JPH04506919A - 体内埋め込み式ぶどう糖レベル測定装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 体内埋め込み式ぶどう糖レベル測定装置この発明は医療機器、特に人間の血中の ぶどう糖レベルを簡単に正確に測定するための体内埋め込み式の装置に関する。

糖尿病患者の血中のぶどう糖レベルを測定する際の問題点、待に測定に用いる方 法が患者に負担になり、また体に悪影響を及ぼすという問題があることがよく知 られている。このような方法ではたとえば１日２．３回指先から血を一清ずつ採 取し、それを「グルコメーター」で検査する必要があり、これは早くて正確な方 法ではあるが、採取の原爆が残るので長期間続けると問題がある。また電極を皮 下に埋め込み、これを電気的なリード線で外部と接続する方法も知られている。

この場合電極は３−７日間皮下に埋め込んだままにしておく、この方法は無菌状 態を保つのに多大の注意を払わなくてはならない上に、それを装着している間中 患者に不快感を与えるという問題がある。

に調節するためには、血中のぶどう糖レベルを正確に測定することはどうしても 必要である。さもないと患者は自分自身を大きな危険にさらすことになる。すな わち短期的な危険としては、低血糖症あるいは高血糖症が挙げられる。これらの 症状が続くと最終的には昏睡状態に陥る。また長期的な危険としては末梢性動脈 症（閉塞性動脈硬化症）に伴うあらゆる問題が挙げられ、これらの症状により目 が見えなくなったり、体の末端部を切断しなくてはならな（なったりする場合が ある。これらの深刻な問題に直面した糖尿病患者たちは、繰り返しぶどう糖レベ ルを測定することおよび食事および運動量を厳密に管理することによってインシ ュリンの投与量を調節することを学んだ、また血中濃度を測定する際には、その 測定条件が重要であることは容易に理解されよう。

この発明の目的は、体内（たとえば皮下に）埋め込み式の非常にコンパクトな装 置によって、血中のぶどう糖のレベルを正確に測定するための、体にやさしい方 法を提供することである。

たとえば皮下組織における血中のぶどう糖レベルと細胞間のぶどう糖のレベルと のあいだには深い関係があることが知られている。実際ぶどう糖は血管を介して 自由に細胞間部に拡散する。

また細胞間液の大きな組成の変化には少量の特定の物質、とりわけぶどう糖の組 成変化が関係していることもよく知られている。ぶどう糖の分子とほぼ同じ空間 的寸法（約０．８ｍｍ）を有するこれら物質のうちで、ぶどう糖がもっとも大き く変化する。したがってぶどう糖にほぼ等しいい空間的寸法を有する分子による 浸透圧を選択的に測定すれば、その値は測定部分でのぶどう糖の浸透圧、すなわ ち血中ぶどう糖レベルを比較的正確に反映する。当然この種の測定は、ぶどう糖 レベルが血管内部と釣り合っている部分ならどこででも（たとえば皮下組織ある いは腹膜腔）行える。

学者のあるものは、ぶどう糖より大きな空間的寸法を有する細胞のすべてによる 浸透圧を測定するだけでぶどう糖のレベルを測定できると主張した。このような 測定はぶどう糖に対して半透性の膜を用いて行う、特にＲｏｂｅｒｔ　Ｒｏｇｏ ｆｆのアメリカ特許Ｎ１１４５３８６１６にそのためのシステムが開示されてい る。しかしたとえば、患者が脱水状態にあることによる変動、あるいはそれより もうと可能性の高いアミノ酸の変動等によって、浸透圧が大きく変化するという 問題がある。

上記特許に開示されているようなやり方では、このような変動によって測定値に 誤差が生じ、患者が重大な危険にさらされることもある。

この発明は基本的には、非常にコンパクトな体内埋め込み式の装置を用いて、皮 下組織内で、ぶどう糖の分子にほぼ等しい空間的寸法を有する分子による浸透圧 の絶対値−あるいはその変化−を測定することを特徴とする。このような測定は ぶどう糖レベルが血管内部と釣り合っている部分ならどこででも行うことができ る。ぶどう糖による浸透圧、すなわち体内を循環しているぶどう糖のレベルは、 この測定値から得られる。

写真平版法によりシリコンを機械加工して作った多くの超小型圧力測定装置がす でに公知である。

二のような方法で作られた圧力センサは、組み立て時の体積が非常に小さい（２ ，３ｍ”、厚さ１ｍｍ未満）ので使いやすい、特にこの装置は測定すべき圧力の 値、すなわち数ｍｍＨＨの圧力に充分対応できる感度特性を備えている。

また水、イオン、乳酸塩は通過できるが、ぶどう糖は通過できないように正確に 寸法を定めた穴が形成されている様々な種類の膜も公知である。

そのような膜はぶどう糖に対して半透性であると言われている。この場合穴の径 は０．６ｍｍ−０，７４ｎｍの範囲である。

ぶどう糖の分子より大きく、したがってぶどう糖が通過できる穴が形成されてい る膜も公知である。０．９ｎｍ台の径の穴を有する膜を用いてぶどう糖がぎりぎ り通過できる膜が得られる。

ぶどう糖および他の多くの分子は通過できるが、細胞は通過できない生体的に適 合性のある皮膜もよく知られている。そのような皮膜、たとえばパーフルオロス ルフォン酸の１合体（Ｄ　ｕ　Ｐ　ｏ　ｎｔ　ｄｅ　ＮｅｍｏｕｒｓｌｌＮａｆ ｉｏｎ＠）は皮下組織内で数年使用した後でも穴が塞がらず、また体の拒否反応 も引き起こさないという利点がある。したがってそのような皮膜は生体的に適合 性のある保護膜として用いるのに適している。

この発明は、 一第１の圧力センサに直接接触しており、ぶどう糖に対して半透性の膜によって 細胞間物質から隔離されている、浸透圧を測定するための第１の測定チャンバを 備え、前期膜は生体的に適合性のある保護膜によって細胞間物質から隔離されて おり、−さらに第２の圧力センサに直接接触しており、ぶどう糖がぎりぎり通過 できるだけの透過性を有する膜によって細胞間物質から隔離されている浸透圧を 測定するための第２の測定チャンバを備え、前記膜は生体的に適合性のある保護 膜によって細胞間物質から隔離されていることを特徴とする組立体を提供する。

この発明の装置によってぶどう糖と同じ寸法の分子に対応する浸透圧の絶対値あ るいはそれらの差を正確に測定することができる。２個の圧力センサを電子装置 に接続することによって、測定値を患者の体外にある受信装置に送ることができ る。

このような電子装置は外部から発せられた高周波信号に反応する周波数可変のＬ Ｃ型共振器であってもよい、この場合電子装置は電源を必要としないので、非常 に長期間体内に埋め込んでおくことができる。このような共振装置はスウェーデ ンのＵｐｐｓａｌａ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｒ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの研究 チームによって、眼圧測定用に開発され、１９８９年６月２６日にスイスのＭｏ ｎｔｒｅｕｘで開かれたｒＴｒａｎｓｄｕｃｅｒ　８９Ｊの会合で（Ｕｐｐｓａ ｌａ　ｒｎｓｔｉｔｕｕｔｅ　ｏｆ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＹｌｂｖａ　Ｂａ ｃｋｌｕｎｄ、ＬａｒｓＲｏｓｅｎｇｒｅｎ、Ｂｅｔｒｉｌ　Ｈｏｋ、およびＵ ｐｐｓａｌａ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆＯｐｈｔｈａ　１ｍｏ　ｌｏｇ）’の Ｂｊｏｒｎ　Ｓｖｅｄｂｅｒｇｈによって）発表された。このような共振装置は すでにこの分野で使用されており、Ｃｏ１１ｆｎｓによって１９６７年に最初に 文献に発表された。

本発明のその他の目的、利点などは以下の説明および添付の図面から明らかにな るであろう、これらは本発明を具体的に説明するのが目的であって、発明の範囲 を限定するものではない。

図１は装置を構成している２つの測定チャンバの概略横断面図であり、チャンバ の様々な構成部品を示している。図２は本発明の装置を構成している２つの測定 チャンバの内の一方の概略図であり、このチャンバの電子部品と、これに対応す る外部のエミッタを示す０図３はこの発明の装置の２つの測定チャンバのそれぞ れについて説明したタイプの圧力センナによって得られる、典型的な共振周波数 曲線を示す。

以下の説明では分かりやすくするために、装置の各部品の相対的な厚さおよび寸 法は無視する。

図１はぶどう糖と同じ寸法の分子による浸透圧を測定すべき環境１に置かれたこ の発明の装置の２つの測定チャンバの内の一方を構成している様々な部品を示す 、２つの測定チャンバは作用は同しなので、第１のチャンバだけを説明する。両 者の違いは用いる半透膜の性質だけである０図１は第１の測定チャンバをその中 央部に沿って２つの部分Ａ、Ｂ、に分割した叉状方向横断面に沿った分解図であ る。膜２０はぶどう糖に対して半透性を示す膜、すなわち水およびぶどう糖より 小さい分子は通過できるが、ぶどう糖は通過できないタイプの膜である。この膜 の厚さはその性質に応して決める。厚さ約３０ミクロンのシリコンの層に写真平 版法によって（エツチング剤としてＫＯＨを用いて）、浸透圧を測定するための 内部チャンバとしてのキャビティ４１が形成されている。圧力センサは膜１０と 、層１２と、キャビティ１１とからなり、膜１０は内部測定チャンバ４１中に露 出している。膜１０は厚さ約２０ミクロンのＰ＋でドープしたシリコンの膜であ り、その周辺部５３および部分５２がそれぞれ層１２と４０に熱接着（約１００ ０℃）できるように、これら部分を酸化させる。また層５３は膜１０と１２間の 絶縁体として、すなわち可変コンデンサとしての機能も有する。厚さ約６０ミク ロンの層１２の中央部には、写真平板法により（エツチング剤としてＫＯＨを用 い）層１０に面した深さ約２０ミクロンのキャビティ１１が形成されている。

充分な精度を得るため、および圧力センサの測定値が時間とともにずれてしまう のを確実に防ぐために、キャビティ１１は完全に密封しておかなければならない 。

これによって圧力センサは、チャンバ４１内の圧力による膜１０の変形量によっ て容量が変わる可変コンデンサとしての機能を果たす。

圧力センサの膜１０によって得られる圧力測定値を最大にするために、層３０（ たとえばＧｊｅｒｍｕｎｄ　ＫｔｔｔｔｌｓｌａｎｄとＧｏｒａｎ　Ｓｔｅｍｍ ｅ（スウェーデン、ＧｏｔｈｅｎｂｕｒｇのＣｈａ　１ｍｅ　ｒ工科大学の固体 電子工学部）によって開発され、１９８９年６月２６日にスイスのＭｏｎｔｒｅ ｕｘのｒＴｒａｎｓｄｕｃｅｒ　８９Ｊで発表された方法により製造したシリコ ンの層）を用いて膜２０の剛性を高める。

この種の層には、シリコンを用いてどんな厚さにも加工できるため剛性係数が高 いという利点、およびボアの径が小さいという利点がある。このような層は２枚 の穴のあいたシリコンの膜３１．３２を、それぞれの穴が一致しないように重ね て、その対向面間に厚さを正確に定めた薄い二酸化珪素の層３３を挟んで、熱接 着により形成する０層３０の層４０に面した側の周面５１を酸化させることによ って、両層を熱接着させる。同じ性質の層３５（すなわち穴のあいた膜３６と３ ７および薄い二酸化珪素の層３８からなる層）を膜２０の反対側に設けてもよい 。

一方で補強層３０あるいは３５のボアが塞がるのを防ぐため、他方で膜２０のボ アが塞がるのを防ぐために、装置の全面を生体的に適合性のある保護層６０で覆 う、この層は特にぶどう糖より小さい分子およびぶどう糖に対して透過性がなく てはならない、この層はたとえば、皮下組織内で長期の安定性を示すパーフルオ ロスルフォン酸の重合体で形成してもよい、この層は特に細胞や沈着物、たとえ ばフィブリンの沈着物、から装置を保護するのに有効である。

この装置の第２の測定チャンバは、ぶどう糖の透過性の上限と同じ透過性、すな わちぶどう糖は通過できるがぶどう糖より大きな分子は通過できない透過性を有 する膜２０を用いる以外は、上記の第１の測定チャンバと同じである。

上記の２つのチャンバからなる装置は、厚さが約３００ミクロン、縦横２ｍｍＬ かないので埋め込みの際にサイズ上の問題は起こらない。

図２はＬＣ型の共振回路を用いた場合の、装置のそれぞれの測定チャンバの電子 的な作用を示す。

二酸化珪素の層５３によって絶縁されている層１０．１２からなる圧力センサは 、コンデンサＣとしての機能を備えている。チャンバ４１内の圧力の変化により 膜１０が移動すると、Ｃの値が変化する。このコンデンサは自己誘導コイルＬと 並列に接続されているので、Ｃの値が変化すると、下　７の関係式にしたがって 自動的に共振周波数が変化する。

ｆ　−１／２　π　（ＬＣ）”” この共振周波数は離れた位置にある磁性的に連結された発振器によって測定され る０発振器は測定値をキャビティ４１内の浸透圧の値に変換し、また２つの測定 チャンバー内で得られた２つの値の差を、ぶどう糖と同じ空間的寸法を有する分 子による浸透圧の値に変換し、演鐸および基準値との比較により、ぶどう糖レベ ルを決定する。したがってこの外部電子装置は、測定チャンバのそれぞれに対応 している、周波数が可変の発振器５と、自己誘導コイルＬ゛　と、抵抗７の端子 に設けた共振検出器５とからなる装置で構成されている。それぞれの測定チャン バの共振特性は互いに異なるため、干渉の恐れなしに外部から分析することがで きる。

０．６ｇ／ｌ　〜　３ｇ／ｌの範囲の糖尿病患者のぶどう糖レベルに対応する浸 透圧を計算するためのＶａｎ’Ｌ　Ｈｏｆｆの関係式を以下に示す。

ｎ　−ＲＴｃ／Ｍ 上の式で、■　−浸透圧、Ｒ−気体定数、Ｔ　＝　絶対温度（単位’Ｋ）、ｃ　 −単位重量当たりの濃度、Ｍ　−モル量、対応する浸透圧の範囲は６０〜３００ ｍｍＨｇ、測定値の誤差を数パーセント以内におさえるためには、圧力センサは 数ｍｍＨｇ台の感度がなくてはならない。

圧力センサの生理学的変化およびその特質を考慮して、測定を最適条件で行うた めに、浸透圧を測定するためのキャビティ４１内に入れる高分子の濃度を所定の 値に定めてもよい。測定の範囲を広げるため、および測定精度を高めるために、 数個の別々の測定チャンバを並列に設けて、一つの測定チャンバをシミユレート してもよい。それぞれの内部の測定チャンバには異なる濃度で高分子を入れる。

こうすると各センサの共振周波数が異なるので、干渉の恐れなしに各測定センサ を外部から分析できる。

図３は上記の圧力センサで得られる典型的な共振周波数を示す、感度が一番高い のは圧力の範囲がＰの部分であるが、この範囲を糖尿病患者のぶどう糖のレベル の範囲Ｇと一致させるようにするのがよい。

生体的に適合性のある膜と周囲の環境との間の相互作用を小さくして、装置の寿 命をのばすために、埋め込む位置を適切に決めてもよい、この点からいうと腹腔 や皮下の細胞間組織内に埋め込むのが望ましい、たとえば腹部の皮下組織内が特 に適している。これは装置をこの部分に埋め込むのは簡単で安全だからである。

測定の信鯨性を高めるために複数の装置を体内の同じ部分あるいは異なる部分に 埋め込んでもよい。この場合これら複数の装置によって得られた値が完全に一致 した場合だけ測定が有効であるとみなす、この場合も各センサの共振周波数は干 渉が起こらない値とする。

この発明の装置を構成する２つの測定チャンバは同じハウジング内に形成しても よいし、同じ基材上に写真平版法により形成してもかまわない。

また用いる半透膜の種類により、また長期間使用しているうちに特性が変わった りした場合は、浸透圧の絶対値ではなく浸透圧の変化を測定しなくてはならない 。実際のところ上記の方法により浸透圧の絶対値を測定できるのは、長期間に渡 ってぶどう糖を全く通さず、ぶどう糖を透過しないぎりぎりの値に透過性を保つ ことができる膜を用いる場合だけである。ぶどう糖の通過を（Ｒｅｎｋｉｎの改 良拡散法に基づき、膜のボアの径によって）ある程度制限する膜の場合は、可変 の基準値と比較した場合の浸透圧の差しか測定できない。

したがってそれぞれの膜をぶどう糖が通過する率により、これら膜の特定の性質 に満足するか、たとえば血液の採取などにより定期的に基準値の正確な測定を行 うかのどちらかのやり方を選ぶことができる。

この発明のもう一つの利点は、上記装置によって得られた情報を直接インシュリ ン投与用の超小型ポンプに送って、患者に対するインシュリン投与量を自動的に 調節するようにできるということである。このような統合システムは本当の意味 の人工膵臓を構成するものといえる。

日Ｇ２ 国際調査報告 国際調査報告 Ｐｅ’Ｔ／ＥＰ　９０１０１６フ８ Ｓ＾　４０５８４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ぶどう糖による浸透圧を測定することによって、ぶどう糖レベルを測定する ための体内埋め込み式装置において、 −ぶどう糖半透膜によって周囲の環境から隔離されている第１の測定チャンバを 備え、前記第１のチャンバは圧力センサと協働し、前記圧力センサは測定した圧 力値に関する情報を体外に送り出すための電子装置に接続されており、 −さらにぶどう糖は通過できるが、ぶどう糖よりも大きな分子は通過できない膜 によって、周囲の環境から隔離されている第２の測定チャンバを備え、前記第２ のチャンバは第２の圧力センサと協働し、前記第２の圧力センサは測定した圧力 値に関する情報を体外に送り出すための電子装置に接続されており、 前記２個のセンサで測定した圧力値間の差を測定することによって、ぶどう糖だ けによる浸透圧、すなわちぶどう糖のレベルを正確に測定することを特徴とする 装置。 ２）弾性の低い穴のあいた膜を用いて、測定チャンバを周囲の環境から隔離して いる膜の剛性を高めることによって、前記膜による内部圧力の減衰を抑え、それ により圧力センサの測定効率を最大限に高めたことを特徴とする請求項１に記載 の装置。 ３）前記隔離膜の剛性を高めるために用いる穴の開いた膜を、写真平版法によっ て形成することを特徴とする請求項２に記載の装置。 ４）前記圧力センサが写真平板法により機械加工されたシリコンでできているこ とを特徴とする請求項１に記載の装置。 ５）前記圧力センサに接続された電子装置がＬＣ型の共振器であり、その共振周 波数は測定された圧力に応じて変化し、前記圧力の値を体外に設けた磁性的に結 合した周波数が可変の発振器で測定することを特徴とする請求項１に記載の装置 。 ６）各測定チャンバは高分子を含み、その濃度を測定すべき浸透圧の値、および 前記圧力センサの最適の作動範囲によって決定することを特徴とする請求項１− ５のいずれかに記載の装置。 ７）外部の環境から測定チャンバを隔離する膜が、細胞は通過できないが、少な くともぶどう糖と水は通過できる生体的に適合性のある膜によって、装置が埋め 込まれている周囲の環境から保護されていることを特徴とする請求項１−６のい ずれかに記載の装置。 ８）皮下組織に埋め込むことを特徴とする請求項１−７のいずれかに記載の装置 。 ９）測定結果を自動的にインシュリン投与用の超小型ポンプに送り、所定の量の インシュリンを投与することによって、この装置が患者の膵臓の通常の機能を代 行できるようにしたことを特徴とする請求項１−８のいずれかに記載の装置。 １０）所定の時間における、前記測定チャンバの内の少なくとも１つの内部の圧 力を、血中のぶどう糖レベルの値あるいは既知の変動幅を設定したデータベース と比較することにより、経時的な変動を考慮に入れて測定し、前部データベース は選択した半透膜の特性あるいは患者によって必要に応じて定期的に更新するよ うにしたことを特徴とする請求項１−９のいずれかに記載の装置。