JPH04507412A

JPH04507412A - 薬学上の化合物

Info

Publication number: JPH04507412A
Application number: JP2511235A
Authority: JP
Inventors: イラム，リスベス
Original assignee: ダンバイオシスト　ユーケー　リミテッド
Priority date: 1989-08-18
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1992-12-24
Also published as: CA2059523C; GB2251188A; DE69017690T2; DE69017690D1; CA2059523A1; ATE119398T1; DK0487562T3; GB9203051D0; WO1991002545A1; EP0487562B1; KR920703112A; ES2072442T3; EP0487562A1; GB8918879D0; GB2251188B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】薬学上の化合物本発明は、薬を送り込むための組成物に関するものであり、特に好ましくは、膣、または鼻腔のような粘膜の表面を介し、活性を有する薬物質の摂取のために用いられる組成物に関するものである。

薬を送り込む（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　）ことにおける大きな問題は、タンパク質、生物学上の膜組織を通過するペプチドのような高い分子量の物質の吸収効率にある。胃腸器系、口内の粘膜、直腸の粘膜、膣の粘膜、または鼻腔内のシステムに投与されることによって、通常、そのような分子は、肉体によって摂取された。インシュリンに関する近年の研究では、いわゆる吸収インハンサーがともにあると、上記物質の吸収率が増加するということが立証された。これらの吸収を高める物質は、種々の胆汁酸塩誘導体と同様に非イオノタイプの表面活性剤を含有する物質である。これらの表面活性剤の存在において膜組織の浸透率の増加は予期していないものであった。むしろ、胃腸病学の分野に、そのような吸収新触媒のことが幅広く報告されていた（Ｄａｖｉｓ　ａｔ　ａｌ　（ｅｄｉｔｏｒｓ＞、　ＤｅｌｌｖａｒｙＳｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒ　Ｐｅｐｔｊｄｅ　Ｄｒｕ、ｇｓ　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８７を参照６）。しかしながら、それらが有するｌ［Ｍ織への刺激性のために、薬学上の試薬の長期にわたる投与に対しては受け入れられなかったこれは、種々の非イオン性の表面活性剤のみならず、胆汁酸塩、および胆汁酸塩誘導体くたとえば、ヒジンンＩＮ）も育していた。。

鼻用の薬のミクロスフ　ｇ　７調製は□、Ｐ−ＣＴ／ＧＢ８８１００７２１　（Ｆｌｓｏｎｓ）に開示されている。これは狭い効果、むしろ循環器系（ｇｅｎｅｒａｌ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　）に対して効果を有するある特定の薬（ｓｏｄｉｕｍ　ｃｒｏ＋＊ｏｇｌｙｃａｔｅ）に関してだけしか開示されていなかった（Ｊ、　ＣｏｎＬｒｏｌｌａｄ　ｌ１ｅｌａａｓｓ、　１．１５−２２．１９＋１４１！照。）。さらに重要なことに、イオン交換物質は、吸収を高めるためでな（、長期間粘膜の表面に薬を接触させてお（作用を有するものであった。

同様に％　Ｍｌｒｏｍｏｔｏ　ａｎｄ　ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ　（Ｊ、Ｐｂａｒｗ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｖａｔ　３１　ｐａｇｅａ　１R ５−１３６１９８５）は、うｙノのカルノトニノおよびインン、リンのためのＦＡ取／スｆム（ｄｅｌｉｖａｒｙ　５ｙｓＬｅ＋＋　）として鼻腔のゲル（ポリアクリル酸）を使用していた。

プラズマグルコースレベルにおいて、大きな減少は、吸収効率の増加を示す通常の処方と比較して得ることができる。

現在では、鼻は、循環器系に作用する薬の摂取（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のための場所として有望であるとされている。特に、人工でないペプチド、タンパク質、類似化合物、それの残存物、またはＤＮＡ＠み替え技術による製造物に注目が集まっている。提案されている他の薬には、口から吸収（吸ｅ、率が低い）されたり、もしく、Ｗ腸器系Ｂ体で吸収が行われたり、または吸収の第一段階が肝臓で行われる（非常に吸収が活発である。）ものがある。

しかしながら、多くのポリペプチド薬は、鼻孔内に投与されたときは、低いバイオアベイラビリティ−を示していた。

鼻からの噴霧がすばやく浄化（ｃｌｅａｒａｎｃｅ　）できることは、たぶん、吸収表面から薬が余り影響を受けないことにあるのだろうと考察できる。さらに、ペプチド、またはタンパク質においては、薬の酵素減損および分子サイズが、低いバイオアベイラビリティ−となる原因であろう。

本願発明者のまだ審査中の出願、ＷＯ３８１０９１６３には、リンフォスフ１チジルコリンのようなインハンサーを含有する鼻腔内のミクロスフ１−からなる組成物（ｆｏｒ−ｕｌａｔｌｏｎｓ）　ニラＬｌて開示されている。ＷＯ８ｇ１０４ｆｆ５６もまた、鼻腔白票の処方に使用するインへンサーについて開示されている。このなたでは、好ましいインへンサーとして、フォスファチジルコリン、およびポル７アチジルエタノールアミンが例示されている。このなかでは、グリコ−ルのフォスファチジル、およびリソフォスファチジル誘導体がクレームされ、可能なインハンサーとして広い範囲のものが記載されている。しかし、詳しい実施例はなく、さらにリンフォスフ１チジルフリコールについての詳しい記載がなく、唯一開示されているものは、各々１４まで炭素原子を有する脂肪酸の一部を含有する化合物についてのみであった。

フォス７アチジル７リコールは、多くの陰イオンＭＭ織りん′／Ｗ１１ｉの合成におけるＥ、　ｃｏｌ＋欠損のミュータントにおいて、内部膜組織を通過できる外部膜＃Ｉｍタンパク質の新しい合成の転置に必要なものであるということは示されている（Ｖｒｉｊｅ　ａｔ　ａｌ　Ｎａｔｕｒｅ　Ｖｏｌ、　３３日４　Ｊｕ１７１９８８　）。　しかしながら、直接方法、または間接方法でのＥ、　ｃｏｌｔ内部膜組織を通過するタンパク質転置経路において、フォスファチノルグリコールが必要かどうかは、まだ知られていない。フォス７アチジル７リコールが、Ｅ、　ｃｏｌｔ　、その物質、影響されるＥ、　ｃｏｌｔ　！ＩＩ組織タンパク賀よりも効果を有するかも知れないという提案はされていない。

リンホスファチジルゲルコール化合物は、鼻腔内の粘膜を通過するミクロスファー組成からなるものにおいて、薬学上の活性化合物の吸収を促進するということは知られている。

このため本発明は、薬学上の活性化合物、および下記一般式（１）で表されるホスホグルシロリビブド（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｅｅｒｏｌｌ、ｐｌｄ　）である吸収インハンサーを含有する薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｌｖｓｒｙ　５ｙｓｔｅｓ）を提供する。

８２Ｃ−０〜　Ｒ１Ｒ”−０−Ｃ−ＨＨ２Ｃ−０−Ｐ　（０）　（ＯＨ）−ＯＲ”ただし、上記一般式（＋）におけるＲ１、Ｒ２のどちらかは水素を示し、その他方が、アルキル基、アルケニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルカジェニルカルボニル基、アルカトリエチルカルボニル基、またはアルカテトラエチルカルボニル基を示し、Ｒ３は、２．３−ジヒドロ手ジ−プロピアルキル、アルケニル、アルカジェニル、アルカジェニル、そしてアルカテトラエニルによって、Ｃｌ−３ｌｌアルキル、Ｃ２−３ｌｌアルケニル、ｃｆｆ−８ＩＩアルカジエニル、Ｃ４−ａｌｌブルカトリエニル、モしてｃ、−３゜アルカテトラエニルをそれぞれ示す好ましくは　Ｒ１，Ｒ２のどちらかの水素でないものとしては、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニルがよ＜、好ましくは、アルキルカルボニルがよい。

さらに好ましくは、１４から１８の炭素原子を含有するアルキルカルボニル、またはアルケニルヵルボニルモイエティ（Ｉ◇［ｅｔｙ）が望ましく、さらに好ましくは、１４以上の炭素原子を含有するものがよい。たとえば、オレイノｂ（ｏｌｅｙｌ）−バルミトイル（ｐａｌ創ｔｏｙｌ　＞、ステアリル、そしてミリストイルを含む。化合物は、好ましくは、主にパルミチン酸、ステアリン酸を含有するリソフォスフ１アチジルグリコール（たとえば、Ｓｉｇｍａ　ｓａ　Ｌ１７５＆により製造されたちの）がよい。

″薬学上の活性！ｉＣ薬”および“薬”という言葉は、低分子、ホルモン、ポリペプチド、ワクチン、そしてワクチンの成分、たとえば、単離した抗原、抗原性の一部、またはその模造品などの意味を包含して、相互に互換性を有して使用されている。

本発明の合成品は、液体、または無形のミクロスファーとして製造される。好ましくは、ミクロスフ１−は１、生物上の粘着特性を有するフリーズドライパウダの形状で噴霧により投与されることが望ましい。上記ミクロスフ１−は、１０から１００μｍのサイズであるべきであり、好ましくは、４０−６０μｍ（膨張後）が望ましい。さらに、粘膜表面に接触しているゲルである生物学退的合成を有する物質から製造されることが望ましい。実質上同様である、固形のミクロスファーが望ましい。澱粉状のミクロスファー（もし必要なら架橋する）は、好ましい物質であり、ふつう１こ利用できるものである（つまり、Ｐｂａ’ｒａ腸ａｃｌａ。

Ｕｐｐｇａｌａ、　Ｓｗｅｄｅｎからの゛５ｐｈｅｒｅｚ−ンｏ　他のミクロスフＴ−は、デ牛ストラン、デキストラン誘導体、ゼラチン、アルブミン、そしてコラーゲンを含有する。これらのミクルスファーンステムの製造は、ｐｈａｒａｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　１ｉｔｅｒａｔｕｒｅに詳しく開示されている（Ｄａｖｉｓ　ｅｔ　ａｌ、（Ｅｄｓ）、　”Ｍｌｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ−、εｌ５ｅｖｉｅｒ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ、　１９８４　これは、参考文献によって具体化されている。）。エマルノ１ン、相分離方法はともに適当な方法である。最終的なミクロスファ、架橋、または加熱処理によって限定することができる。活性試薬は、その処方の間、または製造後、システム上に／中に吸収する間に、ミクロスファー中に取り入れることができる。／ステムの効果は、ミクロスファーの基材の持つ性質と、たとえば架橋の程度によって制御することができる。ミクロスファーを送り込むシステム（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒａ　ｄｅＨｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　）は、またそれ自体がインシ１りンミクロスファーであるような活性ペプチドまたはタンパク質から作られるミクロスフア−を含有する。

さらに、有利な点は、ミクロスファ−７ステムに形成される変化の間中、たとえば、架橋の程度を制御することによって、または処理される薬の拡散特性の変更が可能な補形薬の取り入れによって、溶解特性（ｒｅｌｅａｓｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｌｓｔｌ　）を種々制御できる点である。ミクロスフア−によって行われる薬の総量は、付加容量（ｌｏａｄｉｎｇ　ｅａｐａｃｌｔｙ）と呼ばれる。この付加容量は、薬分子の科学的な特性によって限定され、特に、その大きさと基材の親和性によって限定される。

もし、必要であるなら本発明の化合物同様、他のインハンサーも含有することができる。仮に、池のインハンサーが存在するなら、それは、澱粉状のミクロスフア−が好ましい。他の周知のインハーンサー、たと又はムコ多糖類を加水分解する酵素試薬、または鼻のプレテアーゼの抑制御剤を使用することは、一般に好ましくない。これらは有毒な効果を有するからである。

ミクロスファー製造の活性行程の間、処理される薬がミクロスフア−に取り入れられるとき、高い付加容量が期待できる。薬に使用される多くのペプチド、およびタンパク質にとって、治療上の効果の為の投与量が、数ミリグラム、数ミクログラム、数ナノグラム、またはそれ以下の単位であるということは知られている。同じような大きさのマイクロカプセルであり、生物上の粘着力を有し、さらに制御可能な溶解特性を有するものは、投与される薬のバイオアベイラビリティの増加、変更によって同様な利点を育することは予測できる。これらのマイクロカプセルは、種々の方法によって製造可能である。カプセルの表面は、それ自体の特性として、または従来技術の模倣によるコーティングにより付加された粘着力を有する。上記コーテイング物質は、好ましくは、ボリカーポフイル、カーボポール、ＤＥＡＥ−デキストラン、またはアルギン酸塩のような生物学上の粘着力を有するポリマーが好ましい。これらのマイクロカプセルは、本明細書の目的のための”ミクロスファ−”であるとであると考えられ、好ましくは、直径１０− １００μｍがよい。

本発明の合成品は、イオン化合物のバイオアビリティ−を高める能力を有することは知られている。本発明のより好ましい化合物におけるミクロスファーの使用は、鼻腔内に送り込むシステム（ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　）の保持のため、そして酵素による減損に対する活性化合物のタンパク質を提供するためであると信じられている。

活性化合物として使用される化合物は以下に示す物質の中から選択される。その物質とは、インシュリン“、カルシトニン（たとえば、豚、人間、鮭、鶏、または綾）、そしてそれらの合成模造物質’　＜ｔｙｎｔｂｅｔＩｃ　ｍｏｄｒｒｌｃａＬＩｏｎｓ　ｔｈｅｒｅｏｆ）、成長ホルモン、グルカゴン、インターフェロン、（特に、通常風邪に使用されるα２インターフエロン）、セフリチン、ブラジキニン、拮抗薬、成長ホルモン緩和ファクター（ｇ＋’ｏｗｔｈ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｒａｅｔｏｒ　＞、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ類似化合物、インン二リン類似化合物成長ファクターＮｎ５ｕＨｎ−１ｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　）　、エンケファリン”、ＬＨＲＨと類似化合物゛　（ナファゾリン（Ｎａｆａｒｅｌｌｎ＞、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）、ゾリデ１クス（Ｚｏｌｌｄｅｘ））、ＧＨＲＨ（成長ホルモン緩和ホルモン）°、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｌｐｌｎ）、ＴＨＦ　（ｔｈｙｍｉｃ　ｈｕｍｏｒａｌ　ｆａｃｔｏｒ　）　”　、　ＣＧＲＰ　（カルシトニン遺伝子に関連するペプチド（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ　ｇｅｎｅ　ｒａｌａｔａｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ）”　、アトリアルナトリウム尿排泄抗進ペプチド°（ａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒａｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ）　、抗生物質・塩酸メトクロプラミド１、エルグタミン１、ノヒドロヱルゴタミン、エルゴメトリン、ピゾチジン０（Ｐｉｚｏｔｔｚｉｎ）、運用ワクチン（特にＡＩＤＳワクチン、麻疹、ｒｈｊｎｏｖｉｒｕｓタイプ１３、そして呼吸性の５ｙｎｃｉｔｉａｌ　ｖｉｒｕｓ）　”ファクターＶｌｌｌ、ペンタミジン、ＣＣＫｏ　（コールノストキニン）、デスモブレンン、＋（およびＤＤＡＶＰｌｉ似化合物）、粘化合物ンプレンン゛である。

好ましくは、合成品に使用される活性化合物は、少な（とも５００または１０００の分子量を有するものがよい。°がつけられた化合物は、特に本発明のミクロスファーの投与にとって好ましいものである。特に、インシュリン、カルシトニン、ＣＣＫ、デスモブレ／ン、バソブレンンである。インシュリンは、自然源、たとえば、豚などからから単離できるが、特に好ましくは、遺伝子操作により形成された人間のイン７ユリンが望ましい。

さらに以下の薬を含有する。その薬とは、テトラサイクリンヒドロクロライド、ロコマインン、べ二ンリン、ベニ／リン誘導体、エリトロマインン、サルファーチアゾール、そして二トロフラゾーンのようなＬＬ良１２Ｌ１墓、ベンシカインのような！、フェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌａｐｂｒｌｎｅ＞、塩酸塩、テトラヒトＣゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、オ牛ジメタプリン塩酸塩、そして、ドラマ／リン塩酸塩のようなＬｉ久鉦！１蓋、ジギタリス、ジゴキシンのようなＷ、ニトログリセリン、ババベ１Ｊン塩酸塩のようなＬ１跋五！且１．、クロルヘキシノン塩酸塩、ヘヰノルレソル７ノール、デケリニウム塩化物（ｄａｑｕａｌｉｎｉｕｍｕｃｂｌｏｒｉｄｅ）　、モしてエタクリジンのような！ｄＬＩＬ！１、リソチーム塩化物、デキストラナーゼのような■、ビタミンＤ、活性ビタミンＤ、のような１旦１１．且＝ｕｌＪＪＬ、　ＩＬ工土至ヱ、ｌ二墓、１１量、Ｌ１監ヱ、ヒドロコルチゾン、プレドニ／ン、フルチカ／ン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ　）ブレドニ′／ロン、トリアン７ノロン、トリアン／フロンアセトニド、デクサメタゾーン、ベタメタシン、ベタメタシン、そしてベクロメタゾンノプロビネイトのような２−ｒｅ＋４）’　（Ｄ五ｍ、アセトアミノフエン、アスピリン、アミノビリン、フェニルブタ′／ン、メフェナム酸、イブプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタノンエンコル／チン、そしてプロベネンッドのような　ステロイド　の　：　、キモトリプシン、ブロメアインセラチオペブチダーゼなどの　による　：　、ノフェンヒドラミン塩酸塩、クロロフェニルアミノマレイド、そしてフレマスチンのようなＬ旦Ｕ、クロモグリケイトナトリウム、コディンフォスフエイト、そしてイソプロテレノール塩酸塩のようなえ二と土王二■である。

化合物は一般に粘膜、たとえば鼻、または膣に関係した適当な方法により製造される。たとえば、無菌塩水溶液では、無菌の生理学上の摂取可能な希釈水が使用される。

本発明の合成品が、イン７ユリンを含有すると、糖尿病に対して有用なものとなる。カルシトニンが含有された合成品は、カルシウム新陳代謝の不良、たとえば骨粗しよう症に対して有用なものとなる。

本発明は、以下に示す図を参照して詳しく説明する。

図１は、２．０１Ｕ／ｋｇインシコリン＋０．０２ｍｇ／ｋｇＬＰＧ溶液を鼻に投与した場合、羊の時間に対するプラズマグルコース（ｍｍｏｌ／Ｉ）を示すグ図２は、２．０Ｉυ／ｋｇインン１リン＋２．５ｍｇ／ｋｇｓＭｓ溶液、そして凍結乾燥したパウダーとしてｏ、２ｍｇ／ｈｇｔ、ｐｃ；を鼻に投与した場合、羊の時間に対するプラズマグルコース（ｍｍｏｌ／ｌ）を示すグラフ。

図３は、図１のグラフを（ｍυ／Ｌ）の単位でブラズマインシ１りンを示した図図４は、図２のグラフを（ｍ　Ｕ　／　Ｌ　）の単位でプラズマインシュリンを示した図図５は、８１　Ｕ／ｋ　ｇ溶液を鼻に投与した場合、ラップの時間に対するプラズマグルコース（ｍｍｏｌ／１）を示すグラフり図６は、図５と同様であるが、但し、０．０５％ＬＰＧさらに含有する溶液を使用した場合を示すグラフ。

図７は、図５と同様であるが、但し、０．１Ｏ％ＬＰＧさらに含有する溶液を使用した場合を示すグラフ。

図８は、図５と同様であるが、但し、０．２０％ＬＰＧさらに含有する溶液を使用した場合を示すグラフ。

図９は、図５に図８を重ね合わせてプロットした図。

図１０は、図５と図８のデータをもとにして、ＬＰＧ濃度と、血液グルコースレベルにおける最大減少との関係を示した図。

図１１は、プラズマイノン二リンレベルと、ＬＰＧまたはＬＰＧが高められた凍結乾燥されたものの組成とを示す図。

図１２は、図１１と同様であるが、但し、溶液を関係つけた図。

実施例１：羊にＮａ−インシュリンを鼻腔から投与した場合インシュリン水溶液から、および澱粉状のミクロスフア−と化合した凍結乾燥パウダーからの運用送り込み（ｎａｓａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のリソ７オスフアチジルグリセロール（ＬＰＧ）の効果を評価した。

（物質）Ｎｏｒｄｉｓｋ　Ｇａｎｔｏｆｔｅ（Ｂａｔｃｈ　Ｎｏ、　Ｐ３７１　）によって製造される半合成人間Ｎａ−インシュリンを使用した。サンプルの水の含装置は、使用時１３．２％（分光計によって）であるように限定されている。リソ７オスフアチジルグリセロール（Ｓｌ（羊）体重が分かつている６匹の雑種（Ｓｕｆｆｏｌｋ　ａｎｄ、Ｔｓｘａｌ　）の羊を使用した。これらの動物は、従来インシュリン投与を受けていない。シカロンユニノイーサルフロースイッチ（ｓｅｃａｌｏｎ　ｕｎＩｖｅｒｓａｌ　ｆｌｏｗ−ｓｗｉｔｅｈ　）が付いているＶｌｇｇｏ　５ｅｃａｌｏｎカニユーレ（内径１．２ｍｍ）を、研究をはじめて第−８目の羊の頚静脈外部に約１５ｃｍ配置した。必要なときはいつでもヘパ替ナイズ・ｙドノーフルサリン（ｈａｐａｒｌｎｌｓｅｄ　ｎｏｒｍａｌ　５ａｌｉｎｅ）　（２５１υ／ｍ１）を流すこと（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）により解放状ｆｉ　（ｐａｔｅｎ’）を維持することができる。このカニ一−レは、研究完了にともない取り除かれた。

（インシュリン組成からなるものの準備）イン７ユリン溶液は、製造説明書により、燐酸緩衝溶液（ｐＨ７，３）中に準備した。

（インシュリン組成からなるものの投与）羊を三匹ずつの２グループに分けた。

グループ１は、２．０ＩＵ／ｋｇインシュリノと、１６０１Ｕ／ｍ！イン／ニリン、１．６ｍｇ／ｍ１ＬＰＧの緩衝水溶液（ｐＨ７，３）中の０．０２ｍｇ／ｋｇＬＰＧを与えた。グループ２は、２゜５ｍｇ／にｇＳＭＳと、０．２ｍｇ／ｋｇＬＰＧと一緒に、２，０■υ／ｋｇインン二リン（凍結乾燥パウダーの形状）を与えた。

（研究の詳細）２．０ｍｇ／ｋｇでのケタミン塩酸塩の１．■、投与の使用によって、羊を落ちつかせることは、鼻腔内の研究にとって必要なことである。これは、投与の間の動物のくしゃみに対する対抗策である。麻酔は、三分間残った。５ｍｌの血液のサンプルが、羊のカニコーレを挿入された頚静脈からクラブノコアイス上に集められた。これは、インシュリン投与の１５分前、および５分前、および投与後５．１０，１５，２０，３０，４０，５０，６０，７４，９０，１２０，１５０゜１８０、そして２４０分後に行われた。各々の血液サンプルは２つに分けられた。インシュリン分析のために集められた血ｆｌ（３，０ｍ１）は、ヘパリンで凝血防止された（Ｌｉ　）Ｉｅｐａｒｊｎ）チューブ５ｍｌで穏やかに混合された。グルコース分析のために集められた血液（２，ＯＭＬ）は、フッ化ナトリウムのチ１−ブ５ｍｌで穏やかに混合された。プラズマは、４℃、３ＱＯＯｒｐｍの条件で遠心分離器によって集められた。その後、インシュリン分析、グルコース分析のために一２０℃で貯蔵された。

使用された羊の体重（±Ｓ、Ｄ、　）は、４０．３ｋｇ（±７．３）である。

項目　平均ＡＵＣＳ、Ｅ、　Ｍ。

（ｍＵ、ｍ　ｌ　ｎ／　ｌ　）Ｎａ−９ＨＩ＋ＳＭＳ＋０．２ｍｇ／ｋｇ　ＬＰＧ　１７７５４　５７２５ａ−３ＨＩ＋０．０２ｍｇ／ｋｇ　ＬＰＧ　７３９９　２１３９Ｉｎ　ｓｏ！これらの結果は、図工から図４に示す。

実施例２：ラップにおけるインシュリンの鼻腔吸収リソ７オスフアチジルグリセロール濃度の効果ラップにおける鼻のインシュリン吸収において、ＬＰＧ濃度の違（１１こよる効果を調査した。

（物質）半合成人間Ｎａ−インシ纂りン（Ｐ３７１）；インシュリン／ｆウダーの含水率は、１５％（分光器により測定）であうた。Ｌ−α−リ゛／フオスファチジル一〇Ｌ−グリセロール（Ｓｉｇｍａ　Ｌ−１７５６）（インシュリン溶液の準備）燐酸緩衝液を０．　４７６ｇのＮａ２ＨＰＯ，・Ｈ２Ｏと、０．１６３７ｇのＮａＨ２ＰＯ２・２Ｈ２０と、２５０ｍ１の蒸留水とから製造した。

二倍の長さくｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒｅｎｇｔｈ　）　（１６０１υ／　ｍ　Ｉ　）のインン二「ノン溶液を作りたての燐酸緩衝液中に準備した。ＬＰＧ溶液もまた同様の緩衝溶液【こ準備した。これらの溶液を１＝１の割合で混合し、所望の濃度のＬＰＧを含有する８０ＩＵ／ｍ＋インシーリンを製造した。

（動物モデル）Ｈｉｒａｉ　ａｔ　ａｔ　（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　７．３１７−３２５．１９８１）によって開示されているｖｌｖｏ実験モデルのラップと、Ｆｉｓｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｍａｃｏｌ、、　Ｈ，３５７Ｊ６１２１９８７）によって少々変更されたものを、う１ツにおける鼻のインシュリン吸収において、ＬＰＧ１度の違いによる効果を調べるために使用した。

約２００ｇの糖尿病の雄のＦｉｓｔａｒラノッ（ＪＡＢＵ、　５ｕｔｔｏｎ　Ｂｏｎｉｎｇｔ、ｏｎ、　ＵＪ、）は、前夜約２０時間（研究の前）にわたって食物を与えられなかつた。その後、６０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの（６０ｍｇ／ｍｌ、Ｓａｇａｔａｌ、　Ｍａｙ　ａｎｄ　Ｂａｋｅｒ）のベンドパルビトンのｉ、ｐ、注射により麻酔をかけられた。ラップは、気管切開され、食道に印をつけられ（ｓｅａｌｅｄ）　、そして頚動脈にカニ１−レを挿入された。８０１Ｕ／ｍｌの薬とインハンサー人り／インハンサー無しが含有された２０μＩのインシュリン溶液を、ＰｏｒｔａｓチューブにＨａｍｉｌｔｏｎマイクロンリンジを使用して頚動脈に小量ずつ投与した。インシュリンの投与量は、８１　Ｕ／ｋ　ｇであった。頚動脈からフルオライドオ亭すレイト血液チニ−ブに血液サンプル（１５０μｍ）が集められた。それは、投与前１０，６．２分前と、投与後、５，１０，１５．２０．４０．６０，９０，１２０，１８０，２４０．　そして３００分に行われた。上記サンプルはクラッシュアイス上に保持され、研究のその日にグルツース含有量を分析した。グルコースレベルは、Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇｓ　２３　ＡＭグルコース分析機を用いて、グルコースオキシダーゼ法により測定した。

（インシュリン組成からなるものの投与）ラップを４匹づつの４グループに分け、それぞれについて以下に示す実験を行った。

１．８０ＴＵ／ｍ＋イン’／ｘリンと、０．０％ｔ、ｐｃ（つまり、制御溶液）とを含有する緩衝水溶液を鼻腔に投与した。

２．８０ＩＵ／ｍｌインシュリノと、以下に示す（Ａ）から（Ｃ）までの血液を含有する緩衝溶液を鼻腔に投与した。

（Ａ）　０．　０５　％ＬＰＧ（Ｂ）０．１０％ＬＰＧ（Ｃ）　０．　２０％ＬＰＧこれらの結果は、図５から図１０に示す。

実施例３：膣の毒物学（ＶＡＧＩＮＡＬ　ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ）（物質）１７ −β−ニストランオール（Ｓｉｇｍａ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｌｔｄ、、Ｄｏｒｓａｔ。

Ｕ、Ｘ、＞を、アラキスオイル（ａｒａｅｈｉｓ　ａｌｌ）に、１００μｇ／ｍｌの割合になるように調整した。

Ｎｏｖｏ−Ｎｏｒｄｌｓｋ　（Ｄｅｎ＋＋ａｒｋ）からもらった半合成人間Ｎａ −インシュリンを、ｐＨ７，３からｐＨ７，４ｔでに１ｉ整した燐酸緩衝溶液中に、２０１Ｕ／ｍｌの濃度になるよう入れた。インノ１リンサンプルの含水率は、用意した溶液を分光分析することにより測定した。１ｃｍキュベｙト中の１ｍｇ／ｍ！　（２８１Ｕ／ｍ＋）ゼノン１リン溶液は、２７６ｎｍにおいて、１．０５８の吸収を示した。これから、使用するインシュリンの含水率は、１４％であることがわかった。

いくつかの実験において、吸収インハンサーは、各々以下に示す濃度で、インシュリン￥［に添加された。つまり、：ｏ−５％リンフォスファチジルーＤＬ−コリン（ＬＰＣ）　と、０．５％リソフォスファチジルーＤＬ−グリセクール（ＬＰ　Ｇ）　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｓｉｃａ＋　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｌａｄ、、　Ｄａｒｓａｔ、Ｕ、に、　）である。これらは、すべてｒｅａｇｅｎｔ　ｇｒａｄｅの試薬を使用した。

（ラップの膣へのインシュリンとインハンサーとの投与）約２００ｇの体重を有する雌のＷｉｓｔａｒ　ｒａｔｓ　（ＪＡＢＵ、　５ｕｔｔｏｎ　Ｂｏｎｉｇｔｏｎ、　Ｌｌ、）のへロセインを使用して麻酔をかけ、両方の卵果を摘出した。

この手術の傷は、Ｍｉｅｈａｌクリップでふさぎ、１０日後にこのクリップを取り除いた。以下に示す処置をする前までに、少な（とも２週間以上かかった。投薬する２４時間前に、１００μｍのエストラノオール溶液（約４０μｇ／ｋｇ）を皮下注射により投与した。

一晩過ごした後、ラップのグループ（ｎ＝４−７）に、ベントパルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｍｌ、Ｓａｇａｔａｌ、　Ｍａｙ　ａｎｄ　Ｂａｋｅｒ）の６０ｍｇ／ｋｇの内層膜注射＜１ｎｔｒａ−ｐｅｒＨｏｎｅａｌ　＋ｎｊｅｅ口ｏｎ）により麻酔をかけた。血液サンプルを除去するために、気管切開手術と、頚動脈・頚静脈にカニユーレ挿入した後、う。

ッを膣投薬のために用意した。血液サンプル（１００／７１）をフγ化ナトリウムのチューブ（Ｓｔｅｒｆｌｉｎ、　Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｍｅｄｉａ）により、投薬の５分前と、１５分前に採取した。イノ／コリン溶液を層管（８１Ｕ／４００　μＩ／ｋｇ）に滴下し、その後、一定の間隔をおいて４時間にわたって血液す／プルを採取した。採取した全ての血液サンプルは、４℃で保管し、４時間以内に分析をした。血液グルコースレベルは、　Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇｓ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　２３＾績を使用して、グルコースオキシダーゼ法により測定し、０からｌｏｍｍｏｌの範囲でグルコースを測定した。

０から１２０分の血液グルコースの濃度はカーブ（ＡυＣｓ）の下の範囲は、限定され、そして、各々処理されたグループ間の相違は、研究のテスト（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−ｔｅｓｔ）を使用することによって、評価した。吸収実験の後、２時間から４時間後、ラップは、ペントパルビタールナトリウムを多量に投与され、膣組織は、組織学のために取り除かれ、そして固定された。さらに、ラップの比較グループが用意された。　それらは、実験されたラップと同様の処置を受けた。

但し、膣浣腸を受けなかった点だけ異なる。

（組織学研究）組織は、Ｂｏｕｌｒ＋　Ｂｏｌｌａｎｄｅ　ｆｌｕｉｄ中に固定され、組織学実験の一般的な段階により調査分析された。比較グループのラップの膣の上皮の厚さは、以下の通り評価した。各々のラップの６ｔ所は、各々のオルガン（ｏｒｇａｎ　）の長さを介して選択された９グループの中からランダムに選択された。

膣上皮の厚さは、各々の場所の５箇所を接眼レンズグラティ牛ニールを使用することにより測定した。このため、各々のう・７ノに対して２５１１所測定をし、そのデータにより上皮の厚さとしく結果）比較のためのグループのう、ノの膣上皮は、４１μｍ　（ＳＥＭＩμｍ）の厚さを有し、さらに、鱗状の細胞質のい（つかの平な層によって覆われた立方体様細胞質の基部層と、立方体様細胞質の外部層とから構成されている。この膣上皮の組織学におけるインシュリンと、インハンサー組成からなるものとの効果が、調査された。

イン／ニリン溶液のみの膣への投与の後、上皮表面は、−匹を除いて変化はなかった。この−匹は、表面層に僅かな欠如があった。インツユリン＋ＬＰＧ溶液の膣への投与により、主に、外部細胞質層に対して制限（ｃｏｎｆ’ｉｎｓ　）されるという種々の組織学的な変化が生じた。表面の立体様細胞質層は、しばしば、分裂または欠如していた。そして、下部の鱗状の細胞質は、細胞核が濃厚になったり、ニオノン好性の細胞質になるなど部分的に変化を起こしていた。６つの組織のサンプルの２つを検査した結果、上皮の深い位置の層は、ガラス状の残余物の細胞質構造の完全な損失が一部にみられた。

インンニリン＋ＬＰＧ溶液の投与は、以上のような上皮のダメージはみられなかった。数カ所において、膣上皮は、比較のグループのものと非常に似ていた。

しかしながら、外部細胞質層の数カ所においては、膣の内腔に細胞質が散らばり、破壊されている様子が認められた。

実施例４：鼻の毒物学（ＮＡＳＡＬ　ＴＯＸＩＣＯＬＱＧＦ）緩衝液（ｐＨ７，４）中のイン／ニリンを鼻に投与することにより、投与しない側と比較すると、投与された側の腔側における粘液の分泌が増加し、細胞の高さがわずかに減少していた。また両側においては、線毛が影響されずに現れていた。いかなる効果も、明かに投与されていない鼻甲介（Ｌｕｒｂｉｎａｔｅｓ）と共に中隔領域で限定された。さかづき細胞から分泌された粘液は、通常中隔上皮の管腔表面（ＩｕＩＩｉｎａｌ　５ｕｒｆａｃｅ　）の近傍まであり、低い量が含まれることを示す残りの腔内へは分散しなかった。再（ｆ通常中隔の近傍であるが、数匹の動物には、投与していない腔にも粘液は存在していた。特に、−匹の腔には、両側に粘液が認められた。この場合、潅流は全く成功しなかったが、黄色い固定液の分散によって判断された。そして、腔は、良好な固定を確実にするための気管を経て、ボーインホラノド（Ｂｏｕｉｎ　）ｌｏｌ　１ａｎｄｓ）ｉ＆で、逆行して洗浄された。この処置は、物理的にさかずき細胞を破壊するかもしくは固定活動より先に粘液の分泌の反射現象の原因となる。そして、両側は影響を受ける。

したがって、最後に調整した緩衝液におけるインシュリンの効果は、鼻の中隔上の呼吸性の上皮細胞におけるわずかな現象を伴って、粘液の分泌を比較的小さくするものである。

より重大な影響は、ＬＰＧとの組合せでインシュリンで処理された動物の鼻の部分において与えられる。粘液の増加の置は、ある場合は鼻甲介（ｔｕｒｂｉｎａｔｅｓ＞の周囲も含む投与された腔の本体において示された。表面細胞の損失は、中隔および鼻甲介から発生するもの７あった。上皮ｍ胞は、基部の膜に同けて包まれた残りの核と共に再配列を被る。疑似層状された外観は損なわれ、上皮の高さは大きく減少する。いくつかの線毛は、無傷の呼吸性の上皮細胞上にまだ存在している。

アルシアンブルー（＾１ｅｌａｎ　ｂｌｕｅ）は、細胞内部に残るいくつかの粘液により示される部分を着色するが、細胞の高さが減少したことは明かであった。そこにはただ薄く、単純な上皮細胞が残っていたが、細胞は完全に粘液が無い状態であった。

投与されない比較側の腔は、通常、内隅の表面もしくは背面の通路無いにい（らかの粘液の分泌を除いて影響されない。

鼻の粘膜上にＬＰＧ／インシュリン処方の効果は、ＬＰＧ増加剤のそれよりもきわめて少なＬｌものである。はとんどの領域では、組織は比較側と殆ど同様に現れたが、ある領域では、２〜３の細胞が中隔から損失し、鼻甲介は投与された腔内で認識され、こちら側のにおける粘液の分泌は上皮の高さ１こおけるわずかな減少の原因となった。明確な細胞の構造は、投与されない側と同様に定義されず、細胞室の空間の減少が現れる。

実施例５：比較例上記実施例１に似た実験において、でんぷん状のミクロスファーをイン／１ンサーとして使用するために、Ｌ−α−リソフオスファチジルコリン（ＬＰＣ）は、Ｌ−α−リソフォスファチジルーＤＬ−グリセロール（ＬＰＧ）と比較した。

羊を５頭からなるグループに分け、そのグループを４つ作った。グループｌは、２．ＯＩＵ／ｋｇインシュリンと、２．０ｍｇ／ｋｇＳＭＳ４５／２５ミクロスフｙ　−（Ｐｈａｒｍａｅｉａ　）と、０．２ｍｇ／ｋｇＬＰＣ（形状１）とを凍結乾燥ノ＜ウダーの形状で鼻腔内に投与された。５０ｋｇの羊は、このように、１００ＩＵのイン／ニリンと、１００ｍｇ５ＭＳ４５／２５ミクロス７アーと１０．ＯｍｇＬＰＣを投与された。グループ２は、２．ＯＩＵ／ｋｇインシュリンと、２．０ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　Ｓ　Ｍ　Ｓ　４５　／　２５ミクロスフアーと、０．２ｍｇ／ｋｇＬＰＧ　（形状２）を凍結乾燥パウダーの形状で鼻腔内に投与された。５０ｋｇの羊は、このように、１００１Ｕのイン／コリンと、１００ｒｎｇ１００ｒｎ／２５ミクロスファーと、１０．ＯｍｇＬＰＣを投与された。グループ３は、２．０ＩＵ／ｋｇインシュリンと、０．０２ｍｇ／ｋｇＬＰＣ（形状３）とを０．０１ｍ１／ｋＨの溶液の形状で鼻腔内に投与された。５０ｋｇの羊は、このように、１００ＩＵインシエリンと、１０．ＯｆｌｌｇＬＰＧを０．５ｍｌの体積の形状で投与された。グループ４は、２．ＯＩＵ／ｋｇインン１リンと、０．０２ｍｇ／ｋｇＬＰＧ　（形状４）を０．０１ｍ１／ｋＨの溶液の形状で、鼻腔内に投与された。６０ｋｇの羊は、このように、１００ＩＵインシコリ−ンと、１．ＯｍｇＬＰＣを０．５ｍｌの体積として投与された。粉末形状の鼻腔内へ投与（グループｌとグループ２）するために、６．５ｍｍのＬｅｙ閤ｅｄ　ｒｅｄ　ｒｕｂｂｅｒ　Ｍｓｇｆｌｌ’ｓ　ｔｕｂｅ　ｏｒａｌに粉末を詰め込み、そして羊の鼻孔に６ｃｍ挿入し、ついで、鼻枠内に粉末をまいた。

溶液形状の鼻腔内への投与（グループ３、グループ４）のために、３５ｃｍのｂｌｕｅｌ　Ｉｎｕｎｂｌｌｉｃａｌ　ｃａｎｎｕｌａ　（サイズ６　Ｆ　Ｇ、　Ｆｏｒｔａｘ）を羊の鼻孔に１０ｃｍ挿入し、その後、所定量の半分を１ｍｌシリンジから放出した。この工程は、直ちに他の鼻腔にも行われた。

（鎮静／血液のサンプリング）鼻腔の研究のために、ケタミン塩酸塩（ｋｅｔａｍｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｅｂｌｏｒｊｄｅ）　ＣＫｅｔａｌａｒ（Ｒｅｇｄ、Ｔ、Ｍ、）１００　ｒｎ　ｌ注射）２−　２５ｍｇ／ｋｇのｌｖ投与の使用により麻酔をかけた。この麻酔は、少なくとも３分は残った。６．０ｍｌの血液サンプルは、羊の頚静脈に挿入されたカミコーラからクララン１アイス上に採取された。この採取は、イン／コリンを投与される１５分前と、５分前に行われ、投与後は、５゜１０．１５，２０，３０，４０，５０，６０，７５，９０，１２０，１５０，１８０１、そして２４０分後に行われた。各々の血液サンプルは、２つに分けられ、実施例１と同様に分析された。

＋の結ｉは、図１１と図１２とにプラズマインシ二リンレベルとして示シタ。

そして、ＬＰＧは、ＬＰＧよりすぐれていることが示されている。プラズマグルコースレベルもまた、ＬＰＧは低かった（つまり優れていた。）実ｍ％Ｇ：　ミクロスフェア−の準備シェラチン　（単純なコアセルベージ■ン、非架橋ミクロスフェア−、サイズ　７５±８μｍ）　５ｇの酸骨質シェラチン（ｐｇ　ａ、ａ、ブルーム（Ｂｌｏｏｓ）２５９、クローダ（Ｃｒｏｄａ）　ジェラチンズ　ＵＫ）は、２４時間浸漬され、そして５０℃で蒸留水　３０ｍ１中に溶解された。ＮａＯＨ１％（Ｗ／Ｖ）はｐＨ値が６８に達するまで添加された。そして、系はさらに蒸留水で５０ｍ１とされた。

５０℃で、ＰＥＧ　４０００　３０％（Ｗ／Ｖ）溶液を、コアセルヘート部分が達成されるまで添加される（約２０ｍ１）。このステップの制御のため、ネフェロメーター（ｎａｐｈｅｌｏ寵ｅｔｅｒ）が用いられる。さらにビーカーは冷却槽内で１５分間定状的に４５０ｒｐｍで機械的に攪拌つり冷却された。２０ｍ１のインプロパツールがさらに添加され、ミクロスフェア−は遠心機にかけられ、別の容器に移され、濾過され、そしてフリーズドライされた。この方法は、他のプロティンおよびペプチド、例えばアルブミンおよびインシユリンと用いるために採用されてもよい。

口　なジャガイモスターチ　（分離相、ヘラ（ｈａｌ　ｌａ）により準備された非架橋性粒子）　３０％のＰＥＧ溶液　７ｍｌが、１５ｍ１の濾過された（フィルター　グラス　ナノバー　１　（ｆａｔｅｒ　ｇｌａｓｓ　ｎｕｍｂｅｒ　１））　５％（Ｗ／ｖ）可溶なジャガイモスターチ、ＤＨ７７０℃　に　分離相を形成するためシこ添加された。粒子ハ、遠心分離、濾過の後フリーズドライにより分離サレタ。

インシユリン　（分離相　粒子）　ＰＥＧ　４０００　固体（３，５ｇ）は、相が分離して、粒子が形成するまで、亜鉛溶液　ｐＨ７，５２，５％　（Ｗ／　ｙ　）　１０　ｍ　ｌへ添加された。異なるｐＨで、異なる量のＰＥＧが沈澱したイン／コリンに要求された。実際、ｐＨは、ＰＥＧの場合より沈澱剤としてより効果的なファクターである。

ときどき、通常ともに固着されているミクロスファーの塊（ｃｌｕｍｐｓ）としてアルブミンと、グルタミンミクロスフア−が与えられた。ミクロスフェアを壊さずに、上記塊を壊すために、まず、フリーズドライ（このため、サイズが７４％さくなる）し、ついで、所定の大きさのミクロスフア−が得られるまで、ふる（１を使用して分離した。

Ｂ’＋Ｐｓ’ｌ（分） −２，５２５７５１２５１７５２２５呵藺（句） −５００５０１００１５０２００２５０３００よ刀時間１（／ホ）明部（分）映１ｖＩ（ｌ汀）町）ｆｆｆｌ（竹）ＬＰＧ　這ル　（％）時ｒＳ（宜）国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】薬学上の活性化合物と、吸収インハンサー（ｅｎｈａｎｃｅｒ）とを含有する薬の送り込みシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）であって、上記吸収インハンサーが、下記一般式（Ｉ）で示されるホスホグリセロリビッド（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃｅｒｏｌｉｐｉｄ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）（ただし、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２の一方が水素で、他のものがアルキル基、アルケニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルカジエニルカルボニル基、アルカトリエチルカルボニル基、またはアルカテトラエチルカルボニル基を示し、Ｒ３は、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、または生理学上摂取することができるその塩を示す。）であることを特徴とする薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。２．前記Ｒ１、Ｒ２の水素でないものが、アルキル基、アルケニル基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルカトリエチルカルボニル基、またはアルカテトラエチルカルボニル基を示すことを特徴とする請求項１記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。３．前記Ｒ１、Ｒ２の水素でないものが、ル基を示すことを特徴とする請求項１または請求項２記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。４．前記Ｒ１、Ｒ２の水素でないものが、１４から１８の炭素原子を含有するアルキルカルボニル基であることを特徴とする請求項３記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。５．一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２の水素でないものが、１４以上の炭素原子を含有するアルキルカルボニル基であることを特徴とする請求項３または請求項４記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。６．多くのミクロスファー（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）を含有することを特徴とする請求項１から請求項５までのいずれかに記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。７．前記ミクロスファーが、でんぶん（ｓｔａｒｃｈ）、でんぷん誘導体、ゼラチンアルブミン、コラーゲン、デキストラン、またはデキストラン誘導体であることを特徴とする請求項６記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。８．鼻の粘膜に対して送り込むために好適であることを特徴とする請求項１から請求項７までのいずれかに記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ）。９．前記薬学上の活性化合物が、インシュリンまたはカルシトニンであることを特徴とする請求項１から請求項８までのいずれかに記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）。１０．薬学上の活性化合物と、吸収インハンサー（ｅｎｂａｎｃｅｒ）との混合を含むことを特徴とする特徴とする上記クレームのいずれかにかかる薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）を製造する方法。１１．請求項１から請求項９までのいずれかに記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）を脊椎動物に投与することを含む脊椎動物の処理方法。１２．薬学上の活性化合物がインシュリンである請求項１から請求項９までのいずれかに記載の薬を送り込むシステム（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ）人間に投与することを含む糖尿病の人間の処理方法。