JPH04506523A - ６―（ヒドロナフチル―１―エチル）―４―ヒドロキシ―３，４，５，６―テトラヒドロ―２ｈ―ピラン―２―オン類および相当するヒドロキシ酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ６−（ヒドロナフチル−１−エチル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン類および相当するヒドロキシ酸　一 本発明は、置換デカリンである医薬活性化合物に関する。

本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物中のコレステロールの生合成の律速酵 素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼ）酵素の阻害剤であり、このようなものは、高コレステロ ール血症および高脂血症の治療に役立つものである。臨床証拠が、血清コレステ ロール値の縮小が心臓疾患の危険を減少へ導くことを証明している。

自然発酵生成物のコンパクチン（ジャーナル　オン　アンチバイオテックス（Ｊ ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｌｂｉｏｔｉｃｓ）、　２９ｓ　１３４６−１３４ ８　（１９７６）中で遠藤　章らにより開示された。）およびメビノリン（ｍｅ ｖｉｎｏｌｉｎ）　（ジャーナルプロシーディング　ナショナル　アカデミ−サ イエンスニー、ニス、　ニー、　（Ｊ、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｊ 、Ｕ、Ｓ、Ａ、）、７７．３９５７　（１９８０）中でエイ、ダブリニ、アルバ ートらにより開示された。）は、ヒトを含めだ哺乳動物中の３−ヒドロキシ−３ −メチルグルタリル補酵素Ａ　（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ酵素、律速酵素 および標準のコレステロール生成のナチュラルポイントを阻害することによりコ レステロールの生合成を制限する高活性な高コレステロール血症剤である。コン パクチン（ＲｍＨ，ａ−二重結合）、およびメビノリン（Ｒ−α−ＣＨ３、ａ− 二重結合はロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）としても知られている。）は 、以下に示す構造を有する。

公知技術では、ジャーナル　オン　アンチバイオテックス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ ｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｌｃｓ）、且、６１４−６１６　（１９８１）中でグイ。

ケイ、テ仁ラムらにより開示されたジヒドロコンパクチン（Ｒａ＊Ｈ，ａｘ単結 合）、ジャーナルオン　アンチバイオテックス、３４．５０７−５１２（１９８ １）中でシイ、アルベアーズースコーンベルグらにより開示されたジヒドロメビ ノリン（Ｒ−α−ＣＨ３、Ｂ＝−単結合）およびジャーナル　オン　アンチバイ オテックス、旦、６０４−６０７　（１９８３）中でエヌ、セリザワらにより開 示されたエプタスタチン（ｅｐｔａｓｔａｔｉｎ）　（Ｒ−β−ＯＨ，ａ−二重 結合）の天然生成物もある。

ＵＳ−Ａ−４２９３４９６（ライラード）は、下記構造を有する多数のメビノリ ンの半合成類縁物を開示している。

（ここで、式中、点線は単または二重結合を表わし、Ｒは枝鎖アルキル、Ｃ３− １０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＵＳ−Ａ−４４４４７８４、ＵＳ −Ａ−４６６１４８３、ＵＳ−Ａ−４６６８８６９９、ＵＳ−Ａ−４７７１０７ １（ホフマン）は、Ｒ基が特殊な官能基、たとえばエーテル、アミドおよびエス テル基を含む類縁構造の化合物を開示している。

ジャーナル　メディカル　ケミストリイ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２９．８ ４９−８５２　（１９８６）中でダブリユウ、エフ。

ホフマンらは、上記に関連した多（の類縁物、好ましくは構造、 を有する（シンパスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ＞として現在知られている ）化合物の合成および試験を報告している。

ＥＰ−Ａ−０２５１６２５（イ六ミネ）は、の構造の化合物を開示している（こ こで、式中、Ｒは上記に記載された化合物中に対応する基と同様であり、Ｒ１は ６およびＲ７は、アルキル、アルコキシまたはアリール基の範囲でカバーするこ とができ、そして点線は単または二重結合を表わす）。Ｒ１がＣＨ２０ＣＯ，Ｎ ＨＰｈであり、Ｒが１．１−ジメチルプロピルであり、かつａおよびＣが二重結 合である、これらの化合物の１種のみがメビノリン以上に開示されたものが活性 度を有しているにすぎない。

一般に、上記特許公表は、δ−ラクトンがδ−ヒドロキシ酸または該酸の塩を加 水分解させてなる化合物もカバーする。

ＥＰ−Ａ−０１４２１４６は、 の構造の化合物を開示する（ここで、式中、Ｅは、−ＣＨ２ＣＨ−１−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−または−（ＣＨ２）３−であり、Ｚは（特に）上記に関連したそれらの化合 物中における同様の形状の置換デカリン組織である）。

引用された特許および論文のいずれも、本発明の化合物が調製される可能性を開 示または示唆するものではない。

テカリンリング組織上の特異な型の置換基は引用された技術と異なり、同時に該 化合物は強力なＨＭＧ−ＣｏＡ活性を示す。

本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ　（ＨＭＧ−ＣｏＡ ）レダクターゼ酵素の強力な阻害剤であり、かつ、それから、高コレステロール 血症、高すポタンパク質血症およびアテローム性動脈硬化の治療または予防に役 立つ、新規なデカリンに基礎を置く化合物を提供する。

本発明の第１の目的によれば、一般式１および一般式■の両方の化合物を提供す るものである。

（ここで、式中、Ｒ１は、ＣＬ−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃシク ロアルキル（Ｃ，８）アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ１−６アルキル置 換フエニル基を表す。

Ｒは、Ｃアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル基または置換フェ ニル基で置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２−５アル キニル基を表す。

Ｒは、水素原子または、Ｒ４またはＭ置換基を表す。

Ｒは、Ｃ１−５アルキル基、または置換フェニル、ジメチルアミノおよびジメチ ルアミノから選ばれた基で置換さＲ５がメチルでない場合を除き、メチルまたは エチル基を表す。

Ｍは、医薬的に許容し得る塩の形にできるカチオンを表す。　Ｑは、Ｃ＝Ｏまた はＣＨＯＩ（を表す。

そしてａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、ａおよびＣが二重結合であり、その時すお よびｄが単結合である場合を除き、独立して単または二重結合である。） ここで「Ｃ１−８アルキル」とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ペンチル、ジメチル−プロピル、ヘキシル およびオキチル含む１〜８の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル部分を 意味し、そして（ｒＣ，８アルコキシ」のような）同じ性質の用語は、上記に応 じて解釈されるものである。

ここで「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、環に配列される３〜８の炭素原子を有 する置換脂環式部分を意味し、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチルおよびシクロオクチルを含む。

ここでｒ　ｃ　２−ａアルケニル」とは、１〜８の炭素原子を有し、そして適切 な点でのＥまたはＺの立体化学のいずれかの少なくとも１つの二重結合をさらに 有する直鎖または分枝鎖アルキル部分を意味する。該用語は、たとえば、ビニル 、１−プロペニル、１−および２−ブテニルおよび２−メチル−２−プロペニル を含む。

ここで「Ｃアルキニル」とは、１〜８の炭素原子を有し、そして少なくとも１つ の三重結合をさらに有する直鎖または分枝鎖アルキル部分を意味する。該用語は 、たとえば、プロパルギル、１−および２−ブチニルを含む。

ここで「置換された」とは、フェニルまたは他の芳香Ｒに用いられた場合、独立 に、ｃｌ−６アルキル、ｃｌ−６アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、 ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む）、トリフルオロメチルま たはニトロである各々の４つの置換基までと置換される意味である。

本明細書中および請求の範囲中で用いられる場合の「医薬的に許容し得る塩」と いう用語は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無 毒アルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリアルキルアミン、ジベンジルアミ ン、ピリジン、Ｎ−メチルモルポリン、Ｎ−メチルピペリジンおよびカルボン酸 塩を形成ために使用されるまたは使用できる他のアミンのような無毒アミン塩を 含むことを意味する。

不斉炭素原子の存在により本発明における化合物中には幾つかのキラル中心が存 在する。幾つかの不斉炭素原子の存在は、各不斉中心に適当なＲまたはＳで示さ れる立体化学による多くのジアステレオマーを生ずる。一般式Ｉおよび■および 、適当な場合、本明細書中のすべての他の式は、すべての上記立体化学およびそ れらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）を含むことがわかるものである。

Ｒ，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基中に存在する幾らかの不■ 斉中心を無視すれば、好ましい関係のあるおよび絶対立体化学は、必要な変更を 加えて、弐■に示されるものである。

さらに、特に化合物■に関し、絶対配置に関するカーン（Ｃａｈｎ）　、インゴ ールド（ｌｎｇｏｌｄ）、ブレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）呼称は、４’　（Ｒ）、６ ’　（Ｒ）、１　（Ｓ）、２　（Ｓ）、４ａ（Ｒ）　、６　（Ｓ）　、８　（Ｓ ）　、８ａ　（Ｓ）である。

一般式Ｉおよび汀の化合物のすべては、各キラル中心原子での基の同じ空間的な 配向を（可能な場合には必ず）有するべきであり、かつそれゆえに同じ立体化学 系列に属するこ°とが好ましいものである。各中心に関するＲ−３呼称は、該呼 称を決定に関する配列順の規則の細目のため化合物■に関し知られたものと同一 のものではない。明らかに化合物中のａまたはｂが二重結合であれば、その時Ｃ −４ａと名づけられた炭素原子は不斉中心でなく、一般式■の化合物中のＱがＣ ＝Ｏ基であるば、その時Ｃ−６′と名づ一般式Ｈの化合物中のＱがＣ＝ＣＨＯＨ 基であるとき、好ましい立体化学は、ヒドロキシ基を持った２つの炭素原子が、 化合物■中のラクトンの炭素原子に対応するような同一の特殊な配置を有する。

好ましい異性体は、５ｙｎ−ジオールのような場合が当てはまるものである。

各Ｍは、不斉中心を含まないものが好ましく、ナトリウム、カリウムまたはアン モニウムがより好ましく、ナトリウムが最も好ましいものである。簡単にするた めに、各一般式中で、Ｍは１価で、それが好ましいかのように記載されている。

しかしながら、Ｍは、２価または３価でもあり、その場合、それぞれ、２または ３カルボン酸基の投入でバランスがとられる。このような一般式■およびＭを含 むすべての他の一般式は、Ｍが２価または３価である化合物、たとえば、カチオ ンＭ当たり２または３のモノカルボン酸を含むアニオンを含有する化合物を包含 する。

好ましい化合物は、独立して、または幾つか組合わされてなる以下のものを自存 する。

Ｒ１は、Ｃの分枝されたアルキルを表わす。

Ｒ２は、Ｃ２−８アルケニル置換フエニルで置換されたまたはＣ２−５アルケニ ルを表わす。

Ｒは、Ｒ４である。

Ｒは、Ｃ１−５アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルを表わす。

Ｑは、ＣＨＯＨを表わし、および／または互および互は、共に単結合であり、ａ およびＣの一方または双方は、二重結合である。

一般式Ｉかまたは一般式Ｈの化合物の好ましいサブグループは、Ｒ１が、Ｃの分 枝されたアルキル基を表わし、が、独立して単または二重結合を表わし、そして ｂおよびｄの各々が、単結合を表わすものである。このサブグループの実例とな る化合物は、 （Ａ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ，６’　Ｒ，２’ 　５）−６’　−（２−（１，２，４ａ。

５．６．７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２″−メチル−１ ″−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｚ）−プロブ−１−エニル］−１−ナ フタレニル）エチル）　−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン− ２′−オン （Ｂ）（Ｉｓ、２５．４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ，５’　Ｒ，２’ 　Ｓ）　−７’　−（１，２，４ａ、５．６゜７．８．８ａ−オクタヒドロ−２ −メチル−８−［（２’−メチル−１′−オキソブチル）−オキシコ−６−［（ Ｚ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル’Ｉ　−３’　、５′−ジヒド ロキシへブタン酸ナトリウム（Ｃ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６５，８Ｓ、８ａＳ 、４’　Ｒ，６’　Ｒ）　−６’　−（２−（１，２，４ａ、　５．６゜７．８ ．８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−ジメチル−１′−オキソブ チル）−オキシ］　−６−［（Ｚ）　−７’ロア’−１−エニル］−１−ナフタ レニル）エチル）　−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２′ −オン （Ｄ）（１ｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ，６’　Ｒ）　− ６’　−ｆ２−　（１，２，４ａ、　５．６゜７、８．８ａ−オクタヒドロ−２ −メチル−８−［（２’−ジメチル−１１−オキソブチル）−オキシ］−６−［ （Ｅ）−ブドー１−エニルコー１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４ ′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２′−オン （Ｅ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６８，８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ，６’　Ｒ，２’ 　Ｓ）　−６’　−ｆ２−　（１，２，４ａ。

５、６．　７．８．８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２″−メチル− １１−オキソブチル）−オキシコ−６−［（Ｅ）−へキス−１−エニルコー１− ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン− ２′−オン （Ｆ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ，６’　Ｒ）　− ６’　−（２−（１，２，４ａ、５．６゜７．８，８ａ−オクタヒドロ−２−メ チル−８−［（２″−ジメチル−１１−オキソブチル）−オキシ］　−６−［（ Ｅ）−へキス−１−エニルコー１−ナフタレニル）エチルｊ　−テトラヒドロ− ４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２′　−オンである。

このサブグループの特に好ましい化合物は、Ｒ１が、Ｃである。この特に好まし いサブクラスの実例となるものは、（Ｇ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６８，８Ｓ、 ８ａＳ、４’　Ｒ，６’　Ｒ，２’　Ｓ）　−６’　−ｆ２−　（１，２，４ａ 。

５、６．　７．８．　８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２′−メチル −１′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ）−プロブ−１−二二ル］−１ −ナフタレニル）エチル）　−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラ ン−２′−オン （Ｈ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ，５’　Ｒ，２’ 　５）−７’　−（１，２，４ａ、５．６゜７．８．８ａ−才クタヒド口−２− メチル−８−［（２’−メチル−１１−オキソブチル）−オキシ］　−６−Ｃ（ Ｅ）−プロブ−１−エニルコー１−ナフタレニル）　−３’　、５′　−ジヒド ロキシへブタン酸メチル （Ｊ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６５，３Ｓ、８ａＳ、３′Ｒ１２″５）−７’　 −（１，２，４ａ、５．６，７．８゜８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［ （２’−メチル−１′−オキソブチル）−オキシ］　−６−［（Ｅ）−プロブ− １−エニル］−１−ナフタレニル）−３′−ヒドロキシ−５′−オキソヘプタン 酸メチル （Ｋ）（Ｉｓ、２８．４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ，６’　Ｒ）　− ６’　−（２−（１，２，４ａ、５．６゜７、８．８ａ−オクタヒドロ−２−メ チル−８−［（２’−ジメチル−１１−オキソブチル）−オキシ］　−６−［（ Ｅ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４ ′−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２′　−オン （Ｌ）　（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ，５’　Ｒ）− ７’　−（１，２，４ａ、５，６．７．８゜８ａ−オクタヒドロ−２−メチル− ８−［（２″−ジメチル−１１−オキソブチル）−オキシコ−６−［（Ｅ）−プ ロブ−１−エニルコー１−ナフタレニル”）−３’　、５’　−ジヒドロキシへ ブタン酸メチル （Ｍ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ）−７’　−（１ ，２，４ａ、５．６，７．８．８ａ−オクタヒトＣ７−２−メチル−８−［（２ ″−ジメチル−１１−オキソブチル）−オキシ］　−６−［（Ｅ）−プロブ−１ −エニルコー１−ナフタレニル）−３′　ヒドロキシ−５′−オキソヘプタン酸 メチル （Ｎ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ，５’　Ｒ）−７ ’　−（１，２，４ａ、５，６．７．８゜８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８ −［（２″−ジメチル−１″−オキソブチル）−オキシ］　−６−［（Ｅ）−プ ロブ−１−エニルコー１−ナフタレニル）−３’　、５’　−ジヒドロキシへブ タン酸ナトリウムである。

■ 化合物の次に好ましいサブグループは、Ｒが、Ｃ４−６の分枝されたアルキル基 を表わし、Ｒ２が、必要により置換フェニル基により置換されてもよいＣ２−５ アルケニル基を表わし、ａおよびＣの各々が、独立して単または二重結合を表わ し、モしてｂおよびｄの各々が、単結合を表わすものである。このサブグループ の実例となる化合物は、（Ｐ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４ ’　Ｒ，６’　Ｒ，２’　５）−６’　−（２−（１，２，４ａ。

５．６，７．８．８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２′−メチル−１ ′−オキソブチル）−オキシコ−６−［３−フェニル−（Ｅ）−プロブ−１−エ ニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２ Ｈ−ビラン−２′−オン （Ｑ）（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　、Ｒ，６’　Ｒ）− ６’　−（２−（１，２，４ａ、５，６゜７．８，８ａ−オクタヒドロ−２−メ チル−８−［（２″−メチル−１１−オキソブチル）−オキシ］　−６−［３− フェニル−（Ｅ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テト ラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２′−オン な形に従って細分化される。Ｑがｃ−ｏｇであり、Ｒ３がると見なされ、ところ がＲが式Ｒ４の基であるならば、ケトンはサブグループＩＩａ中にある。ＱがＣ ＨＯＨ基であす、ＲがＲ４の形の基である化合物は、サブグループ■ｂを作り、 Ｒ３が水素である場合、・化合物は、サブグループｎｃのものであり、そしてＲ ３が式Ｍの基である場合、化合物はサブグルゴブｎｄである。

本発明はまた、一般式Ｉおよび■、さらにそれらの調製、中のある種の中間体の 化合物の新規な調製方法を１提供するものであり、以下の図との関連において記 載されたものであり、 図１は、サブグループＩＩａ、ｎｂ、ＩＩｃおよびＩＩａと一般式Ｉの化合物の 相互転換、および一般式■の化合物と一般式１の化合物の相互転換を示す反応模 式図Ｉを示し、図２は、順番に一般式Ｘ■の化合物から調製可能である一般式Ｘ ＩＶの化合物からサブグループＩ［ａおよびＩＩｅの化合物の調製経路を示す反 応模式図■を示し、図３は、今度は一般式ｘｖの化合物から一般式ＸＩＶの化合 物の別の調製経路を示す反応模式図■を示し、図４は、一般式ＸＸＩおよび／ま たはＸＸ■の化合物がら一般式■およびｘｖの化合物の調製経路を示す反応模式 図■を示し、 図５は、さらに一般式ＸＸ■の化合物に関する調製経路を示す反応模式図■を示 し、 図６は、さら］こ一般式ＸＸＩの化合物に関する調製経路を示す反応模式図■を 示し、そして、 図７は、さらに一般式■の化合物の調製に関する経路を示す反応模式図■を示す 。

一般式Ｈの種々のサブグループＩＩａ−ＩＩｄの化合物（以後一般式ＩＩａ〜Ｉ Ｉｄとして表わす）、および一般式１のそれらは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ５およびＭが先に定義されたものである模式図Ｉに示された通常の反応経路によ り調製される。本明細書中で他に要求がなげれば、模式図１および■中の一般式 中の置換基は、一般式Ｉおよび■中に対応する置換基の場合と同等の価値を有す る。

本発明の第２の目的によれば、 （ａ）模式図Ｈに示されるような一般式ＸＩＶの化合物を脱保護し、かつ必要に より還元して一般式ＩＩａの化合物を形成するか、あるいは、 （ｂ）Ｒ５がメチルを表わす場合に、一般式ＬＸＸｍの化合物を脱保護して一般 式１の化合物を形成し、かつ、（Ｃ）必要によりステップ（ａ）または（ｂ）の 後に、一般式１またはＩＩａの化合物を一般式■またはＨの別の化合物へ直接ま たは間接的に変換すること、よりなる一般式１およびＨのいずれかの化合物の調 製方法を提供するものである。

一般式ＩＩａのケトンは、公知技術としてよく知られている、たとえば、硼水素 化ナトリウム、シアノ硼水素化ナトリウム、硼水素化亜鉛、トリーＳ−ブチル硼 水素化リチウムまたはエステル官能基を還元しない別の類似の還元剤のような還 元剤とケトン基との還元で一般式ｎｂのジヒドロキシエステルまで還元される。

好ましくは、該反応は、一般式ｍｂの化合物の好適なｓｙｎ異性体の製造を最大 限に活用する限りは上記方法で実施される。一般式１１ａの化合物の立体選択的 還元は、好ましくは２段階で実施されたものであり、第１段階におけるケトンエ ステルは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または１，２−ジジメトキ シエタンのような不活性な有機溶媒中および任意にメタノール、またはエタノー ルのようなプロトン性溶媒の存在下、そして好ましくはテトラヒドロフランとメ タノールの混合物中で、室温でトリアルキルボランで好ましくはトリーｎ−ブチ ルボラン、またはアルコキシジアルキルボランで好ましくはメトキシジエチルボ ランまたはエトキシジエして製造された錯体は１、その−後、−７８℃〜−２０ ℃の間の温度で硼水素化ナトリウムで還元される。立体選択的還元から製造され て得られた一般式ｎｂの化合物は、ｓｙｎの立体配置でヒドロキシル基を持った ２つの不斉炭素原子を含む。本明細書中に記載された条件下でのケトンラジカル のこうした還元は、主として一般式ｎｂの化合物のｓｙｎ異性体を製造し、それ ほど好ましくないａｎｔｉ異性体の極少量を製造する。

製造される異性体の比率は、利用される特異な化合物および用いられる反応条件 によって異なる。通常、該比率は、約９：１〜９．８：０．２である。しかしな がら、非特異的な還元方法の使用では、普通、１：１に近いジアステレオ異性体 の混合物が作られる。反れにも拘らず、該異性体混合物は、分離され、従来技術 により精製され、その後当業者間でよく知られた従来の手順により一般式１の化 合物に転化される。

一般式ｎｂの化合物は、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような 不活性な有機溶媒中で加熱し、そして製造されるアルコールを共沸除去すること により一般式Ｉに相当するラクトンに環化することができる。好ましくは、ラク トン化は、ベンゼンまたはトルエン中で酸、好ましくはｐ−１ルエンスルホン酸 と一般式ｎｂの化合物を加熱し、溶媒およびこのように形成されたアルコールを 蒸発させ、そして全ての一般式ｎｂの化合物が消費されるまで工程を繰り返すこ とにより行われる。水酸基を持つ２つの炭素原子の相対的な立体化学構造は、一 般式ｎｂ中にＳｙｎとして安定され、その後ラクトン化は、一般式Ｉの好適なト ランスラクトンを製造するけれども、一方でラクトン化は、トランスおよびシス ラクトンの混合物を製造スる。

一般式ＩＩｄの化合物は、０９Ｃ〜５０°Ｃの間の温度、好ましくは室温で、水 およびメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒に混 合物中で加水分解、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸 化カリウムのような塩基と加水分解により一般式ｎｂの化合物または一般式Ｉの 化合物から調製される。一般式■ｄの化合物中のカチオンは、通常、用いられる 水酸化物のカチオンにより決定されるが、該カチオンは、その後、たとえばイオ ン交換樹脂での処理により他のカチオンに交換される。

一般式１１ａの化合物は、中和たとえば注意深く塩酸、硫酸または硝酸水溶液の ような無機酸との中和、次いで適当な有機溶媒との抽出によって一般式１１ａの 化合物から得られる。換言すれば、一般式ＩＩＣの酸は、イオン交換樹脂で一般 式ｎｄの化合物を処理することにより得られる。一般式ＩＩｃの酸が、溶液中に 放置されるならば、それらは一般式１の化合物まで緩やかに再ラクトン化する。

この工程は、たとえばディーンースタック装置で、形成された水を除去する条件 下で酸の溶液を加熱することにより、または例えば無水硫酸ナトリウム、硫酸マ グネシウムまたはモレキュラーシーブのような乾燥剤と溶液を撹拌することによ り促進される。

一般式Ｉのラクトン類は、必要によりアルコールおよび触媒量の酸、好ましくは ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に加水分解して一般式ｍｂの化合物を生成する 。

一般式Ｉ、ｎｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄの化合物は、Ｒ１を含むエステル基が別の エステル基と交換がなされ、たとえば、ＵＳ−Ａ−４４４４７８４の方法論を用 いる脱アシル化中間物を経て、一般式１の化合物に転化される。こうした一般式 Ｉ、ｎｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄの化合物は、Ｒ１を含むエステル基が除去される まで、水またはアルコール、そして好ましくは水およびエタノールの混合物のよ うな溶媒中に水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような アルカリ金属水酸化物で、長期間、たとえば１〜３日間かけて処理される。穏や かな酸処理は、その後、一般式■のアルコールを得るためにラクトン環を閉じる 。一般式■の第２アルコールは、その後、模式図工に示されるように、一般式Ｖ のアルコール中間物を得るために標準状態下でｔ−ブチルジメチルシリル基で選 択的に保護される。

たとえばトリエチルアミンまたはピリジンのような穏やかな塩基の存在下で酸ハ ロゲン化物または無水物を用い、または酸およびカルボジイミドのような活性化 剤を用いることにより、および任意にクロロフォルムのような不活性溶媒中で触 媒としてＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いてなるアシル化、次いでテトラ ヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いてなる第２ヒドロキシ ル基の脱保護化は、酢酸と緩衝され、最初のＲ１基が式Ｒ１の異なる基に交換さ れる一般式Ｉの化合物を与える。

一般式■のケトンは、Ｒ，Ｒ，Ｒ４およびＲ５が先に記載されたものであり、ｐ ｌ、Ｒ２およびＲＬＬが以下に記載したものである模式図Ｈに概説された方法に より調製される。

ｄが二重結合である一般式１１ａの化合物は、一般式ＸｒＶの化合物からＲ２保 護基を除去することにより調製される。

これは、Ｒ２がフッ化物アニオンを生じる使用条件により、好ましくは、アセト ニトリル水溶液中の酢酸またはフッ化水素酸と緩衝されるテトラヒドロフラン中 のテトラブチルフッ化アンモニウムの使用によりトリアルキルシリルまたはアル キルジアリールシリルである好適な場合に達成される。

ｄが単結合である一般式ＩＩａの化合物は、他の官能基の存在に影響を及ぼさな い試薬および条件の使用により、ｄがエノン（ｅｎｏｎｅ）系の炭素−炭素結合 の還元法による二重結合である一般式ＩＩａの化合物から得られる。こうした試 薬の例は、パラジウムまたは白金触媒と共にテルル化水素ナトリウム、トリフェ ニルティンヒドリドまたはトリーｎ−ブチルティンヒドリドがある。

ｄが単結合である一般式１１ａの化合物はまた、二重結合の還元、続いて脱保護 により一般式ＸｒＶのエノン（ｅｎｏｎｅ）から調製される。たとえば、室温〜 環流温度、好ましくは５０〜７０°Ｃの範囲の温度で、過剰のシランの使用また はベンゼンまたはトルエンのような不活性炭化水素溶媒中に、パラジウムまたは 白金触媒と共に、またはトリアルキルシラン、好ましくは双方適切なトリエチル シラン、およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド［ウィル キンソン触媒量のような触媒と共にトリーｎ−ブチルティンヒドリドのような混 合物での処理により１つの反応で二重結合を還元することができる。こうして作 られた粗製シリルエノールエーテルは、ｄが単結合である一般式■ａの化合物を 得るためにアセトニトリル水溶液中のフッ化水素酸で処理される。

しかしながら、一般式ＸＴＶの化合物の成分置換の好ましい方法は、出発原料が 消費されるまで、エノン（ｅｎｏｎｅ）を還元剤、好ましくはメタノールまたは エタノールのようなアルコール性溶媒中のテルル化水素ナトリウムで、かつ必要 により塩化アンモニウムのような穏やかな緩衝剤の存在下で、処理することであ る。こうして生産される保護されたアルコールは、通常の方法で精製されるか、 または粗製物を用いて、該化合物は、アセトニトリル水溶液中でフッ化水素酸と 処理されて、ｄが単結合である一般式ＩＩａの化合物を得る。

一般式ＩＩｅの化合物は、０°Ｃ〜５０℃の範囲の温度、好ましくは室温で、水 とメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒との混合 物中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基と 加水分解により一般式■ａの化合物から調製される。

一般式ｎｅの化合物中のカチオンは、通常、用いられる水酸化物のカチオンによ り決定されるが、該カチオンは、その後たとえばイオン交換樹脂で処理されて他 のカチオンに交換される。

一般式ＩＩａの化合物は、模式図Ｉで定義されてなる一般式ｎｂおよび一般式Ｉ の化合物の生成中の中間物として用いられるか、またはそれら自身がＨＭＧ−Ｃ ｏＡレダクターゼ阻害剤として用いられる。

一般式１およ＆ｎのエノン（ｅｎｏｎｅ）中、Ｒ２基は、一般式の範囲内の異な る化合物を生成するために変化させる。

変性可能な変化の間には、アルキンからアルケンへの還元、アルケンからアルカ ンへの還元、ＥおよびＺアルケン間の異性化および／または鎖内で一度２および ／または３重結合の移動が含まれる。

一般式ＸＩＶの二ノ゛ン（ｅｎｏｎｅ）は、Ｒ１１が、メチルまたはエチルのよ うな低級（たとえばＣ１−８または、好ましくはＣ１−４）アルキル基であり、 Ｐ２基が水酸基の保護に関し適当な基であるが、好ましくはトリアルキルシリル またはアルキルジアリールシリルである一般式Ｘ■のホスホネートと反応により 一般式ＸＨのアルデヒドから調製される。

一般式Ｘ■のアルデヒドと一般式Ｘ■のホスホネートとの反応は、都合がよけれ ば、以下の２方法のいずれかで実施される。ｍｌの方法では、一般式ＸＩＩのア ルデヒドと一般式Ｘ■のホスホネートは、室温でアセトニトリルまたはジメチル スルホキシドのような不活性溶媒中で塩化リチウムまたは臭化マグネシウムのよ うなキレート金属ハロゲン化物およびトリエチルアミンまたは１．８−ジアザビ シクロ［４，５，０コウンデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）のような穏やかな有機 塩基の存在下で共に反応される。第２の方法では、ホスホネートＸ■は、始めに 、−７８°Ｃ〜０℃の範囲の温度でジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン のような不活性有機溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムも しくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強有機塩基で処理さ れ、一般式ｘ■のアルデヒドを同様な温度で添加し、そして混合物は、室温下で 温められ、これらは全て不活性雰囲気中で行われた。

一般式ＸＩＩのアルデヒドは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのよう な不活性有機溶媒中の酸化により、たとえば、クロロクロム酸ピリジニウムまた はジクロム酸ピリジニウムのような従来の酸化試薬により、またはテトラ−ｎ− プロピルアンモニウムパールテニウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド の触媒量の使用により、一般式Ｘのアルコールから調製されるが、好ましくは酸 化がスエルン（Ｓｗｅｒｎ）のプロトコールを用い゛て実施される。

一般式Ｘの中間アルコールは、たとえば一般式■のジオールから２方法のいずれ かで調製される。第１の方法では、一般式■のジオールは、一般式■の化合物中 の両方のヒドロキシル基が反応されるまで、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ ピリジンのような触媒、およびトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の 存在下で過剰の酸無水物（（ＲＬ　Ｃｏ）　Ｏ）または酸ハロゲン化物（ＲＩＣ ｏ。

Ｈａ　１）との処理によりアシル化される。一般式ＸＩのジアシル化化合物は、 その後、アルコールＸの生成を最大限まで増加するのに適当な時間につき０℃〜 室温の範囲の温度で、たとえば水またはアルコールのような溶媒、または該溶媒 の混合物中の水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような 水酸化アルカリ金属での処理により加水分解される。

第２および好ましい２つの典型的な方法では、一般式■のジオールは、たとえば 、エステルかまたはエーテルのような第１級アルコールを選択的に保護する条件 下で処理される。こうした条件は、当業者間で公知であるが、好ましい条件はイ ミダゾールおよび、必要によりトリエチルアミンまたはピリジンのような穏やか な有機塩基、および好ましくは溶媒としてジクロロメタンまたはクロロホルムを 使用してなる存在下でトリアルキルシリルクロリドまたはアルキルジアリールシ リルクロリドの１当孟と処理することである。こうした反応生成物は、Ｐｌがト リアルキルシリルまたはアルキルジアリールシリルの一部分または他の保護基で ある一般式■の化合物である。一般式■の化合物は、その後たとえば、トリエチ ルアミンまたはピリジンのような穏やかな何機塩基を使用し、かつ必要に応じて Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒を使用して、適当な酸ハロゲン 化物（ＲＩＣｏ、Ｈａ　１）または、好ましくは該無水物（（ＲＩＣｏ）　０） と処理されてなる上記記載の条件を用いてアシル化される。得られた中間物の、 一般式■の化合物は、その後、分子の残部に影響することなく、Ｒ１基の除去の ために適当である場合の条件を用いて一般式Ｘのアルコールを得るために脱保護 される。好ましいトリアルキルシリルまたはアルキルジアリールシリル基の除去 に関し、好ましい方法は、室温でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でテ トラブチルアンモニウムフロリド、またはアセトニトリル水溶液中でフッ化水素 酸を用いるものである。しかしながら、別の方法がこれらの好ましい基の除去に 利用できるかまたは別の保護基が一般式■のジオールを一般式Ｘのアルコールへ の成分置換に使用されることが当業者により認められるものである。

一般式ＸＩＶの中間化合物は、Ｒ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１およびＰ　は先に定義さ れたものであり、そしてＲ３が以下に定義されるものである模式図■に示す一連 の反応を用いて一般式Ｘｖの保護アルコールから合成させることもできる。

一般式ＸＩＶの中間物は、たとえば、従来のｈ゛法を使用することでアシル化に より一般式Ｘ■のエノン（ｅｎｏｎｅ）から調製される。したがって、一般式Ｘ ＩＶの化合物は、一般式Ｘ■のアルコールを酸クロリドまたはプロミド（ＲＩＣ ｏ。

Ｈａｌ）、または好ましくは、ピリジンまたはトリエチルアミンのような穏やか な有機塩基の存在下かつ好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触 媒、適切かまたは不活性な溶媒、好ましくは０°Ｃ〜還流温度でクロロメタンま たはクロロホルム中で使用してなる無水物（（ＲｌＣＯ）２０）で処理すること により調製される。すなわち、成分置換は、酸（ＲＣ０２Ｈ）およびカルボイミ ドのようなカップリング剤および不活性な溶媒中のそして好ましくは室温でＮ、 Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒を用いて行われる。

一般式Ｘ■のエノン（ｅｎｏｎｅ）は、たとえば０°Ｃ〜室温の温度でかつ好ま しくは不活性雰囲気下で塩化リチウムまたは臭化マグネシウムのようなキレート 金属ハロゲン化物および不活性有機溶媒中のトリエチルアミンまたはＤＢＵ、好 ましくはアセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような穏やかな有機塩基 を使用することにより先に定義されたような一般式Ｘ■のアルデヒドおよび一般 式Ｘ■のホスホネートから調製される。

一般式Ｘ■のアルデヒドを調製するために、Ｒ３基がアルコール（好ましくはト リアルキルシリルまたはアルキルジアリールシリル）の保護に関し適当な基であ る一般式Ｘ■のアルコールは、たとえば、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジ クロム酸ピリジニウムのような従来の方法により、または不活性溶媒中のＮ−メ チルモルホリンＮ−オキシドの存在下でテトラ−ｎ−プロビルアンモニウムパー ルテナートの触媒量を用いることにより、好ましくはジクロロメタン、しかし最 も好ましくはスエルン（Ｓｗｅｒｎ）のプロトコールを用いることにより一般式 ＸＶＩのアルデヒドまで酸化される。該保護基Ｐ３は、一般式Ｘ■のヒドロキシ アルデヒドを得るために、その後いかなる適当な方法によっても除去できる（Ｐ ”基がトリアルキルシリルまたはアルキルジアリールシリルであり、数基は不活 性雰囲気下、室温でフッ化物イオン、好ましくはアセトニトリル水溶液中のフッ 化水素酸を用いて生じるいかなる方法によっても除去できる好適な場合を除（） 。

模式図■および■中に概説された合成に役立つ一般式■およびＸ■の中間アルコ ールは、模式図■中に示されたように調製される（ここでＲ２、Ｒ５およびＲ３ が先に定義されたものであり、ＲＩＯが低級アルキル、モしてＲ９が以下に定義 されるものである）。

一般式ｘ　ｖの中間アルコールは、たとえば、不活性雰囲気下、室温から還流温 度範囲で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒 中で、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、また はホウ化水素トリエチルリチウムのような従来試薬を用いて、一般式ＸＸ■の化 合物中のエステル基の還元により調製される。一般式Ｘｖの中間アルコールは、 その後、模式図■に概説されたと同様に用いられるか、または一般式■のアルコ ールを得るために脱保護され、その後、。

模式図■と同様に用いられる。該脱保護は、Ｒ３基がトリアルキルシリルまたは アルキルジアリールシリル基であり、該反応が好ましくは、室温でアセトニトリ ル水溶液中のフッ化水素酸を用いて実施される好適な場合を除き、Ｒ３基の移動 に関し適当な以下なる方法によっても実施することができる。

別法としては、一般式■のアルコールは、保護基Ｐ３を最初に取り去り、その後 、アルコールを形成させるために一般式ＸＸ■のエステル基を還元することによ り一般式ＸＸＩのエステルから調製される。一般式ＸＸ■の化合物を得るべき一 般式ＸＸＩの化合物の脱保護は、Ｒ３基がアセトニトリル水溶液中のフッ化水素 酸との処理による好ましい基の１種である場合に、一般式Ｘｖのアルコールの脱 保護と同様の方法で実施でき、そして一般式ＸＸ■の化合物から一般式■の化合 物への還元は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒 中、（たとえば、従来の）還元剤を用いることにより一般式ＸＸＩのエステルか ら一般式Ｘｖのアルコールへの還元と同様な方法で実施することができる。Ｒ１ ０およびＲ３基の正確な性質に従って、上記詳述されたそれらの最良の１種を選 びだし選択することは当業者の能力の範囲内である。

一般式ＸＸＩの中間体は、−７８℃〜室温の温度範囲で、不活性有機溶媒、好ま しくはテトラヒドロフラン中でＲ９がＣ１−６アルキル、Ｃ１−８アルケニル、 Ｃ１−６アルキニルまたは置換フェニルで置換されたＣ１−３アルキル、アルケ ニルまたはアルキニルである一般式ＸＸ■のイリドと反応により一般式ＸＸのア ルデヒドから調製される。このような溶媒、温度および用いられる試薬の反応条 件の正しい組合わせが、新たに形成された二重結合に関して有力な１種の異性体 を生成するために変更されることが当業者により正しく認識されるべきである。

たとえばエチルトリフェニルホスホニウムプロミドを一７８℃でテトラヒドロフ ラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理することによるイリ ドの生成、その後、アルデヒドの添加、そして該混合物が室温まで温められるこ とで、新たに創造されたアルケンが完全にシス−ＣＨ＝　ＣＨＭ　ｅである化合 物を与える。しかしながら、イリドが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ ドを用いて生成されるならば、その後シスおよびトランス異性体の混合物が得ら れる。この混合物は、一般式■またはＨの化合物の混合物、または、好ましくは 標準技術および模式図に従って利用された個々の構成要素を用いて分離された混 合物を与えるために先に記載された合成連鎖を通して実施される。

一般式Ｘｘのアルデヒドはまた、本発明の化合物中のＲ２基中に不飽和アセチレ ンを導入するために用いられる。

たとえば、いずれの下記図式も適当である。

（１）ＰＰｈ”　３−ＣＨ２Ｂｒ （ａ）　Ｒ−ＣＨＯ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・１旧・・・旧・・・・・Ｒ−Ｃ，ＣＨ（ＸＸ）　（２）ｔ −ＢｕＯＫまたは同様な強塩基（１）ＰＰｈａ　＝Ｃ−０Ａｒ （ｂ）Ｒ−ＣＨＯ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ｎ１・・・・・・ 旧・・・１旧・・・旧・・・・・Ｒ−ＣＩＣＨ（ＸＸ）　（２）ＰｈＬｉまたは 他の塩基（１）ＰＰｈａ　、ＣＢｒ４ （ｅ）　Ｒ−ＣＨＯ・・・・・・・・・・旧・・・旧・・・１旧・・・旧・・・ ・・・・・・・・・・団・・・・Ｒ−ＣＩＣＨ（ＸＸ）　（２）強塩基またはＬ ｉ／ＭｇアセチレンＲ−ＣＩＣＨは、その後、適当な親電子ラジカルで陽子を脱 離させ、かつ置換させることができる。図式（ｃ）は、強塩基がこれらの条件下 で要求されない場合、好ましくは、リチウムアマルガムを用いるものである。

アセチレンは、一般式ｘｘｍの化合物（Ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ′）をＢｒ２／ＣＣ ｌ４で、その後、一般式Ｒ−ＣＭＥＥＣＨ−Ｒ’の化合物を形成するために、Ｎ Ｈ３またはＤＭＳＯ中のＮ　ａ　Ｎ　Ｈ２で反応することによっても生成され、 その後、一般式ＸＸＩｒの化合物として用いられるが、反応条件は、環二重結合 の好ましくない効果を避けるために適当に選択されるべきである。

一般式ＸＸのアルデヒドは、たとえば、ピリジニウムジクロメートまたはピリジ ニウムクロロクロメートのような従来試薬を用いる酸化により、またはｏ°ｃ〜 室温の温度範囲で、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはクロロホ ルム中で、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−オキシドの存在下、テトラ−ｎ−プ ロビルアンモニウムパーールテネート（Ｔ　Ｐ　Ａ　Ｐ）の触媒量を用いること により一般式ＸＩＸのアルコールから調製され、成分置換は、最も好ましくは、 スワン（Ｓｗｅｒｎ）のプロトコールの使用により達成される。

一般式ｘｘｎの中間エステルは、Ｒ５、Ｒ９およびＲ１０が先に定義されたもの であり、Ｒ１２が以下に定義されるものである模式図Ｖで概説された反応により 生成される。

一般式ＸＸｖのアルコールは、たとえば、メタノールまたはエタノールのような 六トリウムアマルガムとの処理により、好ましくは、燐酸水素二カリウム（また は二ナトリウム）のような燐酸塩を用いることで緩衝剤で処理される一般式Ｘｘ ■の中間体まで還元される。

別法としては、一般式ＸＸ■のアルコールは、Ｒ１２がＣ■−５アルキル、フッ 素化Ｃｌ−５アルキルまたは置換フェニルであるが、好ましくは、メチル、エチ ルまたはフェニルである一般式ＸＸＶＩの中間エステルを与えるために、たとえ ば、酸無水物（（Ｒ１２Ｃｏ）　Ｏ）またはハロゲン化アシル（Ｒ１２Ｃｏ、Ｈ ａ　１）およびピリジンまたはトリエチルアミンのような穏やかな有機塩基、好 ましくは、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で、 触媒としてＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いてアシル化される。一般式Ｘ ＸＶＩのアシル化化合物は、その後、一般式ＸＸ■の化合物が、たとえば、緩衝 剤で処理されたアルコール性溶媒中のナトリウムアマルガムでの処理により、先 に議論されたような成分置換と同様な方法で一般式ＸＸ■のアルコールまで成分 置換される。

一般式ＸＸＩＶのケトスルホンは、不活性雰囲気下、−７８℃〜室温温度範囲で 不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドラフラン中で一般式ＸＸ■のスルホンの アニオンまたはジアニオンとの反応により一般式ＸＸ■のラクトンから生成され る。一般式ＸＸＩＶの化合物中のケトン基の還元は、Ｏ℃〜室温温度範囲、不活 性有機溶媒中で、ホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素セリウム、トリエチルホウ 化水素リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムのような従来試薬を用いて、 好ましくは、室温でメタノールまたはエタノール中にホウ化水素ナトリウムを用 いて実施され、その後、一般式ＸＸ■のアルコールが得られた。こうして得られ た一般式ＸＸ■のアルコールは、混合物として用いられ、または個々に分離およ び使用されるジアステレオマーの混合物である。

反応条件の正しい組合わせおよび用いられる試薬が、新たに形成された二重結合 に関して有力な１種の異性体を生成するために変更されることは当業者にとって 容易なことである。たとえば、Ｒ９がメチル場合に、一般式ＸＸ■のアルコール の脱離は、新たな二重結合についてトランス：シスが、およそ６：１である物質 を与える。条件を選択すること、および一般式ＸＸ■のエステルの好ましい異性 体の生成を最大限に活用するために、模式図■およびｖ中に概説されたルートの 間を選択することは当業者の能力の範囲内である。一般式ＸＸ■のエステルは、 その後、模式図工〜■に詳述されたような一般式１およびＨの化合物を生成する ために使用される。

一般式ＸＸＩＶのケトスルホンはまた、（ＥｔＯ）２Ｐ（０）ＣＩおよび穏やか な塩基との最初の反応、その後、一般式ＸＸＩＩ　（Ｒ−ＨＣ＝ＣＨ−Ｒ’　） の化合物のアセチレン類縁化合物を生成するためナトリウムアマルガムとの反応 により不飽和アセチレンを導入するために使用される。

これは、強塩基に関し要求を避ける場合、アセチレンの合成の好ましい方法を構 成する。

一般式ＸＸＩの中間エステルを得るための別の方法は、Ｒ５、ＲｌｏおよびＲ３ が、先に定義されたものであり、Ｒ８およびＬが下記に定義されるものである模 式図■て概説されるものである。

一般式ＸＸＩのエステルは、不活性雰囲気下、−７８°Ｃ〜還流温度範囲で、ジ エチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で、Ｌがト シル、メシル、トリフロロメチルスルホニルまたは形式的にカルボアニオンとし て表わされるこうした種類でのＲ基（Ｒ８が、水素、Ｃアルキル、Ｃ１−７アリ ケニル、Ｃ１−７アルキニルまたは置換フェニルで置換されたＣ１−４アルキル 、アリケニルまたはアルキニルである）を排出する有機金属試薬とのハロケン化 物（好ましくはヨー化物）のような残基を表わす、一般式ＸＸＩＸの中間体の処 理により得られる。

適当な有機金属試薬の例には、トリエチル水素化ホウ素リチウム、メチルリチウ ム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムプロミド、リチウムアセチリド、ビ ニルリチウム、ジメチル銅リチウムまたは他のより高次またはより低次の銅試薬 がある。使用される有機金属試薬の正確な形は、一般式ＸＸＩＸ中に存在する残 基の形およびＲ８基中に存在する他の官能性による。

換言すれば、Ｒ８が水素を表わす場合に、一般式ＸＸＩの化合物は、Ｌが水素ラ ジカル源、たとえば、ベンゼンまたはトルエンのような不活性溶媒中のトリブチ ルティンヒドリドでの処理によるヨー化物を表わす一般式ＸＸＩＸの化合物から 得られる。

一般式ＸＸＩＸの中間物は、たとえば、従来のよく知られた手順を使用して一般 式ＸＩＸのアルコールから調製される。

Ｒ５がメチルである一般式１の化合物はまた、ＲＬ、Ｒ２およびＬが、先に定義 されたものである場合に、反応模式図■中に概説された方法を使用して、一般式 ＬＸＸおよび一般式ＬＸＸＩ　（ＥＰ−Ａ−０２５１６２５）の公知化合物から も得られる。

一般式１のラクトンは、一般式ＬＸＸｍの保護されるラクトンから、好ましくは 、室温で酢酸と緩衝されたテトラヒドロフラン中のテトラブチルフッ化アンモニ ウムとの処理により得られる。

一般式ＬＸＸＩ［［のラクトンは、一般式ＬＸＸＩＩの中間物を不活性雰囲気下 、−７８℃〜室温の範囲の温度で、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン のような不活性溶媒中のカルボアニオン、たとえば、ジメチル銅リチウムまを排 出する有機金属、好ましくは有機銅、の試薬で処理することにより得られる。使 用される有機金属試薬の正確な形は、一般式ＬＸＸＩＩＩ中に存在する残基の形 およびＲ８基中に存在する他の官能性による。

一般式ＬＸＸｍの中間物はまた、−７８°Ｃ〜室温の範囲の温度で、不活性有機 溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、先に定義された、一般式ＸＸ■のイ リドとの反応により一般式アルデヒドＬＸＸＩのアルデヒドからも調製される。

溶媒、温度および使用される試薬のような反応条件の正しい組合わせが、Ｒ２基 中に新たに形成された二重結合について優秀な１種の異性体を製造するために変 更されることは当業者により正しく認識されるべきである。二重結合の異性体の ある混合物は、一般式１または■の化合物を得るために連続合成を通じて行われ 、（好ましくは、）標準技術および模式図に従って利用される個々の構成成分を 使用して分離される。

一般式ＬＸＸＩＩの中間物は、たとえば、従来のよく知られた手順を使用して一 般式ＬＸＸのアルコールから調製される。

Ｒ５がメチルであり、Ｒ１０がエチルでありそしてＲ３がｔ−ブチルジメチルシ リル基であり、ａお呼びｂが共に単結合であり、モしてＣが二重結合である一般 式ＸＩＸおよびＸＸ■の中間物は、文献中（ジャーナル　オン　ケミカルソサエ ティ（Ｊ、Ｃｈｅ［Ｉｌ、Ｓｏｃ、）　、ケミカル　コミユニケイジョン（Ｃｈ ｅｍ、Ｃｏｍａ＋ｕｎ、）、１９８７．１９８６）で知られている。Ｒ５、ＲＬ ＯおよびＲ３が先に定義された内の他の基である中間物は、公知の経路に類似し た経路を使用するが、適当に異なる開始材料を使用して調製される。このような 交換は、当業者間で知られた範囲内である。ａに別の二重結合の導入方法、ａま たはｂに１つの二重結合を与えるために異性化すること、または一般式■、■、 ■、■、■〜Ｘ■、ＸｒＶ〜ＸＸ■およびＬＸＸ−ＬＸＸｍの化合物に類似した 構造で化合物中に単結合としてａ、ｂおよびＣを与えるために還元することは、 公知技術（たとえば、テトラヘドロン（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、１９８６ ．４２．４９０９〜４９５１またはＵＳ−Ａ−４２９３４６９参照）である。こ れらの技術の幾つかは、一般式■、■、■、■、■〜Ｘ■、ＸＩＶ〜ＸＸ■およ びＬＸＸ−ＬＸＸＩＩＩの化合物の少なくとも２〜３種にある一定の条件下で、 有害に影響する試薬を用いる、しかしながら、別の方法は、一般式１１■、■、 ■、■〜ｘｎ、ＸＩＶ〜ＸＸ■およびＬＸＸ−ＬＸＸｍの化合物の幾らかまたは 全てに要求される変化に関して適当である。すなわち、該方法は、ａＳｂまたは Ｃに必要とされる単または二重結合と共に一般式ＩまたはＨの化合物を得るため に、（本明細書中に言及される制限を条件として）ａ、ｂおよびＣが単または二 重結合である化合物の相互変換に関して適当な方法論を選択するために当業者が 持ち得る能力の範囲内である。

４ト１１ Ｒ＜よびＲがメチルであり、そしてＲ２がｔ−ブチルジメチルシリル基である一 般式Ｘ■のホスホネートは、公知技術（ジャーナル　オン　オーガニツタ　ケミ ストリ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、１９８８．５３．２３７４〜２３７８） である。一般式ＸＸ■および一般式ＸＸ■の化合物は、商業上有効であるか、ま たは公知または類似方法を用いて商業上有効な物質から難なく利用できるもので ある。

一般に、試薬は、出発原料を生成物に完全に転化するために十分な量が用いられ るが、反応の進行中にそれら自身で十分に消費されるものである。しかしながら 、数量は、通常の当業者が明らかに知り得るものであるとして、しばしば変更さ れる。たとえば、難なく利用できないものおよび利用できるものの２つの化合物 の反応で、過剰の難なく利用できる化合物は、さらに完全な方向に反応を操縦す るために用いられている（過剰の使用をしなげれば、好ましくない化合物の合成 が増加する）。

同様に、上記記載で与えられた温度範囲の大部分は、単に模範的に過ぎず、臨界 でないそれらを変更することは、当業者における能力範囲内である。

上記記載中で述べた反応時間もまた、単に模範的に過ぎず、変えることができる 。公知である場合、反応時間は、しばしば反応温度に対し反比例の関係にある。

通常、各反応は、たとえば、薄層クロマトグラフィーによりモニターされており 、少なくとも１種の出発原料が、はとんどその存在を検出できない場合、または 好ましい生産物がそれ以上もはや形成されることがないような場合に終了される 。

従来の作り上げる操作は、通常、上記記載から省略されている。

上記記載中で利用される場合、「溶媒」とは、溶媒の混合物を包含し、かつ反応 媒体が好ましい温度で液体であることを意味する。従って、個々の反応に関し載 せられた溶媒の全てが、全ての引用された温度範囲に関し利用されるとは限らな いことが分かる。該溶媒は、利用される反応条件下で用いられる反応成分、生成 中間物および最終生成物に対し少なくとも実質上不活性でなければならないこと が分かる。

「不活性な雰囲気」とは、上記記載中で利用される場合、少しも反応成分、生成 中間物または最終生成物と反応しないか、あるいはその逆に反応を妨げる雰囲気 を意味する。

二酸化炭素が、はっきりと反応に対し安定である間、不活性な雰囲気は、通常、 窒素、ヘリウム、ネオンまたはアルゴンまたはそれらの混合物、そしてほとんど が無水状態を維持するために乾燥アルゴンである。不活性な雰囲気の使用が明記 されないものを含む大抵の反応は、便宜上、不活性な雰囲気、通常、乾燥アルゴ ンの下で行われている。

各反応生成物は、好ましくは、（固体であれば）再結晶化、カラムクロマトグラ フィー、予備薄層クロマトグラフィー、（十分に揮発性であれば）ガスクロマト グラフィー、（十分に揮発性であれば）高減圧下での分留または高圧（動作）液 体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような従来技術により精製される。通常、 けれども−反応の粗製生成物は、精製せずにまたは分離すらせずに次の反応に用 いられる。

特にこれらに強塩基を使用するかまたは試薬を還元する一部の反応では、無水溶 媒が要求される。この゛場合、溶媒は従来技術の使用および用いられる不活性な 雰囲気を用いる前に乾燥される。

上記記載の反応の幾らかは、一般式ＩまたはＨの好ましい化合物に導くものを除 いては、２以上の生成物の混合物を生じる。そうして得られたどんな混合物でも 、先の段落で述べたもののような従来技術により分離される。上記に記載された ある一定の中間混合物、特に一般式■、ＸｒＶおよびＬＸＸｍの化合物は、新規 であると考えられている。

Ｒ２およびＲ５のいずれかまたは双方がメチルでない全ての他の中間混合物はま た、新規であると考えられている。

本発明の混合物は、人の病気の動脈硬化症、高脂血症、家族性高コレステロール 血症その地間種類のものの治療のための抗高コレステロール血症剤として役立つ 。

従って、本発明の第３の目的によれば、薬に、特に抗高コレステロール血症剤と して用いるための一般式Ｉまたは■の化合物を提供するものである。

本発明の第４の目的によれば、抗高コレステロール血症剤の調製に一般式１また はＨの化合物の使用を提供するものである。従って、本発明の化合物は、一般に 高コレステロール血症、および特に一般式ＩまたはＨの化合物またはそれらの混 合物の効果的な服用量を患者に投薬することからなる動脈硬化症、家族性高コレ ステロール血症または高脂血症の治療または予防方法に使用することができる。

本発明の第５の目的によれば、一般式■または■の化合物またはそれらの混合物 、およびそれらの医薬的に許容できる担体よりなる医薬組成物を提供するもので ある。こうした化合物は、成分の混合により簡単に調製される。

一般式１およびＨの化合物は、カプセル、タブレット、注射可能に製剤またはそ の種の他のものの形で経口に、直腸にまたは非経口に投薬される。通常、経口経 路することが好ましい。服用量は、年齢、性別、体重および他の人の患者の健康 状態により変えられるが、成人の一日の服用量は、約２ｍｇ〜２０００ｍｇ　（ 好ましくは５〜１００ｍｇ）の範囲内であり、そして４回に分割された服用量で 患者に与えられる。より高い服用量は、必要である場合に有利に用いられる。

本発明の化合物はまた、胃腸管に非再吸収性の形に胆汁酸を接合することのでき る医薬的に許容できる無毒性カチオン重合体と共投薬することもできる。こうし た重合体の例としては、コレステイルアミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ） 、コレスチボール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）およびポリ　［メチル−（３−トリ メチルアミノ−プロピル）イミノトリメチレンジノλリド１が挙げられる。本発 明の化合物およびこれらの重合体の相関的な量は、１　：　１００〜１　：　１ ５０００である。

請求化合物の固有のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性度は、以下の実施例で 詳細に記載された実験の記載記録の生体外で測定された。

本発明の範囲内に含まれるものは、一般式１または■の化合物またはそれらの医 薬組成物の無毒な治療上効果的な量をこうした治療の必要な患者に対し投薬する ことよりなる動脈硬化症、家族性高コレステロール血症または高脂血症の治療方 法である。

一般弐■の化合物もまた、Ｈ’ｂｖｌ　Ｇ　Ｃｏ　Ａレダクターゼ阻害活性度を 示し、そして本発明の製薬目的に含まれる。

以下の実施例は、本発明により成し遂げられた典型的な化合物およびそれらの合 成を示す。しかしながら、それらは、単なる実例の目的のためであるに過ぎない ことを理解すべきである。

有機溶媒は、過度の硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下 で蒸発された。ＮＭＲスペクトルは、記載された別の方法の他はプロトンに関し ２５０ＭＨ２および炭素に関し６２．５ＭＨｚで重水素化クロロホルム中で室温 で測定された。全ての化学シフトは、テトラメチルシランに関して多数に分けて 与えられた。ＩＲスペクトルはクロロホルム溶液中でまたはよく知られた臭化カ リウム円板の固体状態中で室温で記録された。

クロマトグラフィーは、ウオーレン３０〜６０μｍシリカを使用して行った。

実施例１ （化合物Ｊ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ。

２’　５）−７’　−（１，２，４ａ、５．６，７，８，８ａ−オクタヒド口− ２−メチル−８−［（２’−メチル−１′−オキソブチル）−オキシ］　−６− ［（Ｅ）−プロブ−１−エニルコー１−ナフタレニル）−３′−ヒドロキシ−５ ′−オキソヘプタン酸メチル （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−１，２゜４ａ、５，６．８．８ ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−（フェニルス ルホニルロピル）−２−メチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチル（ＸＸＶ） エチルフェニルスルホン（一般式ＸＸ■、Ｒ９＝メチル、２、６ｇ，１５．２ｍ ｍｏ　１）は、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中に溶解され 、アルコ゛ン下で一７８℃まで冷却された。ｎ−ブチル−リチウム（１．４Ｍヘ キサン溶液、１１ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）力（添加され、攪拌が一７８°Ｃで ３０分間続けられた。乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（＋）（Ｉｓ，２Ｓ，４ａＲ ．６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−１．２．４ａ，５，６，８．８ａ−オクタヒドロ−２ −メチル−６、８−ナフタレン−カルボラクトン−１−カルボン酸エチル（一般 式ＸＸｍ、Ｒ”−メチル、２、００ｇ，７．６ｍｍｏ　１）の溶液が４５分かけ て反応混合物に添加され、該溶液がさらに２時間攪拌され、その後読反応は塩化 アンモニウム溶液（５０ｍｌ）の添加により抑制された。該混合物は、室温まで 温められ、エーテル（１００ｍｌ）中に注がれ、残留する固体が最小量の水を用 いて溶解された。２層に分割され、有機層が塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄された。該有機層は乾燥され、粗製オイルを 得るために脱水され、さらに精製することなく次の段階に用いられた。

ホウ水素化ナトリウム（０．１５ｇ，３．９６ｍｍｏｌがアルゴン下でエタノー ル（　１　０　０　ｍ　ｌ　）中の添加生成物の粗製スルホン溶液に添加され、 該混合物は一部中攪拌され、水（１００ｍｌ）の添加により抑制され、その後、 エーテル（１００ｍｌ）で抽出された。２層に分離され、有機層が塩水（２Ｘ１ ００ｍｌ）で洗浄された。合体された水溶液がエーテル（１００ｍｌ）で抽出さ れ、その後さらに塩水（１００ｍｌ）で洗浄された。合体された有機溶液が乾燥 され、オレンジオイルまで脱水された。９：１のヘキサン：エチル酢酸、その後 ４：１のヘキサン：エチル酢酸で溶離するクロマトグラフィーが、無色オイルと して精製アルコール（ＸＸＶ、１．０７ｇ、３２％）を与えた。

δＦ、７．９５〜７．５　（５ＨＳｍ）　、５．５２　（ＬＨｌｄｄｄ、Ｊｌｏ 、４およびＨｚン、５．４０　（１Ｈ，ｄ。

Ｊ　１０Ｈｚ）　、４．５７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１０およびＩＨｚ）　、４． ０〜４．２　（３Ｈ％ｍ）　、３．４９　（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ６およびＩＨｚ）　 、２．７〜２．６　（２Ｈ，ｍ）、２．２８　（ＩＨＳｂｒ　ｔＳＪ　１３Ｈｚ ）　、２．１４　（ＩＨｌｂ　ｒｄ、Ｊ　１４Ｈｚ）　、２’、９〜２．８　（ ＩＨＳｂ　ｒｍ）、１．６５〜１．６　（３ＨＳｍ）　、Ｌ　４５　（ＩＨ，ｔ 　ｄ。

Ｊｌｌおよび２Ｈｚ）　、１．３３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、１．２６　（５ Ｈ，ｔＳＪ７Ｈｚ）および０．９２　（３Ｈ。

（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−１，２゜４ａ、５．６．８．８ ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−６−（（Ｅ）−プロブ−１− エニル）ナフタレン−１−カルボン酸エチル（ＸＸｎ）リン酸水素二ナトリウム （８，６ｇ、０．０６ｍ、ｍｏ　１）および新たに調製された６％アマルガムナ トリウム（１７゜２５ｇ）が、アルゴン下、エタノール（７５ｍ　ｌ　）中に先 のステップ（１，０７ｇ、２．４５ｍｍｏ　１）からアルコール溶液に添加され 、攪拌が室温で一部中続けられた。該有機層が静かに注ぎ取られ、該アマルガム およびリン酸塩の緩衝剤が塩水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄された。化合した有機層 は水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄され、乾燥され、黄白色固体としてオレフィン（０ ，１２ｇ、１８％）を得ルために溶離液として９：１のヘキサン：エチル酢酸を 使用するクロマトグラフィーにより精製された固体を得るために脱水された。

δＨ５，４８（ＬＨ，ｄｄＳＪ１５および６Ｈｚ）、５．６〜５．５　（２Ｈ， ｍ）　、５．４２　（ＩＨＳｄ、Ｊ　１０Ｈｚ）　、４．２９　（ＩＨ，ｍ）　 、４．１４　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ７Ｈｚ）　、２．８４　（ＬＨ，ｄｄＳＪｌｌおよび６Ｈｚ）、２．７〜２． ５　（２ＨＳｍ）　、２．４０　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ１３Ｈｚ）　、２．００　 （ＩＨＳｄｑＳＪ１５および３Ｈｚ）、１．９〜１．７　（２ＨＳｍ）、１．６ ８　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ６．５Ｈｚ）　、１．５０　（ＬＨ，ｔｑ、Ｊ１３および３Ｈｚ）　、１．３ ８　（ＬＨ，ｔｄＳＪ１３および５Ｈｚ）、１．２６　（３ＨＳｔ、Ｊ７Ｈｚ） 　、および０．９３　（３Ｈ。

（ＩＳ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−１，２゜４ａ、５，６．７，８ ，８ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル− ６−（（Ｅ）−プロブ−１−エニル）ナフタレン（■）乾燥ジエチルエーテル（ ５ｍｌ）中に先のステップ（０゜６０ｇ、２．１６ｍｍｏ　１）から該エステル 溶液が、アルゴン下、乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中にリチウムアルミニウ ムヒドリド（０，２５ｇ、６．４８ｍｍｏ　１）の攪拌された懸濁液に１滴づつ 添加された。２時間後、該懸濁液は、水浴中で冷却され、水（０，２５ｍ１）　 、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２５ｍ１）および水（０，７５ ｍ１）が滴下された。該混合物は濾過され、該固体がジエチルエーテルで洗浄さ れ、有機物が、次のステップで精製されることなく用いられるオイルとして粗製 ジオール（０，５２ｇ）を残し得るために減圧下で蒸発された。

δＨ５，９３（ＩＨＳｄｄｄＳＪ１４．５．６．５および１．　５Ｈｚ）　、５ ．６〜５．　５　（２Ｈ，ｍ）　、５−３９　（ＩＨＳ　ｄＳ　Ｊ９．５Ｈｚ） 　、４．２　（ＩＨ，ｂｒｓ、）、３．７５　（ＩＨＳｄＳ　Ｊ８．５Ｈｚ）　 、３．７〜３．５（ＩＨＳｄｄ、Ｊ８．５および３Ｈｚ）　、２．８５〜２゜６ 　（２Ｈ，ｂ　ｒｍ）、２．３〜２．６　（３ＨＳｂ　ｒｍ）、２．１〜１．７ 　（４Ｈ，ｍ）　、１．６８　（３Ｈ，ｄｔＳ　Ｊ６．５およびＩＨｚ）　、１ ．３３　（ＩＨ’、ｔｄ％Ｊ１３および６Ｈｚ）　、１．２２　（ＩＨ，ｔｄ、 Ｊｌｌ、５およびＩＨｚ）および０．８２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）ステッ プ４ （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａ’５）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ リル）オキシメチル−１，２，４ａ、５．６．７，８．８ａ−オクタヒドロ−８ −ヒドロキシ−２−メチル−６−（（Ｅ）−プロブ−１−エニル）ナフタレン（ ■） ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０，３５８ｇ。

２．３７ｍｍｏ　１）が、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の先のステップ（０ ，５２ｇ、２．１６ｍｍｏ　１）とイミダゾール（０，１６１ｇ、２．３７ｍｍ ｏ　１）からジオールの攪拌溶液中に少量づつ添加された。該混合物は、１８時 間乾燥され、その後ジクロロメタン（２０ｍｌ）と１Ｍ（Ｈｓ　Ｐ　Ｏ４（５ｍ 　ｌ　）とに分割された。有機層が、分離され、水（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナ トリウム溶液（１０ｍｌ）および塩水（７ｍ　１　）で連続的に洗浄され、その 後乾燥され、ゴムを残し得るため蒸発させ、そしてゴム状物（０，６２ｇ、８２ ％）としてモノシリルエーテルを得るためにヘキサン、その後ヘキサン：酢酸エ チル（９：　１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製された。

δＨ（キーピーク）３．５５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ９Ｈｚ。

Ｃ旦ＡＨ８０Ｓｚ　）　、３．５０　（ＩＨ，ｄｄ１Ｊ９および２．５ＨｚＳＣ ＨＡＨａ　Ｏｓｉ　）　、０．９１　（９Ｈ，ｓ。

Ｃ（ＣＨ））および０．１　（６Ｈ，５ＳＳｆ　（ＣＨ３）ステップ５ （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６８，８Ｓ、８ａＳ、２’　Ｓ）−１，２，４ａ、５， ６．７，８．８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８［（２’　−メチル−１′− オキソブチル）オキシ］　−６−［（Ｅ）−プロブ−１−エニル］ナフタレンー １−カルボアルデヒド（ＸＩＩ） ２（Ｓ）−無水メチル酪酸（１，０ｇ、５．３７ｍｍ。

１）、乾燥ピリジン（１，３ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミ ノピリジン（ＤＭＰＡ１６ｍｇ、０゜１３ｍｍｏｌ）が、乾燥クロロメタン中に 先のステップ（０，１３１５ｇ、０．９ｍｍｏ　１’）からアルコールの溶液に 添加され、該溶液がアルゴン下、１９時間、６０°Ｃに加温された。該混合物は 冷却され、メタノール（８，０ｍ１）で希釈され、１時間乾燥され、その後ジエ チルエーテル（８０ｍｌ）とＩ　ＭＨ３Ｐ　Ｏ４（１０ｍ　ｌ　）とに分割され た。有機層が、分離され、ＨＰ　０４（１０ｍ　ｌ）　、水（１０ｍｌ）、飽和 重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で連続的に洗浄され 、その後乾燥され、そして次段階で直接進行するのに十分な純度であるとする黄 色ゴム（０，４８ｇ）としてアシル化生成物を得るために蒸発させた。

δＨ（キーピーク）５．０　（ＩＨＳｍ、８−Ｈ）　、２゜３３　（ＩＨ１６重 線、Ｊ７ＨｚＳＣＨＣ０，０）　、１．１５　（３ＨｌｄＳＪ　７　Ｈｚ　ＳＣ Ｈｓ　ＣＨ）　、ｏ、　９　（３Ｈ１ｔＳＪ７ＨｚＳＣＨＣＨ２）　、０．８５ 　（９ＨＳｓ）、０．１　（３ＨＳｓ）および−０，１（３Ｈ，ｓ）。

４０％ＨＦ水溶液ニアセトニトリル（１：１９）（８゜５ｍ１）中の先に調製さ れたシリル化エステル（ＩＸ）の溶液（０，４８ｇ、１．１１ｍｍｏ　１）が、 １時間半攪拌され、その後飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍ　ｌ）およびジエ チルエーテル（５０ｍ　ｌ　）が添加され、水相が分離され、さらにエーテル（ ５０ｍｌ）で抽出された。合体された有機層が塩水（２０ｍｌ）で洗浄され、乾 燥され、次段階で直接使用されるゴム状物（３３０ｍｇ）としてアルコールを残 し得るために蒸発された。

乾燥ジクロロメタン（０，８ｍ　ｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ溶液（０，２０ｇ、２． ５５ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（２，０ｍ１）中の 冷却（−７０℃）、攪拌された塩化オキサリル溶液にゆっくり添加された。５分 後、乾燥ジクロロメタン（２，０ｍ　ｌ）中のアルコール溶液（Ｘ）（０，３２ ｇ、１．０３ｍｍｏ　１）が１滴づつ添加され、１０分間攪拌され、その後ＤＭ ＳＯ／ＣＯＣｌ。錯体（上記で形成された１、２７ｍｍｏ　１）の第２バツチが １７ｉＮづつ添加された。該溶液が１０分間攪拌され、トリエチルアミン（１３ ｍｌ、９．２６ｍｍｏｌ）が１滴づつ添加され、該混合物が、室温まで温められ た。

１時間後、該混合物は、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈され、１ＭＨ３Ｐ Ｏ４（２０ｍｌ）　、水（３Ｘ　２０ｍ１）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ ２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄され、その後乾燥された。蒸発により 粗製アルデヒドが得られ、そしてアルデヒド（ＸＩＩ）（１９５ｍ　ｇ、ジオー ル■から５６％）を与える酢酸エチル：へキサン（１：　２０）で溶離するカラ ムクロマトグラフィーにより精製された。

δ１．（キーピーク）９．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ、ＣＨＯ）　、５．３　 （ＩＨ，ｍ、８−Ｈ）および２．６５メチル（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ 、８ａＳ、３’　Ｒ，２’　５）−７’　−（１，２，４ａ、５，６，７．８゜ ８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８［（２’−メチル−１′−オキソブチル） オキシコ−６−［（Ｅ）−プロブ−１−エニルコー１−ナフタレニル）−３’− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５′−オキソヘプト−６′−エノエート（Ｘ ＩＶ） テトラヒドロフラン（１，０Ｍ、０．３９ｍｍｏ　１）中のへキサメチルジシラ ザイドリチウムの溶液が、アルゴン下、ＴＨＦ　（０，３ｍ１）中のメチル３　 （Ｒ）　−（ｔ　−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−オキソ−６−（ジメチ ルホスホニル）ヘキサノエート（一般式ＸＩ［１１７２ｍｇ。

０．４５ｍｍｏｌ）の冷却（−７０℃）攪拌溶液に１滴づつ添加された。１時間 後、ＴＨＦ　（０，３ｍ１）中のアルデヒド（ＸＩＩ）（９５，４ｍｇ、０．： ３ｍｍｏ　１）溶液が添加され、該溶液は室温まで温められ、６４時間攪拌され た。該反応物は、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）で抑制され、ジクロロメ タン（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出され、そして乾燥され、ゴム状物を残し得るための 蒸発された。

酢酸エチル：ヘキサン（１，２５）から酢酸エチル：ヘキサン（１：　２０）で 溶離されたカラムクロマトグラフィーによる精製が、エノン（ｅｎｏｎｅ）　（ ＸＩＶ）　（８２ｍｇ、回収アルデヒドＸ■を基準として６６％）が与えられた 。

δＨ（キーピーク）６．７５　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ１６および１０Ｈｚ、７’　− Ｈ）　、５．９７　（ＩＨＳｄ、Ｊ　１６Ｈｚ、６’　−Ｈ）　、４．５９　（ ＩＨ，５重線、Ｊ６Ｈｚ。

３’　Ｈ）　、３．６４　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ　）　、２．８１（ＩＨＳｄｄ 、Ｊ１６および６Ｈｚ）　、２．５４　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ１４および５Ｈｚ）　、２．４４　（ＩＨＳｄｄＳＪ１４および６Ｈｚ ）　、０．８２　（９Ｈ，ｓ）　、０．０５（３Ｈ，ｓ）および０．０２　（３ Ｈ，ｓ）。

ステップ７ （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ。

２’　５）−７’　−（１，２，４ａ、５，６，７，８．８ａ−オクタヒドロ− ２−メチル−８−［（２’−メチル−１１−オキソブチル）オキシ］　−６−［ （Ｅ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル）−３′−ヒドロキシ−５′ −オキソヘプタン酸メチル（ＩＩａ）トリエチルシラン（２，８５ｍ１．１８． ５ｍｍｏｌ）中のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２ ，６ｍｇ、２．８５μｍ０１）およびエノン（ｅｎｏｎｅ）　（８２ｍ　ｇ、１ ４３ｍｍｏ　１）の溶液が、１．５時間、アルゴン下、攪拌しながら５０℃まで 加熱した。該溶媒が、蒸発され、該残留物がアセトニトリル（１：　２０．１０ ｍ１）中の４０％フッ化水素酸溶液に溶解され、該混合物はアルゴン下、１時間 攪拌された。酢酸エチル（２０ｍｌ）が添加され、該有機層が飽和重炭酸ナトリ ウム溶液（１０ｍ　ｌ　）で洗浄され、そして酢酸エチル（１０ｍ　ｌ　）で再 抽出された。合体された酢酸エチル抽出物が、塩水（１０ｍｌ）で洗浄され、乾 燥され、ゴム状物を得るために蒸発され、そしてゴム状物としてケトン（４５ｍ ｇ、６９％）を与える酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶離するカラムクロマ トグラフィーにより精製された。

よび８Ｈｚ）　、５．６　（ＩＨ，ｍ）　、５．３５　（ＩＨＳｂｒｄＳＪ９Ｈ ｚ）　、５．２５　（ＩＨＳｍ）　、５．１５　（ＩＨ，ｍ）　、４．４０　（ ＩＨＳｍ）　、３．６９　（３Ｈ，ｓ）、３．３９　（ＩＨＳｂｒｄ、Ｊ３Ｈｚ ）　、２．５８　（２Ｈ。

ｄＳＪ５Ｈｚ）　、２．４８　（２ＨＳｄＳＪ６Ｈｚ）　、２゜４５〜１．１３ 　（１６ＨｚＳｍ）　、１．５９　（３Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ６Ｈｚ）　、１．１１　 （３Ｈ，ｄＳＪ７Ｈｚ）　、０゜９〜０．７９　（６Ｈ，ｍ）。

実施例２ （化合物Ｈ） （ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ。

５’　Ｒ，２’　５）−７’　−（１，２，４ａ、５．６．７゜８．８ａ−オク タヒドロ−２−メチル−８−［（２’−メチル−１″−オキソブチル）−オキシ コ−６−［（Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル’）　−３’　、 ５’−ジヒドロキシへブタン酸メチル トリエチルボラン（ＴＨＦ中に１．ＯＮ、０．１ｍｍ。

１）の溶液が、アルゴン下、ＴＨＦ　（０，８ｍ１）中のメタノール（０，２ｍ １）の攪拌溶液に添加された。４５分後、この混合物の０．２２ｍ１が、−７０ ℃まで冷却され、ＴＨＦ　：メタノール中の実施例１（化合物Ｊ）　（８，１ｍ ｇ、０．０１７ｍｍｏ　１）のケトンの溶液が、１滴づつ添加され、さらに１． ７５時間攪拌された。ホウ化水素ナトリウム（１，０ｍｇ、０．２６ｍｍｏ　１ ）が、アルゴン下、速やかに添加され、該溶液は、２．５時間攪拌され、その後 室温まで温められ、飽和塩化アンモニウム溶液（０，５ｍ１）で抑制された。該 混合物は、１５分間攪拌され、酢酸エチル（２Ｘ５ｍｌ）で抽出され、乾燥され 、ゴムまで蒸発された。ヘキサン：酢酸エチル（３：　２）で溶離するクロマト グラフィーが、無色オイル（５，０ｍｇ、６２％）としてジオールを与えた。

δｕ　０．８３　（３ＨＳｄ−Ｊ　７Ｈｚ）　、０．９１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈ ｚ）　、１．１〜２．１　（２３ＨＳｍ）　、２゜３　（２ＨＳｍ）　、２．５ 　（３Ｈ，ｄ＋ｍ、Ｊ７Ｈｚ）　、３゜２７　（ＬＨ，ｂｒｓ）　、３．７１　 （３Ｈ，ｓ）　、３．８０（ＩＨ，ｍ）　、４．２５　（ＩＨ，ｍ）　、５．２ ０　（ＩＨ。

ｍ）　、５．３７　（ＬＨ，ｂｒｄＳＪｌｏＨｚ）　、５．４（ＬＨ，ｍ）　、 ５．６５　（ＩＨ，ｄｄｄＳ　Ｊ　１０．５および３Ｈｚ）　、５．７５　（Ｌ Ｈ，ｄｄＳＪ１４および７Ｈｚ）（化合物Ｇ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ，２’　５）−６’　−（２−（１，２，４ａ、５．６゜７．８．８ａ −オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−メチル−１１−オキソブチル）− オキシコ−６−［（Ｅ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル） −テトラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′　−オン 乾燥ベンゼン（６ｍｌ）中の実施例２（化合物Ｈ）（４０ｍｇ）およびトジック 酸（ｔｏｓｉｃ　ａｃｉｄ＞　（１４ｍ　ｇ、　０゜０７４ｍｍｏｌ）のジオー ルの混合物が、１時間半攪拌され、蒸発され、その後ベンゼン（１ｍｌ）で再度 共沸混合された。該残留物が、ベンゼン（５ｍｌ）中に吸収され、トジック酸（ ｔｏｓｉｃ　ａｃｉｄ）　（１４ｍｇ、　０．　０７４ｍｍｏ　１）で再度処理 され、１時間半攪拌され、減圧下で蒸発され、該残留物がゴム状物（４，７ｍｇ ）としてラクトンを与えるために酢酸エチル：ヘキサン（２：　５）で溶離する カラムクロマトグラフィーにより精製された。

δＨ５，８〜５．６　（２ＨＳｍ）　、５．４５〜５．３５　（２ＨＳｍ）、５ ．１９　（ＩＨ，ｍ）、４．６５　（ＩＨｌｍ）、４．３７　（ＩＨ，ｍ）、２ ．７３　（ＩＨＳｄｄＳＪ１７および５Ｈｚ）　、２．６４　（ＩＨ，ｄｄｄ、 Ｊ１７゜４およびＩＨｚ）　、２．５０　（ＩＨＳｂ　ｒｍ）　、２．３２（３ Ｈ，ｂ　ｒｍ）　、２．１〜１−　２　（１８Ｈ，ｍ）　、１−１２　（３ＨＳ ｄＳＪ７Ｈｚ）および０．９５〜０．８１（６Ｈ，ｍ）　。

δ。　１７６．１．１７０．０．１３５．９．１３２゜５．１Ｂ０．８．１２３ ．０．７６．０．６９，３．６９゜２．６２．６．４１．７．４１．６．３８． ５．３７，３．３６．０．３５．９．３５．２．３２．９．３１，５．３１．３ ．２６．６．２３．０．１７．９．１６．３．１４゜（化合物Ｍ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６８，８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ）−７’　−（１，２， ４ａ、　５．６．７．８．８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−ジ メチル−１″−オキソブチル）−オキシ］　−６−［（Ｅ）−プロブ−１−エニ ル］−１−ナフタレニル）−３′　ヒドロキシ−５′−オキソヘプタン酸メチル 該化合物は、ステップ５の（Ｓ）−２−無水メチル酪酸の代りに２，２−ジメチ ルブチリルクロライドを用いる以外は実施例１（化合物Ｊ）と同様の方法で作製 された。さらに、エノンの還元および脱保護に関するステップ７の生成物は、下 記の手順により置き換えられた。

メチル（Ｉｓ、２３，４ａＲ，６３，８３，８ａＳ、３’　Ｒ）−７’　−（１ ，２，４ａ、５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’ −ジメチル−１′−オキソブチル）オキシ］　−６−［（Ｅ）−プロブ−１−エ ニル］−１−ナフタレニル）−３’　−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５′ −オキシヘプト−６′−エノエート（一般式ＸＩＶ）（６６ｍｇ、０．１２ｍｍ ｏ　１）および塩化アンモニウム（１７９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液が、ア ルゴン下、室温で攪拌され、テルル化水素ナトリウム溶液（エタノール中で０． ２１Ｍ、１．６ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）が添加された。さらに多量のテルル化 物が、３０分（１，４ｍ１）および１時間（０，５ｍ１）後に添加された。さら に２０分間撹拌後、該溶媒が蒸発され、該残留物が、ジクロロメタン（５０ｍ　 ｌ　）と飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｇ）とに分割された。該有機層は乾 燥され、該溶媒は透明なオイル（６６ｍｇ）を得るために蒸発させた。

該オイルは、５ｍｌの１９＝１アセトニトリル：フッ化水素酸水溶液（４０％） 中に吸収され、該混合物は、室温で４５分間攪拌され、その後酢酸エチル（）５ ｍｌ）で希釈された。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ　ｌ）および塩水（ １０ｍｇ）で洗浄後、該有機溶液は乾燥され、黄色オイルを得るために蒸発させ 、そして白色固体（４９ｍｇ、８８％）としてアルコール 酢酸エチル（９：１〜４：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製された 。

５　（ＩＯＨ，ｍ）　、１．５〜１．８５　（ＩＯＨＳｍ）　、２。

０２　（ＬＨ，ｄ，Ｊ　１５Ｈｚ）　、２．１〜２．３　（２Ｈ、ｍ）　、２． ４　〜２．５　（３Ｈ，ｍ）　、２．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）　、３．３ ８　（ＩＨＳｄ，Ｊ４Ｈｚ）　、３．７０（３ＨＳｓ）　、４．４３　（ＩＨ， ｍ）　、５．１７　（ＩＨ、ｍ）、５．　３　〜５．　５　（２ＨＳ　ｍ）、５ ．６３　（ユＨ，ｄｄｄＳＪＩ０，５および３Ｈｚ）　、５．７７　（ＩＨ，ｍ ）。

実施例５ （化合物Ｌ） （Ｉｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，３’　Ｒ。

５’　Ｒ）−７’　−　（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ −２−メチル−８−［（２″−ジメチル−１′ーオキソブチル）−オキシ］　− ６−　［　（Ｅ）−プロブ−１−エニル〕−１−ナフタレニル”）　−３’　、 ５’　−ジヒドロキシへブタン酸メチル 該ジオールは、実施例１のケトンの代りに実施例４（化合物Ｍ）のケトンを用い る以外は実施例２（化合物Ｈ）のジオールと同様の方法で調製した。

δＨＯ．　８〜０．　９　（６ＨＳｍ）　、１．　０〜２．　０　２４Ｈ，ｍ） 　、２．３１　（ＩＨＳｍ）、２．５　（ＩＨＳｍ）、２、５０　（２Ｈ，ｄ， ７６Ｈｚ）　、３．３３　（ＩＨＳｂｒｓ）　、３．７３　（３Ｈ，ｓ）　、３ ．７６　（ＩＨ，ｂｒｓ）、３、８　（ＩＨＳｍ）、４．、２５　（ＩＨ，ｍ） 　、５．２０（ＩＨ，ｍ）　、５．３８　（ＩＨ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）　、５．４（ １Ｈ，ｍ）　、５．６５　（ＩＨ，ｍ）、５．７６　（ＩＨ、ｄｄＳＪ１２およ び４Ｈｚ）。

実施例６ （化合物Ｋ） （Ｉｓ、２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ．４’　Ｒ。

６’　Ｒ）−６’　−　！２−　（１，２，４ａ，５．６，７，８。

８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’　−ジメチル−１″−オキソブ チル）−オキシ］　−６−　［　（Ｅ）−ブロブ−１−エニル］−１−ナフタレ ニル）エチル）−テトラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２′−オン 該ラクトンは、実施例２のジオールの代りに実施例５（化合物Ｌ）のジオールを 用いる以外は実施例３（化合物Ｇ）のラクトンと同様の方法で調製した。

δＨＯ，８（６Ｈ，ｍ）　、１．１８　（６Ｈ，ｓ）　、１゜２〜１．４５　（ ６Ｈ，ｍ）　、１．５〜１．８　（９Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．２　（３Ｈ，ｍ ）　、２．３１　（ＩＨ，ｍ）、２．５０　（２Ｈ，ｍ）　、２．６２　（ＩＨ ，ｄｄｄ、Ｊ１７゜４およびＩＨｚ）　、２．７４　（ＩＨ，ｄｄＳＪ　１７お よび５Ｈｚ）　、４．３６　（ＩＨＳｍ）　、４．６０　（ＩＨ，ｍ）、５．１ ８　（ＩＨ，ｍ）　、５．３〜５．４５　（２Ｈ，ｍ）、５．５５〜５．８５　 （２ＨＳｍ）。

δ。　９．２．１４．８．１７．８．２３．１．２４゜６．２９．６．３１．２ ．３１．５．３２．９．３５．２．３６．０．３７，３．３８．５．４１．８． ４２．８．６２．６．６９．４．７６．１．１２２．８．１３０．８．１３２． ４．１３６．０．１７０．４．１７９．５゜実施例７ （化合物Ｎ） （Ｉｓ、２８，４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ。

５’　Ｒ）　−７’　−（１，２，４ａ、５．　６．　７．　８．８ａ−オクタ ヒドロ−２−メチル−８−［（２’−ジメチル−１１−オキソブチル）−オキシ ］　−６−［（Ｅ）−プロブ−１−エニルコー１−ナフタレニル）−３’　、５ ’　−ジヒドロキシへブタン酸ナトリウム 実施例６（化合物Ｋ）（３，７ｍｇ、７．６μｍｏｌ）のラクトンが、２：１メ タノール：水（１２５μｍ、８゜５μｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム溶液ｏ、ｏ ＧｓＭ中に溶解され、１８時間室温で放置された。溶媒の蒸発がゴムとして数基 を残した。

実施例８ （化合物Ａ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ，２’　５）−６’　−（２−（１，２，４ａ、５，６゜７．８．８ａ −オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−メチル−１′−オキソブチル）− オキシ］　−６−［（Ｚ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル ）−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′　−（Ｉｓ、２Ｓ 、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−６−フォーミル−２−メチル−１，２，４ａ、５，６．７．８゜８ ａ−オクタヒドロナフタレン）−１−カルボキシレート（ＸＸ） ジクロロメタン（４ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０，８２ｍ １．１１．６ｍｍｏ　Ｉ）の溶液が、−６０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の 塩化オキサリル（０，４７ｍ３５．４ｍｍｏ　１）の攪拌溶液にゆっくり添加さ れた。攪拌して５分後、ジクロロメタン（５ｍ１）中の（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ， ６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−エチル８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） −６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１，２，４ａ、５゜６．７．８．８ａ− オクタヒドロナフタレン）−１−カルボキシレート（一般式ＸＩＸ）（０，９３ ｇ、２．４ｍｍ。

１）の溶液が添加され、該混合物は、さらに３０分間攪拌された。トリエチルア ミン（３，７ｍｌ、２６．５ｍｍ。

１）が添加され、該反応が室温まで温められ、攪拌がその後３０分間続けられた 。該混合物は、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈され、０．２Ｍ塩酸水溶液（ ２０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄された。該有 機溶液が乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）され、淡黄色オイル（１，ＯＯｇ）を残すべ く真空中で蒸発された。これは、透明オイルとして標記の化合物（０，７２ｇ、 ７７％）を生じるためにクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：エーテル１： １）により精製された。

δＨ（Ｃ（３Ｄａ　）　０．０５　（３ＨＳＳ）および０．０７　（３ｈ、５） （Ｓ　ｉＭｅ２）　、１．００　（１３ＨＳｍ。

２−Ｍｅ、ｔ−Ｂｕ、４　−Ｈ）　、１．０７　（３Ｈ，、ｔ。

ｘ Ｊ　７Ｈｚ１ＣＨ２Ｍｅ）　、１．５２　（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ　ｄ−Ｊ　１４．７ および２Ｈｚ、７　−Ｈ）、１．６３　（ＩＨ，ｔｄ、ｘ Ｊ１２およびＩＨｚ、８ａ−Ｈ）　、１．８０　（ＩＨ，ｔ　ｔ。

Ｊ７および２Ｈｚ、６−Ｈ）　、２゜０５　（ＩＨＳｄａｔ。

Ｊ１４．３．および２Ｈｚ、７８９−Ｈ）　、２．４０　（ＩＨ１ｄｄｔＳＪｌ Ｂ、３．および２Ｈｚ、５　−Ｈ）　、２．６ｅｑ ４　（２Ｈ，ｍ、２−Ｈ，４ａ−Ｈ）　、２．９２　（ＩＨ，ｄｄＳＪ１２およ び６Ｈｚ、１−Ｈ）　、４．０５　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２０）　、４．５８　（Ｉ　ＨＳｒｎ−８Ｈ）　、５．４９（２Ｈ，ｍ、Ｃ Ｈ＝ＣＨ）、９．６１　（ＩＨＳｄＳ　Ｊ　ＩＨ（Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、 ８Ｓ、８ａＳ）−エチル８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２− メチル−１，２，４ａ、５．６．７．８．８ａ−オクタヒドロ−６〜（（Ｚ）− プロブ−１−エニル）ナフタレン−１−カルボキシレート（ＸＸＩ） ＴＨＦ　（１７ｍ　ｌ）中のエチルトリフェニルホスホニウムプロミド（５，Ｏ Ｏｇ、１３．５ｍｍｏ　１）の懸濁液が、アルゴン下、０℃で攪拌され、その間 にＴＨＦ　（１，０Ｍ、１３．０ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス （トリミチルシリル）アミドに添加された。得られた溶液は、１５分間攪拌され 、その後−７８℃まで冷却された。

ＴＨＦ（８ｍｌ）中の前段階（０，８３ｇ、２．２ｍｍ。

１）からアルデヒドの溶液が一滴づつ添加され、攪拌が冷やして１時間、その後 室温で１７時間続けられた。該混合物カニ−チル（１００ｍｌ）で希釈され、塩 化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）および塩水（４０ｍｌ）で洗浄され、その後 、有機層が乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）され、半固体（５゜３ｇ）を残すべく真空 中で蒸発された。これは、淡黄色オイル（０，８４ｇ、９９％）としてタイトル の化合物を与えるためにクロマトグラフィー（ヘキサン；酢酸エチル５０：１） により精製された。

δＨ（ＣＤ　ＣＩｓ　）　０．０９　（３Ｈ，ｓ）および０゜００　（３Ｈ−５ ）（Ｓ　ｔＭｅ２　）　、０．８６　（ｄ１Ｊ７Ｈ２％　２　Ｍ　ｅ　）および ０．８７　（ｓＳｔ−Ｂｕ）（総計１２Ｈ）　、１．２６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈ ｚ、ＭｅＣＨ２）、Ｌ　３６　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ１３および５Ｈｚ、４　−Ｈ） 、Ｘ １．５１　（ＩＨ，ｔｄＳＪ１２および２Ｈｚ、８ａ−Ｈ）、１．５８　（ｄｄ 、Ｊ７および１．８ＨｚＳＭｅＣＨ＝ＣＨ）および１．６０　（ｍ、５ｅ、−Ｈ ）（総計４Ｈ）、１．７０（ＩＨ，ｃｌｄｄ、Ｊ１４．５および３Ｈｚ、７　− Ｈ）、ｑ １−７８　（Ｉ　ＨＳｍ　−７ａ　ｘ　’　）　、２−５７　（２ＨＳｍ５４ａ −Ｈ，２−Ｈ）　、２．８０　（ｄｄ、Ｊ１２および６Ｈｚ　ｓ　Ｉ　Ｈ）およ び２．８８　（ｍ、　６−Ｈ）　（総計２Ｈ）、４、１０　（２Ｈ，ｒｎＳＣＨ ２０）　、４．３６　（Ｌ　Ｈ−ｒｎ１８−Ｈ）　、５．２８　（ＬＨ，ｄｑｄ 、Ｊ　１１，７および１゜１Ｈｚ、ＭｅＣＨ＝ＣＨ）　、５．３７　（ＬＨ，ｂ 　ｒｄ、ＪｌｏＨｚ、４−Ｈ）　、５．５６　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊｌｏ。

５および３Ｈｚ、３−Ｈ）　、５．９９　（１Ｈ，ｍ、ＭｅＣ（Ｉｓ、２Ｓ、４ ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−１−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−８−ヒドロキシメチル−７−メチル−１，２，４ａ、５．　６．　７． ８゜８ａ−オクタヒドロ−３−（（Ｚ）−プロブ−１−エニル）ナフタレン（Ｘ Ｖ） 前段階（０，１９ｇ、０．４８ｍｍｏ　１）からエステルが、アルゴン下、ＴＨ Ｆ　（２０ｍｌ）中で攪拌され、ＴＨＦ　（１，０〜工、１．０ｍ　ｌ、１．Ｏ ｍｍｏ　１）中のトリエチルボロヒドリドリチウムが添加された。該混合物は、 ８０°Ｃまで温められ、６時間、この温度で攪拌され、新たに先のトリエチルボ ロヒドリドリチウム（１，０ｍ１）が、１時間毎に添加された。該温度がＯ′Ｃ まで下げられ、水（１ｍｌ）が慎重に添加され、次いで３Ｍ水酸化ナトリウム水 溶液（２ｍｌ）および３０％過酸化水素水（２ｍｌ）が添加された。得られたゲ ルは、２時間室温で攪拌され、その後、塩水（１５ｍ　ｌ）中に注がれ、エーテ ル（２×２０ｍ１）で抽出された。化合したエーテル性溶液が、乾燥色オイル（ ０−１２ｇ、７１％）として標記の化合物を与えるためクロマトグラフィー（ヘ キサン：酢酸エチル２５：１）により精製した。

５ＳＤ２０により除去、ＯＨ）　、１．１３　Ｃ１Ｈ，ｔｄ、Ｊｌｌおよび２Ｈ ｚ、８ａ−Ｈ）　、１．３２　（ＬＨ，ｔｄ。

Ｊ１３および５Ｈｚ、４．ｘ−Ｈ）　、１．５８　（ｄｄ、Ｊ７および１．　９ Ｈｚ、ＭｅＣＨ＝ＣＨ）および１．６　（ｍ、ｄｄ、Ｊ１４，５および１．９Ｈ ｚ、　２　−Ｈ）　、２．０ｘ ２　（ＩＨ，ｔ　ｔ、Ｊ　１１および５Ｈｚ、８−Ｈ）　、２．５４　（２Ｈ， ｍ、４ａ−Ｈ１７−Ｈ）　、２．８３　（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）　、３．４９　（ ＩＨ，ｔｄ、ｊｌｌおよび５Ｈｚ。

ＣＨＨ’　ＯＨ）　、３．　９０　（ＩＨＳ　ｍＳ　ＣＨＨ’　ＯＨ）　、４． ０１　（ＩＨ，ｍ、１−Ｈ）　、５．３０　（ＬＨ，ｄｑｄ。

Ｊｌｏ、７およびＩＨｚ、ＭｅＣＨ＝ＣＨ）　、５．３６（ＩＨＳ　ｂｒｄＳ　 Ｊ　１０Ｈｚ、５−Ｈ）　、５．　６４　（ＩＨ。

ｄｄｄＳＪＩｏ、５および１．６Ｈｚ、　６−Ｈ）　、５．９８９　（ＩＨ，ｍ 、ＭｅＣＨ＝ＣＣＨ）。

ステップ４ （Ｉｓ、３Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ）−１−ヒドロキシ−８−ヒドロキ シメチル−７−メチル−１，２゜３．４．４ａ、７．８．８ａ−オクタヒト０− ３−　（（Ｚ）−プロブ−１−エニル）ナフタレン（■）前段階（０，５４ｇ、 １．５４ｍｍｏ　１）からアルコールが、１５時間１９：１アセトニトリル：フ ッ化水素酸水溶液（４０％）　（１５ｍ　ｌ）中にアルゴン下、室温で攪拌され た。エーテル（１５０ｍｌ）が添加され、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ ５０ｍｌ）が添加された。工一チル性溶液が乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）され、該 溶媒が黄白色固体（０，３５ｇ、９７％）として標記の化合物を与えるため除去 された。少量のサンプルが分析のため再結晶（ジクロロメタン／ヘキサン）され た。

融点　１３１〜１３３℃ ｎ　ｕ　ＩＩＩａｘ　（ＣＨＣ１）　３６２０．３４９５ｃｍ−１δＨＯ，８２ （３ＨＳｄ、、Ｊ７Ｈｚ、７　Ｍｅ）　、１゜３０　（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ　１１お よび２　ＨＺ　％　８　ａ　Ｈ）　、１　。

３３　（ＩＨ，ｔｄ、Ｊ　１３および５Ｈｚ、４　−Ｈ）　、１゜ｘ ６　（ｍ、　４ｏ９−Ｈ）および１．６３　（ｄｄＳＪ７および１゜８Ｈｚ、Ｍ ｅＣＣＨ＝ＣＨ）　、１．９５　（ＩＨ，ｍ、２．。

−Ｈ）　、２．０３　（ＩＨ，ｍ、８−Ｈ）　、２．４０　（ＩＨ。

ｍ、７−Ｈ）　、２．４１　（ＩＨＳｂ　ｒ　ｓ、Ｄ２０により除去、ＯＨ）　 、２−５３、（ＩＨＳｍ、　４ａ−Ｈ）　、２．７６　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｒ　ｓ　 ＳＤ２０により除去、ＯＨ’）、２．８８　（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）　、３．６５ 　（ＩＨＳｄｄＳＪ　１０Ｈ）　、５．３７　（ＩＨＳＢＲＤＳＪ　１０Ｈｚ、 ５−Ｈ）、５．４３　（ＩＨＳｄｑｄＳＪ　１１．７および１．４Ｈｚ１Ｍ　ｅ 　Ｃ旦−ＣＨ）、５．５６　（ＬＨ，ｄｄｄ、　ＪＩｏ、　５および２．６Ｈｚ 、６−Ｈ）　、６．００　（ＩＨ，ｍ、ＭｅＣＨ冨ＣＨ）。

実測値：Ｃ７５，９３、ＨＩｏ、０６ ０１５Ｈ２４０２に関する理論値：Ｃ７６，２２、Ｈｌｏ、２−８−ホルミル− ７−メチル−１，２，３，４，４ａ、７゜８．８ａ−オクタヒトｏ−３−（（Ｚ ）−プロブ−１−エニル）−１−ナフタレニル−２′−メチルブチレート（Ｘ■ ） 標記の化合物は、実施例１、ステップ３が第１アルコールの保護、第２アルコー ルのアシル化、アルコールの脱保護および酸化によりアルデヒド（実施例１、ス テップ４および５）に変形させるのと同様の方法でステップ４のジオールから得 られた。

６　０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ、ＭｅＣＨ２）、０．９７　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ７Ｈｚ、７−Ｍｅ）　、１．１３（３Ｈ，ｄ、７７Ｈｚ、ＭｅＣＨＣＯ）　、 １．３５〜２゜０５　（７Ｈ，ｍ）　、１．５９　（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ７および１ ゜５Ｈｚ、ＭｅＣＨ＝ＣＨ）　、２．３０　（ＩＨ，６重線、Ｊ７ＨｚＳＭｅＣ 旦ＣＯ２）　、２．５２　（ＩＨ，、ｂｒ　ｔ。

Ｊ　１２Ｈｚ、４ａ−Ｈ）　、２．７０　（２Ｈ，ｍ、７−Ｈ。

８−Ｈ）　、２．９１　（ＬＨ，ｍ、３−Ｈ）　、５．３６　（２ＨＳｍ、１− ＨＳＭｅＣＨ＝ＣＨ）　、５．４２　（ＩＨＳｂｒ　ｄＳＪ　１０Ｈｚ、５−Ｈ ）　、５．６２　（ＩＨＳｍ、６−Ｈ）　、５．７９　（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｔ、Ｊ 　１０ＨｚＳＭｅＣＣＨ−ＣＨ）　、９．７４　（ＩＨＳ　ｄ、Ｊ　２Ｈｚ１　 ＣＨＯ）。

（ＩＲ，２Ｓ、４ａＲ，６８，８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ。

２′Ｓ）−メチル３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７’　−（８− ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−８−（２’メチルブチリ ルオキシ）−１゜２．４ａ、５，６，７，８．８ａ−オクタヒドロ−６−（（Ｚ ）−プロブ−１−エニル）−１−ナフタレニル）−５′　−オキソヘプト−６′ −エノエート（Ｘ■）前段階（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏ　１）　、ケト−ホス ホネート（一般式Ｘｍ）（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏ　１）および塩化リチウ ム（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏ　１）からアルデヒドが、アセトニトリル（０， ２２ｍ１）中にアルゴン下、室温で攪拌され、および１，８−ジアザビシクロ［ ５，４，０］　ウンデク−７−エン（０，０５５ｍ１．０゜３７ｍｍｏｌ）が添 加された。該混合物は、８０時間室温で攪拌され、その後酢酸エチル（２５ｍｌ ）で希釈され、０．５ｍ燐酸水溶液（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍ　ｌ　）で 洗浄された。化合した水性層は、酢酸エチル２５ｍ１）で抽出され、化合した有 機層が乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）され、真空中で蒸発された。該残留物（２４５ ｍｇ）が、無色オイル（３２ｍｇ、２０％）としてタイトルの化合物を与えるよ うカラムクロマトグラフィー（ヘキサン゛：酢酸エチル、１９：１）により精製 された。

δＨＯ，０２（３ＨＳｓ）および０．０６　（３ＨＳｓ）（Ｓ　ｉＭｅ２）　、 ０．８３　（９ＨＳｓ、ｔ−Ｂｕ）　、０゜８５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ７ＨｚＳＭｅ ＣＨ２）　、０．９５　（３Ｈ，ｄ％Ｊ７Ｈｚ、２−Ｍｅ）　、１．１１　（３ ＨＳｄＳＪ＝ＣＨ）　、２．２６　（６重線、Ｊ７Ｈｚ１ＣＨＣＯ２）？３よび ２．　３１　（ｍ、　１−Ｈ）　（総計２Ｈ）　２．４〜２．　７（４Ｈ，ｍ、 ４ａ−Ｈ，２−Ｈおよび２’　Ｈ）　、２．７５（２ＨＳｍ、４’　Ｈ）　、２ −　８９　（ＩＨ，ｂ　ｒ、６−Ｈ）、３、６３　（３ＨＳｓ　ＳＭｅ　０２　 Ｃ）　、４．５８　（Ｉ　Ｈｌｍ−３’　−Ｈ）　、４．８８　（ＩＨＳｍ、８ −Ｈ）　、５．３０（ＬＨ，ｄｑＳＪｌｌおよび７ＨｚＳＭｅＣＨ＝ＣＨ）、５ ．４２　（ＩＨＳｂ　ｒｄ、Ｊ　１０Ｈｚ、４−Ｈ）　、５．６１　（ＩＨＳｄ ｄｄ、Ｊｌｏ、５および３Ｈｚ、３−Ｈ）、５．７４　（ＩＨＳｍＳＭｅＣＨ− ＣＨ）　、５゜９８（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　１６Ｈｚ、６’　Ｈ）　、６．７８　（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ１６および１ ０Ｈｚ、７’　−Ｈ）。

ステップ７ （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ，２’　５）−６’　−（２−（１，２，４ａ、５．６゜７、８．８ａ −オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−メチル−１′−オキソブチル）オ キシコ−６−４（Ｚ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）− テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′　−オン（Ｉ） 標記の化合物は、実施例３（化合物Ｇ）のピラノンが実施例１、ステップ６のエ ノンから得られたと同様の方法でステップ６のエノンから得られた。

δｏ　Ｏ，８６（３ＨＳｄ、Ｊ７Ｈｚ、２　Ｍｅ）および０．８８　（３Ｈ，ｔ 、Ｊ７Ｈｚ、ＭｅＣＨ２）　、１．１１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ、ＭｅＣＨＣＯ ）　、１．２〜２゜４　（１７Ｈ，ｍ）　、１．５７　（３ＨＳｄｄ、Ｊ７およ び１゜７Ｈｚ、ＭｅＣＨ＝ＣＨ）　、２．５１　（ＩＨＳｂ　ｒ　ｔ、１１Ｈｚ 、４ａ−Ｈ）　、２．６０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１８および４Ｈｚ、３’−Ｈ） 、２．７４　（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ１８および５Ｈｚ、３’　−Ｈ’　）　、２． ８７１ＨＳｍ、６−Ｈ）、４．３８　（ＩＨ，ｍ、４’　−Ｈ）　、４．６０　 （ＩＨ，ｍ。

６’　−Ｈ）　、５．２０　（ＩＨ，ｍ、８−Ｈ）　、５．３３（ＩＨ，ｍＳＭ ｅＣＨ＝ＣＨ）　、５．３８　（ＩＨＳｂ　ｒｄ。

４−Ｈ）　、５．　６３　（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）　、５．　７８　（ＩＨＳｍ 、ＭｅＣＨ＝ＣＨ）。

実施例９ （化合物Ｂ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、３’　Ｒ。

５’　Ｒ，２’　Ｓ）　−７’　−（１，２，４ａ、５．　６．　７゜８．８ａ −オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’　−メチル−１′−オキソブチル） −オキシ］　−６−［（Ｚ）−プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）−３ ’　、５’−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム 実施例８（化合物Ａ）（４，７ｍｇ、１１μｍｏｌ）のラクトンが、２：１メタ ノール：水（１８０μｍ、１２μｍｏ　］）中の０．０６７Ｍ水酸化ナトリウム 中に溶解され、１４時間室温で放置された。ジエチルエーテル（１ｍｌ）および 水（１ｍｌ）が添加され、分離され、水性層がさらにジエチルエーテル（１ｍｌ ）で洗浄され、その後蒸発された。該残留物が、アセトン（２ｍｌ）に吸収され 、濾過され、ガラスとしてタイトルの塩を与えるべく蒸発された。

実施例１０ （化合物Ｃ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ）−６’　−（２−（１，２，４ａ、５，６，７，８゜８ａ−オクタヒ ドロ−２−メチル−８−［（２’−ジメチル−１″−オキソブチル）−オキシコ −６−［（Ｚ）−プロブ−１−エニル〕−１−ナフタレニル）エチル）−テトラ ヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン該ラクトンが、ステップ ５の２−無水メチル酪酸の代りに２，２−ジメチルブチリルクロライドを用いて 実施例８（化合物Ａ）のラクトンと同様の方法で調製した。

δＨＯ，８２（３ＨＳ　ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）　、０．８６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ ）　、１．１４　（６Ｈ，ｓ）　、１．１５〜１．４５　（６Ｈ，ｍ）　、１． ５〜２．１　（：１２Ｈ，ｍ）、２．３０　（ＩＨ，ｍ）　、２．５０　（ＩＨ ，ｂｒｔ、１２Ｈｚ）　、２．６０　（ＩＨＳｄｄｄ、Ｊ１８，４およびＩＨｚ ）、２．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１８および５Ｈｚ）　、２．８７　（ＩＨ，ｍ ）　、４．３７　（ＩＨ，ｍ）　、４．６０　（ＩＨ。

ｍ）、５．１９　（ＩＨ，ｍ）、５．２〜５．５　（２ＨＳｍ）、５．６５　（ ＩＨＳｍ）　、５．７９　（ＩＨＳｍ）。

実施例１１ （化合物Ｄ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ）−６’　−ｆ２−　（１，２，４ａ、５．　６．７，８゜８ａ−オク タヒドロ−２−メチル−８−［（２’−ジメチル−１１−オキソブチル）−オキ シ］　−６−Ｉ　ＣＥ）−ブドー１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）− テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′　−オン該ラクトンが 、第１ステツプのエチルフェニルスルホンの代りにプロピルフェニルスルホンを 用いて実施例６（化合物Ｋ）のラクトンと同様の方法で調製した。

δＨ５，７５（ＩＨＳｄａＳＪ１５および８Ｈｚ）、５．６６　＜ＬＨ，ｍ）　 、５．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、５．３８　（ＩＨ，ｍ）　、５．２１　 （ＩＨ，ｂｒｄＳＪ２Ｈｚ）　、４．６０　（ＩＨＳｂｒｍ）　、４．３７　（ ＩＨ，５重線、Ｊ３Ｈｚ）　、２．７４　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ　１８および５Ｈｚ ）　、２．６１　（ＩＨ，ｄｄｄＳＪ１８，４およびＩＨ２）　、２．４９　（ ＩＨＳｍ）　、２．３１　（ＩＨＳｍ）　、２゜０３〜１．５７　（１２Ｈ，ｍ ）　、１．５４〜１．１５　（１２ＨＳｍ）　、０．９８〜０．８０（９ＨＳｍ ）。

δ。　１７７．４．１７０．１．１３３．９．１３２゜９．１３２．４．１３０ ．８．１３０．４．７６．１．６９．４．６２６６．４２．９．４１．８．３８ ．５．３７゜５．３７．３．３６．０．３５．３．３２．９．３１．４．３１． ２．２９．６．２５．７．２４．６．２３．１．１４．８．１４，３．１４．０ ゜ 実施例１２ （化合物Ｅ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ，２’　Ｓ）　−６’　−（２−（１，２，４ａ、５．６゜７．８，８ ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−メチル−１１−オキソブチル） −オキシコ−６−［（Ｅ）−へキス−１−エニルコー１−ナフタレニル）エチル ）−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２′　−該ラクトンが 第１ステツプのエチルフェニルスルホンの代りにｎ−ペンチルフェニルスルホン およびステップ５の酸クロライドの代りに（Ｓ）−２−無水メチル酪酸を用いて 実施例６（化合物Ｋ）のラクトンと同様の方法で調製した。

δＨ５，７（ＩＨＳｄｄ、Ｊ１４および７Ｈｚ）　、５゜６５　（ＩＨＳｍ）、 ５．４〜５．３　（２Ｈ，ｒｒ、）　、５．２（ＩＨ，ｂ　ｒｄ、Ｊ２Ｈｚ）　 、４．６　（ＬＨ，ｍ）　、４゜３５　（ＬＨ，５重線、Ｊ３Ｈｚ）　、２．８ 〜２．６　（２Ｈ１ｄｄｄＳＪ１４，６および４Ｈｚ）　、２．６〜２．２　（ ５ＨＳｍ）　、２．０〜１．２　（１７Ｈ，ｍ）　、１．１　（４Ｈ。

ｍ＋ｄＳ　Ｊ　７Ｈｚ）　、０．９〜０．８　（９ＨＳｍ）。

δ。　１７６．３．１７０．５．１３４．５．１３２゜５．１３０．８．１２８ ．８．７６．２．６９．４．６２゜４．４１．６．３８．５．３７．５．３７． ３．３５．９．３５．３．３２．８．３２．３．３１．７．３１．５．３１．２ ．２９．６．２６．６．２３．０．２２．２．１６゜２．１４．８．１３．９． １１．６゜ ｎｕＩＩＩａｘ（均整のよい（ｎｅａｔ））　２９２０．１７２０．１（化合物 Ｆ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ）　−６’　−（２−（１，２，４ａ、５．　６．７．８゜８ａ−オク タヒドロ−２−メチル−８−［（２’−ジメチル−１′−オキソブチル）−オキ シコ−６−［（Ｅ）−ヘキス−１−エニルコー１−ナフタレニル）エチル）−テ トラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン該ラクトンが第１ス テツプのエチルフェニルスルホンの代りにペンチルフェニルスルホンを用いて実 施例６（化合物Ｋ）のラクトンと同様の方法で調製した。

δ１１５．７６　（ＬＨ％ｄｄ、Ｊ１５および８Ｈｚ）、５．６６　（ＩＨ，ｄ ｄｄＳＪＩｏ、５および３Ｈｚ）　、５゜４２〜５．３０　（２Ｈ，ｍ）　、５ ．２１　（ＩＨＳｍ）　、４゜６１　（ＩＨＳｍ）、４．３８　（ＩＨ，ｍ）、 ２．７８　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ１７および５Ｈｚ）　、２．６２　（ＩＨＳｄｄ。

Ｊ１７および４Ｈｚ）　、２．５２〜１．２２　（２３Ｈ，ｍ）、１．１６　（ ３ＨＳｓ）　、１．１５　（３ＨＳｓ）　、０．９８〜０．８０　（９ＨＳｍ） 。

δ。　１７７．４．１７０．０．１３４．７．１３２゜４．１３０．８．１２８ ．９．７６．１．６９．４．６２゜６．４２．９．４１，８．４１．７．３８． ５゛、３７．６．３７．３．３６．０．３５．３．３２．９．３２．３．３１． ８．３１．５．３１．２．２９．６．２６．６．２４゜９．２３．１．１４．８ ．１３．９．９．３．９．２゜実施例１４ （化合物Ｐ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ，２’　５）−６’　−（２−（１，２，４ａ、５，６゜７．８．８ａ −オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−メチル−１′−オキソブチル）− オキシコ−６−［３−フェニル−（Ｅ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレ ニル）エチル）−テトラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ該ラクトンが第１ステ ツプのエチルフェニルスルホンの代りに２−フェニルエチルフェニルスルホン、 およびステップ５の酸クロライドの代りに（Ｓ）−２−無水メチル酪酸を用いて 実施例６（化合物Ｋ）のラクトンと同様の方法で調製した。

Ｈ，ｄｄ、Ｊ１５および８Ｈｚ）　、５．６８　（ＩＨ，ｍ）、５．５６　（Ｌ Ｈ，ｄｔ、Ｊ１５および７Ｈｚ）　、５．４１（ＩＨ，ｍ）　、５．２５　（Ｉ Ｈ，ｓ）　、４．３８　（ＩＨ。

ｍ）　、３．３２　（２ＨＳ　ｂｒｄＳ　Ｊ　７Ｈｚ）　、２．　７５（ＩＨ， ｄｄＳＪ１７および５Ｈｚ）　、２．６７〜１．　１６　（２１Ｈ，ｍ）、１． 　１２　（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ７Ｈｚ）、０゜９２〜０．　８５　（６Ｈ，ｍ）　。

δｃ　１７６．２．１７０．１．１４０．７．１３６．３．１３４．　６．１３ ２．５．１３０．７．１２８．３．１２８．２．１２７．２．１２５．６．７６ 、０．６９゜３．６２．６．４１．７．４１．５．３８．９．３８．５．３７、 ５．３７．３．３６．０．３５．８．３５、３．３２．６．３１．５．３１．２ ．２６．６．２３．０．１６゜（化合物Ｑ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ）−６’　−ｆ２−　（１，２，４ａ、５，６．７，８゜８ａ−オクタ ヒドロ−２−ジメチル−８−［（２’−メチル−１１−オキソブチル）−オキシ ］　−６−［３−フェニル−（Ｅ）−プロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル ）エチル）−テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン 該ラクトンが第１ステツプのエチルフェニルスルポンの代りに２−フェニルエチ ルフェニルスルホンを用いて実施例６（化合物Ｋ）のラクトンと同様の方法で調 製した。

δＨ７，３２〜７．　１５　（５Ｈ，ｍ）　、５．　９４　（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ １５および８Ｈｚ’）　、５．６６　（ユＨ，ｄｄｄ、ＪＩ０，５および３Ｈｚ ）　、５．５３　（ＩＨ，ｄｔ。

Ｊ１５および７Ｈｚ）　、５．４０　（ＩＨ，ｂ　ｒｄ、ＪｌｏＨｚ）　、５． ２３　（ＩＨ，ｍ）　、４．６１　（ＩＨＳｍ）、４．３８　（ＩＨ，ｍ）　、 ３．３２　（２Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ７Ｈｚ）　、２．７５　（ＩＨＳｄｄＳＪ１８お よび５Ｈｚ）　、２゜６２　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ１８，４およびＩＨｚ）　、２ ．６４〜１．２　（１８Ｈ，ｍ）　、１．１６　（６８Ｓ　ｓ）　、０゜８８〜 ０．８２　（６Ｈ，ｍ）。

δ。　１７７．４．１７０．０．１４０．８．１３６゜５．１３５．０．１３２ ．５．１３０．７．１２８．３．１２８．２．１２７．１．１２５．７．７６． １．６９゜４．６２．７．４２．９．４１．８．３８．９．３８．５．３７、５ ．３７．３．３６．０．３５．９．３５．４．３３、２．３２．９．３１．５． ３１．２．２９．７．２４゜７．２３．１．１４．８．９．２゜ 実施例１６ （化合物Ｒ） （Ｉｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ，６’　Ｒ。

２’　Ｓ）　−６’　−（２−（１，２，４ａ、５．　６．　７．８゜８ａ−オ クタヒドロ−８−Ｅ　（２’−メチル−１１−オキソブチル）オキタコ−６−メ チル−１−ナフタレニル）エチル）テトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ− ビラン−中間アルコール（Ｉｓ、４ａＲ，６５，８５，８ａＳ）−１，２，４ａ 、５，６．７，８．８ａ−オクタヒドロ−８−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチ ル−２−メチルナフタレン（一般式ＸＸ■、Ｒ５＝＝水素、Ｒ１０＝エチル）が 、ヘキサ−２，４−ジェニルプロミドの代りにペンタ−２゜４−ジェニルプロミ ドを用いて当該文献方法（Ａ、　Ｈ，ダビッドソン、Ｃ，Ｄ、フロイド、Ａ、Ｊ 、ジョンズ、Ｃ０Ｎ、ルイスおよびＰ、　Ｌ、メイヤー、ジャーナル　オンケミ カル　ソサエティ、ケミカル　コミュニケーション（ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　 、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、）、１９８７．１７８６）に従って調製された。こ れは、その後塩化ジメチルブチリルの代りに（Ｓ）−無水メチル酪酸を用いて実 施例６（化合物Ｋ）のラクトンの合成に関する使用と同様の方法でラクトンに成 分置換させた。

δＨ５，６５（ＩＨ，ｍ）　、５．４４　（ＩＨＳｂ　ｒｄ、Ｊ　１０Ｈｚ）　 、５．３０　（ＬＨ，ｍ）　、４．６２　（ＬＨｌｍ）、４．３７　（ＩＨ，ｍ ）、２．７５　（ＩＨＳｄ、ｄＳＪ１７および５Ｈｚ）　、２．６２　（ＩＨ， ｄｄｄ、Ｊ１７゜４およびＩＨｚ）　、２．７５〜１．２　（２０Ｈ，ｍ）　、 １゜１６〜１−　１０　（６Ｈ，ｍ）　、０．９４〜０．８８　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ７Ｈｚ）。

δ。　１７６．２．１７０．１．１３２．４．１２５゜５．７６．０．６９．０ ．６５．８．６２．８．４７．２．３８．６．３８．５．３５．９．３５．６． ３３．７．３２．４．３１．８．２９．７．２７．０．２６．６．２０゜９．１ ６．４．１５．２．１１．７゜ 実施例１７ （化合物５） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ）−６’　−ｔ２−　（１，２，４ａ、５，６，７，８゜８ａ−オクタ ヒドロ−２−メチル−８−（アセトキシ）−６−［ＣＺ）　−プロブ−１−エニ ル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ− ビラ該ラクトンがステップ５で２−無水メチル酪酸の代りに無水酢酸を用いて実 施例８（化合物Ａ）のラクトンと同様の方法で調製された。

δＨ０，８５（ＩＨ−ｄ−Ｊ７Ｈｚ）　、１．２〜２゜２　（１６Ｈ％ｍ）　、 ２．０３　（３ＨＳｓ）　、２．３０　（ＩＨ，ｍ）　、２．５２　（ＩＨ，ｂ ｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）　、２゜６２　（ＩＨＳｄｄｄ、Ｊ１８．４およびＩＨｚ） 　、２．７５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１８および５Ｈｚ）　、２．８８　（ＩＨ。

ｍ）　、４．３８　（ＩＨＳｍ）　、４．６６　（ＩＨ，ｍ）　、５゜１７　（ ＩＨ％ｍ）、５．３５　（ＩＨＳｍ）、５．３８　（ＩＨ，ｂｒｄＳＪ　１０Ｈ ｚ）　、５．６７　（ＩＨＳｄｄｄ、Ｊｌｏ、５および２Ｈｚ）　、５．７６　 （ＩＨ，ｂｒ　ｔ、ＪｌｏＨｚ）。

実施例１８ （化合物Ｔ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６３，８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ）−６’　−（２−（１，２，４ａ、５，６．７，８゜８ａ−オクタヒ ドロ−２−メチル−８−［（２″−ジメチル−１′−オキソブチル）オキシ］　 −６−［３−メチル−（Ｅ）−ブドーｌ−エニル］−１−六フタレニル）エチル Ｉテトラヒドロ−４′　−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′　−該ラクトンが第 １ステツプでエチルフェニルスルホンの代りに（２−メチルプロピル）フェニル スルホンを用いて実施例６（化合物Ｋ）のラクトンと同様の方法で調製した。

δＨ５，７２（ＩＨ，ｄｄＳＪ１５および９Ｈｚ）、５．６５　（ＩＨ，ｍ）　 、５．４０　（ＩＨ，ｂ　ｒｄ、ＪＩＯＨｚ）　、５．３０　（ＩＨＳｄｄＳＪ １５および７Ｈｚ）、５．２４　（ＬＨ，ｍ）　、４．６２　（ＩＨ，ｍ）　、 ４．３９（ＩＨ，５重線、Ｊ３Ｈｚ）　、２．７５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１７およ び５Ｈｚ）　、２．６１　（ＩＨＳｄｄｄ、Ｊ１７゜３およびＩＨｚ）　、２． ４８〜１．１６　（２５Ｈ，ｍ）、０、　９８〜０．８２　（１２Ｈ，ｍ）。

δ。　１７４．０．１７０．１．１Ｂ６．４．１３２゜６．１３１．９．１３１ ．０．７６、１．６９．６．６２゜８．４３．０．４２．１．３８．６．３８． １．３７．３．３５、７．３５．４．３５６３．３３．０．３１．４．２９゜　 ７．２４．８．２３．５．２３．０．１５．１．９゜６゜ 実施例１９ （化合物Ｕ） （ＩＲ，２Ｓ、４ａＲ，６８，８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ）　−６’　−（２−（１，２，４ａ、５．６．７．８゜８ａ−オクタ ヒドロ−２−メチル−８−［（２’−ジメチル−１′−オキソブチル）オキシ］ −６−［（Ｅ）−プロブ−１−エニルコー１−ナフタレニル）−（Ｅ）−エチニ ル）　−テトラヒドロ−４′−ヒドロキシ２Ｈ−ピラン−２′−オン 該ラクトンがステップ７で、テルル化水素ナトリウムでの還元を省略する以外は 実施例６（化合物Ｋ）のラクトンと同様の方法で調製された。

δ、、５．８〜５．６　（３Ｈ，ｍ）　、５．５〜５．３（３Ｈ，ｍ）　、５． １５　（ＩＨＳｄｄｄＳＪ１２．７および３Ｈｚ）　、５．０　（ＩＨＳｄＳＪ ２Ｈｚ）　、４．３７（ＩＨ，ｍ）　、２．７４　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ　１７およ び５Ｈｚ）　、２．６２　（ＩＨＳｄｄｄＳＪ１７．４およびＩＨｚ）、２．６ 〜２．１　（４ＨＳｍ）　、２．０〜１．５　（９Ｈ。

ｍ）、１．４〜１．２　（３ＨＳｍ）、１．１７　（３Ｈ，ｓ）、１．１３　（ ３Ｈ，ｓ）　、０．９２　（３Ｈ，ｄＳＪ７Ｈｚ）、０．８５　Ｃ３Ｈ，ｔ、Ｊ ７Ｈｚ）。

δ。　１７７．２．１７０．１．１３６．３．１３５゜９．１３２．６．１３０ ．６．１２９．６．１２３．１．７６．９．７０．３．６２．８．４２．０．４ １．６．３８．５．３７．４．３６．８．３６．３．３５．６．３２゜９．３０ ．７．２４．８．２４．７．１８．０．１６．５、９、２゜ （化合物Ｗ） （Ｉｓ、２Ｓ、４ａＲ，６Ｓ、８Ｓ、８ａＳ、４’　Ｒ。

６’　Ｒ，２’　５）−６’　−ｉ２−　（１，２，４ａ、５，６゜７．８，８ ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２’−メチル−１′−オキソブチル） オキタコ−６−プロビル−１−ナフタレニル）エチル）　−テトラヒドロ−４′ −ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′　−オン該ラクトンが化合物Ｇ（実施例３） の合成で副産物として分離され、メタノール：水（７：　３）で溶離する、Ｃ− １８逆相シリカでのクロマトグラフィーにより精製された。

δＨＯ，８５（３ＨＳｄ、Ｊ　７Ｈｚ）　、０．８７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ ）　、０．９１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、１．１３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ ）　、１．２〜２．６　（２３Ｈ，ｍ）、２．５８　（ユＨ，ｃｌｃｌｄ、Ｊ１ ８．４および２Ｈｚ）　、２．７４　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ　１８および５Ｈｚ）、 ４．３８　（ＩＨＳｍ）、４．６０　（ＩＨ，ｍ）、５．１８（ＩＨ，ｍ）　、 ５．３８　（ＬＨ，ｂ　ｒｄ、Ｊ　１０Ｈｚ）、５．６４　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ Ｉｏ、５および２Ｈｚ）。

実施例２１−薬効 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の抑制性ポテンシャルの生体外測定 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、実験に供するより前に１週間、３％コレステチ ルアミン樹脂で補われた通常の規定食を与えることによりラット中に包含させた 。該肝臓が実験に供されたラットから削出され、ミクロソームペレットがフレイ ンセック（Ｋｌｅｉｎｓｅｋ）ら、プロシーディング　ナショナル　アカデミ− サイエンス　ニー、ニス、ニー。

（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、）　、７４　（４）　 、ｐ　ｐ　１４３１〜ユ４３５．１９７７、の方法により調製された。簡単に言 えば、該肝臓が水冷した緩衝剤Ｉ（下記参照）中に直接置かれ、ボッター−エル ベージエムタイプガラス／テフロンホモジエナイザ−（１０００ｒｐｍで１０バ ス）中で均質にされた。（「テフロン」とは、ポリテトラフルオロエチレンに関 する商標である。）該ホスフェ−トは、破壊物の破片を除去するために２０，０ ００Ｘｇで２度遠心分離機にかけられた。上澄みが、７５分間、ＩＣｊＯ，００ ０×ｇで遠心分離機にかけられ、該ミクロソームペレットが、緩衝剤■（下記参 照）中に再懸濁され、７５分間、１ｏｏ、０００Ｘｇで遠心分離機にかけられた 。得られたベレットは、分析を行う必要が生じるまで一７０℃で貯蔵された。

緩衝剤■　緩衝剤■ ５０１ＤＭ　ＫＰＯ４ｐＨ７，ｏ　５０田Ｍ　ＫＰＯ４ｐＨ７，００，２Ｍサッ カロース　０．２Ｍサッカロース２田Ｍ　ＤＴＴ　２ｍＭ　ＤＴＴ ５０ｍＭ　ＥＤＴＡ ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性度の検定および阻害剤の活性度の決定 上記で分離された膜結合酵素が、阻害剤の活性度を検定するために用いられる。

該検定は再懸濁された酵素につき３ｍＭＭｇＣｌ　、５ｍＭグルコース−６−ホ スフェート、１０ｍＭ還元グルタチオン、１ｍＭＮＡＤＰ、　１ユニットグルコ ース−６−ホスフニートデヒドロゲナーゼ°および１ｍｇ／ｍ１ＢｓＡを含有す る１００ｍＭのＫＰＯ３のｐＨ７，２緩衝剤中で３００μｍの全容積中で行われ た。推定されている阻害剤は、ナトリウム塩に変えられ、その後、ジメチルスル ホキシドに溶解され、１０μｍアリコートが、インキユベーションに添加された 。

グルタリルＣｏＡ　（５２Ｃｉ／Ｍｏ　１　ｅ）の添加により開始され、次いで １０分間３７℃で完全な反応をインキュベートされた。本段階の終わりで、反応 は０，１Ｍ塩酸中の１０ｍＭメバロノラクトンの３００μｍを添加することによ り停止され、該メバロン酸生成物は、さらに３０分の間ラクトン化（１ａｃｔｏ ｎｉｓｅ）された。該生成物は、その後パイオーレックス（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ）　 ５レシンを用いるクロマトグラフィーにより分離され、該酵素活性度は、液体シ ンチレーション分光光度計により計測した。適当な制御が、分析中に取り入れら れ、■Ｃ５ｏ値か図解の方法により得られた。結果を下記表Ｉに示した。

実施例２２−薬効 培養された細胞中のコレステロール生合成の抑制に関する検定 ヒト肝細胞癌（ＨＥＰ　Ｇ２）または線維芽（ＨＥＳ−９）細胞が、接近して合 流するまで（およそ４日間）６ｃｍの組織培養皿中で、１０％ウシ胎児血清と共 にダルベツコ改良型イーグル借地（ＤＭＥＭ）中で培養された。該借地は、実験 前２４時間１％ウシ胎児血清でＤＭＥＭに変えられた。

塩である試験化合物は、生理的緩衝剤の水溶液中に溶解された。ラクトンおよび エステルが、ジメチルスルホキシド中に溶解された。

試験化合物が、放射性同位体と共に賦形剤を受取る対照サンプルである２−１４ （ニーアセテート（５μＣｉ／ｍｌのインキュベーション容＠）と共に細胞単分 子層へ添加された。該インキュベーションが、３７℃で３時間続けられた。

対照サンプル中のジギトニンー沈澱性ステロールのケン化できない１４Ｃ−アセ テートの混入が、３時間前より同様の方法で続けられた。

試験化合物によるステロール合成の阻害に関するＩＣ５゜は、阻害剤の少なくと も５倍の濃度を用いて、対数濃度に対する（対照物と比較した）阻害％の値から 計測された。

従って本検定は、コレステロールの細胞内合成を阻害するための試験物質の活性 度を計測した。

本発明に請求された化合物の代表的な内因性のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害 活性度は、ナノモル濃度で表示される双方の試験の本発明の化合物の数に関し下 記表にされた、■Ｃ５ｏ値である。

表１ 実施例番号　試験Ａ　試験Ｂ（ＨＥＰ　Ｇ２）３（化合物Ｇ） （加水分解後）　４　２５ ７（化合物Ｎ）　３　７ ９（化合物Ｂ）　１５　６０ ジヒドロメビノリン （ｄｌｈｙｄｒｏａ＋ｅｖ４ｎｏｌｆｎ）（従来技術）　３０　４０ １回の服用量組成の例を以下に示す。

１、活性成分 （式Ｉ（７）化合物）　４０．０ｍｇ　４００ｇ２、ラクトーゼ　１５０．０ｍ ｇ　１５００ｇ３、ステアリン酸 マグネシウム　４．０ｍｇ　４０ｇ １９４．０ｍｇ　１９４０ｇ ステップ１．　適当な配合機で成分Ｎｏ、１およびＮｏ。

２を配合する。

ステップ２．　Ｎｏ、３０メツシユ（０，５９ｍｍ）の振るいを通してステップ １から配合物を通過させる。

ステップ３．　適当な配合機に成分Ｎ００３とステップ２から振るいにかけられ た配合物をおき、該混合物が滑らかにされるまで配合する。

ステップ４．　カプセル機で堅いゼラチン殻内をＮｏ。

１で充填する。

実施例２４ 錠剤： １錠剤　１０．０００ １、活性成分 （式Ｉの化合物）　４０．０ｍｇ、　４００ｇ２、コーンスターチ　２０．０ｍ ｇ　２００ｇ３、アルギン酸　２０．０ｍｇ　２００ｇ４、アルギン酸 ナトリウム　２０．０ｍｇ　２００ｇ ５、ステアリン酸 錠剤製造方法ニ ステップ１．　適当な混合／配合機で成分Ｎ００１、Ｎｏ、２、Ｎｏ、３および Ｎ００４を配合する。

ステップ２．　各々添加後に注意深く混合すると共にステップ１から配合物へ１ 滴づつ滴下する方法で十分な水を添加する。かたまりになるまでのこうした水の 添加および混合が、湿った細粒への転化を可能にするべき密度のものである。

ステップ３．　該湿ったかたまりが、Ｎｏ、８メ、ツシュ（２，３８ｍｍ）の振 るいを用いて振動粒化機を通してそ４０°Ｆ（６０℃）でオーブン中で乾燥され た。

ステップ５．　乾燥細粒が、成分Ｎ０１５で滑らかにされた。

ステップ６、　滑らかにされた細粒が、適当な錠剤圧縮機で圧縮された。

実施例２５ 筋肉内注射 １ｍ１　１リツター 成分　当たり　当たり １、式Ｉの化合物 活性成分　１０．０ｍｇ　１０ｇ ２、等張緩衝溶液 ｐＨ４，０，十分な量　十分な置 方法ニ ステップ１．　該緩衝溶液中に活性成分を溶解する。

ステップ２．　ステップ１から該溶液を無菌濾過する。

ステップ３．　該殺菌溶液が、無菌アンプル中に新たに無菌充填された。

ステップ４．　該アンプルが、無菌状態下で密封された。

実施例２６ 座薬： １、式Ｉの化合物 活性成分　４０．０ｍｇ　４０ｇ ２、ポリエチレン グリコール１０００　１３５０．Ｏｍｇ　１３５０ｇ１８４０．０ｍｇ　１８４ ０ｇ 方法ニ ステップ１．　成分Ｎｏ、２およびＮｏ、３を共に溶解し、均一になるまで攪拌 する。

ステップ２．　ステップ１から溶解したかたまり中に成分Ｎｏ、１を溶解し、均 一になるまで攪拌する。

ステップ３．　座薬の型およびチル鋳型にステップ２から溶解したかたまりを注 ぐ。

ステップ４．　該型および外被から座薬を取り出す。

模式図１ 模式図■ ｘｒｖ　ｘｖｍ 模式図■ 模式図■ 模式図■ 別 模式図■ ■ 国際調査報告 国際調査報告 ＰＣＴ／ＧＯ９０１０１０３０ Ｓ＾　３８５８２

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉおよび一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）のいずれかの化合物（ここで、式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３− ８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ２−８ア ルケニルまたはＣ１−６アルキル置換フェニル基を表し、 Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル基または 置換フェニル基で置換されたＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニルまたはＣ２ −５アルキニル基を表し、Ｒ３は、水素原子または、Ｒ４またはＭ置換基を表し 、Ｒ４は、Ｃ１−５アルキル基、または置換フェニル、ジメチルアミノおよびジ メチルアミノから選ばれた基で置換されたＣ１−５アルキル基を表し、 Ｒ５は、水素原子、またはＲ２がメチルであり、その時Ｒ５がメチルでない場合 を除き、メチルまたはエチル基を表し、 Ｍは、医薬的に許容し得る塩の形にできるカチオンを表し、 Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨを表し、そして、ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、ａ およびｃが二重結合であり、その時ｂおよびｄが単結合である場合を除き、独立 して単または二重結合である）。
2. ２．独立してまたは幾つか組合わされてなる少なくとも１種の下記の置換基、 Ｒ１が、Ｃ４−６の分枝されたアルキルを表し、Ｒ２が、置換フェニルで置換さ れたＣ２−５アルケニルまたはＣ２−５アルケニルを表し、 Ｒ３が、Ｒ４であり、 Ｒ４が、Ｃ１−５アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルを表し、 Ｑが、ＣＨＯＨを表わし、および／またはｂおよびｄは、共に単結合であり、ａ およびｃの一方または双方は、二重結合である、 を有してなる請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が、Ｃ４−６の分枝されたアルキル基を表わし、Ｒ２が、Ｃ２−６アル ケニル基を表わし、ａおよびｃの各々が、独立して単または二重結合を表わし、 そしてｂおよびｄの各々が、単結合を表わすものである請求の範囲第１項に記載 の化合物。
4. ４．（Ａ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ，２′ ′Ｓ）−６′−（２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ− ２−メチル−８−［（２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６ −［（Ｚ）−ブロブ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒド ロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン、 （Ｂ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，３′Ｒ，５′Ｒ，２′′Ｓ ）−７′−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル −８−［（２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｚ） −プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）−３′，５′−ジヒドロキシヘプ タン酸ナトリウム、（Ｃ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ ，６′Ｒ）−６′−（２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒド ロ−２−メチル−８−［（２′′−ジメチル−１′′−オキソブチル）−オキシ ］−６−［（Ｚ）−プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テト ラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン、 （Ｄ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ）−６′− （２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８ −［（２′′−ジメチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ）− ブト−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４′−ヒド ロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン、 （Ｅ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ，２′′Ｓ ）−６′−（２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２− メチル−８−［（２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［ （Ｅ）−ヘキス−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ− ４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン、または、 （Ｆ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ）−６′− （２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８ −［（２′′−ジメチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ）− ヘキス−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４′−ヒ ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン。
5. ５．Ｒ１が、Ｃ４−５の分枝されたアルキル基を表わし、Ｒ２が、（Ｅ）−プロ プ−１−エニルを表わし、Ｒ５がメチルを表わすものである請求の範囲第３項に 記載の化合物。
6. ６．（Ｇ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ，２′ ′Ｓ）−６′−（２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ− ２−メチル−８−［（２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６ −［（Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒド ロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン、 （Ｈ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ．３′Ｒ，５′Ｒ，２′′Ｓ ）−７′−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル −８−［（２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ） −プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）−３′，５′−ジヒドロキシヘプ タン酸メチル、 （Ｊ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，３′Ｒ，２′′Ｓ）−７′ −（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［ （２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ）−プロプ −１−エニル］−１−ナフタレニル）−３′−ヒドロキシ−５′−オキシヘプタ ン酸メチル、 （Ｋ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ）−６′− （２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８ −［（２′′−ジメチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ）− プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒドロ−４′−ヒ ドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン、 （Ｌ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，３′Ｒ，５′Ｒ）−７′− （１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（ ２′′−ジメチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ）−プロプ −１−エニル］−１−ナフタレニル）−３′，５′−ジヒドロキシヘプタン酸メ チル、 （Ｍ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，３′Ｒ）−７′−（１，２ ，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−８−［（２′′− ジメチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ）−プロプ−１−エ ニル］−１−ナフタレニル）−３′ヒドロキシ−５′−オキシヘプタン酸メチル 、または、（Ｎ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，３′Ｒ，５′Ｒ ）−７′−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル −８−［（２′′−ジメチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［（Ｅ ）−プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）−３′，５′−ジヒドロキシヘ プタン酸ナトリウム。
7. ７．Ｒ１が、Ｃ４−６の分枝されたアルキル基を表わし、Ｒ２が、必要により置 換フェニル基により置換されたＣ２−５アルケニル基を表わし、ａおよびｃの各 々が、独立して単または二重結合を表わし、そしてｂおよびｄの各々が、単結合 を表わすものである請求の範囲第１項に記載の化合物。
8. ８．Ｒ１が、Ｃ４の分枝されたアルキル基を表わし、Ｒ２が、プロプ−１−エニ ルを表わし、Ｒ３がメチルまたはエチルを表わし、Ｒ５がメチルを表わし、Ｑが ＣＨＯＨ基を表わすものである請求の範囲第７項に記載の化合物。
9. ９．（Ｐ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ，２′ ′Ｓ）−６′−（２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ− ２−メチル−８−［（２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６ −［３−フェニル−（Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル ）−テトラヒドロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン、または、（ Ｑ）（１Ｓ，２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，４′Ｒ，６′Ｒ）−６′−（ ２−（１，２，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ジメチル−８ −［（２′′−メチル−１′′−オキソブチル）−オキシ］−６−［３−フェニ ル−（Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１−ナフタレニル）エチル）−テトラヒド ロ−４′−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２′−オン。
10. １０．医薬に用いられてなる請求の範囲第１項ないし第９項に記載の化合物。
11. １１．抗高コレステロール血症剤の調製における請求の範囲第１項ないし第９項 に記載の化合物の使用。
12. １２．請求の範囲第１項ないし第９項に記載の化合物、または該化合物の混合物 、およびそれらの医薬的に許容し得る担体よりなる製薬組成物。
13. １３．胃腸管に非再吸収性の形に胆汁酸を接合することのできる医薬的に許容で きる無毒性カチオン重合体からなる請求の範囲第１２項に記載の組成物。
14. １４．（ａ）模式図ＩＩに示されるような一般式ＸＩＶの化合物を脱保護し、か つ必要により還元して一般式ＩＩａの化合物を形成するか、あるいは、 （ｂ）Ｒ５がメチルを表わす場合に、一般式ＬＸＸＩＩＩの化合物を脱保護して 一般式Ｉの化合物を形成し、かつ、（ｃ）必要によりステップ（ａ）または（ｂ ）の後に、一般式ＩまたはＩＩａの化合物を一般式ＩまたはＩＩの別の化合物へ 直接または間接的に変換すること、よりなる請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉ およびＩＩのいずれかの化合物の調製方法。
15. １５．一般式ＩＶ、ＸＩＶまたは、ＬＸＸＩＩＩの化合物。