JPH045266A

JPH045266A - ドパミン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH045266A
Application number: JP2107857A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Imai; 今井　匡弘; Hajime Nakayama; 一中山; Masatoshi Ishikura; 石倉　正俊; Yutaka Ueda; 裕上田
Original assignee: TOYO PHARMA- KK
Current assignee: TOYO PHARMA- KK
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1990-04-24
Publication date: 1992-01-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】チルアミンと下記式（［）％式％本発明は、急激に低下した心臓収縮を処理するのに有用なドパミン誘導体の新規な製造方法に関Ｈ３する。

で示される４− （４−ヒドロキシフェニル）ブタン２−オンとをシアンホウ素化水素ナトリウム従来、下記式触媒存在下に反応させることにより、下記式（Ｉ［［）で示される４− 〔２〔〔３− ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル〕アミン〕エチル）　
−１，２−ベンゼンジオールの製造方法としては、以下
の（ａ）〜（Ｃ）の３つの方法が知られている。

（ａ）　　２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
アミン（１）と４−（４−メトキシフェニル）ブタン−
２−オン（Ｖ）とを反応させ、得られた中間体（Ｖｌ）
を水素化して式（■）の化合物を製造し、次に４８％臭
化水素酸により脱メチル化し、フェノール性アミンとす
る方法。この際、水素化反応は水素化用触媒として５％
パラジウム担持炭又はラニーニッケルの存在下に約２５
〜２５０　ｐｓｉの水素圧で水素化することによって行
われる（特公昭５Ｂ　−２５６５６号公報、下記反応式
参照）。

（ｂ）　　３．４−ジメトキシフェニル酢酸と３−（４
−メトキシフェニル）−１−メチルプロピルアミンとを
縮合してメトキシル化アミドとし、次いでボランを用い
て第２アミンへ還元した後、４８％臭化水素酸により脱
メチル化し、フェノール性アミンとする方法（特開昭５
８−２５６５６号公報、下記反応式参照）。

ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３ＨｆｆＣＨ。

ＣＩ。

（ＩＶ）（Ｃ）　　２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルアミンと４−メトキシフヱニルプロベニルケトンとを
反応させてアミノケトンとし、次に５％パラジウム担持
炭を使用して５０ｐｓｉの水素圧でカルボニルをメチレ
ンへ還元した後、４８％臭化水素酸により脱メチル化し
、フェノール性アミンとする方法（特開昭５８−２５６
５６号公報、下記反応式参照）。

ＣＨ。

ｃｏ、　　０ＣＨｌＣＨ。

゛シよ゛と　るしかしながら、上述した（ａ）〜（Ｃ）の方法は、いず
れもドパミン誘導体を得るまでの反応段数が多いために
操作が煩雑であり、収率面からも好ましくないという欠
点があった。更に、（ａ）、（Ｃ）の方法は、加圧下で
反応を進める必要があるので操作が面倒であり、安全性
にも問題があった。

従って、上記（ＩＶ）式のドパミン誘導体の工業的に有
利な製造方法の開発が望まれていた。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、上記（ＩＶ）
式のドパミン誘導体及びその酸付加塩を簡単な操作で安
全かつ高収率で製造することができるドパミン誘導体の
製造方法を提供することを目的とする。

るための　　　び本発明者は上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結
果、下記式（Ｉ）で示される２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
アミンと下記式（ＩＩ）ＣＨ。

で示される４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２
−オンとをシアンホウ素化水素ナトリウム触媒存在下に
反応させることにより、下記式Ｃｍ）で示される新規な
アミノ酸誘導体が中間体として得られ、この化合物を脱
メチル化することにより、下記式（■）Ｊｎで示されるドパミン誘導体及びその酸付加塩を少ない反
応段数で簡単かつ安全な操作で、しかも、収率艮く製造
できることを知見した。

即ち、本発明は上述した従来法（ａ）と類似の出発原料
を使用するものであるが、本発明はその反応に際し触媒
としてシアンホウ素化水素ナトリウムを使用したことに
より、（ａ）法の中間物質（Ｖｌ）を経ることなく、従
って加圧下で水素化するという工程を経ることなく、−
挙に式（■）の化合物と類似の中間体（ＩＩＩ）を得る
ことができ、しかもこの反応は室温、常圧という温和な
条件で進行するので、本目的物質の工業的製法として非
常に有利であることを知見し、本発明をなすに至ったも
のである。

従って、本発明は、（Ｉ）式の２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルアミンと（ｎ）式の４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ブタン−２−オンとをシアンホウ素化
水素ナトリウム触媒存在下に反応させることにより、（
Ｉ［［）式の化合物を得た後、該化合物を脱メチル化す
ることを特徴とする（ＩＶ）式のドパミン誘導体又はそ
の酸付加塩の製造方法を提供する。

以下、本発明につき更に詳述する。

本発明の製造方法では、まず下記式（１）で示される２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンと下記
式（ＩＩ）Ｈ３で示される４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２
−オンとをシアンホウ素化水素ナトリウムの存在下で反
応させて還元的にアミノ化するもので、この反応により
、下記一般式（Ｉ［［）％式％（［）で示されるメトキシ化第２級アミンが得られる。

ここで、（１）式の化合物と（Ｉｆ）式の化合物との混
合割合は、（ｎ）式の化合物に対して（１）式の化合物
を等モル−８倍モル、特に４倍モル〜６倍モルとするこ
とが好ましい。

また、上記反応は触媒としてシアンホウ素化水素ナトリ
ウムの存在下に行なうもので、この触媒の使用量は（Ｉ
Ｉ）式の化合物に対して等モル−５倍モル、特に等モル
−２倍モルが好適である。シアンホウ素化水素ナトリウ
ムの使用量が等モルに満たないと還元的アミノ化が十分
に進まず、（Ｉ［［）式の化合物を高収率で合成できな
い場合があり、５倍モルを越えると経済的に不利である
。

更に、反応条件は適宜調整できるが、反応温度は室温で
十分で特に加熱する必要はなく、反応時間は２４〜１０
０時間、特に４８〜７２時間程度とすることができる。

なお、反応は加圧下で進める必要はなく、常圧下で行な
うことができる。

なおまた、上記反応は有機溶媒中で行なうことが望まし
く、有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツール等のアルコール系溶媒等が好適に使
用される。

次いで、本発明では上記（ＩＩＩ）式のアミノ酸誘導体
を脱メチル化することにより、目的とする下記一般式（
ＩＶ）＋Ｊ０で示されるドパミン誘導体又はその酸付加塩を得るもの
である。

この場合、（Ｉ［［）式の化合物の脱メチル化は、通常
の方法を採用し得、溶媒として酢酸を用い、この酢酸中
で臭化水素酸、特に４８％臭化水素酸の存在下で行なう
ことができる。なお、臭化水素酸の使用量は、反応溶媒
の酢酸と臭化水素酸との比が１０：１〜１：１、特に４
：１となるような量が適当である。

また、反応条件は適宜調整できるが、反応温度は還流下
で十分であり、反応時間は１〜１２時間、特に４〜６時
間が好適である。

更に、（ＩＶ）弐のドパミン誘導体は、必要に応じて酸
を付加して酸付加塩とすることができ、酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。なお、酸
付加は通常の方法で行なうことができる。

主所勿苅１以上説明したように、本発明の製造法によれば、上記（
ＩＩＩ）式で示される新規なアミノ酸誘導体を中間体と
して簡単な操作で安全かつ収率良く上記（ＩＶ）式のド
パミン誘導体及びその酸付加塩を製造することができる
。従って、本発明の製造方法は工業的に有利である。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明は下記実施例に制限されるものではない。

なお、下記実施例において、生成物の融点は未補正であ
る。

〔実施例〕

無水メタノール１０ｍｆ中に２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチルアミン３．０５　ｇ　（０，０１６８
モル）、５Ｎ塩酸−メタノール１．１２ｍｊ２．４−（
４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン０、４６　
ｇ　（０，００２８モル）、シアンホウ素化水素ナトリ
ウム０．２　ｇ　（０，００３１６モル）を順に加え、
室温で７２時間撹拌した。反応後、濃塩酸でｐＨ２以下
にし、溶媒を留去した後、エーテルで洗浄し、その水溶
液を水酸化カリウムでｐＨ１０以上にした。

更に、エーテルで抽出して水で洗浄後、亡硝で乾燥、濾
過、溶媒を留去した。残金をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、２％エタノール／クロロホルム流出
画分から４−　（３−（（２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕アミノ〕−１−メチルプロピル〕フェ
ノール０．７５　ｇを得た（収率８１．４％）。

得られた化合物の赤外線吸収スペクトル、Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル及びマススペクトルの結果は下記のとおりであ
った。

赤外線吸収スペクトル１、Ｒ，ν”’　　（ｃｍ−’）　　：２９３０，２８
５０，１６１０．１５９０Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）　６　：　１．１０＜３Ｈ，ｄ）、
１．４０−１．９０（２Ｈ，ｔｍ）２．３０〜２．７５
（７８，ｍ）、３．７５（６Ｈ，ｓ）５．００（ＬＨ，
ｓ）、　　６．５０〜６．８５（７Ｈ，ｍ）マススペク
トルＭａｓｓ　：　　Ｍ／ｅ＝３２９　（ＭＷ＝３２９）次
に、酢酸４０ｍ！、臭化水素酸１０ｍｊ２中に上記で得
られた化合物０．５　ｇ　（０，００１５モル）を加え
、４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、水に溶
解した。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、析出する結
晶を濾取し、すぐに濃塩酸１ｏＩｌｌｌ中に加えて一夜
放置し、析出する結晶を濾取して乾燥させた。４Ｎの塩
酸より再結晶したところ、４−　Ｃ２−（（３−（４−
ヒドロキシフェニル）ｌ−メチルプロピル〕アミノ〕エ
チル）　−１，２ヘンゼンジオール０．４　ｇを得た（
収率８７．４％、融点１８３〜１８４°Ｃ）。

赤外線吸収スペクトル１、Ｒ，ν”’　　（ｃｔａ−’）　　：　３３００．
２９００．２Ｂ５０．２４５０゜１６１０、１５３０．
１５２０Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　６　：　１．３０（３）１．ｄ）
、１．３５〜３．３０（９８，＋ｇ）６．３０〜？、Ｏ
Ｏ（７Ｈ，ｍ）　、　７．７０　（１Ｂ、　ｓ）８．０
０（２Ｈ，ｓ）マススペクトル

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ）で示される２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル
アミンと下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼…（II）で示される４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２
−オンとをシアンホウ素化水素ナトリウム触媒存在下に
反応させることにより、下記式（III）▲数式、化学式
、表等があります▼…（III）で示される化合物を得た後、該化合物を脱メチル化する
ことを特徴とする下記式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼…（IV）で示されるドパミン誘導体又はその酸付加塩の製造方法
。