JPH0451521B2

JPH0451521B2 -

Info

Publication number: JPH0451521B2
Application number: JP2245986A
Authority: JP
Inventors: Adamu Baaku Jooji; Gaadonaa Uitsuto Buraian; Uiriamu Suotsujaa Kaato; Aasaa Uiruson Chaaruzu
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1979-11-26
Filing date: 1990-09-14
Publication date: 1992-08-19
Also published as: DE3062466D1; JPH02131457A; AU6414180A; JPS5687551A; EP0029567B1; JPH03115204A; CA1145360A; US4328171A; AU538159B2; JPH0325415B2; EP0029567A1; JPH0156062B2

Description

【発明の詳細な説明】

DBNPA（すなわち、２，２−ジブロモ−３−
ニトリロプロピオンアミド）は、よく知られた殺
微生物剤である（たとえば日本特許第926740号）。
DBNPAを含有する抗微生物剤組成物は、１次の
成分を含有する配合物からしばしばなる：

【表】同等物で３〜５に調整する）
DBNAは、水溶液中のシアノアセトアミド
（すなわち、“CA”）の臭素化を含む種々の反応に
従つてつくられてきた（たとえば日本特許第
1049005号）。このような方法によりつくられた
CBNPAは、抗微生物剤組成物に配合する前に、
生成物として時には単離しなくてはならない。 DBNPAに合成すべきCAは、出発アルキルα
−シアノアセテート（すなわち、“Alk−CA”）
を脂肪族アルコールまたは水媒体中でアンモノリ
シスにより転化することにより、製造されてき
た。しかしながら、このような転化において、
CAは反応混合物中に固体沈殿として得られ、こ
れは取扱いが困難であり、そしてDBNPAの製造
または他の所望目的に固体として製造しなくては
ならない。本発明は、 (a) 製造全体の経済性を最高にし、 (b) 固体の形成およびその取扱い装置を、この方
法の何れの部分または全体にわたつても回避
し、 (c) この方法の何れの部分についても必要な労力
を実質的減少し、 (d) グリコール中のヒドロキシの置換または炭素
結合水素の置換なしにグリコール中のCAの臭
素化を達成し、 (e) DBNPAがつくられているとき、毒性廃棄物
の流れの存在により生ずる問題が存在せず、そ
して (f) この方法のいずれの工程においても、考えら
れる生成物の何れも、または全てが、きわめて
優れた品質および収率で得られる、ような方法で、完全に公式化された、安定な条件
において、連続の単一の方式で有利に実施され
る、CAからのDBNPAまたはDBNPAの抗微生
物剤組成の製造法を提供する。更に詳しくは、本発明は、次の工程の何れか１
以上を順次にかつその場で実施することによつ
て、CAからのDBNPAまたはDBNPAの安定化
された抗微生物剤組成物をつくる改良された方法
を提供する： (1) 10℃〜80℃の範囲の温度において大気圧また
は任意の他の圧力（真空を含む）下にグリコー
ル溶媒（以後定義する）中に分散した式（）
Alk−CA（以後定義する）を、反応のための
NH₃（反応を間結する場合好ましくは過剰で）
を用いてアミノ化することによつてCAをつく
り、次いで必要に応じて、 (2) 第１工程のアルコール不含CA含有反応混合
物（または、必要に応じて、第１工程で得られ
たもの以外のCAをグリコール中に分散させた
もの）を、反応混合物中のCAの１モル当り約
１モルの臭素および約３分の１モルの臭素酸ア
ルカリ金属の臭素化剤の組合わせで０℃〜50℃
の範囲の温度において周囲圧力下に低いPHの条
件下で、直接臭素化し、次いで、さらに必要に
応じて、 (3) 第２工程のDBNPA含有反応混合物を、制酸
剤で中和し、そしてグリコールおよび水の含量
を調整した後、パラホルムアルデヒドまたは同
等の安定剤で安定化することによつて転化し
て、前記の組成の範囲内の処方の抗微生物剤組
成物を形成する。本発明は、下記工程の第１または第１および第
２を実施することにより、あるいはグリコール中
に溶けたこれらの工程以外で得られたCAを用い
ることにより、次いで、必要に応じて、第３工程
を実施することにより達成することができる。こ
れについて最初の２工程についての次の式および
反応式、および第３工程についての説明により、
明らかにする。ここでＲは、次の意味を有する：１〜20炭素原
子のアルキル基、有利には６炭素原子以下の低級
アルキル基、ことにメチル（すなわち、“Me”），
エチル（すなわち、“Et”）またはイソプロピル
（すなわち、“1Pr”）；あるいは６〜12炭素原子
の、置換されていてもよいアリール基。Ｒがアル
キルであるとき、式（）の出発物質はここで
“Alk−CA”と表示するものであり、そしてそれ
が低級アルキル（すなわち、１〜４炭素原子）で
あるとき“LAlk−CA”である。使用するアンモニアの過剰分（一般的にxsが
用いられる）は、150モル％程度でもよく、ある
場合にはそれより多いことさえあるが、僅かに10
〜60モル％過剰を用いることが通常適切である。
重要なことは、sub−CA（式（）の化合物）の
CA（式（）の化合物）への転化のために、反応
混合物中に少なくとも１モル当量のNH₃が確実
に存在するようにすることである。こうして、反
応を減圧（すなわち、真空）条件下に実施する場
合、使用するNH₃の過剰は、このような場合そ
れが反応混合物から急速に留去できるため、1000
％以上に多くあつてもよい、これに関して、工程
の実施のための真空作業は、反応に実際に要する
よりも非常に多いNH₃を使用することが必要で
あるにかかわらず、LAlk−CA出発物質を転化す
るとき、有利であることがある。この理由は、生
成する低級アルコール副生物が多少その生成と同
時に反応混合物から除去される傾向があるからで
ある。 20℃〜50℃の温度範囲は、上の反応式(A)の反応
に好ましい。示したように、この反応はいずれの
圧力においても実施できるが、大気圧または
25psig（2.737バール＝2.737×10⁵パスカル）まで
の圧力は通常一層実際的であり、反応は典型的に
は５〜10psig（1.358〜1.703バール＝1.358〜1.703
×10⁵パスカル）の間の圧力で行われることがし
ばしばある。反応は通常0.5〜12時間、しばしば１〜６時間
で完結する。反応時間は主として精確な反応条件
および含まれる反応成分に依存する。不必要であるが、多少の水は反応式(A)の最終生
成物として生ずる反応混合物（すなわち、“Rxn
Mass”）中に存在することもできる。一般に、こ
れは、存在する場合、使用するグリコール溶媒の
25重量％を越えない。水は使用するグリコールの
配合から発生することがあり、或いは、それを意
図して加えることができる（しかし、これは通常
実施しない）。グリコール自体は常態で（すなわち、室温にお
いて）液体のグリコール生成物であることがで
き、これは系中で非反応性であり、そして包まれ
る反応成分のための効果的な溶媒である。これらは普通のよく知られたポリアルキレング
リコールまたはそのエーテル。ことに直鎖のポリ
アルキレングリコールまたはそのモノ−もしくは
ジ−低級飽和ヒドロカルビルエーテルである。こ
こにおいて「飽和ヒドロカルビル」という語は、
上に定義した１価の飽和炭化水素基を意味する。一般に、このようなポリアルキレングリコール
およびポリアルキレングリコールエーテルは、75
〜1000の重量平均分子量（MW）を有する。この
ような平均分子量は、グリコールの名前の後に重
量平均分子量を表す数値を記載することにより含
まれる特定のグリコールについて一般に表示され
る。特に興味あるものには、エチレン、トリメチレ
ンまたはテトラメチレン系列のポリアルキレング
リコール、およびそれらのモノ−およびジ−低級
（例えば、１〜６炭素原子を含有するもの）飽和
ヒドロカルビルエーテルである。こうして特に有
利な溶媒は、ポリエチレングリコール、トリメチ
レングリコール、テトラメチレングリコール、お
よびこのようなグリコールのモノ−およびジ−低
級飽和ヒドロカルビル（例えば、低級アルキルお
よびフエニル）エーテルを含泡する。このような
グリコールおよびエーテルの特定の例は、次の通
りである：１，４−ブタンジオール、トリエチレ
ングリコール、ポリエチレングリコール200、テ
トラエチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル400、ジエチレングリコールジメチルエーテル、
ジエチレングリコールフエニルエーテル、ジエチ
レングリコールエチルフエニルエーテル、ポリト
リメチレングリコール200、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコールメチルエーテル、お
よびポリエチレングリコール600。好ましくは、ポリアルキレングリコールまたは
エーテル成分は、175〜250のMWを有する、ポリ
エチレングリコール、またはポリエチレングリコ
ールの混合物である。殆んどの実際的目的に対して、200程度の重量
平均分子量をもつポリエチレングリコール（例え
ば、“Polyglycol Ｅ−200”）を使用する。あるい
は、商業的に入手できる“Dowanol”ブランド
のグリコールエーテルのようなグリコールエーテ
ルを使用できる。グリコール溶媒中に分散した式（）のCAの
濃度は、分散液の合計の重量に基づいて、５〜50
重量％であるとき、通常有利である。これは好ま
しくは20〜30重量％である。 CA自体を望む場合、工程の１を完結したとき、
それを任意の満足すべき方法で単離できる。CA
を継続する工程の２において製造するDBNPAの
中間体として使用するとき、実質的に全てのアル
コール副生物を反応混合物からストリツプまたは
他の適当な方法で除去することが好ましい。（実
質的に全てとは、反応混合物中に残留するアルコ
ールの量が1.0重量％より少ないことを意味する）
有利には、ことに低級アルコールでは、これは単
に高温および／または減圧において加熱して特定
のアルコールを除去することによつて除去でき
る。LAlk−CAからのアルコール以外のアルコー
ル（例えば、長鎖アルキルまたはアリール基から
のもの）が含まれるとき、反応混合物からそれを
更に使用するため除去することは不必要であろ
う。このように高い分子量のアルコールの存在
は、工程１において、反応混合物中において、多
くの目的、例えばDBNPAの製造における反応混
合物の臭素化に、しばしば許容される。第２工程実質的に全ての副生物のアルコールを除去した
工程１の反応混合物の生成物を、次の反応式(B)で
示すように、DBNPAの製造のための中間出発物
質として直接使用する：反応式(A)のアルコールを
除去した反応混合物またはグリコール中のCA 反応式(B)の実施において含まれる塩基、酸触媒
臭素化法は、次の反応を含む： CA＋2Br₂→DBNPA＋2HBr. (C) ここで、 6HBr＋NaBrO₃→3Br₂＋3H₂Ｏ＋NaBr. (D) それ故、全体では、実際に、 3CA＋3Br₂＋NaBrO₃→ 3DBNPA＋3H₂Ｏ＋NaBr. (E) 元素状臭素と臭素酸ナトリウム（または当量の
アルカリ金属、カリウムの臭素酸塩）を、転化す
べきCAの１モル当り１モルのBr₂および３分の
１モルのNaBrO₃反応式(A)の反応混合物の生成物
に対するモル比で、用いることが好ましい。 Br₂は一般に元素の形態で用いるが、好ましい
場合希釈できる。アルカリ金属臭素酸塩は固体と
して使用できるが、しばしば水溶液の形で10〜50
重量％、通常20〜35重量％の溶けた塩の濃度で使
用される。反応式(B)の臭素化反応は、PH１〜２において実
施することが好ましい。これは反応を促進し、反
応は急速に進行する。しかしながら、この反応は
PHを１〜3.5の範囲に保つとき、満足に進行する
であろう。PH３より高いと、この反応はかなり遅
く、PH４〜６において、反応は望ましくない程に
遅い。反応混合物のPHが3.5より高いとき、分解
が起こる傾向があるであろう。反応式(C)を参照すると、HBrの発生は反応混
合物のPHを約７から約２に値に非常に急速に低下
させる。しかしながら、それはNaBrO₃が制酸剤
および酸化体の両者として機能する反応式(D)につ
いても、考慮しなくてはならない。別法におい
て、PHはアルカリ性物質、例えば、水酸化ナトリ
ウムを添加してHBrをNaBrに変えることによ
り、調整できる。こうして、反応混合物のPHが望
ましくない高い値に上昇する傾向がありうる。これは補助酸、好ましくはHBrを少量で、反
応式(B)の反応の途中、ことに後の段階において、
加えて反応混合物のPHを約3.5以下に維持するこ
とによつて、補正できる。他の酸、例えば、塩
酸、リン酸および硫酸を、同じ目的に使用でき
る。反応式(B)の反応は発熱性であり、反応混合物の
温度を制御する手段を設けなくてはならない。こ
の理由で、全反応中Br₂とNaBrO₃を交互に加え
ることは、しばしば有益である。各増分のBr₂お
よびNaBrO₃の試薬の供給は、全供給量の約２〜
３％、しばしば2.5％を構成する。これらの試薬
の量は変えてもよい。事実、Br₂およびNaBrO₃
は、反応の途中において、同時に供給する連続す
る流れで加えることができる。装置の熱伝達能力
が反応温度の効率よい制御に適切である場合、要
求されるBr₂およびNaBrO₃の全てまたはかなり
の部分を反応の開始時に加えることができる。観
測すべき重要な条件は、反応混合物の酸性度であ
る。反応式(B)の臭素化は、使用する装置の大きさお
よび取扱う反応混合物の体積、ことにバツチの処
理に依存して0.5〜24時間以内に通常完結する。
装置が小さく、反応混合物の体積が小さいとき
（実験室および／またはパイロツトプラントの大
きさの単位におけるように）、臭素化は12時間以
内に、時には４時間以内程度に急速に実施でき
る。反応式(B)の反応の完結後、反応条件を５分〜
４時間の間の後反応期間の間続けることはしばし
ば有益である。これは含まれる反応を完全に終ら
せる傾向がある。 10℃〜40℃の温度は、反応式(B)の反応に好まし
い。一般に第２工程を加圧下に実施することは、
不必要であり、それにより利益は得られない。大
気圧の条件は通常非常に適する。 DBNPA自体を望むとき、それは任意の適当な
技術により反応式(B)の反応混合物の生成物から単
離できる。反応式(B)の反応混合物の生成物は、次
の第３工程に従う第２工程の生成物からの抗微生
物剤組成物に使用できる。第３工程反応式(B)の反応混合物の生成物は、示すよう
に、精製する必要なく、最後の配合、ブレンドお
よび安定化により、容易に転化できる。こうし
て、前述の処方に従い確立された実用性をもつ極
めて優れた抗微生物剤組成物は、水およびグリコ
ールの含量を所望のそれぞれのレベルに調整し、
次いで組成物をNa₂CO₃（または同等の制酸剤）
で中和して規定する３〜４のPH範囲（PH3.5はし
ばしば望ましいレベルである）にし、そして調整
されつつある組成物中に適当な安定化量の、好ま
しくは、パラホルムアルデヒド（すなわち、“Ｐ
−FORM”）を加えることによつて、調整でき
る。必要に応じて、他の安定剤をｐ−FORMの
代りに（時にはそれと組合わせて）使用できる。
また、中和および安定剤の添加の順序は逆に使用
でき、あるいは同時に実施できる。配合は普通の
液体配合装置を用いて簡単な方法で通常なされ、
次いで抗微生物剤組成物を適当に包装する。前述のように、パラホルムアルデヒドは、本発
明の実施において調整される工程３の配合のため
の好ましい安定剤である。必要に応じて使用する
安定化成分の例は、次の通りである：酸または無
水物（例えば、酢酸、エチレンジアミンテトラ酢
酸、コハク酸、無水コハク酸、グリコール酸な
ど）；カルバモイルまたはスルフアモイル化合物
（例えば、Ｎ−メチル尿素、Ｎ，Ｎ−ジエチル尿
素、ビウレツト、スルフアミド、オキサミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、カプロラクタ
ム、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルヒダ
ントイン、スクシンイミドなど）；環式エーテル
（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、sym−トリオキサン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなど）；パラホルムアルデヒド以外のアルデヒ
ド（例えば、ホルムアルデヒド、バニリンな
ど）；第四アンモニウムまたはホスホニウム塩
（例えば、メチルトリフエニルホスホニウムブロ
ミド、ｎ−C₁₂−C₁₈アルキルジメチルベンジルア
ンモニウムクロライドなど）；およびアジンまた
はニトリル化合物（例えば、シアヌル酸、２−ク
ロロ−４，６−ビス（エチルアミノ）−Ｓ−トリ
アジン、シアノグアニジン、スクシノニトリルな
ど）。最終殺微生物剤配合物のPHの調整は、ことに長
期間の貯蔵にわたる、安定性を高める。Na₂CO₃
は工程２の酸性反応混合物からの配合物のPHの調
整に用いるための便利な、安価なかつ有効な制酸
剤であるが、この目的に他の中和剤も使用でき
る。これらは、単なる例示であるが、他のアルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、および有
機塩基、例えば、ヘキサメチレンテトラミンおよ
びピリジン、ならびにシツフの塩基のような物質
を包含する。配合物のPHの調整に弱塩基を用いる
ことが非常に好ましいが、適当に注意するなら
ば、このために非常に強いアルカリ性の物質を使
用することができる。カ性ソーダは、急速混合を
行うならば、使用できるであろう。本発明に従う上に概説した３工程の何れかおよ
び／または全ては、バツチ法または連続処理法で
実施できる。少なくとも最初の２つ、とくに全ての３つの順
次の一体的工程に従つてDBNPAまたは生成物の
抗微生物剤組成物を製造するとき、全製造工程に
おいてCAおよび／またはDBNPAの分離および
取扱いの必要性がない。３工程すべてを殺微生物
剤生成物の製造に使用するとき、最終配合物中の
比較的少量の不純物は抗微生物剤の使用から生ず
るものである。本発明の実施において、すべての
３つの順次の工程により得られた抗微生物生成物
は、例外的に優れた貯蔵安定性を有する。次の実施例により、本発明の簡単さおよび有益
性を示す。特記しない限り全ての「部」、「比率」
および「比」は、重量により、そして「百分率」
は、含まれる組成物または反応混合物の全重量に
基づく重量による。第１の例示３つ首反応フラスコにモーターかきまぜ機、冷
却浴、温度計、NH₃入口管および20mlの濃水性
塩酸を含有する水スクラバーへ通気する環流冷却
器を装備した。フラスコにまず200ｇのTEGと115ｇEtCAを入
れ、ゆつくりしたかきまぜを開始した。次いで、
おだやかに混合する液体に40ｇのNH₃ガス（モ
ル要求量の115％）を15〜32℃において１時間か
けて導入した。この反応器に、反応のエタノール
副生物を集めるためのトラツプをも装備した。温
度を次いで175℃に１時間の間に上昇して、エタ
ノールを大気圧において除去した。次いで、液状
反応混合物をN₂ガス流で短時間パージして、系
から最後の微量のエタノールを除去した。集めた
エタノールは、理論値の88％であつた。 24℃に冷却した反応混合物は、濃厚なスラツシ
に類似し、30℃に加熱すると、かきまぜ容易とな
つた。次いで、反応混合物に交互に臭素と臭素酸ナト
リウム溶液とを増分添加することにより、臭素化
を実施した。このため、１モル（160ｇ）Br₂と
３分の１モルのNaBrO₃（160mlの水道水中50ｇ）
を１時間かけて加えた。この反応温度を、氷浴に
より30〜36℃に維持した。２時間の反応後、生ず
る溶液は34.5％DBNPAと検定された。完結したDBNPA溶液をTEGで更に希釈し、
Na₂CO₃でPH3.5に中和した。1100ｇの深黄色の液
体が得られ、この液体は20.7％のDBNPAと評価
され、出発EtCAからの94％の収率を示した。中和した溶液を約65時間静置した。次いで、そ
れを5.5ｇのパラホルムアルデヒドの添加により
安定化し、それからそれは19.5％のDBNPAと検
定された。この最後の調製物の資料を次に50℃で
急速老化し、次の結果が認められた。パラホルムアルデヒド添加後の時間（日） DBNPAの保持（％）４ 98 10 98 18 97 25 95 第２の例示（TEG中のNH₃の予備調製混合物へ
のEtCAの添加−1.77のTEG：EtCAの比）第１の例示において使用したのと同じ装置の組
立てと、再び用いた。８〜12℃において２時間に
わたり、理論的に17％過剰（24ｇ）のNH₃を、
反応フラスコ中の200ｇのTEG中に通した。反応フラスコを断熱した。１体積の添加におい
て、８℃において１グラムモル（113ｇ）EtCA
を、液状混合物を一定にかきまぜながら、供給し
た。20℃の温度上昇が１時間で認められた。この
反応を、一定にかきまぜながら、約16時間続け
た。その後、正味の合計量36ｇ（100％の過剰）
のNH₃を供給するようにスクラバーへの非散を
補正するように計算した量で追加量のNH₃ガス
を系に入れた。残留NH₃および副生物のエタノ
ールを、26.6×10³パスカルの絶対圧で蒸留によ
り除去した。生成物CAを反応器中の溶液中に残し、中間体
のCAを第１の例示におけるのと同じ方法で、同
じ量のBr₂およびNaBrO₃で１時間臭素化した。
20〜37℃の反応温度を、氷浴により維持した。臭
素化後、325ｇの追加のTEGを反応混合物に加
え、これは少量の生成した固体を溶かしていた。生ずるDBNPA含有反応混合物を、次に10％の
水性Na₂CO₃でPH3.5に中和し、その後5.0ｇのパ
ラホルムアルデヒド粉末（0.5％の配合率）を加
え、よく混合した。生ずる配合物は21.9％の
DBNPAと検定され（ヨウ素滴定により）、1060
ｇであつた。従つて、EtCAからのDBNPAの収
率は94.4％であつた。配合物の急速の50℃の老化のもとに、次の安定
性の観測値が得られた。

【表】第３の例示（3.75のTEG：EtCAの比）第２の例示の手順を本質的に反復したが、但し
僅かに19ｇ（90％過剰）のNH₃を187ｇのTEGに
18〜21℃に溶かした。反応器を断熱し、69.5ｇの
EtCAを一定のかきまぜのもとに20℃において加
えた。17℃の温度上昇が0.5時間以内に認められ、
次いでゆつくり低下した。反応混合物をガスクロ
マトグラフイー（すなわち“G.C，”）で分析する
と、所望の反応は0.5時間以内に本質的に完結し
ていることが示された。一夜静置後（約16時間）、
過剰のNH₃と副生物のエタノールを減圧（19.95
×10³パスカル）除去した。 CAのDBNPAへの臭素化は、第２の例示にお
けるように実施し、20〜38℃において１時間で完
結した。DBNPA含有反応混合物を一夜放置し、
その後追加の150ｇのTEGおよび50ｇの水道水を
加えて、生ずる配合物中に所望のDBNPA濃度を
得た。次いで、この調整した材料を10％の水性
Na₂CO₃でPH3.5に中和し、3.0gのパラホルムアル
デヒドで安定化した。ヨウ素滴定による検定は
668ｇの生成物の溶液配合物について20.55％の
DBNPAであり、出発EtCAからの92.5％の収率
を示した。 50℃の急速老化の結果は次の通りであつた。

【表】第４の例示（MeCAからのDBNPAの製造）第１の例示の手順を、基本的には反復した。 200ｇのTEGのモル量、100ｇ，のMeCAを23
〜28℃で１時間かけて加えた60％過剰のNH₃ガ
スと反応させた。未反応のNH₃と副生物のメタ
ノールを、ポツトの145℃までの加熱により除去
し、40mlの蒸留物を集めた。次いで、臭素化を第１の例示におけるように同
じ比率のBr₂および水性NaBrO₃を同じ不連続に
交互に添加して実施した。これは28〜38℃で１時
間15分間実施した。１時間15分の終りにおいて生
ずる液体のPHは3.5であり、３mlの48％の水性
HBrを添加してPHの適切な調整を必要とした。
この反応混合物を更に0.5時間かきまぜて、臭化
水素酸からの完全な効果を確保した。 HBrの添加が完結したとき、450ｇのTEGを加
え、次いでPHを10％の水溶液中の7.2ｇのNa₂CO₃
で3.2に調整し、その後5.5ｇのパラホルムアルデ
ヒド粉末を加えて配合物を安定化した。 1165ｇの生成物配合物の19.3％のヨウ素適定
DBNPA検定値により、MeCAからの92％の収率
が示された。50℃における急速な老化は、14日後
の94％のDBNPAの保持を与えた。第５の例示（ポリエチレングリコール中のCAの
DBNPAへの臭素化）適当な反応器中に、692部の“Polyglycol Ｅ−
200”ポリエチレングリコールと84部（１モル）
のCAを供給した。これを224部の水道水中の79部
（１モルの量）のBr₂と50部（ほぼ３分の１モル）
のNaBrO₃より僅かに多い量を交互に増分ずつ加
えることによつて、DBNPAに変えた。この反応を21〜33℃で40分間実施した。終りに
向つて、それは著しくゆつくりになるようにみえ
た。これを改良するため、約15部の濃水性HBr
を加え、一定に連続してかきまぜながら、更に２
時間反応を続けた。次いで生ずる生成物の反応混合物を、5.5部の
10％の水性NaCO₃で中和して、1245ｇの最終
DBNPA配合物を形成した。これを３つの別々の
部分に分割した。最初の部分を0.5％の濃度にお
いてパラホルムアルデヒド（ｐ−FORM）で安
定化した。第２の部分をエチレンジアミンテトラ
酢酸（すなわち、“EDTA”）で0.5％の濃度にお
いて処理した。残りの部分を安定化しない状態で
放置した。次いで、それぞれの安定化した部分と安定化し
ない部分の安定性を、50℃の急速老化試験で評価
し、次の結果が得られた。

【表】結果から明らかなように、本発明に従つて調製
した組成物の安定性は、CAを水中で臭素化する
ことにより作つた他の既知の抗微生物剤組成物を
用いて得られた安定性と少なくとも同じ程度に優
れている。第５の例示が明らかにするように、僅かに水が
存在する（NaBrO₃およびHBrの添加により導入
された結果として）本質的に純粋なポリエチレン
グリコール中のCAの臭素化から得られる
DBNPA配合物は、安定性に優れる。このような
低い水のレベルは、臭素化の途中に形成する
DBNPA結晶中へ水不溶性CAが含有され、CAの
所望の反応の完結の達成を困難とすることが、実
質的に排除される傾向があるようにみえる。この
ように潜在的にCAを妨害する場合、存在する臭
素化剤の化学量が反応して、この潜在的なＮ−臭
素化および／または−CNの三重結合に対する臭
素の付加から生ずる、望ましくない、安定性に劣
る化合物を生成してしまうであろう。第６の例示（“Polyglycol Ｅ−200”中のEtCAか
らのDBNPAの製造）比較的大きい樹脂びんを、完全に現場での反応
器として使用した。これにPHプローブを取付け
た。このPHプローブは反応混合物中に延びてPH
2.0以下におけるBr₂−BrO₃ ^-の添加を監視して、
急速な反応を促進し、過剰のBrO₃ ^-の添加を避け
ることができる。このびんに、初め1000部のポリエチレングリコ
ール（“Ｅ−200”）および320部（2.83モル量）の
EtCAを加え、次いで100部（5.83モルの量）の
NH₃を液面より下から導入した。CA生成反応
後、過剰のNH₃および副生物のエタノールをび
んのジヤケツトの水蒸気加熱により、同時に減圧
下に、除去した。臭素化は、反応混合物からアルコールをガスク
ロマトグラフイーにより証明されるように除去し
たとき、開始する。これはBr₂（440部−2.75モル）
と416部の水道水中のNaBrO₃（138部−0.917モ
ル）の交互の添加を開始することにより実施し、
すべて２より低いPHにおいて行つた。余分の塩酸
（HCl）とHBrを加えて、臭素酸塩の添加を経る
臭素化の終結を促進した。次いで僅かに過剰の
CAを加えて、反応液を脱色した。得られる生成物のPHを、希水性Na₂CO₃溶液で
3.5に調整し、追加の“Ｅ−200”を供給して、
3322部の最終の配合物を得た。これに16部のパラ
ホルムアルデヒドを安定化のために加え、最後の
検定は組成物中の19.1％のDBNPAを示した。こ
れは全収率が92％であることを示した。最終組成物の50℃における急速老化試験は、次
の安定性を示した：PH3.2における７日後の97.5
％のDBNPAの保持および15日後の97％の
DBNPAの保持。第７の例示（“Ｅ−200”中のEtCAからの
DBNPAの他の調製）１の反応器系中の300ｇのポリエチレングリ
コール“Ｅ−200”を、N₂流でパージした。この
系を閉じ、40ｇの液状NH₃をかきまぜたグリコ
ール中に15〜28℃において40分間以内に滴々加え
た。１モル量のEtCA，113ｇ，を16〜40℃におい
て0.5時間加えた。その直後、圧力を注意して
26.6×10³パスカルに減少し、液の温度を３時間
かけて80℃に上昇するとき、26.6×10³パスカル
に徐徐に減少した。理論量のエタノールが回収さ
れた。反応器を再びN₂ガスでパージした。次いで、
触媒量の48％の水性HBrを加えた。次いで、製
造したCAを、臭素とNaBrO₃の溶液を理論量で
交互に加えることにより、臭素化した。臭素化は２時間より短かい時間で完結してPH
1.5になつた。このPHを10％のNa₂CO₃の添加により3.5に注意
して調整し、ポリエチレングリコール“Ｅ−200”
で希釈することにより20.1％のDBNPA濃度に調
整した。６ｇのパラホルムアルデヒドを安定剤と
して加えた。最終の1163ｇのDBNPA配合物は
20.1％のDBNPA（ヨウ素滴定による）と検定さ
れ、EtCAからのDBNPAの全収率は97％であつ
た。50℃における急速の老化のもとに、DBNPA
の連続する週の試験における保持は、次の通りで
あつた：99％（第１週の終り）；97％（第２週
後）；96％（第３週後）；および94％（第４週後）。前期の例示の何れかまたは全部を反復するが、
他のsub−CA（種々のAlk−CAを含む）を用いて
出発し、そして異なる出発物質およびそれらから
得る種々のアルコール副生物に適応するように調
整し；あるいは臭素化反応に上に特定した同等の
試薬を用い；グリコール溶媒を他の適当なグリコ
ール成分と置換え；あるいは異なる温度および／
または圧力の条件を用いて反応を実施し；およ
び／または連続法に含まれる工程の１または２以
上を実施すると、同様に優れた結果が達成され
る。上に示したように、労力の有意の排除および装
置および電力要求量の関連する最小化は、とくに
工程１および２と関連して、それらが統合されか
つ順次に組合わされたとき、本発明を実施するこ
とにより、達成できる。この主の理由は、固体の
ケーキまたは他の形態のCAが取扱うことおよび
使用に適する粉末状材料へ粉砕がきわめて困難で
あるということにある。最もしばしば、このよう
な現実化された労力の節約は30〜35％程度であ
る。さらに、この方法は、CAを常法で粉砕する
とき発生するかなりの量のダストのため生ずる重
大な工業的衛生の問題を回避する。

Claims

【特許請求の範囲】１(a) 式（式中Ｒは１〜20炭素原子を含有するアルキ
ル基または６〜12炭素原子をを含有するアリー
ル基である）。の置換α−シアノアセテートを10℃〜80℃の
間の温度で、室温において通像液体でありかつ
置換α−シアノアセテートおよびアンモニアと
非反応性であるグリコール溶液中でアミノ化
し、シノアセトアミドを形成する工程； (b) 該アミノ化反応の結果として生成した副生物
の低級アルキルアルコールの実質的にすべての
反応混合物から、反応の停止後、留去する工
程； (c) 上記アルコールを除去したシアノアセトアミ
ド含有反応混合物を、臭素とアルカリ金属臭素
酸塩との組合わせて臭素化し、その間反応混合
物を3.5以下のPH値に維持して２，２−ジブロ
モ−３−ニトリロプロピオンアミドを生成する
工程、および (d) その反応混合物を制酸剤でPH３〜４の間に中
和し、有効量の適当な安定剤を加えることによ
つて２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオ
ンアミドを安定化し、適当量のグリコールの添
加により反応混合物のグリコール含量を、得ら
れる組成物の全重量に基づいて60重量％までに
調整し、そして、必要に応じて、適当量の水の
添加により反応混合物の水含量を、得られる組
成物の全重量に基づいて20〜99重量％間に調整
して、 0.1〜40重量％の２，２−ジブロモ−３−ニ
トリロプロピオンアミド； 60重量％までのグリコール； 20〜99重量％の水； 0.5〜２重量％の安定剤；および 20重量％までの臭化ナトリウム、を含む抗微生物剤組成物を生成する工程、を含むことを特徴とする抗微生物剤組成物を製
造する方法。２シアノアセトアミドを室温において通常液体
でおりかつシアノアセトアミドと非反応性である
グリコール溶媒中に分散し、そしてこのグリコー
ルに分散したシアノアセトアミド含有反応混合物
を存在するシアノアセトアミド１モル当り１モル
の臭素と３分の１モルのアルカリ金属臭素酸塩と
の組合わせで臭素化し、その間反応混合物を3.5
以下のPH値に維持することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
法。