JPH04506801A - マガイニンペプチドの置換アナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マガイニンペプチドの置換アナログ 本発明はマガイニンとして知られている生物学的に活性なペプチド群に関する。

特に本発明はマガイニンベブチド中の少なくとも１つのアミノ酸残基が別のアミ ノ酸残基と置換した該ペプチドのアナログに関し、一般にこれらのアナログは° 置換アナログと呼ばれる。

本発明の特徴としてマガイニン１ペプチドまたはマガイニン■ペプチドのアナロ グを含む化合物が提供される。マガイニンｌおよびマガイニン■ペプチドにはア ミドおよびカルボキシ末端型がある。マガイニンＩは１文字アミノ酸コードおよ びペプチド中の残基位置に対応する数字を用いて以下の構造式で表わされる。

Ｇ［ＧＫＦＬＨ３ＡＧＫＦＧＫＡＦＶＧＥＩ＆ＩＫＳマガイニン■は１文字アミ ノ酸コードおよびペプチド中の残基位置に対応する数字を用いて以下の構造式で 表わされる。

Ｇ　［Ｇ　Ｋ　Ｆ　Ｌ　ＨＳ　Ａ　Ｋ　Ｋ　Ｆ　Ｇ　Ｋ　Ａ　Ｆ　Ｖ　Ｇ　ＥＩ ＆Ｉ　Ｎ　Ｓｌ　２　３　４　５　６　７　８　９Ｈ）１１１２１３１４１５１ ６３７１８１９２０２１２２２３マガイニン１またはマガイニン■は部位１〜２ ３の少な（とも１ケ所で置換を受ける。１〜２３の各部位で使用される置換残基 は以下の表に示す。

本発明の目的にはトリプトファン残基はフォルミル基で保護するかまたは保護し ないと考えるべきである。本来の位置にあっても、また置換残基として存在して もフェニルアラニン残基には通常のフェニルアラニン残基か、またはヨウ素化し たフェニルアラニン残基が使用される。■つの態様ではペプチドがマガイニン■ ペプチドであり、アミノ酸残基８．１Ｏ１１３，１６，１８およびＩ９のうちの 少なくとも１個がアラニン残基で置換している。別のｔ！様では、マガイニン■ ペプチドがアミノ酸残基３．８．１６．１９および２３の各々がアラニン残基置 換を存している。別の態様ではマガイニンＩペプチドがアミノ酸残基３．８．１ ６．１９および２３のうちの４個にアラニン残基置換を存しており、残りのｌ他 の態様では、マガイニン１ペプチドのアミノ酸残基２１がプロリン残基置換を育 している。

また、別の態様ではマガイニンＩのアミノ酸残基３．７．８．１０，１８〜２１ および２３のうちの少なくとも１個がりジン残基で置換されている。

別の態様ではマガイニンＩのアミノ酸残基３．８．９．１９および２３が各々リ ジン残基で置換されており、かつアミノ酸残基Ｘ６がアラニン残基で置換してい る。

別の態様ではマガイニンＩのアミノ酸残基２．４．１９または２３のうちの少な くとも１個が本来マガイニンＩに存在するし一アミノ酸残基に対応するＤ−アミ ノ酸残基である。

さらに、別の態様では、マガイニン■のアミノ酸残基３．５．８．１０．１２、 Ｉ３．１５．１８および２０のうちの少なくとも１１１］が保護されたトリプト ファン残基で置換されている。その保護基はフォルミル基であることが望ましい 。別の態様ではマガイニンＩのアミノ酸残基９．１３．１５および１７のうちの 少なくとも１個が保護されていないトリプトファン残基で置換されている。

別の態様ではペプチドがマガイニン■であり、そのアミノ酸残基ｌ〜８、ｌ０１ １３．１４．１６および１８〜２３のうちの少なくとも１個がアラニン残基であ る。

別の態様ではマガイニン■のアミノ酸残基１〜３．５〜９、Ｉ２．１３および１ ５〜２３のうちの少なくとも１個がリジン残基である。また、別の態様ではマガ イニン■のアミノ酸残基２．４〜１２．１５〜１７．１９．２０．２２および２ ３のうちの少なくとも１個が本来マガイニン■に存在するし一アミノ酸残基に対 応するＤ−アミノ酸残基で置換している。

本発明の別の特徴として、アミドまたはカルボキシ末端型があり、先に示した構 造式を存し、かつアミノ酸残基１５〜２３のうちの少なくとも１個が欠失し、か つ残りのアミノ酸残基のうちの少なくとも１個が置換しているマガイニンＩおよ びマガイニン■のアナログが提供される。部位１〜２３の少なくとも１個に使用 される置換残基を以下の表に示す。

８　Ｌｙｇ、ム１ａ １０　人１ｍ、Ｌｙｍ １３　τｒｐ、Ｌａｕ、Ｐｈａ、人１１１８　１、ｙｓ、ムｌａ、Ｐｈ＠ 代表的なペプチドは実施例１４および２１〜２３に示した。好ましい態様におい てこのペプチドはマガイニン■ペプチドであり、かつその置換アナログはアミノ 酸１９が欠失する以下に示す置換アナログからなる群から選ばれるものである： Ｃ；ＸＧＫＦＬＨ５ＡＸＫＦＧＩＣＡＦｖＧＩ’ＫＫＳ　；ＧＩＧＫＦＬＨ５Ａ ＸＫＦＧ）ＪｔＦＶ人ＩＭＫＳ；　、　’ＧＩＧＫＦＬＨ３ＡＫＩＣＦにＫＡＦ ＶＦＩＭ’ＮＳ☆。

（Ｓ＊　は　リーセ１Ｊン） ＧＩＧＫＦＬＨ５人ＫＫＦＦＫＡＦＶＦＩＭ’ＮＳ；ＧＸＣ；ＫＦＬＫＳＡＪＣ ＫＦＧＸ人ｒｖＦＩＭＮ５；ＧＩＧＫＦＬ市０よＫＦ患ハ丁ＩＭ’ＮＳ；Ｇ工Ｇ ＫＦＩＪＳ幻αＦＡＫＡハ丁工聞５：ＧＩＧＫＦＬＨＫＡ）ＣＫＦＡＫＡＦＶＦ Ｄｆｌ？Ｘ　１ＧＩＧＫＦＬＫＫＡＪＣＫＦＧＫＡハ丁工准Ｘ↓およびＧＴＧＫ ＦＬＨ５ＡＸＫＦＧＫＡＦＶ’に★★ＩＭ’Ｎ５ｉ（Ｋ＊＊　は　Ｅ−Ｆ−ｍｏ （Ｈ−リシン）予備実験では溶血活性が低いアナログか望ましいことか示された 。

他の態様ではマガイニンＩまたはマガイ；、ン■（カルボキン−またはアミド末 端型）、好ましくはマガイニン■の誘導体でその基体ペプチドの一部が欠失Ｉ７ ており、かつ残りのアミノ酸残基の少なくともｌ残基が先に述べた置換を起こし ているものを提供している（特にアミノ酸残基Ｉ９が欠失し、かつアミノ酸残基 Ｉ〜４、または３〜５のいずれかとさらに残基６が欠失しているもの）。好まし いペプチドを以下に示す。

ＦＬＫＳＡＫＫＦＧＫＡＦＶＧＩＭＮＳ本出願者等は上述のマガイニン■または マガイニン■の置換アナログが本来のマガイニンＩまたはマガイニン■ペプチド と同等またはそれ以上の生物学的活性を示すことを発見した。このようなペプチ ドを“優良置換アナログと呼ぶ。

本発明のマガイニンＩまたはマガイニン■ペプチドの置換アナログを含む化合物 は抗生物質として有効でありバクテリア、菌類、ウィルス等の微生物の生育や増 殖を阻害または阻止又は破壊し得る。同様にこの化合物は抗体ウィルス組成物と してウィルスの生育や増殖を阻害、阻止、又は破壊し得る。

ここで使用している“置換アナログにはペプチド構造の少なくとも１個が別のア ミノ酸で置換したマガイニンベブチドや、該置換に加えてアミノ酸残基１５〜２ ３のうちの少なくとも１個が欠失しているマガイニンペプチドが含まれる。

またこの言葉にはＤ型アミノ酸を含むものや置換アミノ酸としてヨウ素化フェニ ルアラニン残基を有するものも含まれる。

またこれらの化合物は精子の活動を阻害または阻止する精子殺生剤としても使用 し得る。

またこれらの化合物は腫瘍の増殖の阻害またはこれを破壊する抗腫瘍剤としても 使用できる。

これらの化合物はダラム陽性菌、グラム陰性菌、菌類、原生動物などを含む多様 な微生物に対する巾広い強力な抗生活性を有している。これらの化合物はこれら の化合物に感受性を示す生物に帰因する微生物感染を治療またはコントロールす るのに使用し得る。

またこれらの化合物は微生物の汚染を受けやすい物質の保存剤や殺菌剤としても 使用し得る。バクテリアに対するインビボ活性か後に示す実施例３〜２７に例示 されている。

一般にマガイニンＪまたはマガイニン■ペプチドの置換アナログは全身投与の場 合体重キログラム当り約１ｍｇ〜約５００ｍｇが投与される。局所的に使用する ときのペプチド濃度は約０．５％〜約５％である。

本発明のマガイニンＩまたはマガイニン■の置換アナログを含む化合物は巾広い 宿主の治療に使用し得る。好ましいｔ’ｉｌでは宿主は動物であり、この動物に はヒトまたはヒト以外の動物が含まれる。

マガイニン■またはマガイニンＨの置換アナログを含む化合物は賦形剤、無毒性 バッファまたは生理食塩水など無毒性医薬キャリヤーまたはベヒクルと合せた広 範囲の医薬組成物として使用し得る。このような医薬組成物は局所的にも全身的 にも使用でき、液体、固体、半固体、注射用溶液、錠剤、軟膏、ローシラン、ペ ースト、カプセルなど適当な形で使用される。またマガイニンＩまたはマガイニ ン■の置換アナログを含む化合物は原生動物、ウィルスなどを含む存寄な微生物 が引き起こす感染をコントロールする上で有用と思われる場合、アジュバント、 プロテアーゼ・インヒビターまたはこれらに匹敵する薬剤と組合せて使用（）得 る。

本発明のマガイニンＩまたはマガイニン■置換アナログを含む化合物は宿主、特 に動物に、その抗生物および／または抗腫瘍、および／または抗ウィルスおよび 、または抗微生物おＪ：び／または抗精子有効量が投与される。

本発明のマガイニンＩまたはマガイニン■の置換アナログ（両アミドおよびカル ボキン末端型マガイニンＩおよびマガイニン■）およびマガイニンＩおよびマガ イニン■は当分野でよく知られているペプチド合成法で合成し得る。固相合成法 が特に好ましい。

ここで述へているペプチドは同時多重ペプチド合成（ＳＭＰＳ）法で合成した。

この方法はホーテン（ｌ（ｏｕｇｈｔｅｎ）、　Ｒ，Ａ、“大量のペプチドの迅 速な固相合成の一般的方法、各アミノ酸レベルでの抗原〜抗体相互作用の特異性 ”Ｐｒｏｃ、　Ｎａ比Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、８２．　ｐｐ、５１ ３１−５１３５　（１９８５）およびホーテニノ（Ｈｏυｇｈｊｅｎ）、　Ｒ， Ａ、等、”同時多重ペプチド合成；生物学的、免疫学的および方法論的研究を目 的とした多種多量のペプチドの迅速合成”、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ。

ｐｐ、２９５−２９８　（＋　９８７）に詳しく報告されている。

以下に示す実施例に使用するため種々のアミノ酸残基が置換し、および、または 別のアミノ酸か欠失しているマガイニンＩおよびマガイニン■の置換アナログを 合成した。

比較のため完全なマガイニンＩおよびマガイニン■もＳＭＰＳ法で合成した。

またマガイニンｌまたはマガイニン■構造から１つ以上のアミノ酸が欠失してい る置換アナログがＳＭＰＳ法で合成し得ることも本発明に関する。

ここで実施例を示して本発明を説明するが、これらにより本発明の範囲が制限さ れることはない。

（実施例１）ペプチド合成 マガイニンＩおよびマガイニンＩの置換アナログのペプチド合成は同時多重ペプ チド合成法で行った。全ての溶媒および試薬は分析用のものを精製せずに使用し た。合成には標準的なＮ−ｔ−Ｂｏｃ−保護アミノ酸を用いた。側鎖保護にはベ ンジル基（Ｓｅｒ、　Ｇｌｕ）、２　＝ＣＩ　−Ｚ　（Ｌｙｓ）　（Ｚ＝ベンジ ロキシカルボニル基）、Ｎ’″−ＤＮＰ　（Ｈｉｓ）およびスルホキシド（Ｍｅ ｔ）を用いた。ペプチド合成はＣ末端カルボキシルペプチドを生成する各Ｂｏｃ アミノａ−ｐａｗレジン（ＰＡＡＪはアブライドバイオシステムズで市販、置換 ０．５６　ｍｅｑ／　ｇはアミノポリスチレンのアミノアシル−４−〔オキシメ チル〕フェニル酢酸誘導体である）またはＣ末端アミドペプチドを生成するメチ ルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）レジン（置換０．６５　ｍｅｑ／ｇ）を、 レジンパケット当り１００ｍｇ使用して開始した。

合成後完全に保護されているペプチドレジンをＤＭＦ中０．５Ｍのチオフェノー ルで３回処理し、ヒスチジンからＮ１ｍ−ジニトロフェニル基を除去した。最後 のＢｏｃ基は最終的なＨＦ処理の際のメチオニン残基のｔ−ブチル化を回避する ためＴＦＡで除去した。切り出しは低−高ＨＦ操作で行った。タム（Ｔａｍ）、 等、Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、上０５，６４４２　（１９８３）ａ　Ｐａｍレジ ンで合成するペプチドについてはバケットにレジンを入れたまま多重容器ＨＦ装 置中０°Ｃで２ｈ、低ＨＦ処理を行った。ＭＢＨＡレノンで合成したペプチドの 場合、一般の反応容器中０′Ｃで２ｈ低ＨＦ処理を行った。Ｐａｍレジンペプチ ドについてはその低ＨＦ混合物をアスピレータ−１ついで真空ポンプを用いて２ ４個の各反応容器を乾燥させた。ＭＢＨＡレジンのバックが入った低ＨＦ反応容 器は液体をドレイン容器に注ぐことで空にした。直ちにバッグを冷エーテルで洗 い、ついでＣＨ＊Ｃ４＊　、　ＤＭＦ、ＣＨｚＣｆ＊　、Ｉ　ＰＡ、　ＣＨｔＣ ｆｔの順序でバッグを洗浄した。パケットを乾燥させ、ついでスキャベンジャ− として０．７ｍｌのアニソールを入れた２４穴ＨＦ装置の各チューブに入れた。

高ＨＦ処理は一７０℃で乾燥フッ化水素を凝縮することにより行った。反応は一 １Ｏ°Ｃでｌｈ行い、つづいて−５°Ｃ〜０℃で３０分間行った。ＨＦは強い窒 素気流で蒸発させた。最後に乾燥エーテルで洗浄することで残存するカルボニウ ムイオンスキャベンジャ−を除去した。

つづいて粗ペプチドを１０％酢酸で抽出した後、ベックマン−アルチクモデル４ ２１ＨＰＬＣシステムおよび２個のモデルｌｌ０Ａポンプを使用した分析用逆相 カラム（ヴイダックＯＤ３２５ｃｍＸ４．６ｍｍ）でのＲＰ−ＨＰＬＣにかけた 。溶媒系は流速１．０　ｍ　ｊ’　７ｍ　ＩＩでバッフｙＡ、０，０５％ＴＦＡ ／Ｈ，Ｏ，およびバ・ソファＢ、０．０５％Ｔ　Ｆ　Ａ／ＣＨ，ＣＮを用いた。

ペプチドは日立１００−２０分光光度計を用いた２１５μｍの吸光度で検出した 。

ペプチドの精製はＣＨ，ＣＮと０．０５％ＴＦＡからなる溶出勾配を用いたヴイ ダツクＣｐｓ　（２２ｍｍＸ　２５ｃｍ）　１０　μｍバッキングカラムの逆相 ＨＰＬＣで行った。

アミノ酸分析は定常（沸騰）６Ｎ　ＨＣｆによる１１０°Ｃ１２４ｈのペプチド 加水分解処理後のベックマン６３００アナライザーで行った。これらの分析値の 誤差は理論値の±ｌＯ％以内であった。

（実施例２）抗微生物検定 抗微生物検定は９６穴組織培養プレートで行った。各ウェルでＬＢ培地（実施例 ３−１７）またはＴＳＢ培地（実施例１８−２７）に懸濁した所定の微生物（大 腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、スタフイロコツカスエピデルミジ ス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｅｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフイロ コツ力スオーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）またはシ ュードモナスアルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）） をインキュベートした。マガイニン■またはその置換アナログを添加する１ｍ（ ＩＸＰＢＳ、ｐＨ７，０に溶解）、各ウェルには１．０Ｘ１０’コロニー形成ユ ニツト（ＣＦＵ）／ｍｌの細胞密度の細胞が含まれる。最終的ペプチド濃度とし ては１００μｇ／ｍｌ、７５．０μｇ／ｍＣ５０，０μｇ／ｍｉ、２５　ｔｔｇ ／ｍｌｌ、１２．５　ｕｇ／ｒａｉｌ。

した。

ウェルにペプチドを添加した時点を時間ゼロとした。６時間後、このプレートを タイターチクマルチスキャン装置に入れ、０．Ｄ、ａ＝−を測定した。プレート と初期接種物を３７°Ｃでインキュベートした。

プレート当り５個のウェルには培地のみを入れ、別の５個のウェルには培地と細 胞を入れた。これらのコントロールを用いて培地の汚染を評価するとともに微生 物の非阻害の増殖の尺度を提供する。

ペプチドの活性は６時間後のコントロール細胞の非阻害増殖に対する置換アナロ グの効果を比較することで決定した。置換アナログの効果的増殖阻害を以下の実 施例および表にリストした。

（実施例３）アラニン置換を有するマガイニンＩアナログマガイニンＩおよび種 々のアミノ酸残基がアラニン残基に置換したマガイニンＩアナログを実施例１に 示したように合成し、実施例２にμｇ／ｍｆで示した所定の濃度における大腸菌 増殖阻害率を測定した。アラニン置換マガイニンＩアナログの所定の濃度におけ る増殖阻害率を第１表に示す。ここで用いている見出しの“置換アミノ酸残基２ は所望されるアミノ酸残基が置換したペプチド中のアミノ酸残基の番号を示して いる。その他のペプチド中の全ての残基は本来のペプチド配列と同様である。“ 増殖阻害率“の説明として、例えば“＋００−２５”は２５μｇ／ｍＩ！の濃度 で１００％の増殖阻害を起こすことを示している。

第■表−アラニン置換マガイニン■アナログ置換アミノ酸残基　増殖阻害率（％ ）−濃度（μｇ／＋ｎｉ）なしくマガイニンｌ）　１００−２５ ２＋　ｔｏｏ−５０ １９＋００−５ ＋７　１００−７５ また、アミノ酸残基１９．１６または８がそれぞれアラニン残基力く置換したマ ガイニンＩアナログも合成し、置換していないマガイニンＩと比較したＳ、エビ テルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および、またはＳ、オーレウス（ａｕｒ ｅｕｓ）の増殖阻害率を測定した。マガイニンＩは２５μｇ／ｍｊ！で１００％ のＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）増殖阻害率を有し、また、Ｓ 、オーレウス（ａＵｒｅｕｓ）　ｌ二つ（１て（よ１００μｇ／ｍｌで８０％の 増殖阻害率を育してｐｚる。アミノ酸残基１９力くアラニンで置換した置換アナ ログの場合、Ｓ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）の増殖阻害率は２ ５μｇ／ｍｌの濃度で１００％であり、また、アミノ酸残基１６カくアラニン残 基と置換した置換アナログの場合、１００μｇ／ｍｆの濃度で７５％であった。

アミノ酸残基１９がアラニンと置換した置換アナログのＳ、オーレウス（ａｕｒ ｅｕｓ）に対する増殖阻害率は２５μｇ　７ｍ　ｊ７の濃度で１００％であり、 また、アミノ酸残基８かアラニンと置換したマガイニンＩの置換アナログ′の場 合、５０μｇ／ｍｌの濃度で１００％であった。

（実施例４）プロリン置換を育するマガイニンＩアナログマガイニンＩの種々の アミノ酸残基がプロリンで置換しｔこマガイニンＩアナログを合成し、先に述べ たように所定の濃度（μｇ／ｍｌ）における大腸菌の増殖阻害率を測定した。マ ガイニン■の各プロリン置換アナログの増殖阻害率を第■表に示す。

第■表　プロリン置換マガイニンＩアナログ置換アミノ酸残基　増殖阻害率（％ ）−濃度（μｇ／ｍ　１２　）２’２　０−１００ ＋８　１００−７５ ＋０　０−１００ （実施例５）リジン置換マガイニンＩアナログマガイニンＩの種々のアミノ酸残 基がリジンで置換したマガイニンＩアナログを合成し、先に述へたように所定の 濃度（８ｇ　７ｍ　ｌ　）における大腸菌の増殖阻害率を測定した。マガイニン Ｉの各リジン置換アナログの増殖阻害率を第■表に示す。

第■表　マガイニンＩのリジン置換アナログ置換アミノ酸残基　増殖阻害率（℃ −濃度（μｇ／ｍｆ）２’ｌ　１００−２５ １９　１００−２．５ ６　”　０−１００ アミノ酸残基２３．１９．８または７がそれぞれリジンで置換したマガイニンＩ アナログのＳ、エビナルζジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および、またはＳ、 オーレウス（ａｕｒｅｕｓ）に対する増殖阻害率を測定した。アミノ酸残基２３ がリジン残基て置換したマガイニン１の置換アナログは１００μｇ／ｍｊ！の濃 度てＳ、オーレウス（ａｕｒｅｕｓ）に対し３０％の増殖阻害率を育する。アミ 人酸残基１９がリジン残基て置換したマガイニン■の置換アナログは２５μｇ／ ｍＡ’の濃度でＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対し１００％ の増殖阻害率を示し、またｌ　ＯＯｕ　ｇ／ｍｌの濃度でＳ、オーレウス（ａｕ ｒｅｕｓ）に対し５０％の阻害率を示す。アミノ酸残基８がリジン残基で置換し たマガイニンＩの置換アナログは１００μｇ／ｍｊ７の濃度でＳ、オーレウス（ ａｕｒｅｕｓ）に対し７０％の増殖阻害率を示した。アミノ酸残基７がリジン残 基で置換したマガイニン■の置換アナログは２５μｇ／ｍｌｌの濃度でＳ、エビ ナルζジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対し１００％の増殖阻害率を示し、ま た５０μｇ／ｍ７の濃度でＳ、オーレウス（ａｕｒｅｕｓ）に対し１００ｃ）６ の増殖阻害率を示す。

（実施例６）グルタミン酸置換マガイニン■アナログマガイニンＩの種々のアミ ノ酸残基をグルタミン酸で置換したマガイニンＩアナログを合成し、先に述べた 方法で大腸菌に対する増殖阻害率を測定した。各グルタミン酸置換マガイニンＩ アナログの増殖阻害率を第■表に示す。

第■表　マガイニンＩのグルタミンン酸置換アナログ置換アミノ酸残基　増殖阻 害率（％）−濃度（μｇ／＋ｎＩり（実施例？）Ｄアミノ酸残基を含むマガイニ ンＩペプチド各ペプチド中アミノ酸残基２３．１９．１７．１６．１４．４また は２のうちの１個がＤ−アミノ酸残基で置換したマガイニン夏ペプチドを合成し た。これらのマガイニンＩペプチドアナログの各々について先に述べたように大 腸菌に対する増殖阻害率を測定した。マガイニンＩの各Ｄ−アミノ酸残基置換ア ナログの増殖阻害率を第７表に示す。

第７表　Ｄ−アミノ酸残基置換マガイニンＩアナログ置換アミノ酸残基　増殖阻 害率（％）−濃度（μｇ／ｍ　Ｉ！　）（実施例８） 本実施例では、アミノ酸残基１９（Ｅ、グルタミン酸）が欠失し、かつアミノ酸 残基５．８．９および１Ｇが各々リジン残基で置換し、アミノ酸残基２１がロイ シン残基で置換し、かつアミノ酸残基１８および２３が各々アラニン残基で置換 したマガイニンＩの置換アナログを合成した。この置換アナログは以下の構造を 存する。

Ｇ［ＧＫＫＬ）ＩＫＫＧＫＦＧＫＦＫＧＡＩＬＫＡこの末プチドの大腸菌に対す る増殖阻害率を測定したところ、５μｇ　７ｍ　Ｉ！の濃度で１００％の阻害率 を示した。

（実施例９） 本実施例ではアミノ酸残基２１が欠失し、かつアミノ酸残基５、ｌ０１１８およ び１９が各々リジン残基て置換し、アミノ酸残基７がフェニルアラニン残基て置 換し、かつアミノ酸残基２２がアラニン残基て置換したマガイニンＩの置換アナ ログを合成した。このペプチドは以下のような構造を育する。

Ｇ　［ＧＫＫＬＦＳＡ）＠”ＧＫＡＦＶにＫＩＡＳこのペプチドの大腸菌に対す る増殖阻害率を測定したところ２．５μｇ／ｍｉｌの濃度で１００％であった。

（実施例１０） マガイニンＩおよび■のフェニルアラニン残基５および１２をヨウ素化したペプ チドを合成した。このヨウ素化フェニルアラニン残基を含む各ペプチドの大腸菌 に対する増殖阻害率を測定した。マガイニンＩペプチドの場合ｌＯμｇ／ｍｌの 濃度での増殖阻害率は１００％であった。マガイニン■ペプチドの場合５μｇ／ ｍｉの濃度において１００％の増殖阻害率を示した。

（実施例１１）マガイニンＩのトリプトファン（ホルミル基を除去したもの）置 換アナログ マガイニンｌの種々のアミノ酸をトリプトファン残基で置換したマガイニンＩア ナログを合成した。トリプトファンのホルミル基は除去したのでマガイニンＩア ナログへの置換は保護されていないトリプトファン残基によるものである。これ らのアナログの大腸菌およびＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に 対する増殖阻害率を測定した。この大腸菌およびＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄ ｅｒｍｉｄｉｓ）に対する増殖阻害率を第■表に示す。

第■表　トリプトファン（ホルミル基除去＞ｒｔ換マガイニン１アナログ！　１ ００−５０　８０−７５ ＋０　１００−２５　１００−５０ ＩＩ　０−１００　０−１００ １４　Ｎ／Ａ　０−１００ １５　９６−１０　９Ｏ−１００ ｈ　６　９５−５０　０−１００ （実施例１２）トリプトファン（ホルミル基含有）置換マガイニン１アナログホ ルミル基がトリプトファン残基上に残存し、マガイニンＩアナログへの置換が保 護されたトリプトファンによってなされていること以外は、実施例１１と同様に マガイニン１の種々のアミノ酸残基がトリプトファン残基で置換したマガイニン ■アナログを合成した。これらのアナログの大腸菌およびＳ、エビデルミジス（ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対する増殖阻害率を測定した。この結果を第■表に 示す。

第■表　トリプトファン（ホルミル基含有）置換マガイニン■アナログ−４　７ Ｏ−１ｃＩＯ［）−１００ ７１００−７５９Ｏ−１ｏ。

１５　１００−ｔｏ　：ＯＣ！−７５ １７１ｏＯ−５０１００−７５ １９１００−７５Ｎ／Ａ （実施例１３）リジンおよび、またはアラニン残基によるマガイニンＩの多重置 換アナログ アミノ酸残基３．８．９．１６．１９および、または２３がアラニン（Ａ）また はリジン（Ｋ）残基で置換したマガイニンＩアナログを合成した。これらのアナ ログの大腸菌および、またはＳ、オーレウス（ａｕｒｅｕｓ）に対する増殖阻害 率を測定し、その結果を第１表に示した。

第１表 増殖阻害率（％）−濃度（μｇ／ｍｉ’）Ｇ［ＡＫＦＬＨＡＡＧＫＦＧＫＡＡＶ ＧＡＩＭＫＫ　＋００−２．５　１００−２５　７４−１００ＧＩＡＫＦＬＨＡ ＡＧＫＦＧＫＡＡＶＧＫＩ八ＩＫＡ　１００−２．５　１００−２５　１００− ７５ＧＩＡＫＦＬＨＡＫＧＫＦＧＫＡＡＶＧＡＩｈｌＫＡ　９０−１０　Ｎ／Ａ 　０−１００ＧＩＡＫＦＬ）ＩＫＡＧＫＦＧＫＡＡＶＧＡＩＩＩＫＡ　３００− ２．５　１００−２５　１００−５０ＧＩＫＫＦＬＨＡＡＧＫＦＧＫＡＡＶＧＡ ［＆ＩＫＡ　ｌ００−２．５　１００−２５　１００−２５ＧｌににＦＬＨＫＫ ＧＫＦＧＫＡＡＶＧＫＩＩＩＫＫ　９６−２．５　Ｎ／Ａ　０−１００（実施例 １４）　グルタミン酸欠失およびアラニンまたはリジン置換を有するマガイニン ■アナログ アミノ酸残基１９（Ｅ、　グルタミン酸）が欠失し、かつ、ペプチド中の他のア ミノ酸のうちの１個のアラニンまたはリジンで置換したマガイニンＩアナログを 合成した。アラニンで残基１６．１０、または８のいずれかが置換するか、また はリジンで残基１８．８または７のいずれかが置換する。これらの置換アナログ の大腸菌、Ｓ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および１．またはＳ 、オーレウス（ａｕｒｅｕｓ）に対する増殖阻害率を測定し第■表に示した。

第　■　表 増殖阻害率（％）−濃度（μｇ／ｍ１）ＧＩＧＫＦＬＨ３ＡＡＫＦＧＫＡＦＶＧ Ｉ１．ＩＫＳ　１００−２．５　Ｎ／Ａ　１１００−５０ＧＩＧＫＦＬＨＡＡＧ ＫＦＧＫＡＦＶＧＩにＳ　＋００−２．５　１００−２５　１００−５０（ｄＧ ＫＦｆ、）ＩｓＡＧＫＦＧＫＡＦＶＫＩＡＩＫｓ　１００−２．５　１００−１ ０　Ｎ／ＡＧＩＧＫＦＬＨＫＡＧＫＦＧＫＡＦＶＧ［ＩＪＫＳ　１００−２．５ 　８４−１０　Ｎ／ＡＧＩＧＫＦＬＫＳＡＧＫＦＧＫＡＦＶＧＩｌｔｌＫＳ　１ ００−２．５　９７−１２．５　Ｎ／Ａ（実施例１５） あるアナログにおいてはアミノ酸残基８．１９および２３の各々がリジンで置換 し、また別のアナログにおいてはアミノ酸残基７．８．１９および２３の各々か りジンで置換しているマガイニンＩ置換アナログを合成した。これらのアナログ の大腸菌およびＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対する増殖阻 害率を測定した。アミノ酸残基８．１９および２３がリジンで置換したアナログ の場合、２．５μｇ／ｍｆの濃度で大腸菌に対し１００％の増殖阻害率を示し、 またＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｃｌｅｒｍｉｄｉｓ）に対しては１２．５μｇ ／ｍｌの濃度で１００％の増殖阻害率を示した。またアミノ酸残基７．８．１９ ．２３がリジンて置換したアナログの場合、大腸菌に対する増殖阻害率は１．２ ５μｇ／ｍｉ！の濃度で１００％を示し、またＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅ ｒｍｉｄｉｓ）に対しては５ｔｔ、ｇ／ｍ１２のａ度で１００％を示した。

（実施例Ｉ６） 本実施例ではアミノ酸残基１６〜２３が欠失し、かっ残基３．７および８がリジ ン残基で置換しているマガイニンＩのアナログを合成した。そのペプチドの構造 を以下に示す。

ＧＩＫＫＦＬＫＫＡ、ＧＫＦＣＫＡ ついでこのペプチドの大腸菌に対する増殖阻害率を測定した。このペプチドの５ μｇ／ｍｆの濃度における大腸菌の増殖阻害率は１００％であった。

（実施例１７） 本実施例ではアミノ酸残基１６〜２３力吹失し、かつアミノ酸残基３．８および １０がアラニン残基て置換したマガイニン１のアナログを合成し、た。以下にそ のペプチドの構造を示す。

Ｃ；ＩＡＫＦＬＨＡＡＡＫＦＧＫＡ このペプチドの大腸菌に対する増殖阻害率をｌｑ定した。２５μｇＡｎｌのａ度 におけるこのペプチドの増殖阻害率は１００％であることが分った。

（実施例１８）　アラニン置換を存するマガイニン■アナログマガイニン■およ びその種々のアミノ酸残基をアラニン残基て置換したアナログを実施例１で示し たように合成し、ついで実施例２で示したように大腸菌、Ｐエルギノサ（ａｅｒ ｕｇｉｎｏｓａ）および３．エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対す る増殖阻害率を測定し、その結果を第Ｘ表に示した。

なしくマガイニンＩ［）　＋００−１０　１００−５０　１００−２５２３　１ ００−１０　１００−＞５０　１００−２５２２　＋００−２５　１００−２５ 　１００−２５２１　＋００−２５　１００−２５　１００−２５２０　１００ −５０　１００−２５　、　１００−５０１６　１００−２５　１００−２５　 １００−＞５０１４　１００−２５　１００−２５　１００−＞５０１２　１０ ０−２５　１００−＞５０　１００−＞５０１１　１００−２５　１００−＞５ ０　１ｏＯ−＞ｓ。

１０、　１００−１０　１００−２５　１００−２５６　１００−５０　１００ −５０　１００−＞５０５　１００−５０　１００−５０　１００−＞５０（実 施例１９）　リジン置換を有するマガイニン■アナログマガイニン■の濯々のア ミノ酸がリジン残基で置換したマガイニン■アナログを合成し、これらの所定ａ 度（μｇ／ｍｆ）における大腸菌、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）お よびＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対する増殖阻害率を測定 してその結果を第刈表に示した。

１９　１００−５　１００−１０　ｔｏｏ−５１８１００−２，５１００−５１ ００−５１５１００−５ｔｏｏ−１ｏ　１００−１０１３　１０ｏ−５１００− ２５１００−２５１２１００−１ｏ　１００−２５　１００−２５゛９　１００ −２５　１００−２５　ｔｏｏ−２５（実施例２０）　Ｄ−アミノ酸残基を含む マガイニン■ペプチドアナログ種々のアミノ酸残基をマガイニン■中に本来存在 する残基の構造に対応するＤ−アミノ酸残基で置換したマガイニン■ペプチドを 合成した。これらのマガイニン■ペプチドの各々について大腸菌、Ｐ、エルギノ サ（ａｅｒｕｇ　１ｎｏｓａ）およびＳ。

エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対する増殖阻害率を測定しその結 果を第Ｘ［１表に示した。

第　Ｘｌｌ　表　Ｄ−アミノ酸残基置換マガイニン■アナログ増殖阻害率（％） −阻害濃度（μｇ／ｍｆ）１５１００−２５１００−２５１００−＞５０１４　 ｔｏｏ−２５１００−＞２５　１００−＞５０１１　１００−２５　１００−． ２５　１００−２５（実施例２１）　グルタミン酸欠失を存するマガイニン■ア ナログ本実施例においてはアミノ酸残基１９（グルタミン酸）が欠失し、力り池 のアミノ酸残基の１つ以上が本来のアミノ酸残基と異なる残基で置換しているマ ガイニン■アナログを合成した。実施例１の方法を用い以下に示す構造のアナロ グを合成した。

アナログ　構　造 Ｉ　ＣｄＧＫＦＬＨ５ＡＸＫＦＷＫＡＦ’ＶＧＤｆＮＳ２　０ＩＧＫＦＬＩ（Ｓ ＡＸＫＦＬＫＡＦＶＧ工ＬＮＳ３　（ＪＬＫＦＬＨ５ＡＸＫＦＬＫＡＮに工ＬＮ Ｓ６　ＧＩＧＫＦＬＨ５ＡＫＩＣ）”ＧＫＡｒＶＧＩＫＫＳ７　ＣｄＧＫＦＬＨ ５ＡＸＫＦＧＫＡＴ’ＶＡＮ’ＫＫＳ８　ＧＩ（：ＫＦＬＨ５Ａ）ＣＸＦＧＫＡ ＦＶＦＩＭ’ＮＳ☆９　ＧＩに）ＪＬ）［５ＡＸＫＦＡＸＡＦＶＦ工■５１０　 ０ＸにＫＦＬＨ５ＡＫ）ＪＦＫＡＦＶＦＩＭ’Ｎ５１１　ＧＩＧＫＦＬＪＣ５Ａ ＫＫＦにＸ人ＦＶＦＩＭＮ５１２　ＧＩＣ）ＪＬＨＫＡＸＸＦＡＫＡｎ丁ＸＸ５ １３　ＣＸＯＣＦＬＫＳＡ）ＪＦＡ）ＣＡＦＶＦＩＭＮＳ１４　ＧＩに）ＣＦＬ ＨＸＡ）ｊｃＦＦ）ＣＡＦ’ｌ／Ｆ工ＭＮ５１５　ＧＩＧＫＦＬＫＳＡＫＫ）” ＦＫＡＦｖＦ工ｍ５１６　ＧＸＧＫｎＪＵＪＸＫＦ）ＸＭＶＦ工位１７　Ｇｌに ＩＣＦＬＩＣ３Ａ）ＱＣＦＡＸ、ＦＦＶＦＩ位ＩＰ　ＣＩにＫＦＬＫＫＡ）ＣＫ Ｆに臥ＦＶＦＩＭＫＫ２１　Ｑ工Ｃ）ＣＦＬＨ：んり又）”Ｇｕｎχ工ＫＨ５＊ Ｄ−セゾン ＊＊−ε−Ｆｍｏｃ−リジン これらのペプチドについて先に述べた方法に従かい大腸菌、Ｐ、エルギノサ（ａ ｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＳ、　エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ） に対する増殖阻害率を測定し、各々の結果を第Ｘ［［［表に示した。

第Ｘ１１１表 増殖阻害率（％）−阻害濃度（μｇ／＋１１４’）アナログ　大腸菌　Ｐ、エル ギノｔ　Ｓ、エビデルミノス１　１００−５　ｔｏｏ−５、１００−５２１００ −２，５１００−２，５１００−５３１００−２，５１００−２，５１００−５ ４１００−２，５１００−２，５１００−５７１００−２，５１００−５１００ −５９　ｔｏｏ−５１００−２，５，１００−５＋２　１００−１．２５　１０ ０−２．５　１００−１．２５１３　１００−２．５　１００−１．２５　１０ ０−２．５１４　１００−１０　五〇〇−２，５＋ＯＯ２，５１５１００−５１ ００−５１００−１，２５１６１００−１，２５１００−１，２５１００−１， ２５１７１００−１，２５１００−５１００−２，５１８１００−２，５１００ −２，５１００−２，５２０ｔｏｏ−１，２５１００−２，５１００−１２５２ １１００−１，２５１００−５１０６−２，５（実施例２２） アミノ酸残基１９（グルタミン酸）が欠失し、かつ他のアミノ酸残基が置換して いるアミド（ＮＨ雪）末端マガイニン■アナログを合成した。これらのアナログ を以下に示す。

７ｆログ　１”　Ｇ［ＧＫＦＬＫＫＡＫＫＦＡＫＡＦＶＫＩ　ＩＮＮ−ＮＨ２ア ナログ　２　ＧＩＧＫＦＬＫＫＡＡＫＦＡＫＡＦＶＫＩ［ＮＮ−Ｎ）ｌ。

これらのアナログの大腸菌、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびＳ 、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対する増殖阻害率を先に述べた 方法で測定した。アナログｌは大腸菌に対し１．２５μｇ／ｍＡ’の濃度て１０ ０％の増殖阻害率を示し、Ｐ。

エルギ）ザ（ａｅｒｕＩｌ！ｉ　ｎｏｓａ）に対し２．５　ｕｇ／ｍｔｌの濃度 で１００％を示した。アナログ２はＰ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に 対し１．２５８ｇ／ｍｌの濃度で１００％の増殖阻害率を示し、またＳ、エビデ ルミジス（ｅｐｉｃｌｅｒｍｉｄｉｓ）に対し１．２５μｇ／ｍｆの濃度で１０ ０％を示した。

（実施例２３） アミノ酸１９（グルタミン酸）か欠失し、かつ池のアミノ酸残基が置換しており その構造からマガイニン１またはマガイニンＨのアナログであるアミド（ＮＨｇ ）末端アナログを合成した。これらのアナログを以下に示す。

７ナロクＩ　ＧＩＧＫＦＬＫＫＡＫＫＦＧＫＡＦＶＫＩｌｉｌＫＫ−ＮＨ。

アナログ　２　ＧＩＧＫＦＬＫＫＡＫＫＦＡＫＡＦＶ’ＫＩＭＫＫ−ＮＨ。

７＋０グ　３　ＧＩＧＫＦＬＫＫＡＫＫＦＡＫＡＦＶＫＩＩＫＫ　ＦＪＨ＊これ らのアナログの増殖阻害率を測定し總アナログ１は大腸菌に対し１．２５μｇ／ ｒｎｉの濃度で１００％の増殖阻害率を示し、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉｎ ｏｓａ）に対し、２．５μｇ／ｍｌの濃度で１００％を示し、またＳ、エビデル ミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対し１．２５　μｇ／ｍｌの濃度で１００ ％を示しｔ＝アナログ２は大腸菌に対し２．５μｇ／ｍｚの濃度で１００％の増 殖阻害率を示し、またＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対し１ ．２５　μｇ／ｍｔｉの濃度で１００％を示した。アナログ３は大腸菌に対し１ ．２５μｇ／ｍｉの濃度で１００％の増殖阻害率を示し、Ｐ、エルギノサ（ａｅ ｒｕｇｉｎｏｓａ）に対し２．５　μｇ／ｌｎｔ！の濃度で１００％、そしてＳ 。

エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ’）に対し１．２５　μｇ／ｍｌｌの 濃度で１００％を示した。

涜施例２４） 少なくともアミノ酸残基１７〜２３が欠失し、かつアミノ酸残基３．７および８ がリジン残基で置換したマガイニン■のアミド（ＮＨ，）−末端アナログを合成 した。これらのアナログの構造を以下に示す。

アナログ　１４　ＧＩＫＫＦＬＫＫＡＧＫＦＧＫ−ＮＨ。

アナログ　２−　ＧＩＫＫＦＬＫＫＡＧＫＦＧＫＡＦ−開。

これらのアナログの増殖阻害率を測定した。アナログ１は大腸菌に対しｌＯμｇ ／ｍ１の濃度で１００％の増殖阻害率を示し、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉｎ ｏｓａ）に対しては１０μｇ／ｍｌｌの濃度で１００％を示し、そしてＳ、エビ デルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対しても１０　μｇ／ｍｌの濃度で１ ００％を示した。アナログ２は大腸菌に対して２．５μｇ／ｍｌの濃度で１００ ％の増殖阻害率を示し、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　ｌこ対して は５μｇ／ｍｌの濃度で１００％を示し、そしてＳ。

エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対しても５μｇ／ｍｉｌの濃度で １００％を示した。

（実施例２５） 少なくともアミノ酸残基１６〜２３が欠失し、かつ他の残基を置換したマガイニ ン■のアミド（ＮＨ２）末端アナログを合成した。以下にそのアナログの構造を 示す。

アナログ　１−　ＧＩＫＫＦＬＫＫＡＫＫＦＧＫＡ−ＮＨ。

アナログ　２−　Ｇ［ＫＫＦＬＫＫＡＫＫＦＡＫＡ−ＮＨｔこのアナログの増殖 阻害率を測定した。アナログｌはＰ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉ−ｎｏｓａ）に 対し１０μｇ／ｍｌの濃度で１００％の増殖阻害率を示し、またＳ、エビデルミ ジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対しては５−　Ｏａｔｔ／ｍｌの濃度で１０ ０％を示した。

アナログ２は大腸菌に対して５μｇ／ｍｌの濃度で１００％の増殖阻害率を示し 、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｊ　ｉ　ｎｏｓａ）に対しても５μｇ／ｍｉの濃度 で１００％を示し、そしてＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対 しても５μｇ／ｍｉの濃度で１００％を示した。

（実施例２６） アミノ酸残基１６〜２３が欠失し、アミノ酸残基３．７および８がリジン残基で 置換し、かつアミノ酸残基１０および１３がアラニン残基で置換し、その構造か らマガイニンＩまたは■のアナログと考えられるアミド（ＮＨｇ）−末端アナロ グを合成した。以下にその構造を示す。

Ｃ；ＩＫＫＦＬＫＫＡＡＫＦＡＫＡ−ＮＨ。

このアナログの増殖阻害率を測定した。このアナログは大腸菌に対し５μｇ／ｍ Ｉ！の濃度で１００％の増殖阻害率を示し、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉΩ０ Ｓａ）に対しても５μｇ／ｍＡ’の濃度で１００９６を示し、そしてＳ、エビデ ルミジス（ｅｐｉｃｆｅｒｍｉｄｉｓ）に対しても５１１ｇ／ｍｌ！の濃度で１ ００％を示した。

（実施例２７） アミノ酸残基１９（グルタミン酸）が欠失し、かつ、アミノ酸残基ｌ〜４、また は３．５および６が欠失し、かつ残りの残基のうち少なくとも１個が置換してい るマガイニン■のアナログを合成した。以下にその構造を示す。

Ｔｔ口’：Ｉ　Ｉ　：ＦＬＫＳＡＫＫＦＧＫＡＦＶＧ１１１ＮＳ７ｔロク２　： ＦＬＫＳＡＫＫＦＡＫＡＦＶＧＩＩｉＩＮＳアナログ　３　：　ＦＬＨ３ＡＫＫ ＦＧＫＡＦＶＦ［開Ｓアナログ　４　：　ＧＩＩＱ（ＳＡＫＫＦＡＫＡＦＫＡＩ ＭＮＳこれらのアナログの大腸菌、Ｐ、エルギノサ（ａｅｒｕｇｉ’ｎｏｓａ） およびＳ、エビデルミジス（ｅｐｉｄｅｒｍｊｄｉｓ）に対する増殖阻害率を測 定した。その結果を第ＸＩＶ表に示す。

以上に述べてきた事から本発明の多くの修正や変化が可能であり、従って以下に 示す特許請求の範囲内で特定して述べてきたこと以外も含めて本発明は実施され る。

平成　年　月　日

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. １．マガイニンＩが１文字アミノ酸コードペプチ中の残基の位置を示各ア僻ミノ 酸残基の下の数字を用いて以下の構造式：【配列があります】 で表わされ、またマガイニンＩＩが１文字アミノ酸コードとペプチド中の残基の 位置を示す各アミノ酸残基の下の数字を用いて以下の構造式：【配列があります 】 で表わされ、かつ該マガイニンＩまたはマガイニンＩＩペプチドが部位１〜２３ のうちの少なくとも１残基が以下に示す表：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換を起こしているアミド末端型またはカルボキシ末端型のマガイ ニンＩペプチドまたはマガイニンＩＩペプチドのアナログを含む化合物。
2. ２．前記マガイニンＩペプチドまたはマガイニンＩＩペプチドの部位１〜２３の うちの少なくとも１残基が以下に示す表：残基番号置換残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換を起こしている請求の範囲１記載の化合物。
3. ３．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かっアミノ酸残基８、１０、 １３、１６、１８および１９のうちの少なくとも１残基がアラニン残基で置換し ている請求の範囲２記載の化合物。
4. ４．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基３、８、１ ６、１９および２３がアラニン残基で置換している請求の範囲２記載の化合物。
5. ５．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基３、８、１ ６、１９および２３のうちの４残基が各々アラニン残基で置換し、かつ残りの１ 残基がリジン残基で置換している請求の範囲２記載の化合物。
6. ６．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基２１がプロ リン残基で置換している請求の範囲２記載の化合物。
7. ７．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基３、７、８ 、１０、１８〜２１および２３のうちの少なくとも１残基がリジン残基で置換し ている請求の範囲２記載の化合物。
8. ８．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基３、８、９ 、１９および２３が各々リジン残基で置換し、かつアミノ酸残基１６がアラニン 残基で置換している請求の範囲２記載の化合物。
9. ９．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基２、４、１ ９および２３のうちの少なくとも１残基がＤ−アミノ酸残基で置換している請求 の範囲２記載の化合物。
10. １０．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基３、５、 ８、１０、１２、１３、１５、１８および２０のうちの少なくとも１残基が保護 したトリプトファン残基である請求の範囲２記載の化合物。
11. １１．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基９、１３ 、１５および１７のうちの少なくとも１残基が保護していないトリプトファン残 基である請求の範囲２記載の化合物。
12. １２．前記ペプチドがマガイニンＩＩペプチドであり、かつアミノ酸残基１〜８ 、１０、１３、１４、１６および１８〜２３のうちの少なくとも１残基がアラニ ン残基である請求の範囲２記載の化合物。
13. １３．前記ペプチドがマガイニンＩＩペプチドであり、かつアミノ酸残基１〜３ 、５〜９、１２、１３および１５〜２３のうちの少なくとも１残基がリジン残基 である請求の範囲２記載の化合物。
14. １４．前記ペプチドがマガイニンＩＩペプチドであり、かつアミノ酸残基２、４ 〜１２、１５〜１７、１９、２０、２２および２３のうちの少なくとも１残基が Ｄ−アミノ酸残基で置換した請求の範囲２記載の化合物。
15. １５．マガイ＝ンＩが１文字アミノ酸コードとペプチド中の残基の位置を示す各 アミノ酸残基の下の数字を用いて以下の構造式【配列があります】 で表わされ、またマガイニンＩＩが１文字アミノ酸コードとペプチド中の残基の 位置を示す各アミノ酸残基の下の数字を用いて以下の構造式：【配列があります 】 で表わされ、かつ該マガイニンＩまたはマガイニンＩＩペプチドが部位１５〜２ ３のうちの少なくとも１残基が欠失しており、かつ残りの部位１〜２３のうちの 少なくとも１残基が以下に示す表：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換を起こしているアミノ末端型またはカルボキシ末端型のマガイ ニンＩペプチドまたはマガイニンＩＩペプチドのアナログを含む化合物。
16. １６．前記マガイニンＩまたはマガイニンＩＩペプチドの部位１〜２３のうちの 少なくとも１残基が以下に示す表： 残基番号置換残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換を起こしている請求の範囲１５記載の化合物。
17. １７．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基１６〜２ ３が欠失し、かつアミノ酸残基３、８および１０がアラニン残基で置換している 請求の範囲１６記載の化合物。
18. １８．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基１９が欠 失している請求の範囲１６記載の化合物。
19. １９．アミノ酸残基５、８、９および１６が各々リジン残基で置換し、かつアミ ノ酸残基２１がロイシン残基で置換し、かつアミノ酸残基１８および２３が各々 アラニン残基で置換している請求の範囲８記載の化合物。
20. ２０．前記ペプチドがマガイニンＩペプチドであり、かつアミノ酸残基２１が欠 失している請求の範囲１６記載の化合物。
21. ２１．アミノ酸残基５、１０、１８および１９が各々リジン残基で置換し、かつ アミノ酸残基７がフェニルアラニン残基で置換し、かつアミノ酸残基２２がアラ ニン残基で置換している請求の範囲２０記載の化合物。
22. ２２．アミノ酸残基１７〜２３または１６〜２３または１５〜２３が欠失し、か つアミノ酸残基３、７および８がリジン残基で置換している請求の範囲１５記載 の化合物。
23. ２３．前記マガイニンＩまたはマガイニンＩＩペプチドアナログが、以下に示す 構造式： 【配列があります】および 【配列があります】 で表わされるペプチドからなる群から選ばれる請求の範囲２２記載の化合物。
24. ２４．アミノ酸残基１９が欠失し、かつ、アミノ酸残基３、７、８、１０、１３ 、１５、１６、１８、２１、２２および２３のうちの少なくとも１残基が以下の ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換を起こしている請求の範囲１５記載の化合物。
25. ２５．前記ペプチドがマガイニンＩＩペプチドである請求の範囲２４記載の化合 物。
26. ２６．前記ペプチドが以下に示す構造式：【配列があります】および 【配列があります】 で表わされるペプチドからなる群から選ばれる請求の範囲２５記載の化合物。
27. ２７．アミノ酸残基１９が欠失し、かつ、アミノ酸残基１〜４もしくはアミノ酸 残基３、５および６が欠失している請求の範囲１５記載の化合物。
28. ２８．前記ペプチドがマガイニンＩＩペプチドである請求の範囲２７記載の化合 物。
29. ２９．前記ペプチドが以下に示す構造式：【配列があります】 で表わされるペプチドからなる群から選ばれる請求の範囲１５記載の化合物。
30. ３０．抗微生物有効量の請求の範囲１記載の化合物を宿主に投与することを含む 方法。
31. ３１．抗ウイルス有効量の請求の範囲１記載の化合物を宿主に投与することを含 む方法。
32. ３２．抗腫瘍有効量の請求の範囲１記載の化合物を宿主に投与することを含む方 法。
33. ３３．精子殺生有効量の請求の範囲１記載の化合物を宿主に投与することを含む 方法。
34. ３４．抗微生物有効量の請求の範囲１５記載の化合物を宿主に投与することを含 む方法。
35. ３５．抗ウイルス有効量の請求の範囲１５記載の化合物を宿主に投与することを 含む方法。
36. ３６．抗腫瘍有効量の請求の範囲１５記載の化合物を宿主に投与することを含む 方法。
37. ３７．精子殺生有効量の請求の範囲１５記載の化合物を宿主に投与することを含 む方法。
38. ３８．前記マガイニンＩまたはマガイニンＩＩペプチドのアナログが１文字アミ ノ酸コードを用いた以下に示す構造式： 【配列があります】 で表わされる請求の範囲２４記載の化合物。