JPH04506807A

JPH04506807A - 造影剤

Info

Publication number: JPH04506807A
Application number: JP2510854A
Authority: JP
Inventors: クラーヴエネス，ヨー
Original assignee: ニュコメド・イメージング・アクシエセルカペト
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1992-11-26
Anticipated expiration: 2015-06-19
Also published as: ATE103183T1; EP0414288A1; FI98988B; FI98988C; NO920261D0; EP0414288B1; EP0473729A1; ES2052161T3; FI920238A0; DE69007575D1; US5242683A; GB8916781D0; WO1991001149A1; CA2055604A1; NO302797B1; NO920261L; AU6143890A; AU641422B2; DK0414288T3; JP3054660B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】造　影　剤本発明は診断用画像形成に使用するための造影剤の改良に関し、さらに詳細には胃腸（ＧＩ）管面像形成に好適な造影剤に関する。

Ｘ線画像形成および磁気共鳴画像（ＩＩＲＩ）形成において、造影剤は造影剤が分布している部位と分布していない部位との間の、または造影剤が不均等に分布している部位間の画像コントラストを増強するために患者に投与されるものである。

Ｘ線画像形成のための造影剤は、一般にＸ線の透過が原子番号の増加につれて減少するので比較的大きな原子番号を有する原子、例えば、バリウムまたはヨウ素から構成される。然しなからＭｌ？画像形成に対する造影剤は、一般にＭＲ両画像形成させるＩＩＩ？信号の原因となる核の核スピン再平衡化（以下、“画像核 ”−一般に身体組織および体液中の水分のプロトン−と示すンに影響を及ぼす物質である。

従って近年、多くのこのような物質を１ｉＲＩ造影剤として使用することが示唆されてきた。すなわち、例えば、１９７８年にＬａｕｔｅｒｂｕｒはＭＲＩ造影剤として、１ｌｎ（ＩＩ）のような常磁性化合物の使用を提案しくＬａｕｔｅｒｂｕｒらによる一Ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ　ｔｏ　Ｔｉ５ｓｕｅｓ−Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｏｆ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｎｅｒｇｅｔｉｃｓ”、　Ｖｏｌ、１．　ｐｐ、７５２−７５９．＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｄｕｔｔｏｎら編、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７８年参照）、そしてさらに最近では、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧは、ＥＰ−八−７１５６４にジエチレントリアミン五酢酸のガドリニウム（Ｉ［［）のキレート化物のジメグルミン塩（ＧｄＤＴＰＡ−ｄｉｍｅｇｌｕａ＋１ｎｅ）の使用を提案した。

多くの他の常磁性のｌ！ＲＩ造影剤が、文献中に示唆されており、これに関する参考文献はＥＰ−＾−７１５６４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＥＰ−＾−１３０９３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ＵＳ−＾−４６１５８７９　（Ｒｕｎｇｅ）、ＤＥ −＾−３４０１０５２（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ＥＰ−＾−１８５８９９（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＥＰ−Ａ−１８６９４７（Ｎｙｃｏｍｅｄ）　、ＵＳ−＾−２３８７７３５　（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）、Ｕ、５−Ａ−２４０７６４５（Ｂｅｒｓｗｏｒｔｈ）　、ＥＰ−Ａ−１６５７２８（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＵＳ−Ａ−４６４７４４７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＵＳ−＾−４８２６６７３（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ＵＳ−Ａ−４６３９３６５（Ｓｈｅｒｒｙ）　、ＥＰ−Ａ−２９９７９５（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＤＥ−＾−２９１８８４２（Ｒｅｘｏｌｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ）　、ＥＰ−＾−２５８６１６（Ｓａｌｕｔａｒ）　、ＤＥ−Ａ−３６３３２４５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、　ＥＰ−＾−２６３０５９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ＥＰ−＾−２７７０８８　（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＤＥ−Ａ〜３６３３２４３（ＩＤＦ）並びにこれらの特許公報に引用された文献に記載されている。

従って、特に興味深いＭＨＩ造影剤としては、常磁性金属のキレート化物、例えばＧｄ（ＩＩＩ）、１ｌｎ（ＩＩ）、Ｃｒ（ｍ）、Ｄｙ（［１）およびＦｅ（ｎＩ）の環式または非環式のポリアミノカルボン酸、例えばＤＯＴ＾、ＤＴＰＡＳＤＴＰ＾−ビスメチルアミド、ＤＴＰＡ−ビスモルホリド、ＤＯ３Ａ、　Ｉ’ＩＰ−ＤＯ３Ａおよびそれらの誘導体とのキレート化合物を挙げることができる。

ＭＲＩは今まで主として中枢神経系画像に使用されてきたが、その方法は外部排泄体腔の画像形成そして特に胃腸（ＧＩ）管の画像形成に大きな可能性を有している。然しなから、胃腸（ＧＩ）管の画像形成、または一般的には実際に腹部の画像化方法としてのＭＲＩの開発は、造影剤が存在しないと、内部組織のコントラストが比較的劣るという腹部の画像化についての特別の問題によって阻害されてきた。従って、このような体腔を画像化するのに好適な改良されたＭＲＩ造影剤の一般的な必要性が存在する。

種々の物質が、ＧＩ（胃腸管）系のための可能性あるＭＲＩ造影剤として、例えば常磁性化合物、現在臨床試験で経口ＭＨＩ造影剤として使用されているＧｄＤＴＰＡおよびＧｄＤＴＰＡ〜含有製剤を含めて評価されてきた。（例えば、Ｌａｎ１ａｄ。

らのＦｏｒｔｓｃｈｒ、ＲＱｎｔｇｅｎｓｔｒ、ｌｉ口：　３２５−３３２（１９８７）、ＫｏｒｎｍｅｓｓｅｒらＦｏｒｔｓｃｈｒ、ＲＱｎｔｇｅｎｓｔｒ、１４７　：　５５０−５５６（１９８７）、Ｃ１ａｕｓｓｅｎらＦｏｒｔｓｃｈｒ、ＲＯｎｔｇｅｎｓｔｒ、１４８　：　６８３−６８９（１９８ｇ）、Ｌａｎ１ａｄｏらの“Ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｌｌａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａ−ｎｃｅ　Ｉ＋＋ａｇｉｎｇ”の２３章、　ｐｕｎｇｅ編、　Ｓｔ　Ｌｏｕｉｓ（１９８９）およびＥＰ−１２４７６６（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧ）参照）。

常磁性物質は画像核の上で比較的狭い範囲の効果を有し、従ってポジティブ造影剤として有効であるためには水分子に極めて近いこと（分子レベルで）が必要である。

然しなからＧＩ（胃腸管）系を通過する間に、水分が吸収され、結果としてＧＩ管に投与された常磁性ＭＩ？ｒ造影剤のコントラスト効率が低下する。

この問題はＳｃｈｅｒｉｎｇによって経口ＭＨＩ造影剤を含有するＧｄＤＴＰＡ −ジメグルミン内にマンニトールを包含させることで対処されてきた。

すなわち、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　（ＥＰ−Ａ−１２４７６６）　、Ｃ１ａｕｓｓｅｎら、ＫｏｒｎｍｅｓｓｅｒらおよびＬａｎ１ａｄａら（１９８９年）（上記文献）は０．５またはｌ、Ｑｍ＊Ｏ１／ｌのＧｄＤＴＰＡおよび０．１５および３０９　／　１マンニトールを含有する経口ＭＨＩ造影剤の結果を報告している。

マンニトールがなければ、全ての小腸内の均一なコントラスト増強は、５人の被検者の中で２人しか認められなかったが、１５ｑ／ｌのマンニトールが存在すると５人の被検者の中で４人に、３０ｇ／ｌのマンニトールが存在すると５人の被検者の中で５人へと増加した。

然しなから、マンニトールの添加は、患者に副作用を生じ、Ｃ１ａｕｓｓｅｎらから提出された結果（上記文献）によると僅か１５ｇ／ｌの使用で３２人の患者の中で１３人もが鼓腸や下痢の症状を示した。

驚くべきことに本発明者らは、常磁性ＭＨＩ造影剤がヨウ素化されたＸ線造影剤で処方化され、これがＸ線および／またはＭＲＩ画像によるＧＩ管の画像化に使用することができ、そして上述の従来技術のマンニトールを含有する経口ＭＨＩ造影剤の副作用を克服するかまたは実質上低減させる造影剤を生成することができることを見出したのである。

従って、１つの態様として本発明は、水溶性のヨウ素化されたＸ線造影剤と共に生理学的に許容しうる常磁性金属種含有物質とから成る造影剤を提供する。

本発明の造影剤は、上述したようにＧＩ管のＸ線および１［ＲＩ両画像両方の形成に使用することができる。これはこのような薬剤を幼児および老人の患者、咽下に問題を有する患者、そして特に腹部に強い急性の痛み、すなわち、所謂“急性腹部疾患”の患者の検査への使用を容易にしても゛る。

このような患者に対しては、単一の造影剤のみを投与した後にＭＲＩおよびＸ線の画像化の両方を実施することが特に有利である。それは、通常操作での腹部のＸ線またはＭＲ画像形成には、一般に比較的多量の、例えば、３００〜１０００ｓ＋Ａ！の造影剤を投与し、なければならないからである。従って、Ｍｌ？／　Ｘ線画像形成造影剤を組み′合わせて使用することによって、患者にとって時間と不快感の両方が低減されることになる。

本発明の造影剤は、常磁性金属種を組み合わせているために、そしてこのような金属は高原子量の媒質を持つので、Ｘ線造影剤としての本発明の造影剤の効果は常磁性物質の介在によって増強される。一方、ＭＨＩ造影剤としての造影剤の効果はヨウ素化されたＸ線造影剤の包含によって増加するのみならず、マンニトールの使用から来る不都合の発生なしであるいは著しく減少させながら達成される。

本発明の造影剤におけるＸ線造影剤は、ヨウ素化されたイオン性または非イオン性の水溶性Ｘ線造影剤、例えば、非イオン性モノマー、イオン性モノマー、非イオン性ダイマーおよびイオン性ダイマーでのいずれであってもよい。一般に、このようなモノマーまたはダイマーは、それぞれ分子構造内に１つまたは２つのトリヨードフェニル部分を有している。好適な例としては、塩類、例えば、ヨーダミド、イオタラマート、シアトリシアート、イオキサグレートおよびＩトリシアートのナトリウムまたはメグルミン塩、および非イオン性化合物、例えば、メトリザミド（ＤＥ−＾−２０３１７２４参照）、イオパミドール（ＢＥ−Ａ−８３６３５５参照）、イオヘキソール（ＧＢ−＾−１５４８５９４参照）、イオトロラン（ＥＰ−Ａ−３３４２６参照）、イオデシモール（ＥＰ−Ａ−４９７４５参照）、イオパミド−ル（ＥＰ−Ａ−１０８６３８参照）、イオグルコール（ＵＳ −＾−４３１４０５５参照）、イオグルコミド（ＢＥ−Ａ−８４６６５７参照）、イオグルニオ（ＤＥ−Ａｍ２４５６６８５参照）、イオグラミド（ＢＥ−Ａ− ８８２３０９参照）、イオノブロール（ＥＰ−＾−２６２８１参照）、イオベントール（ＥＰ−Ａ−１０５７５２参照）、イオプロミド（ＤＥ−Ａ−２９０９４３９参照）、イオサーコール（ＤＥ−Ａ−３４０７４７３参照）、イオシミド（ＤＥ−Ａ−３００１２９２参照）、イオタスル（ＥＰ−＾−２２０５６参照）、イオノ（−ソール（ＥＰ−Ａ−８３９６４参照）およびイオキシラン（ＷＯ８７／　００７５７参照）を挙げることができる。

Ｘ線造影剤が塩の形態である場合、勿論、対イオンは生理学的に許容されるべきものでなければならず、これに関しては、アルカリおよびアルカリ土類金属カチオン、例えば、ナトリウムおよびカルシウム並びに有機塩基のカチオン、例えば、エタノールアミン、ジェタノールアミン、モルホリン、グルカミンおよび特にメグルミンのカチオンを挙げることができる。

従って、本発明による特に有用なイオン性Ｘ線造影剤は、３−アセチルアミノ− ２，４，６−トリヨード安息香酸、３．５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨード安息香酸、２．４．６−１−　ＩＪ　ヨード−３，５−ジプロピオンアミド−安息香酸、３−アセチルアミノ−５−（（アセチルアミノ）メチル）−２，４，６−トリヨード安息香酸、３−アセチルアミノ−５−（アセチルメチルアミノ）　−２，４，６−１−ショート安息香酸、５−アセトアミド−２，４，６− トリヨードーＮ−（（メチルカルバモイル）メチル）−イソフタ−ルアミド酸、５−（２−メトキシアセトアミド）−２，４，６−トリヨードーＮ−〔２−ヒドロキシ−１−（メチルアミノくモイル）−エチル〕−イソフタールアミド酸、５ −アセトアミド−２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチルイソフタ−ルアミド酸、５−アセトアミド−２，４，６−４リョードーＮ−（２−ヒドロキシエチル）− イソフタ−ルアミド酸、２−　［（２，４，６−１−リョードー３〔（１−オキソブチル）−アミノ〕フェニル〕メチル〕−ブタン酸、β−（３−アミノ−２，４，６−１−ショートフェニル）−α−エチル−プロパン酸、３−エチル−３− ヒドロキシ−２，４，６−１−リョードフェニループロバン酸、３−　［（（ジメチルアミノ）−メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨードフェニル−プロパン酸（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　９３：　２３４７（１９６０）参照）、α−エチル −（２，４，６−トリヨード−３−（２−オキソ−１−ピロＩノジニル）−フェニル）−プロパン酸、２−　［２−［３−〔アセチルアミノ）−２，４，６−ドリヨードフエノキシ〕エトキシメチル〕ブタン酸、Ｎ−（３−アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイル）−Ｎ−フェニル−β−アミノプロパン酸、３−アセチル−〔３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル）アミノコ−２−メチルプロパン酸、５−（３−アミノ−２，４，６−）ショートフェニル）メチルアミノコ−５−オキシペンタン酸、４−〔エチル−（２，４，６−ドリヨードー３− （メチルアミノ）−フェニルコアミノ〕　−４−オキソ−ブタン酸、３，３′− オキシビス〔２，１−エタンシロキシ＝（１−オキソ−２，１−エタンジイル）イミノ〕ビス−２，４，６−）ショート安息香酸、４．７．１０．１３−テトラオキサヘキサデカン−１，１６−シオイルービス（３−カルボキシ−２，４，６ −トリヨードアニリド）、５．５’−（アゼラオイルジイミノ）−ビス（２，４，６−１−リョードー３−（アセチルアミノ）メチル−安息香酸）　、５．５’ −（アビドールジイミノ）ビス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−イソフタ−ルアミド酸）、５．５’−（セバコイル−ジイミノ）−ビス（２，４，６− トリヨード−Ｎ−メチルイソフタ−ルアミド酸）　、５．５−　［Ｎ、Ｎ’−ジアセチル−（４，９−ジオキシ−２，１１−ジヒドロキシーエ、１２−ドデカンジイル）ジイミノ〕ビス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−イソフタ−ルアミド酸）、５．５’、５’−にトリロートリアセチルトリイミノ）トリス（２，４，６−トリヨード−Ｎ−メチル−イソフタ−ルアミド酸）、４−ヒドロキシ −３，５−ショート−α−フェニルベンゼンプロパン酸、３．５−ショート−４ −オキソー１（４Ｈ）−ピリジン酢酸、１．４−ジヒドロ−３，５−ショート− １−メチル−４−オキソ−２，６〜ピリジンジカルボン酸、５−ヨード−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリシーン酢酸、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６Ｆソコード−５−（２−ｒ２，４．６−　トリヨード−３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−（メチルカルバモイル）ベンゾアミノ〕アセトアミド〕 −インフタ−ルアミド酸の生理学的に許容しうる塩並びに文献、例えば、Ｊ。

＾ｍ、　Ｐｈａｒｎ＋、＾５ｓｏｃ、　、　Ｓｃｉ、　Ｅｄ、　４２　：　７２１（１９５３）、ＣＦＩ−Ａ−４８００７１、ＪＡＣ３７８：　３２１０（１９５６）、ＤＥ−＾−２２２９３６０、ＵＳ−Ａｍ３４７６８０２、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、（Ｗｅｆｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ）　３０６　：　１１８３４（１９７３）、Ｊ、　Ｍｅｃ！、　Ｃｈｅｍ、　ｊ２　：　２４（１９６３）、ＦＢ−トロ７７７、ＰｈａｒＩｌａｚｉｅ　１６　：　３８９（１９６１）、ＵＳ−Ａ−２７０５７２６、ＵＳ−＾−２８９５９８８、Ｃｈｅｗ、Ｂｅｒ、９３：　２３４７（１９６０）、Ｓ＾−Ａ−６８１０１６１４、Ａ−２０５０２１７、ＤＥ−＾ −２４０５６５２、Ｆａｒａ＋　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、２８：９１２（１９７３）、Ｆａｒｍ　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、　２８　：　９９６（１９７３）、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

９　：　９６４（１９６６）、Ａｒｚｈｅｉｍ、　−Ｆｏｒｓｃｈ　１４　：　４５１（１９６４）、５Ｅ−Ａ−３４４１６６、ＧＢ−Ａ−１３４６７９６、ＵＳ−＾−２５５１６９６、ＵＳ−Ａ−１９９３０３９、＾ｎｎ、４９４　：　２８４（１９３２）、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｏｃ、（Ｊａｐａｎ）５０：　７２７（１９３０）およびＵＳ−Ａ−４００５１８８に提案された他の非イオン性Ｘ線造影剤が包含される。ここに引用したこれらの開示および全ての他の文献は参考例としてここに組み入れる。

非イオン性およびイオン性の造影剤の両方とも本発明のＭＲｒ造影剤において利点を有するものである。

すなわち、イオン性のＸ線造影剤を使用すると、より低濃度で同一の滲透圧効果を達成することができる。然しなから、非イオン性のものは、一般的に組織的な毒性が比較的低いために、（Ｊ（胃腸）系の局所潅流または器官の擬似潅流を必要とする幼児または青年に投与するための造影剤として非イオン性造影剤は特に好適である。

非イオン性造影剤のもう１つの利点は、それらが胃の中で沈殿しないことである。

Ｘ線造影剤は、Ｃ１ａｕｓｓｅｎらのＳｃｈｅｒｆｎｇ　（ＥＰ−＾−１２４７６６）の研究（上述）で使用された慣用の浸透活性剤、例えばマンニトールよりもずっと浸透活性剤として好ましく、これはマンニトールの使用で見られた副作用の鼓腸および下痢を低減するかまたは除去するからである。

本発明の造影剤中のＸ線造影剤の濃度は、例えば、それ自体の化学的性質、造影剤中の常磁性物質の化学的および物理的性質および他の成分、意図する投与ルート、予備投与の希釈割合（造影剤が投与前に希釈、溶解または分散を必要とする濃縮状態にある場合）および機械のパラメーター、例えば目的とするＭＨＩパルス配列順または意図するＸ線の原子ボルトのような要因によって広範囲に変えることができる。

然しながら便宜的には、Ｘ線造影剤の濃度は、投与用さらに１０〜２００ｉ＋ｇ　Ｉ　／　ｍ（ｌを含有するようなものである。

また、ヨウ素化されたＸ線造影剤の用量は、広範囲にわたって変り、上述したのと同様の要因に依存する。然しなから、便宜的には１０ｍｇ　Ｉ　／ｋｇ〜５ｇ ■／ｋｇの用量、とりわけ１１００ｔ　Ｉ　／　ｋｇ〜２９Ｉ／に９の用量を投与することができる。

本発明の造影剤中の常磁性物質は、任意の生理学的に許容しつる常磁性金属含有物質であってよい。

常磁性金属のキレ−１・化合物が特に好ましく、とりわけ環式または非環式のポリアミノカルボン酸または誘導体、例えば、その酸アミドおよびエステルを有する特定のキレート化合物が好ましい。キレート化剤は、便宜的には既述の文献で述べられたものであるが、ＤＴＰＡ　（ＵＳ−Ａ−４６４７４４７（Ｓｈｅｒｊｎｇ）参照）、ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド（ＷＯ８６／　０２８４１（Ｓａｌｕｔａｒ）参照）、ＤＴＰＡ−ビス（ヒドロキシル化−アルキルアミド）　（ＥＰ−＾−１３０９３４（Ｓｈｅｒｉｎｇ）およびＵＡ−Ａ−４８２６６７３（ＭａｌＨｎｃｋｒｏｄｔ）参照）、ＤＯＴ＾（ＵＳ−Ａ−４６３９３６５（Ｓｈｅｒｒｙ）参照）、ＤＯ３ＡおよびＨＰ−ＤＯ３Ａ（１，、４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸および１．４．７．１０−テトラアザシクロドデカン−１（２−ヒドロキシプロピル）−４，７，１０−三酢酸（ＥＰ −八−２３２７５１（Ｓｑｕｉｂｂ）参照）は特に好ましく、ガドリニウム（ＩＩＩ）のキレート化にはとりわけ好ましい。他の好適な常磁性金属キレート化合物およびキレート化剤は、例えば、これらの特許公報およびＥＰ−Ａ−７１，５６４、ＥＰ−Ａ−１，６５７２８、ＥＰ−Ａ−２３２７５１、ＥＰ−Ａ−２３０８９３、ＥＰ−＾−２９２６８９、ＥＰ−＾−２８７４６５、ＤＥ−＾−３６３３２４５、ＤＥ−Ａ−３３２４２３５、ＥＰ−Ａ−２５０３５８、ＥＰ−Ａ−２６３０５９、ＥＰ−Ａ−１７３１６３、ＥＰ−＾−２５５４７１、ＵＳ−Ａ−４６３９３６５、ＵＳ−Ａ−４６８７６５９、ＷＯ８６１０２００５、Ｗｏ　８７１０２８９３．１１０　８５１０５５５４、ｔｏ　８７１０１５９４、［００８７／　０６２２９およびＮｙｃｏｍｅｄ　ＡＳの国際特許出願、ＰＣＴ／ＥＰ　９０１０００７８およびＰＣＴ／ＥＰ　９０１０００７９各明細書に開示されている。

常磁性物質は、可溶性または不溶性であってよく所望により、例えばＮｙｃｏｍｅｄのＥＰ−Ａ−１８４８９９およびＥＰ−Ａ−１８６９４７により示唆されているように担体物質に結合させてもよい。その物質が結合した担体である場合は、担体物質は生体許容性および非生分解性であるのが好ましく、この点で不溶性の多糖類および不溶性のそれらの誘導体、例えば、セルロースまたはＥＰ−Ａ− １８４８９９に開示されているようなものが特に挙げられる。また、例えば、ＲｕｎｇｅのＵＳ−Ａ−４６１５８７９により示唆されているがトリニウム蓚酸塩のような生理学的に許容しうる常磁性金属の可溶性塩または不溶性常磁性化合物の粒子をも使用することができる。

常磁性物質においては、常磁性金属は便宜的には、２１〜２９．４２．４４および５７〜７１の原子番号を有する金属、例えば、ガドリニウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、マンガン、鉄、クロム、ニッケルおよび銅である。ガドリニウム、ジスプロシラｌい、マンガン、クロムおよび鉄が特に好ましい。

常磁性金属がキレート化錯体中に結合している場合、常磁性金属の生体内での解離を減少させるには、緩衝液および／または過剰のキレート化剤または、例えば、ＥＰ−Ａ−２７０４８３に示唆されているようなそれらのより弱い金属錯体を含有するのが都合が良いかもしれない。

常磁性物質の濃度および用量は、例えば、Ｘ線造影剤の濃度および用量に関連した上述の要因による。然しなから、一般には濃度は、投与用形態にある造影剤が常磁性金属（ｐＨ）を０．０１ミリモル〜１モルＰＭ／ｌ、例えば、０．０１〜１００ミリモルＰＭ／ｌ、とりわけ０．１〜５０ミリモルＰＭ／ｌ、特に０．１〜１０ミリモルＰＭ／ｌで含有するようなものである。同様に用量は、便宜的には０．０１　ミクロモル−１０ミリリモルＰＭ１ｋｇ　（体重）、特に１ミクロモル〜１ミリモルＰＨ１ｋｇ　（体重）の範囲である。

勿論、本発明の造影剤は常磁性物質およびＸ線造影剤以外の他の成分、例えば、慣用的な薬学上または獣医学上の調剤用助剤、例えば湿潤剤、崩壊剤、結合剤、充填剤、安定化剤、粘度強化剤、香味料、着色料、緩衝液、ｐＨ調節剤および液体担持媒質を含有することもできる。

６　本発明の造影剤中に緩衝液を含有させるのが特に好ましい。

また、腸壁における接触を改良するためには、特に常磁性物質が微粒子である場合に、本発明の造影剤に粘液性接着剤、例えば、ポリアクリル酸またはその誘導体、キサンタンガム等を併用するのが有利である。

本発明の造影剤は、もし必要ならば水性媒質で希釈または分散または溶解させた後、ＧＩ（胃腸）管の診断用ＭＨＩ画像形成および／またはＸ線画像形成への使用、特に十二指張および腸における使用に好適である。このような目的のために、造影剤は経口的にまたは直腸的に、または口もしくは直腸に挿入した管を通して投与してもよい。

然しなから前記したように、勿論この造影剤は、他の外部排泄体腔、例えば、膀胱、子宮および膣の画像形成に使用するのに好適である。

従って、ほかの態様から見れば、本発明は胃腸管の診断用画像形成に使用する常磁性金属種を含有する造影剤を製造するための、ヨウ素化されたＸ線の造影剤の使用を提供するものである。

さらに別の態様から見れば、本発明は胃腸管の診断用画像形成に使用する、ヨウ素化されたＸ線の造影剤を含有する造影剤を製造するための、生理学的に許容される常磁性金属を含有する物質の使用を提供するものである。

さらなる他の態様から見れば、本発明はヒトまたはヒト以外、例えば、哺乳動物、被験物の画像を形成させる方法を提供するものであって、前記方法は、本発明による造影剤を外部排泄体腔、例えば、胃腸管に投与し、そして少なくとも前記体腔の一部位のＸ線画像および／または磁気共鳴画像を形成させることからなる。

なおさらに別の態様から見れば、本発明は生理学的に許容しうる常磁性物質を含有する物質、およびそれと別個にパッケージ化された水溶性のヨウ素化されたＸ線造影剤からなる診断用造影剤キットを提供するものである。

本発明の方法において、造影剤は一般に成人の患者に対して少なくとも３０ｍ１、さらに一般的には２００〜１５０（ｂｌ。

特別の場合には３００〜１０１００Ｏの用量で投与される。用量は、分割して、例えば、約２７３は画像化する２０分前に経口摂取し、残余は患者が映像される直前に摂取してもよい。

本発明を次の実施例によってさらに詳細に説明するが、これらに限定されるものではない。

ＧｄＤＴＰＡ−ビスメチルアミド三水和物（ＧｄＤＴＰＡ−ＢＩＩＡ）　２６７籾イソヘキソ−・ル　３０２叩サツカリンナトリウム　１ｇエタノール　１０ｇオレンジエツセンス　０．８ｇ水　１０００＋＋／になるまで添加ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡ、サッカリンナトリウムおよびイソヘギソ−　／ｌ／を水中（５０ｔｂｆｆ）に溶解させた。オレンジエツセンスはエタノールに溶解し、徐々に水溶液に添加した。容量が１０００＋４’となるように水を加え、溶液を１０００１１Ｎノ＜イアルに充填した。溶液は、１１当たり１ミリモルのガドリニウムおよび１４０ｇのヨウ素を含有する。

ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡおよびイソヘキソールを、ＵＳ−Ａ−４６８７６５９（Ｓａｌｕｔａｒ）およびＵＳ−Ａ−４２５０１１３（Ｎｙｃｏｍｅｄ）の方法に従ってそれぞれ調製した。

ガドリニウム−ＤＴＰＡ−ジメグルミン　９．　８３ｑメトリシアートメグルミン　４２２ｇサッカリンナトリウム　８．５ｇポリソルベート８０　５．　Ｏｑアニス実油　０．５ｇ水　１０００ｉ＋ｎになるまで添加各成分を５０℃で水（５００ｍｌ）に溶解した。容量が１００Ｔｏｌになるように水を加え、溶液を１０１００Ｏバイアルに充填した。溶液は、１７！当たりの１０ミリモルのガドリニウムおよび２００ｇのヨ１り素を含有する。

ＧｄＤＴＰＡ−ジメグルミンおよびメトリシアートは、ＵＳ−Ａ−４６４７４４７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびＵＳ−Ａ−３４７６８０２（Ｎｙｃｏｍｅｄ）の方法に従ってそれぞれ調製した。

ＧｄＤＴＰＡ−ＨＭＡ　（実施例１参照）の６２７翼ｑ（１０ミリモル）をＧａｓｔｒｏｇｒａｆｉｎ１３１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧから入手可能）の］、００ｍ１ｉ中に溶解させる。

ＧａｓｔｒｏｇｒａｆｉｎはＸ線造影剤のシアトリシアートナトリウムとシアトリシアートメグルミンを３７０ｍｇヨウ素／ｍｌの濃度で含有する。

濃縮液は投与する前に水またはジュースでその３倍容量に希釈する。

実施例　４経口／直腸投与用溶液Ｍａｇｎｅｖｊｓｔ’３　（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧから入手可能）の２肩ｌを１００ｍ１のＧａｓｔｒｏｇｒａｆｉｎＯ（実施例３、参照）の中に混合し、混合液を８９８１／の水で希釈する。得られた溶液は、１ミリモルＧｄ／ｌおよび３７ｙヨウ素／ｌを含有する。

実施例　５経口投与用溶液ＧｄＤＯＴ＾リジン塩　１４．３９イオパミドール　４０８ｇ水　１０００ｇ／になるまで添加各成分を４０℃で水（５００ｍｌ）に溶解した。容量が１０１００Ｏになるように、水を加え、溶液を１０００ｍ？＜イアルに充填した。溶液は、１１当たり２０ミリモルのがトリニウムおよび２００ｇのヨウ素を含有していた。

ＧｄＤＯＴＡリジン塩およびイオパミドールは１１１０８７１０６２２９（Ｇｕｅｒｂｅｔ’）およびＵＳ−Ａ−４００１３２３（Ｂｒａｃｃｏ）の方法に従ってそれぞれ調製した。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１月２０日

Claims

【特許請求の範囲】

１．水溶性のヨウ素化されたＸ線造影剤と共に生理学的に許容しうる常磁性金属種含有物質からなる造影剤。
２．前記のＸ線造影剤が、ヨーダミド、イオタラマート、ジアトリゾアート、イオキサグレートおよびメトリゾアート塩およびメトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオトロラン、イオデシモール、イオジキサノール、イオグルコール、イオグルコミド、イオグルニオ、イオグラミド、イオメプロール、イオペントール、イオプロミド、イオサーコール、イオシミド、イオタスル、イオバソールおよびイオキシランから選ばれる請求項１記載の造影剤。
３．前記のＸ線造影剤が、投与用の処方で２〜３７０ｍｇのヨウ素／ｍｌを含有するような濃度で存在する、請求項１および２のいずれかに記載の造影剤。
４．前記の生理学的に許容しうる常磁性金属種含有物質が常磁性金属イオンのキレート化合物を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の造影剤。
５．前記のキレート化合物のためのキーラントがポリアミノカルボン酸またはその誘導体からなる請求項４記載の造影剤。
６．前記の常磁性金属種含有物質が担体物質と組み合わされる、請求項１〜５のいずれかに記載の造影剤。
７．前記の担体物質が不溶性の多糖類または不溶性のその誘導体である、請求項６記載の造影剤。
８．前記の常磁性金属が原子番号、２１〜２９、４２、４４または５５〜７１を有する請求項１〜７のいずれかに記載の造影剤。
９．前記の常磁性金属がＧｄ、Ｄｙ、Ｍｎ、ＣｒおよびＦｅから選ばれる請求項１〜８のいずれかに記載の造影剤。
１０．前記の常磁性金属が投与用の処方で１ｌ当たり０．０１ミリモル〜１モルの常磁性金属を含有するような濃度で存在する、請求項１〜９のいずれかに記載の造影剤。
１１．胃腸管診断画像化に使用する常磁性金属種を含有する造影剤製造のためのヨウ素化されたＸ線造影剤の使用。
１２．胃腸管診断画像に使用するヨウ素化されたＸ線造影剤を含有する造影剤製造のための生理学的に許容しうる常磁性金属含有物質の使用。
１３．請求項１〜１０のいずれかに記載の造影剤を前記の身体の外部排泄体腔へ投与し、そして前記身体の少なくとも一部位のＸ線または磁気共鳴画像を生成させることからなるヒトまたヒト以外の身体の画像を生成させる方法。
１４．生理学的に許容しうる常磁性金属含有物質およびそれと別個にパッケージ化された水溶性のヨウ素化されたＸ線造影剤からなる診断用造影剤キット。