JPH045236A - 抗潰瘍剤およびその製造法 - Google Patents
抗潰瘍剤およびその製造法Info
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- JPH045236A JPH045236A JP2105335A JP10533590A JPH045236A JP H045236 A JPH045236 A JP H045236A JP 2105335 A JP2105335 A JP 2105335A JP 10533590 A JP10533590 A JP 10533590A JP H045236 A JPH045236 A JP H045236A
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- ulcer
- bifidobacterium
- microbes
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ストレス性潰瘍、アルコール等による壊死性
潰瘍等の予防および治療に有効な抗潰瘍剤およびその製
造法に関するものである。
潰瘍等の予防および治療に有効な抗潰瘍剤およびその製
造法に関するものである。
従来、抗潰瘍剤としてはヒスタミンＨ２受容体を阻害し
て胃酸の分泌を抑制する作用のある薬剤やプロトンポン
プを阻害して胃酸の分泌を抑制する薬剤が使用されてい
る。また、これらの阻害剤と共に、補助的にセクレチン
、スクラルフェート、プロスタグランデイン誘導体等も
使われている。
て胃酸の分泌を抑制する作用のある薬剤やプロトンポン
プを阻害して胃酸の分泌を抑制する薬剤が使用されてい
る。また、これらの阻害剤と共に、補助的にセクレチン
、スクラルフェート、プロスタグランデイン誘導体等も
使われている。
しかしながら、Ｈ２受容体阻害剤やプロトンポンプ阻害
剤には多くの副作用のあることが報告されている・まｔ
；、これらの薬物は、胃酸の分泌を抑制することにより
潰瘍の治癒を待つ対症療法であり、潰瘍の再予防効果や
組織修復効果は有していない。
剤には多くの副作用のあることが報告されている・まｔ
；、これらの薬物は、胃酸の分泌を抑制することにより
潰瘍の治癒を待つ対症療法であり、潰瘍の再予防効果や
組織修復効果は有していない。
一方、ビフィドバクテリウム菌や乳酸菌の菌体は抗腫瘍
活性を有することが知られており、また該菌体から分離
された多糖については感染防御作用のあることが知られ
ているが、潰瘍に対してそれらがいかなる作用を示すの
かは知られていない。
活性を有することが知られており、また該菌体から分離
された多糖については感染防御作用のあることが知られ
ているが、潰瘍に対してそれらがいかなる作用を示すの
かは知られていない。
本発明の目的は、安全性の確認されている腸内細菌や飲
食品用微生物を原料として使い易い新規な抗潰瘍剤を提
供することにある。
食品用微生物を原料として使い易い新規な抗潰瘍剤を提
供することにある。
各種腸内細菌の生理活性および薬理作用について広く検
討する過程で、本発明者らはある種のビフィドバクテリ
ウム菌および乳酸菌が潰瘍の予防および治療にきわめて
有効であることを知った。
討する過程で、本発明者らはある種のビフィドバクテリ
ウム菌および乳酸菌が潰瘍の予防および治療にきわめて
有効であることを知った。
本発明は上記知見に基づき完成されたものであって、抗
潰瘍活性を有するビフィドバクテリウム菌もしくは乳酸
菌の菌体またはそれから分離された多糖を有効成分とす
る抗潰瘍剤を提供するものである。
潰瘍活性を有するビフィドバクテリウム菌もしくは乳酸
菌の菌体またはそれから分離された多糖を有効成分とす
る抗潰瘍剤を提供するものである。
本発明はまた、抗潰瘍活性を有するビフィドバクテリウ
ム菌もしくは乳酸菌の菌体を細胞壁溶解酵素で処理し、
得られた菌体溶解物より核酸および蛋白を除去すること
を特徴とする、上記菌体多糖を有効成分とする抗潰瘍剤
の製造法を提供するものである。
ム菌もしくは乳酸菌の菌体を細胞壁溶解酵素で処理し、
得られた菌体溶解物より核酸および蛋白を除去すること
を特徴とする、上記菌体多糖を有効成分とする抗潰瘍剤
の製造法を提供するものである。
本発明において使用可能な抗潰瘍活性を有するビフィド
バクテリウム菌および乳酸菌は、ビフィドバクテリウム
・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフ
ィドバクテリウム・アドレスセンチイス、ビフィドバク
テリウム・カテヌラータム、ビフィドバクテリウム・ロ
ンガム、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチ
ルス・カゼイ、ストレプトコッカス・サーモフィルスな
ど、多くのビフィドバクテリウム菌および乳酸菌の中に
見いだすことができるが、なかでも特にすぐれた活性を
示すのは、ビフィドバクテリウム・ブレーベＹＩＴ４０
０６ （微工研条寄ＢＰ−７５２号）、ビフィドバクテ
リウム・ヒフイダムＹＩＴ４００７（微工研条寄ＢＰ−
７９１号）、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ
Ｎｏ、１５７０７、ラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ９
０１８ （微工研条寄ＢＰ＝６６５号）などである。
バクテリウム菌および乳酸菌は、ビフィドバクテリウム
・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・ビフィダム、ビフ
ィドバクテリウム・アドレスセンチイス、ビフィドバク
テリウム・カテヌラータム、ビフィドバクテリウム・ロ
ンガム、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチ
ルス・カゼイ、ストレプトコッカス・サーモフィルスな
ど、多くのビフィドバクテリウム菌および乳酸菌の中に
見いだすことができるが、なかでも特にすぐれた活性を
示すのは、ビフィドバクテリウム・ブレーベＹＩＴ４０
０６ （微工研条寄ＢＰ−７５２号）、ビフィドバクテ
リウム・ヒフイダムＹＩＴ４００７（微工研条寄ＢＰ−
７９１号）、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ
Ｎｏ、１５７０７、ラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ９
０１８ （微工研条寄ＢＰ＝６６５号）などである。
抗潰瘍剤またはその原料とする菌体は、ビフィドバクテ
リウム菌または乳酸菌のための培地として周知の液体培
地たとえばＪ ＦＣＣカタログに記載されているロゴサ
培地等を用いて任意の条件で種菌を培養し、培養液から
遠心分離法など常法により集菌後、培地成分が消失する
まで蒸留水で洗浄することにより得られる。
リウム菌または乳酸菌のための培地として周知の液体培
地たとえばＪ ＦＣＣカタログに記載されているロゴサ
培地等を用いて任意の条件で種菌を培養し、培養液から
遠心分離法など常法により集菌後、培地成分が消失する
まで蒸留水で洗浄することにより得られる。
菌体そのものを抗潰瘍剤とする場合、菌体は加熱乾燥し
て死菌体とするか、凍結乾燥する。
て死菌体とするか、凍結乾燥する。
菌体多糖を使用する場合は、上述のようにして得られた
生菌体または乾燥菌体を次のように処理する。まず菌体
を等張渡に懸濁して細胞壁溶解酵素たとえばＮアセチル
ムラミデースで処理する。この処理に先立って、超音波
処理やフレンチプレス等により菌体を破砕しておいても
よい。酵素処理後の菌体懸濁液から固形の細胞質を遠心
分離して除去し、上溝を核酸分解酵素で処理し、さらに
トリプシンやプロナーゼで処理して蛋白質を分解し、最
後に蒸留水で透析して低分子画分を除去し、分子量約６
０００以上の多糖画分を採取して凍結乾燥する。
生菌体または乾燥菌体を次のように処理する。まず菌体
を等張渡に懸濁して細胞壁溶解酵素たとえばＮアセチル
ムラミデースで処理する。この処理に先立って、超音波
処理やフレンチプレス等により菌体を破砕しておいても
よい。酵素処理後の菌体懸濁液から固形の細胞質を遠心
分離して除去し、上溝を核酸分解酵素で処理し、さらに
トリプシンやプロナーゼで処理して蛋白質を分解し、最
後に蒸留水で透析して低分子画分を除去し、分子量約６
０００以上の多糖画分を採取して凍結乾燥する。
本発明の抗潰瘍剤は、菌体そのものの場合も菌体多糖の
場合も経口投与され、投与された菌体または菌体多糖が
消化管内やその患部付近に到達することにより潰瘍治癒
作用を行うものと思われる。また、健康な消化器官粘膜
に対してはストレス等による潰瘍発生を予防する。
場合も経口投与され、投与された菌体または菌体多糖が
消化管内やその患部付近に到達することにより潰瘍治癒
作用を行うものと思われる。また、健康な消化器官粘膜
に対してはストレス等による潰瘍発生を予防する。
本発明の抗潰瘍剤は発酵乳等の形で人類が古くから摂取
してきたビフィドバクテリウム菌や乳酸菌を原料とする
ものであるから安全性が高く、したがって、剤形や投与
量はきわめて任意に選定することができる。
してきたビフィドバクテリウム菌や乳酸菌を原料とする
ものであるから安全性が高く、したがって、剤形や投与
量はきわめて任意に選定することができる。
しかしなから、−船釣には、水剤を薬学的に許容できる
液状または固体状の公知担体と配合し、かつ必要に応じ
て溶剤、分散剤１、乳化剤、緩衝剤１、安定剤、賦形剤
、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、錠剤、顆粒剤、
散剤、粉末剤、カプセル剤等に製剤して使用するのが適
当である。
液状または固体状の公知担体と配合し、かつ必要に応じ
て溶剤、分散剤１、乳化剤、緩衝剤１、安定剤、賦形剤
、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、錠剤、顆粒剤、
散剤、粉末剤、カプセル剤等に製剤して使用するのが適
当である。
また、水剤の成人１日当たりの有効投与量は、乾燥菌体
として約Ｉ ｌｌ１ｇ／ｋｇ −５００ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは２０＋ａｇ／ｋｇ −１００ｍｇ／ｋｇ、菌体
多糖としテハ約１ｍｇ／ｋｇ−２００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは５ ｍｇ／ｋｇ −５０ｍｇ／ｋｇである。
として約Ｉ ｌｌ１ｇ／ｋｇ −５００ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは２０＋ａｇ／ｋｇ −１００ｍｇ／ｋｇ、菌体
多糖としテハ約１ｍｇ／ｋｇ−２００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは５ ｍｇ／ｋｇ −５０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の抗潰瘍剤は、そのまま経口投与するほか、任意
の飲食品に添加して日常的に摂取させることもできる。
の飲食品に添加して日常的に摂取させることもできる。
製造実施例１
ラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ９０１８を変法ロゴサ
培地で対数増殖末期まで約２０時間培養し、遠心分離し
て集菌後、蒸留水で洗浄し、凍結乾燥して菌体を得た。
培地で対数増殖末期まで約２０時間培養し、遠心分離し
て集菌後、蒸留水で洗浄し、凍結乾燥して菌体を得た。
製造実施例２
製造実施例１と同様にして、ビフィドバクテリウム・ブ
レーベＹＩＴ４００６の凍結乾燥菌体を製造した。
レーベＹＩＴ４００６の凍結乾燥菌体を製造した。
製造実施例３
製造実施例１によるラクトバチルス・カゼイの凍結乾燥
菌体をトリスマレイン酸緩衝液に懸濁、Ｎ−アセチルム
ラミデースを加え、３７℃で１６時間処理した。
菌体をトリスマレイン酸緩衝液に懸濁、Ｎ−アセチルム
ラミデースを加え、３７℃で１６時間処理した。
遠心分離して細胞質を除いた後、上清にＤ Ｎ ｓｓｅ
およびＲＮ ｓｓｅを加え、３７℃で１６時間処理した
。次いで反応液にトリプシンを加え、３７℃で２０時間
処理した。遠心分離して不溶物を除いたのち透析し、凍
結乾燥後、ゲル濾過して精製菌体多糖画分を得た。
およびＲＮ ｓｓｅを加え、３７℃で１６時間処理した
。次いで反応液にトリプシンを加え、３７℃で２０時間
処理した。遠心分離して不溶物を除いたのち透析し、凍
結乾燥後、ゲル濾過して精製菌体多糖画分を得た。
製造実施例４
製造実施例３と同様にして、製造実施例２によるビフィ
ドバクテリウム・ブレーベの菌体を処理し、精製菌体多
糖画分を得た。その分子量は約３万であり、また糖組成
は表１のとおりであった。
ドバクテリウム・ブレーベの菌体を処理し、精製菌体多
糖画分を得た。その分子量は約３万であり、また糖組成
は表１のとおりであった。
表１
糖 含量 （ｎｍｏｌ／鵬ｇ）ラムノース
１８７６ グルコース ６５５ ガラクトース ２４４ グルコサミン ３６６ 試験例１ 製造実施例１および製造実施例２によるラクトバチルス
・カゼイおよびビフィドバクテリウム・ブレーベの各菌
体について、酢酸誘発潰瘍の治療効果を試験した。菌体
は、加熱処理菌体を用い、注射用蒸留水に濃度５〜２０
ｍｇ／ｍｌに懸濁して用いた。
１８７６ グルコース ６５５ ガラクトース ２４４ グルコサミン ３６６ 試験例１ 製造実施例１および製造実施例２によるラクトバチルス
・カゼイおよびビフィドバクテリウム・ブレーベの各菌
体について、酢酸誘発潰瘍の治療効果を試験した。菌体
は、加熱処理菌体を用い、注射用蒸留水に濃度５〜２０
ｍｇ／ｍｌに懸濁して用いた。
酢酸誘発潰瘍は、８週令のＳＤクラット体重２５０〜３
００ ｇ）をネンブタール麻酔下に開腹し、胃を取り出
して胃体部粘膜下組織に２０％酢酸を０．０３ｍ１注入
することにより発生させた。
００ ｇ）をネンブタール麻酔下に開腹し、胃を取り出
して胃体部粘膜下組織に２０％酢酸を０．０３ｍ１注入
することにより発生させた。
上記手術のあと２日目から６日目までの間、経口的に上
記菌体懸濁液を投与しく菌体としての投与量２５ａｔ／
ｋｉ−ｄａｙ）、７日目に胃を摘出して潰瘍形成部の面
積（長径×短径）を測定し、これを潰瘍指数として次式
により治癒率を算出した。試験結果（各群８匹のラット
の平均値）を表２に示す。なお、試験期間中、餌および
水は自由に摂取させた。
記菌体懸濁液を投与しく菌体としての投与量２５ａｔ／
ｋｉ−ｄａｙ）、７日目に胃を摘出して潰瘍形成部の面
積（長径×短径）を測定し、これを潰瘍指数として次式
により治癒率を算出した。試験結果（各群８匹のラット
の平均値）を表２に示す。なお、試験期間中、餌および
水は自由に摂取させた。
表２
菌種 治癒率（％）
Ｂ、ブレーベＹＩＴ４００６ ４３．８Ｂ、
ビフィダムＹ［７４００７５０，４Ｂ、ロンガムＡＴＣ
ＣＮｏ、１Ｓ７０７ ４３ 、１Ｌ、カゼイ ＹＩ
７９０１８ ７２．９Ｌ、アシドフィラ
スＡＴＣＣＮｏ−４３５６３５，４試験例２ 製造実施例４で得られた菌体多糖について、試験例１の
場合と同様の方法で酢酸誘発性潰瘍に対する治療効果を
試験した。
ビフィダムＹ［７４００７５０，４Ｂ、ロンガムＡＴＣ
ＣＮｏ、１Ｓ７０７ ４３ 、１Ｌ、カゼイ ＹＩ
７９０１８ ７２．９Ｌ、アシドフィラ
スＡＴＣＣＮｏ−４３５６３５，４試験例２ 製造実施例４で得られた菌体多糖について、試験例１の
場合と同様の方法で酢酸誘発性潰瘍に対する治療効果を
試験した。
その結果を表３に示す。
表３
投与量（＋ｇ／ｋｇ−ｄａｙ） 治癒率（％）５．０
６１．３ １０．０ ｇ１４ ２０．０ ５８．７ 試験例３ 製造実施例３によるラクトバチルス・カゼイＹＩＴ９０
１８の菌体多糖および製造実施例４によるビフィドバク
テリウム・ブレーベＹＩＴ４０３６の菌体多糖について
、アルコール性ストレス潰瘍の予防効果を次の方法で試
験した。
６１．３ １０．０ ｇ１４ ２０．０ ５８．７ 試験例３ 製造実施例３によるラクトバチルス・カゼイＹＩＴ９０
１８の菌体多糖および製造実施例４によるビフィドバク
テリウム・ブレーベＹＩＴ４０３６の菌体多糖について
、アルコール性ストレス潰瘍の予防効果を次の方法で試
験した。
８週令ＳＤラットを前日より絶食させておき、対照群に
は蒸留水１１を、試験群には１１の蒸留水に溶解した菌
体多糖を、それぞれ経口投与した。６時間後に１鱈の純
アルコールを経口投与し、投与後１時間経過してから胃
を摘出してホルマリンで固定し、線胃部の出血斑の長さ
を測定した。
は蒸留水１１を、試験群には１１の蒸留水に溶解した菌
体多糖を、それぞれ経口投与した。６時間後に１鱈の純
アルコールを経口投与し、投与後１時間経過してから胃
を摘出してホルマリンで固定し、線胃部の出血斑の長さ
を測定した。
試験結果を表４および表５に示す。
表４ 原料菌体：Ｌ、カゼイ
投与量（馬！／ｋｇ−ｄＢ） 抑制率（％）３４．１
表５ Ｗ料菌体：Ｂ、ブレーベ
投与量（■（／ｋ（−ｄａｙ） 抑制率（％）２０
３１．３ ４０ ４８．１ 試験例４ 製造実施例１によるラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ９
０１８の乾燥菌体を注射用蒸留水に懸濁し、１群１０匹
のＢＡＬＢ／Ｃマウスに１００〜１０００ ｍｇ／ｋｇ
の範囲で経口投与して２４時間にわたり変化の有無を観
察したが、なんら異常は認められなかった。
３１．３ ４０ ４８．１ 試験例４ 製造実施例１によるラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ９
０１８の乾燥菌体を注射用蒸留水に懸濁し、１群１０匹
のＢＡＬＢ／Ｃマウスに１００〜１０００ ｍｇ／ｋｇ
の範囲で経口投与して２４時間にわたり変化の有無を観
察したが、なんら異常は認められなかった。
試験例５
製造実施例３によるラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ９
０１８の菌体多糖を注射用蒸留水に溶解して、１群１０
匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに５０〜ｓ ＯＯ＋ｕ／ｋｇの
範囲で経口投与し、２４時間にわたり変化の有無を観察
したが、なんら異常は認められなかっｔ；。
０１８の菌体多糖を注射用蒸留水に溶解して、１群１０
匹のＢＡＬＢ／Ｃマウスに５０〜ｓ ＯＯ＋ｕ／ｋｇの
範囲で経口投与し、２４時間にわたり変化の有無を観察
したが、なんら異常は認められなかっｔ；。
本発明による抗潰瘍剤は治療効果に優れているだけでな
く、ビフィドバクテリウム菌や乳酸菌の菌体もしくは菌
体多糖からなるものであるから安全性が高い。
く、ビフィドバクテリウム菌や乳酸菌の菌体もしくは菌
体多糖からなるものであるから安全性が高い。
しかも、従来の抗潰瘍剤では認められなかった潰瘍の再
発防止作用に優れているという特長がある。
発防止作用に優れているという特長がある。
Claims (5)
- （１）抗潰瘍活性を有するビフィドバクテリウム菌もし
くは乳酸菌の菌体を有効成分とする抗潰瘍剤。 - （２）抗潰瘍活性を有するビフィドバクテリウム菌もし
くは乳酸菌の菌体より分離された多糖を有効成分とする
抗潰瘍剤。 - （３）ビフィドバクテリウム菌がビフィドバクテリウム
・ブレーベＹＩＴ４００６である請求項１または請求項
２に記載の抗潰瘍剤。 - （４）乳酸菌がラクトバチルス・カゼイＹＩＴ９０１８
である請求項１または請求項２記載の抗潰瘍剤。 - （５）抗潰瘍活性を有するビフィドバクテリウム菌もし
くは乳酸菌の菌体を細胞壁溶解酵素で処理し、得られた
菌体溶解物より核酸および蛋白を除去することを特徴と
する請求項２記載の抗潰瘍剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2105335A JP2855283B2 (ja) | 1990-04-23 | 1990-04-23 | 抗潰瘍剤およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2105335A JP2855283B2 (ja) | 1990-04-23 | 1990-04-23 | 抗潰瘍剤およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH045236A true JPH045236A (ja) | 1992-01-09 |
| JP2855283B2 JP2855283B2 (ja) | 1999-02-10 |
Family
ID=14404857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2105335A Expired - Lifetime JP2855283B2 (ja) | 1990-04-23 | 1990-04-23 | 抗潰瘍剤およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2855283B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0612527A3 (en) * | 1993-02-26 | 1994-11-23 | Yakult Honsha Kk | Use of rhamnan, rhamnose or rhamnose oligomers for the treatment of gastric ulcer. |
| WO1998005343A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Calpis Co., Ltd. | Anti-stress drugs and functional foods having anti-stress effects |
| US6319692B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-11-20 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Methods for transferring gene into chromosome |
| JP2002053472A (ja) * | 2000-05-31 | 2002-02-19 | Yakult Honsha Co Ltd | 脂質過酸化抑制剤 |
| JP2002322086A (ja) * | 2001-04-27 | 2002-11-08 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | ヘリコバクター・ピロリ感染予防治療剤並びに感染予防治療用飲食品 |
| JP2023507049A (ja) * | 2019-09-20 | 2023-02-21 | ソファル ソチエタ ペル アツィオニ | 菌株、その組成物、および消化管疾患の処置のための使用。 |
-
1990
- 1990-04-23 JP JP2105335A patent/JP2855283B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0612527A3 (en) * | 1993-02-26 | 1994-11-23 | Yakult Honsha Kk | Use of rhamnan, rhamnose or rhamnose oligomers for the treatment of gastric ulcer. |
| US5698534A (en) * | 1993-02-26 | 1997-12-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Antiulcer agent and process for preparing the same |
| US6319692B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-11-20 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Methods for transferring gene into chromosome |
| WO1998005343A1 (en) * | 1996-08-07 | 1998-02-12 | Calpis Co., Ltd. | Anti-stress drugs and functional foods having anti-stress effects |
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| CZ299912B6 (cs) * | 1996-08-07 | 2008-12-29 | Calpis Co., Ltd. | Protistresové cinidlo a funkcní potraviny s protistresovými úcinky |
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| JP2023507049A (ja) * | 2019-09-20 | 2023-02-21 | ソファル ソチエタ ペル アツィオニ | 菌株、その組成物、および消化管疾患の処置のための使用。 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2855283B2 (ja) | 1999-02-10 |
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