失うようなペプ チド分子では不可能である。

本発明は、ペプチドを連続的に非経口放出する皮下移植用の簡単で、費用のかか らない、非ポリマーの侵食性ペレットを提供する。本発明はこのような生体侵食 性ペレットの製造方法と製造装置をも提供する。

発明の概要 皮下移植された場合に１年までの期間にわたってペプチドの一様で、連続的な用 量を投与しうる生体侵食性ペレットを提供する。生体侵食性インブラントは部分 融合ペレットであり、溶融し、再結晶した非ポリマ−キャリヤーのマド１ルツク ス中に均一に結合したペプチド薬物を有する。キャリヤーは生体侵食性、高結晶 質かつ親油性である。

部分融合ペレットは生体侵食性非ポリマ−キャリヤーとペプチドとの均質混合物 を成形することによって製造され、この場合キャリヤーはペプチドよりも低い融 解温度を有する。次に混合物をキャリヤーを溶融させるがペプチドを溶融又は分 解させるほど高くはない温度に加熱する。このようにして、キャリヤーの実質的 に全てが溶融するがペプチドの実質的に全てが溶融しない、部分溶融溶液が形成 される。次に部分溶融溶液を冷却させて、硬化ペレットを形成する。

最も好ましくは、キャリヤーはステロール（すなわちコレステ、ロール又はコレ ステロール誘導体又はそのエステル）である。溶融し、再結晶し、体内に移植さ れた時に上記ステロールと同様な性質を有する非ステロールキャリヤーを代わり に用いることもできる。ペプチドは如何なる生体活性ペプチドでも良く、好まし い１実施態様によると、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）である。ペプチ ドとキャリヤーとは、ペプチドが約キャリヤー融解温度である溶融キャリヤーの 懸濁液中に短期間存在する時に溶融、分解しないように又は他の形式でその生体 活性を失わないように、選択されなければならない。

ペレットは粘着を避けるためにフルオロカーボン表面を有する室（ｃ　ｈ　ａｍ ｂｅｒ）内で成形される。キャリヤーとペプチドとの均質混合物をペーストとし てこの室に加えることができる。特に、この混合物からアルコールペーストを形 成して、このペーストの測定量を室に加えることができる。次にアルコールを混 合物から蒸発させると、室内にキャリヤーとペプチドとが残される。部分溶融物 を形成する前に、均質混合物を室内で圧縮することが好ましい。同様に、キャリ ヤーが再結晶して、硬化ペレットが形成される室内で、部分溶融溶液を圧力下に 維持することが好ましい。

ペレットの好ましい形成方法によると、キャリヤーとペプチドとの均質混合物を 特定の直径の管腔を有するフルオロカーボン管に導入する。次に管の一部に栓を 嵌める、この栓は管の一部に全体的にかつ密封的に嵌合するサイズである。次に 、栓をした端部が固体表面に接触するように管を配置する。次に管の反対端部の 孔に圧縮ピンを導入して、圧縮ピンを介して加圧することによって、均質混合物 を圧縮する。次に管をオーブンに入れ、部分溶融物が形成されるまでオーブン内 に放置する。次にオーブンから管を取り出す。再び、管の栓をした端部を固体表 面に接触するように配置し、圧縮ピンを介して、部分溶融溶液を加圧する、前記 部分溶融溶液は冷却すると、硬化ペレットになる。次に栓と硬化ペレツトとを管 から取り出す。

硬化ペレットは内分泌媒介（ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ−ｍｅｄｉ ａｔｅｄ）障害、老化障害及びある種の癌を含めた、ペプチド薬物の一様で連続 的な投与を必要とする種々な儒康状態の治療に用いられる。ペレットは皮下に移 植される。ペレットは表面侵食されて、ペプチドを長期間にわたって連続的に放 出する。薬物放出手段は純粋な表面侵食に基づくので、ペレットは有意なノ＜− スト効果を示さず、移植されたペプチドの凝集を生じない。

長期間にわたるペプチドの持続放出を可能にする移植可能なベレットとこのよう なベレットの製造方法とを提供する他に、このようなベレットの製造装置も提図 １は本発明による装置の立面図であり。

図２は図１の分解組み立て図であり： 図３はペースト供給段階のための図２要素であり：図４はうイン４−４に沿った 図１の断面図であり、ペースト乾燥段階を説明する： 図５は室に栓をする段階中は除去されるトッププレートとトップフィルターとを 備えた図４装置を示す： 図６は圧縮段階中に用いられるピンブロックを説明する。

図７は圧縮段階中の本発明による装置の断面図であり：図８は室を支え、オーブ ン上に吊るされたピンブロックを示す；図９は溶融段階中の本発明による装置を 説明する。

図１０は時間に対してプロットした、例１によって製造したベレットからの薬物 の累積放出を示すグラフである。

図面の簡単な説明 本発明によると、ペプチド薬物は溶融、再結晶した非ポリマ−キャリヤーである マトリックス中に均一に分配され、捕捉される。ペプチドよりも低い融点を有す るキャリヤーは、キャリヤーとペプチドとの均質混合物の加熱時に、キャリヤー の実質的に全てが溶融するがペプチドの実質的に全てが溶融しない、部分溶融物 が形成されるように選択する。次に部分溶融物を冷却すると、キャリヤーが再結 晶して、硬化ベレットが形成され、ペプチドが捕捉される。

本発明による非ポリマ−キャリヤーは親油性である。これらはまた生体侵食性で もあるので、薬物が消耗されたときに、先行技術のデバイスの多くの場合のよう に取り出す必要はない。ベレットが侵食されたときに、非ポリマ−キャリヤーが 代謝もしくは排泄されることが好ましい。非ポリマ−キャリヤーが人体内で自然 に生成するものであることが最も好ましい。

本発明による非ポリマ−キャリヤーは先行技術の高分子ポリマーキャリヤーに比 べて比較的低分子量である。例えば、好ましいキャリヤーである酢酸コレステロ ールの分子量は約４２８ダルトンであるが、先行技術の典型的ポリマーキャリヤ ーの分子量は、重合度に依存して、１０３〜１０６ダルトンのオーダーであると 考えられる。本発明による非ポリマ−キャリヤーはまた典型的に再結晶キャリヤ ーのマトリックス中に捕捉されるペプチドよりも小さい。殆ど全てのペプチド薬 物が約８〜６０アミノ酸を有し、分子量は約１，０００〜７．５００ダルトンの 範囲内である（但し、１種の異常に小さい分子量のペプチド薬物、ペプチド−Ｔ は３アミノ酸のみを有するので、好ましいキャリヤーの酢酸コレステロールとほ ぼ同じ分子量を有する）。好ましくは、非ポリマ−キャリヤーは特に先行技術の 典型的ポリマーキャリヤーに比べて高結晶質でもある。上記性質は生成ベレット の好ましい特性に寄与する。

本発明の１実施態様は本質的に、キャリヤーとしての純粋酢酸コレステロールと 、生体活性ペプチド薬物としての約４０アミノ酸を有する成長ホルモン放出ホル モンとから成る部分融合ベレットである。粉状ＧＨＲＨを粉状酢酸コレステロー ルと混合する。ＧＨＲＨは溶融しないが酢酸コレステロールが溶融するまで、混 合物を加熱する。次に部分溶融物を冷却すると、酢酸コレステロールが再結晶し て、ベレットが形成される。

コレステロールの再結晶が「フエルニング（ｆｅｒｎ　ｉｎｇ）Ｊパターンに従 い、溶融物の中央から開始し、溶融物の全てが硬化するまで、幾何学的複雑さを 高めながら外方のあらゆる方向に分岐することが観察されている。このようにし て、ＧＨＲＨは再結晶キャリヤーの複雑な骨格ネットワークに結合する。

ＧＨＲＨ／酢酸コレステロールペレットは、キャリヤーが親油性かつ高結晶質で あるため、インビトロで（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）徐々に侵食される。ベレットから のＧＨＲＨ放出速度は純粋な表面侵食に一致する。酢酸コレステロールに比べて ＧＨＲＨが比較的大きいサイズであるために、酢酸コレステロールの結晶マトリ ックスからのＧＨＲＨ漏出は、不可能ではないとしても、起こりにくい。親油性 かつ高結晶質ベレットガ生物学的流体の吸収に抵抗するので、ベレット内の少な くとも一部ではＧＨＲＨの凝集も生じない。（ＧＨＲＨはポリマー拡散系では凝 集することが判明している。） ＧＨＲＨ／酢酸コレステロールベレットは他の好ましい性質も有する。キャリヤ ーと薬物種（ｄｒｕｇ　ｏｒｄｅｒ）は両方とも天然生成物質であるので、合成 物質の可能な毒性判定に関連する時間と経費は省略される。同様に、高分子又は 複雑なポリマーのキャリヤーの合成に関連する経費は避けられる。さらに、ＧＨ ＲＨと酢酸コレステロールとの分子量の相違が活性成分：キャリヤーの明白な表 面比（ｓｕｒｆａｃｅ　ｒａｔｉｏ）並びにベレットサイズと活性成分対キャリ ヤーの比との両方の調整による表面積調節の大きなフレキシビリティを可能にす る。

好ましくは、非ポリマ−キャリヤーはコレステロール、又は酢酸コレステロール 及び塩化コレステロールをこれに限定することなく含めたコレステロール誘導体 である。他の好ましい非ポリマ−キャリヤーはコレステロール以外のステロイド 、ステロイド誘導体と同族体、及びコレステロールとコレステロール誘導体と同 様な親油性、結晶性、サイズ及び融解温度を有する他の生体侵食性化合物である 。代わりに用いられる他のキャリヤーは、ペプチドと組合わされて、溶融し、再 結晶して、体内に移植された時に上記ステロールと同様な侵食性と放出速度とを 有するある種の脂肪酸又は例えばモノ−、ジー、トリグリセリドのような中性脂 肪（又はこのような脂質分子の２種以上の組み合わせ）を含む。キャリヤーは体 温において固体であるような融解温度（約４０℃を越える）であって、選択した ペプチドがキャリヤーのほぼ融解温度における溶融キャリヤーの懸濁液中で短期 間溶融、分解せず、もしくは他の形式でその生体活性を失わないような融解温度 を有さなければならない。

ペプチドは天然生成する又は合成の如何なる生体活性ペプチドでも良い。ノイロ ベブチド及び調節ペプチドとして公知の種類のペプチドも含まれる。このような 因子（ｆａｃｔｏｒ）の特定の例は、決して限定するわけではなく、成長ホルモ ンと成長ホルモン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン及びそのアゴニス トとアンタゴニスト同族体、ソマトスフチンとその同族体、黄体ホルモンと卵胞 刺激ホルモンのようなゴナドトロピン、ペプチド−Ｔ１チロカルシトニン、副甲 状腺ホルモン、グルカゴン、パップレシン、オキシドシン、α−及びβ−メラノ サイト−刺激ホルモン、例えばコロニー刺激因子（ＣＦＳ　１と２）のような赤 血球、白血球及び免疫細胞の成長及び機能を刺激するペプチド分子、エリトロポ エチンとリンフすカイン（リンフ才力インＩと■を含む）、アンギオテンシンＩ と■、ブラジキニン、カリジン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、 インシュリン、グルカゴン及び上記ペプチドの多くの同族体とコンシナ−（ＣＯ ｎｇｅｎｅｒ）を含む。ペプチドなる用語が小蛋白質及び特に約１００のオーダ ーのアミノ酸もしくはそれ以下のアミノ酸を有するような分子を含むように意図 されるものであることを理解すべきである。

出発物質の粉状混合物と例えばエチルアルコールのような液体とから成るペース トを形成することによって出発物質の正確な分配を達成することができ、このア ルコールは分配後に例えば標準真空オーブンを用いて出発物質から乾燥される。

ペーストを形成することによって、材料を例えばミクロピペッタ−（ｍｉｃｒ。

ｐｉｐｅｔｔｅｒ）のような標準自動化装置から正確に分配することができる。

ペーストは通常の歯磨きペーストのような流動特性を有するように製造すること ができる。

ペーストの形成は先行技術の問題点を明らかに克服する。ペプチドのような薬物 に関するかぎり、正確でない用量は使用者に無効もしくは有害になりつる。粉末 用の標準の薬剤学的分配装置は本発明の個々のベレットに必要な微量の粉末を充 分な正確度で分配することができない。このことは特に、活性成分が全ベレット 量の５０％以上を占める場合に言えることである。それ故、先行技術では、各ベ レットに対して別々に材料を測定して、細心に配分しなければならない。ペース トを形成することによって、薬物とキャリヤーとの正確な相対量がペースト全体 に均質に維持され、個々の手動測定は省略される。

ペースト製造に用いられる液体作用剤は部分溶融物の形成前に完全に蒸発するこ とができ、出発物質と組み合わせることによって適当な流動特性を生ずるエチル アルコール又は揮発性有機溶剤である。液体作用剤はペーストが分配されるや否 やペーストの速乾を促進するような性質を有すべきである。もちろん、この液体 作用剤はベレット中の活性成分の活性に影響を与えるような性質のものであって ならない。

図面は本発明のペプチドペレットを形成するための好ましい方法と装置とを説明 する。ペプチドとキャリヤーとの混合物はペーストとして配分されるので、ペー スト乾燥のための蒸発アセンブリー１０を用意する（図１〜４）。蒸発アセンブ リー１０はトッププレート１４とボトムプレート１６との間に面対面の関係でサ ンドイッチされた長方形保持ブロック１２を含む。フィルターシート１８はトッ ププレート１４と長方形保持ブロック１２との向かい合った面の間に存在する。

同様に、フィルターシート１８はボトムプレート１６と長方形保持ブロック１２ との向かい合った面の間に存在する。

保持ブロック１２はルーサイト類であり、０．６２５ｉｎｃｈ厚さである。ルー サイトの代わりに他の材料を用いることももちろん可能である。複数の孔が保持 ブロック１２を貫通して存在する。これらのブロック孔２０は内部でペプチドペ レットが形成されるフルオロカーボン管を係合的に受容するようなサイズである 。ブロック孔２０は、フルオロカーボン管がブロック孔２０の中で自由に動きつ るように、フルオロカーボン管の外径よりもやや大きい又は０．１３５ｉｎｃｈ よりもやや大きい直径を有する。

トッププレート１４とボトムプレート１６もルーサイト類であり、約０．１２５ ｉｎｃｈ厚さである。直径０．０９５ｉｎｃｈを有する複数の孔がトッププレー トとボトムプレート１４．１６を貫通して存在する。これらのプレート孔２２は 、トッププレートとボトムプレート１４．１６が保持ブロック１２をサンドイッ チするように配置される時にブロック孔２０と同心的に係合するように整合され て、トッププレートとボトムプレート１４．１６中に配置される。整合されたプ レート孔とブロック孔２２．２０は組み立てられた蒸発室を完全に貫通する通路 （ｐａｓｓａｇｅ）を画定する。

フルオロカーボン管２４はブロック孔１２の中に配置され、トッププレートとボ トムプレート１４．１６によって適所に維持される。フルオロカーボン管は内径 ０．０９５ｉｎｃｈ、外径０．１３５ｉｎｃｈを有する垂直シリンダーである。

これらの垂直シリンダーは０．６２５ｉｎｃｈの長さに切断される。この長さは 、フルオロカーボン管２４の端部が保持ブロック１２のプレート対立面と同じレ ベルになるように、ブロック孔１２の長さと同じである。ニューシャーシー州、 ワイネのノルトン　チェンプラスト社（Ｎｏｒｔｏｎ’　ＣｈｅｍｐｌａｓｔＳ 　ＩｎＣ，）からテフロン（Ｔｅ　ｆ　Ｉ　ｏｎ）−ＴＦＥの名称で販売されて いるフルオロカーボン管が上首尾に用いられている。この管の内面のみが非粘着 性面である必要があり、管は少なくとも半硬賀の材料であって材料がフルオロカ ーボン被覆層を受容し、溶融物の形成に適用される条件下で溶融せずに軟化する ものであるかぎり、殆ど如何なる材料からも製造されうろことを理解すべきであ る。

プレート孔２２の直径はブロック孔２ｏの直径よりも小さい。整合されたブロッ ク孔２０とプレート孔２２とを有する保持ブロック１２にトッププレートとボト ムプレート１４．１６を取り付けると、フルオロカーボン管２４の端部２６はト ッププレートとボトムプレート１４．１６の向かい合った面にプレート孔２２の 周辺の周囲において接触し、トッププレートとボトムプレート１４．１６はブロ ック孔２０内のフルオロカーボン管２４を支持する。プレート孔２０，２２とフ ルオロカーボン管の管腔とによって画定される均一直径の通路が組み立てられた 装置を貫通して存在するように、プレート孔２２の直径はフルオロカーボン管の 内径に等しい。

蒸発アセンブリー１０の操作は下記のとおりである。ボトムプレート１６と保持 ブロック１２との向かい合った面の間にフィルターシートを挿入する。フィルタ ーシートは１０ミクロンの孔度（ｐｏｒｅ　５ｉｚｅ）を有する多孔質ポリマー フィルターであることが好ましい。このようなフィルターはゲルマン　ベルサポ ア（Ｇｅｌｍａｎ　Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ）、１０ミクロンなる商品名で入手可能 であり、ミシガン州アン　アーバーのゲルマン　サイエンス社（ＧｅｌｍａｎＳ ｃｉｅｎｃｅ　Ｉｎｃ、）から販売されている。次に、プレート孔２２とブロッ ク孔２０が整合され、フィルターシート１８が整合された孔を分離するように、 ボトムプレート１６を保持ブロック１２に取り付ける。次に、フルオロカーボン 管２４をブロック孔２２の開放端部に挿入する、各フルオロカーボン管２４のｌ 端部６はボトムプレート１６に面する保持ブロック１２の面と同じレベルにあり 、各フルオロカーボン管２４の他端２７はトッププレート１４に面する保持ブロ ック１２の面と同じレベルにある。次に、ペプチドとキャリヤーとを含むアルコ ールペースト２８を調製する。ペースト２８のアリコートを各フルオロカーボン 管２４のトッププレートに面する端部２７中に分配する。アルコールペースト２ ８の分配後に、フィルターシート１８を保持ブロック１２のトッププレートに面 する面上に置き、トッププレート１４を保持ブロック１２に取り付ける。フルオ ロカーボン管を含む、組み立てられた装置を図４に断面図として示す。充填フル オロカーボン管２４を含む、この蒸発アセンブリー１０を次に真空オーブン中に いれて、ペースト２８からアルコールを完全に蒸発させると（約２４時間）、キ ャリヤーとペプチドとの均質な乾燥混合物３０が残される。

部分溶融物を形成する前に乾燥混合物から空気を追い出すために、ペプチドとキ ャリヤーとの乾燥混合物を圧縮することが好ましい。これを達成するために、フ ルオロカーボン管２４の１端に非粘着性表面（例えばテフロンＴＦＥビード）を 有する栓３２で栓をして、圧縮ピンをフルオロカーボン管２４の反対端部に導入 して、ペプチドとキャリヤーとの乾燥混合物を栓３２に対して稠密に詰め込む。

図５では、トッププレート１４と、トッププレート１４と保持ブロック１２との 間のフィルターシート１８とを除去して、トッププレート１４に面するフルオロ カーボン管２４の端部２７を露出する。次に、テフロン　ビード（ｂｅａｄｉｎ ｇ）の３ｍｍ長さ栓３２をフルオロカーボン管２４の露出端部２７に摩擦嵌合（ ｆｒｉｃｔｉｏｎ−ｆｉｔ）させる。各フルオロカーボン管２４に栓をした後に 、充実トッププレート３６を面対面の関係で保持ブロック１２に取り付けて、フ ルオロカーボン管２４の栓をした端部を覆い、充実プレート３６が底部にあり、 ボトムプレート１６が頂部にあるように、保持ブロック１２をひっ（り返す。次 に、ボトムプレート１６と、ボトムプレート１６と保持ブロック１２との間のフ ィルターシート１８とを除去して、充実プレート３６に向かい合うフルオロカー ボン管２４の端部２６を露出する。次に、ビンブロック４０上に支持された複数 のビンをフルオロカーボン管２４の露出端部中に嵌合させる。図６では、ピンブ ロック４０は好ましくは複数のビン３８を支持する長方形の固体ブロックである 。ビン３８をフルオロカーボン管２４と係合するように間隔をおいて配置し、整 合させる。各ビン３８はフルオロカーボン管２４の管腔に摩擦嵌合するような大 きさである。上記実施態様では、ステンレス鋼ピンがテフロンブロック４２上に 支持され、ブロック内の孔中に摩擦嵌合し、このテフロンブロックはピンの行程 を限定するスチールプレート４３によって裏打ちされる。。

図７は断面図として、溶融物前（ｐ　ｒ　ｅ−ｍｅ　］　ｔ）圧縮段階中の保持 ブロック１２上に組み立てられたピンブロック４０と充実プレート３６とを説明 する。

充実プレート３６とピンブロック４０とは保持ブロック１２をサンドイッチする 。

テフロンビードの栓３２はフルオロカーボン管２４の１端をブロックする。栓３ ２は保持ブロック１２に面する充実プレート３６の面に接触する。圧縮ピン３８ はフルオロカーボン管２４の反対端部中に達する。ビン３８に向かい合うピンブ ロック４０め面４４を加圧して、キャリヤーとペプチドとの乾燥混合物３０を栓 ３８に対して圧縮する。好ましくは、約２２００ｐ、ｓ、ｉ、のオーダーで加圧 する。

乾燥混合物３０を圧縮した後に、圧縮された乾燥混合物を含むフルオロカーボン 管２４をオーブン４６に入れて、部分溶融物を形成する。図８では、最初の圧縮 段階後に、ピンブロック４０を保持ブロック１２から引き出す。ピン３８とフル オロカーボン管２４との間の摩擦嵌合のために、栓をしたフルオロカーボン管は 保持ブロック１２からピン３８と共に引き出される。ビン３８に支持されるフル オロカーボン管２４を次にオーブン４６中に入れる。好ましくは、オーブン４６ はピン３８とピン３８に支持されたフルオロカーボン管とを受容し、これらと係 合する大きさである個々の加熱室を含むアルミニウムブロックである。オーブン はサーモスタット制御４８下の１個以上の抵抗加熱要素４７によって加熱され、 キャリヤーの融点より高いがペプチドを溶融もしくは分解するような温度より低 い温度に維持される。このようにして、図９に示すように、オーブン４６内の各 加熱要素４８は圧縮乾燥混合物３０を含むフルオロカーボン管２４を支持する個 々の圧縮ピン３８を受容する。長方形ブロック４２はオーブン４６の上方に向い た面５０と係合して、それらの各加熱室４８内の個々のフルオロカーボン管２４ をソールする。部分溶融物が形成されるまで、すなわちキャリヤーの実質的に全 てが溶融するほど長く、但しペプチドが溶融するほど長くはなく、圧縮乾燥混合 物３０をオーブン４６内に留める。

部分溶融物が形成された時に、フルオロカーボン管２４を支持するピンブロック ４０をオーブン４６から取り出し、直ちに保持ブロック１２と充実プレート３６ とによって形成される圧線室に戻し入れる。部分溶融物が冷却し、再結晶して硬 化ベレットに成る時に、ペレットの寸法とペレットの表面特性とが材料が冷却す るときの材料量の変動によって影響されないことを保証するために、部分溶融物 を軽度（約１５０ｐ、ｓ、ｉ、　）に加圧する。硬化ペレットによって投与され る投与量が、特にペレットの表面積に依存することを留意すべきである。ペレッ トがその冷却時に圧縮力を受けない場合には、ペレットの表面が例えばペレット の１端における谷、こぶ又は特徴的なロート状（ぼみの形状の不規則性を有する ことになる。このような不規則性はペレットの構造的完全性と全表面積とに影響 を与え、従ってペレットの表面の侵食から生じるペレットの放出速度にも影響を 与える。このようにして、これらの不規則性を除去することによってのみ、表面 積゛を正確に算出して、放出速度を正確に予測することができる。

非粘着性表面を有する栓の使用は最終製品の不規則性の除去にも役立つ。材料が オーブン内で溶融すると、材料は膨張する。非粘着性枠はこの膨張に敏感である 。すなわち、栓が膨張する材料に反応して移動する。この移動が栓と管との及び ピンと管との向かい合った面の間に膨張材料が押し込まれることを阻止する。

同様に、オーブンから管を取り出す時に、材料は収縮し、この収縮によって生ず る真空力（ｖａｃｕｕｍ　ｆｏｒｃｅ）によって栓は内方に移動する。栓が移動 しない場合には、第２圧縮段階の加圧前に真空力によって空気がペレット形成室 に吸引される。同様に、栓が移動しない場合には、第２圧縮段階の加圧前にロー ト状くぼみが形成され始める。実際に、栓が管内の収縮材料に反応して充分に自 由に移動する場合には、第２圧縮段階が好ましいとしても、第２圧縮段階を設け る必要はないと考えられる。

栓と圧縮ピンとの配置は単一方向の圧縮を促進することによって別の重要な利益 を提供する。圧縮は溶融材料中に圧力波をもたらす。これらの波は材料の冷却時 に形成される結晶格子に影響を与える。圧縮が両側から生ずる場合には、ペレッ トは破壊面によって弱められる。

急冷は突然の収縮をもたらし、硬化ペレットの破壊を生ずることが判明している ので、冷却段階中にペレットを急冷しないことが好ましい。ペレットが硬化した ならば、ペレットはフルオロカーボン管から放出される。次に、ペレットを皮下 移植することができ、ペレットは１年までの期間ペプチド投与量を投与すること ができる。

例１ ミズリー州セントルイスのシグマ　ケミカル社（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏ、）から得られた粉状酢酸コレステロールと、ドイツ連邦共和国のグロス　 ブルグベデルのビッセンドルフ　ペプチド（Ｂｉｓｓｅｎｄｏｒｆ　Ｐｅｐｔｉ ｄｅｓ）から得られた成長ホルモン放出ホルモンとを成長ホルモン放出ホルモン ３０％と酢酸コレステロール７０％の大体の割合で一緒にした。粉末を第１圧縮 段階後の乾燥時に残留粉末が約２ｍｍ深さに等しくなるような量で、フルオロカ ーボン管中に分配した。約２０ｇの粉末を管に加えた。上記フィルターシートを 管の１端に配置することによって、粉末を管に加えた。次に、真空力をフィルタ ーシートを通して加えて、粉末を管中に吸引した。管にテフロンビードの３ｍｍ ピース（ｐ　ｊｅ　ｃ　ｅ）で栓をして、この栓とは反対の管端部に挿入したス チールピンを用いて、乾燥混合物をこの栓に対して手で圧縮した。栓をした端部 をテーブル上面に押し付けて保持して、栓が管から放出されるのを阻止した。圧 縮度は約２２００ｐ、Ｓ、ｔ、　、３秒間に相当した。圧縮された乾燥混合物を 含む管をピンに支持させて１８０’Ｆに予熱されたオーブンに移した。管をこの 環境に３０秒間暴露させた。次に、管をオーブンから取り出し、部分溶融材料が 冷却し、再結晶して硬化ペレットを形成する時に、約１５０ｐ、ｓ、ｉ、　、約 ６秒間圧線した。混合物を圧縮せずにさらに３分間冷却させ、最後に栓とペレッ トをテフロン管から取り出した。

結果は崩れない又は分解徴候を示さない、硬質の白色ペレットであった。ペレッ トが出発混合物におけるのと正確に同じ活性成分：キャリヤー比を含むことが判 明し、また成長ホルモン放出ホルモンが分解しないことが判明した。

長さ２ｍｍのペレットを２５℃の生理的緩衝食塩水１ｍｌのインビトロ浴に入れ た。ＧＨＲＨ放出量を２０日間にわたって定期的に測定した。各測定後にペレッ トを新しい生理的緩衝食塩水中に入れた。やや上昇したレベルでの最初の放出後 に、ペレットは平均的５．７μｇ／ペレットｍｍ／日（６〜２０日間）で成長ホ ルモン放出ホルモンを放出した。結果は図１０に示す。

例２ 脂質のペプチド比が５０対５０重量％であること以外は、例１と同じである。

例３ 脂質対ペプチド比が６０対４０重量％であること以外は、例１と同じである。

上記例では特定の脂質キャリヤー、酢酸コレステロールのみを述べた。もちろん 、他のキャリヤーも本発明によって考えられる。例えば、純粋なコレステロール 又は例えば塩化コレステロールのようなコレステリックエステルを含めたコレス テロール誘導体を酢酸コレステロールの代わりに用いることができる。さらに、 コレステロール以外のステロールキャリヤー又は、サイズ、親油性、結晶性及び 融点においてコレステロール及びコレステロール誘導体に実質的に等しい性質を 冑する生体侵食性キャリヤーを代わりに用いることができる。代わりに用いるこ とができる他のキャリヤーは上述したようにある種の脂肪酸と中性脂肪を含む。

例に述べたステロイドキャリヤーは木賃的に非生体活性であるが、生体活性キャ リヤーを代わりに用いる又は加えることができ、生成ペレットは２種類の生体活 性分子を投与する。ステロイドの生体活性は、もちろん、キャリヤーとしてのそ の有用性を限定する。ステロイドは、決して限定するわけではな（、アルドステ ロン、アンドウスタン、アンドロステン、アンドロステンジオン、アンドロステ ロン、コレカルシフェロール、コレスタン、コリン酸、コルチコステロン、コル チゾール、酢酸コルチゾール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、デオキシコルチコ ステロン、ジジトキシゲニン、エルゴカルンフェロール、エルゴステロール、エ ストラジオール、１７−α、エストラジオール１７−β、エストリオール、ニス トラン、エストロン、ヒドロコルチゾン、ラノステロール、リドコリン酸、メス トラノール、β−メタソン、ノルエチンドロン、ピエドニソロン、プレグナン、 プレグネノロン、プロゲステロン、スピロノラクトン、テストステロン、トリア ムシノロン及びこれらの誘導体を含む。

同様に、上記例では特定の活性成分、成長ホルモン放出ホルモンのみを述べた。

しかし、キャリヤーよりも高い融点を有する実際に如何なるペプチドも成長ホル モン放出ホルモンの代わりに用いることができる。さらに、２種以上のペプチド を組み合わせて、異なる生体活性を有する２種ペプチドを投与できるペレットを 得ることができる。例えば、黄体ホルモンと卵胞刺激ホルモンを有利に組み合わ せることができる。また、小糖蛋白質を活性成分として代わりに用いるまたは加 えることができる。

他の成分をペレットに加えて、ペレットの性質に有利に影響を与えることができ る。例えば、コレステロールよるも低水溶性である物質を代わりに用いる又は加 えて、ペレットをより緩慢に侵食させて、薬物をより長期間放出させることがで きる。同様に、例えば、ステアリン酸エチル、モノ−、ジー及びトリーグリセリ ド形のステアリン酸又は脂肪酸並びにアルコールエステルのような、これずてろ −るよりも高水溶性の物質を代わりに用いる又は加えることによって、ペレット の侵食を速めることもできる。また、乳化剤（例えばレシチン）及び酸化防止剤 （例えばビタミンＡ）を特定用途のために加えることもできる。

ペプチドを含む部分融合ベレットを製造するための部分溶融物の形成装置及び方 法は、ペプチド以外の生体活性分子に適用することができる。生体活性分子が脂 質キャリヤーよりも低い融点を有すること及び生体活性分子が部分溶融物形成条 件下でその生体活性特性を保有することのみが必要である。

本発明の範囲内で上記実施態様の種々の変化及び変更がなされうろことを理解す べきである。例えば、特定のサイズと形状を有するペレットを説明した。しかし 、他のサイズと形状も本発明によって明らかに考えられる。また、非ポリマーな る用語をキャリヤーの説明に用いたが、この用語は一部は本発明によるキャリヤ ーを先行技術の高分子ポリマーキャリヤーと区別するために選択した。従って、 例えばステロイドのダイマーのような非常に小さいポリマーが上記「非ポリマ− 」キャリヤーと等しく機能すると考えられる。上記説明に含まれ、添付図面に示 される全ての事柄は説明のための、非限定的意味で解釈されるべきものである。

浄書（内容に変更なし） 手続補正書坊式） ％式％（ １、事件の表示 ＰＣＴ１０３８９／’００９４９ 平成　１年特許願第５０５７９５号 ２、発明の名称 部分融合ペプチドペレット ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　エンドコン・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　平成　４年　６月１６日　（発送日）６゜補正の対象 （１）出願人の代表書名を記載した国内書面（２）委任状及び翻訳文 国際調査報告 ｍｌｅ＋ｗ１ｍれ、ＩＭｔ１１！−竜ｌＩ””ｒｙ”〒ｔｎｃｏｏｔｎｎｏｔ。

ＰＣＴ／ＵＳｄ９１０ｕ９４９ Ａｔｔａｃｈｓｅｅｎｔ、ｔｏ　ＰＣＴ／ＺＳｋ１２１＋Ｊ１、　ｃＬａｇｓｉ ｆｉｃａｅｘｏｎ　ｏｆ　ＳｕＪ＊ｃ仁Ｍａｔｔｅｒ

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．体内に移値された場合にペプチドを持続放出しうる部分融合ペレットであっ て、溶融再結晶した非ポリマーキャリヤーのマトリックス中に均質に結合したペ プチド薬物を含み、前記ペプチド薬物が前記非ポリマーキャリヤーよりも高い融 解温度を有し、前記非ポリマーキャリヤーが生体侵食性、高結晶質及び親油性で ある部分融合ペレット。
2. ２．キャリヤーがステロイド又はステロイド誘導体である請求項１記載の部分融 合ペレット。
3. ３．キャリヤーがコレステロール又はコレステロール誘導体である請求項２記載 の部分融合ペレット。
4. ４．キャリヤーがコレステロール、酢酸コレステロール及び塩化コレステロール から成る群から選択される請求項１記載の部分融合ペレット。
5. ５．キャリヤーがアルドステロン、アンドロスタン、アンドロステン、アンドロ ステンジオン、アンドロステロン、コレカルシフェロール、コレスタン、コリン 酸、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾール、コルチゾン、酢酸コ ルチゾン、デオキシコルチコステロン、ジジトキシゲニン、エルゴカルシフェロ ール、エルゴステロール、エストラジオール、１７−α、エストラジオール１７ −β、エストリオール、エストラン、エストロン、ヒドロコルチゾン、ラノステ ロール、リトコリン酸、メストラノール、β−メタソン、ノルエチンドロン、ピ エドニソロン、プレダナン、プレグネノロン、プロゲステロン、スピロノラクト ン、テストステロン、トリアムシノロン及びこれらの誘導体から成る群から選択 されるステロイドを含む請求項１記載の部分融合ペレット。
6. ６．ペプチドが成長ホルモンと成長ホルモン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出 ホルモン及びそのアゴニストとアンタゴニスト同族体、ソマトスタチンとその同 族体、黄体ホルモンと卵胞刺激ホルモンのようなゴナドトロピン、ペプチド−Ｔ 、チロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソプレシン、オキシト シン、α−及びβ−メラノサイトー刺激ホルモン、例えばコロニー刺激因子（Ｃ ＦＳ１と２）のような赤血球、白血球及び免疫細胞の成長及び機能を刺激するペ プチド分子、エリトロポエチンとリンフォカイン（リンフォカインＩとＩＩを含 む）、アンギオテンシンＩとＩＩ、ブラジキニン、カリジン、副腎皮質刺激ホル モン、甲状腺刺激ホルモン、インシュリン、グルカゴン及び上記ペプチドの多く の同族体とコンジナーから成る群から選択される請求項２記載の部分融合ペレッ ト。
7. ７．ペプチドが成長ホルモン因子、成長ホルモンと成長ホルモン放出ホルモン、 ゴナドトロピン放出ホルモン及びそのアゴニストとアンタゴニスト同族体、ソマ トスタチンとその同族体、黄体ホルモンと卵胞刺激ホルモンのようなゴナドトロ ピン、ペプチド−Ｔ、チロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソ プレシン、オキシトシン、α−及びβ−メラノサイトー刺激ホルモン、例えばコ ロニー刺激因子（ＣＦＳ１と２）のような赤血球、白血球及び免疫細胞の成長及 び機能を刺激するペプチド分子、エリトロポエチンとリンフォカイン（リンフォ カインＩとＩＩを含む）、アンギオテンシンＩとＩＩ、ブラジキニン、カリジン 、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インシュリン、グルカゴン及び 上記ペプチドの多くの同族体とコンジナーから成る群から選択される請求項３記 載の部分融合ペレット。
8. ８．ペプチドが成長ホルモン因子、成長ホルモンと成長ホルモン放出ホルモン、 ゴナドトロピン放出ホルモン及びそのアゴニストとアンタゴニスト同族体、ソマ トスタチンとその同族体、黄体ホルモンと卵胞刺激ホルモンのようなゴナドトロ ピン、ペプチド−Ｔ、チロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソ プレシン、オキシトシン、α−及びβ−メラノサイトー刺激ホルモン、例えばコ ロニー刺激因子（ＣＦＳ１と２）のような赤血球、白血球及び免疫細胞の成長及 び機能を刺激するペプチド分子、エリトロポエチンとリンフォカイン（リンフォ カインＩとＩＩを含む）、アンギオテンシンＩとＩＩ、ブラジキニン、カリジン 、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インシュリン、グルカゴン及び 上記ペプチドの多くの同族体とコンジナーから成る群から選択される請求項４記 載の部分融合ペレット。
9. ９．ペプチドが成長ホルモン因子、成長ホルモンと成長ホルそン放出ホルモン、 ゴナドトロピン放出ホルモン及びそのアゴニストとアンタゴニスト同族体、ソマ トスタチンとその同族体、黄体ホルモンと卵胞刺激ホルモンのようなゴナドトロ ピン、ペプチド−Ｔ、チロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソ プレシン、オキシトシン、α−及びβ−メラノサイトー刺激ホルモン、例えばコ ロニー刺激因子（ＣＦＳ１と２）のような赤血球、白血球及び免疫細胞の成長及 び機能を刺激するペプチド分子、エリトロポエチンとリンフォカイン（リンフォ カインＩとＩＩを含む）、アンギオテンシンＩとＩＩ、ブラジキニン、カリジン 、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インシュリン、グルカゴン及び 上記ペプチドの多くの同族体とコンジナーから成る群から選択される請求項５記 載の部分融合ペレット。
10. １０．前記キャリヤーが酢酸コレステロールであり、前記ペプチド薬物が成長ホ ルモン放出ホルモンである請求項１記載の部分融合ペレット。
11. １１．体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分融合ペレットの製 造方法であって、次の工程： 第１融解温度を有する生体侵食性非ポリマーキャリヤーと、第２融解温度を有す るペプチドとから成り、前記第１融解温度が前記第２融解温度よりも低い、均質 な混合物を形成する工程； 前記混合物を少なくとも前記第１融解温度に加熱して前記キャリヤーを溶融させ るが、前記ペプチドが溶融しないように前記第２融解温度には加熱する工程；及 び 前記部分溶融混合物を冷却して、硬化ペレットを形成する工程を含む方法。
12. １２．請求項１１記載の体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分 融合ペレットの製造方法であって、前記ペレットを溶融させた直後にフルオロカ ーボン表面を有するペレット形成室において前記部分溶融混合物を、ペレットが 硬化するまで、圧縮する工程をさらに含み、それによって前記硬化ペレットがペ レット形成室の壁に相応した平滑な表面を有する方法。
13. １３．請求項１１記載の体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分 融合ペレットの製造方法であって、前記キャリヤーを溶融させる前にフルオロカ ーボン表面を有するペレット形成室において前記均質混合物を圧縮する工程をさ らに含む方法。
14. １４．請求項１３記載の体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分 融合ペレットの製造方法であって、前記ペレット形成室内で前記キャリヤーを溶 融させ、前記キャリヤーが溶融した直後に前記ペレット形成室において前記部分 溶融混合物を、ペレットが硬化するまで、圧縮する工程をさらに含み、それによ って前記硬化ペレットがペレット形成室の壁に相応した平滑な表面を有する方法 。
15. １５．請求項１１記載の体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分 融合ペレットの製造方法であって、前記均質混合物のアルコールペーストを形成 する工程；次に、前記ペーストの所定量をペレット形成室に分配する工程；及び 前記ペーストを乾燥させ、前記アルコールを前記ペーストから蒸発させて、前記 キャリヤーと前記ペプチドとをペレット形成室に残す工程をさらに含み、上記工 程を前記ペレット形成室において部分溶融混合物を形成する前に実施する方法。
16. １６．請求項１４記載の体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分 融合ペレットの製造方法であって、前記均質混合物を約２２００ｐ．ｓ．ｉ．下 で約３秒間圧縮し、前記部分溶融溶液を約１５０ｐ．ｓ．ｉ．下で約６秒間圧縮 する方法。
17. １７．請求項１１記載の体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分 融合ペレットの製造方法であって、前記均質混合物をコレステロール又はコレス テロール誘導体をキャリヤーとして用いて形成する方法。
18. １８．請求項１１記載の体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分 融合ペレットの製造方法であって、前記均質混合物を成長ホルモンと成長ホルモ ン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン及びそのアゴニストとアンタゴニ スト同族体、ソマトスタチンとその同族体、黄体ホルモンと卵胞刺激ホルモンの ようなゴナドトロピン、ペプチド−Ｔ、チロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、 グルカゴン、バソプレシン、オキシトシン、α−及びβ−メラノサイトー刺激ホ ルモン、例えばコロニー刺激因子（ＣＦＳ１と２）のような赤血球、白血球及び 免疫細胞の成長及び機能を刺激するペプチド分子、エリトロポエチンとリンフォ カイン（リンフォカインＩとＩＩを含む）、ナンギオテンシンＩとＩＩ、ブラジ キニン、カリジン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インシュリン 、グルカゴン及び上記ペプチドの多くの同族体とコンジナーから成る群から選択 されるペプチドを用いて形成する方法。
19. １９．体内に移植された場合にペプチドを持続放出しうる部分融合ペレットの製 造方法であって、次の工程： 生体侵食性非ポリマーキャリヤーとペプチドとから成り、前記非ポリマーキャリ ヤーが前記ペプチドよりも低い融解温度を有する均質混合物を形成する工程；前 記混合物の測定量を孔とフルオロカーボンの少なくとも内壁とを有する管中に導 入する工程； 管の１端を、孔の一部に全体的にかつ密封的に嵌合するサイズである栓によって 栓をする工程； 栓をした端部が充実面に接触するように前記管を配置する工程；前記管の反対端 部の孔に圧縮ピンを導入する工程；前記混合物を前記圧縮ピンを介して加圧する ことによって圧縮する工程；前記管を少なくとも前記キャリヤーの融解温度に加 熱されたオーブンに導入する工程； 前記管を前記オーブン中に充分な時間放置して、前記キャリヤーの実質的に全て が溶融し、前記ペプチドの実質的に全てが溶融しない部分溶融懸濁液を形成する 工程； オーブンから管を取り出す工程； 栓をした端部が充実面に接触するように前記管を配置する工程；前記部分溶融懸 濁液が冷却して硬化ペレットを形成し、キャリヤーが結晶マトリックスを形成し てペプチドを捕捉する間、前記部分溶融懸濁液を前記圧縮ピンを介して加圧する 工程 を含む方法。
20. ２０．溶融再結晶した非ポリマーキャリヤーのマトリックス中に結合したペプチ ド薬物を含む部分融合ペレットを体内に移植することを含む身体の治療方法。
21. ２１．請求項１記載の方法による移植可能なペレットを形成し、前記ペレットを 体内に皮下移植することを含む身体の治療方法。