JPH0455404B2

JPH0455404B2 -

Info

Publication number: JPH0455404B2
Application number: JP61307593A
Authority: JP
Inventors: Noeru Burazee Pieeru
Original assignee: ZOIREFU AG
Current assignee: ZOIREFU AG
Priority date: 1985-12-24
Filing date: 1986-12-23
Publication date: 1992-09-03
Also published as: IT1198247B; GB2184355B; JPS62158209A; IT8622844A1; IT8622844A0; FR2598320B1; BE906034A; FR2598320A1; GB2184355A; DE3643330A1; GB8630158D0; CH667387A5

Description

【発明の詳細な説明】本発明は活性成分としてユビキノンを含有する
水溶性薬剤組成物に関する。ユビキノン、即ち補酵素Q₁₀は一連の生物学的
活性を示すため、各種の治療に用いられている。例えば、補酵素Q₁₀は細胞のミトコンドリアレ
ヴエルにおける電子移動及び酸素利用に重要な役
割を果たしている（De Pierre V.C.and coll.−
Ann.Rev.Biochem.46−201−1977；Nakamura
T.et al.Chem Pharum.Bull.27−1101−1979）。その活性はATP生成や各種の細胞・組織のエ
ネルギー機能にとつて必要である。この欠如は心
筋不全症、高血圧症、梗塞後遺症や筋無力症など
の多くの病状にみられる（Folkers K.et al.J.
Vit.Nutr.Res.40−380−1970；Sugijama S.
Expperientia 36−1002−1980）。このような病状に対して、補酵素Q₁₀をヘキソ
ゲン投与すると、著しい回復がみられ、治療上重
要な結果が得られる（Yamasawa G.−
Biomedical and Clinical Aspects of Co−
enzyme Ｑ−Elsevier−North Holand−Ed.Vol.
II，pp.333−1980）。しかし、通常の処方に従つて投与された補酵素
Q₁₀の経口吸収量は極めて少ないため、吸収量を
増すために特別な措置を講ずる必要がある。加え
て、上記病状に対して、補酵素Q₁₀は組織に高濃
度で直ちに吸収される必要がある。上記理由から、吸収が容易で、静脈、筋肉内や
皮下経路による非経口投与を可能にする溶液を単
独形で、あるいは他の水性組成物と併用する形で
補酵素Q₁₀を投与できる方法があれば、極めて有
用である。特願昭58−113127号（特開昭60−4280号）明細
書には、安定化剤及び可溶化剤として種々な量の
水素化レシチンを含有する、水性ユビデカレノン
（ubidecarenone）組成物が記載されている。この度、本発明者は経口投与、非経口投与及び
局所投与でき、水溶性でしかも安定な、即ち多量
の水で希釈しても活性成分の沈澱現象を示さない
ユビキノン組成物を得ることができることを見い
だした。本発明による組成物はまた治療効果の増
大を意味する優れた生物学的利用性（換言すれ
ば、活性成分の優れた吸収性）を備えている。本発明によるユビキノン組成物はエチレンオキ
シドと非水素化脂肪酸油との縮合により得ること
ができる非イオン性乳化剤、ヒドロキシル化溶
剤、酸化防止剤及び、場合に応じて、補助剤とし
てのジメチルアセトアミドからなる。BASF社か
らクレモフオールEL（Cremophor EL）の商標で
販売されている非イオン性表面活性剤即ち乳化剤
を使用するのが特に好適である。また、有利に
は、ポリヒドロキシル化溶剤としてグリコール、
グリセラール、ポリグリコール、アルコール、グ
リコフラール、ソルビトール、水などを使用す
る。本発明において好適な酸化防止剤はビタミン
Ｅ、ピロガロル、アスコルビン酸やその他の公知
酸化防止剤である。本発明の組成物においては、非イオン性乳化剤
を活性成分重量の４〜10倍の量で、そしてポリヒ
ドロキシル化溶剤を活性成分重量の10〜25倍の量
で存在させる。酸化防止剤は活性成分100mgにつき0.5〜２mgの
量で添加し、またクレモフオールEL及びポリヒ
ドロキシ化溶剤の量を減らす機能をもつジメチル
アセトアミドは活性成分100mgにつき0.5〜５mlの
量で存在させる。本発明の組成物においては、活
性成分、例えば補酵素Q₁₀の使用量は通常50〜
500mgである。必要に応じて、また公知手段によつて、香料、
殺菌剤や緩衝剤などの賦形剤を添加できる本発明
の組成物は、使用時に、沈澱問題や不適合問題を
起こさない薬用塩類、グルコセート、ビタミン溶
液で希釈してもよい。以下、本発明を実施例によつて更に説明する
が、本発明はこれら実施例には制限されるもので
はない。実施例１補酵素Q₁₀100mgを、60℃において800mgのクレ
モフオールELに溶解し、温度を60℃に保ちなが
ら、60℃に予熱されている70％ソロビトール0.4
mlを攪はん下添加した後、0.2mlのアセトアミド
及び酸化防止剤（0.5mgのピロガロル、0.5mgのビ
タミンＥ、１mgのビタミンＣ）を含む、60℃に加
熱された1.6mlのH₂Ｏを添加した。同様にして、以下の組成物を調製した。実施例２補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 400 mg ジメチルアセトアミド 2.30ml グリコフロール 1.15ml ピロガロル 11 mg 実施例３補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 1000 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml グリコフロール 1.0ml ピロガロル１ mg 実施例４補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 780 mg グリコフロール 600 mg H₂Ｏ 220 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml 実施例５補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 500 mg グリコフロール 700 mg H₂Ｏ 200 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml 実施例６補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 600 mg ポリグリコール 200−400 400 mg H₂Ｏ 100 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml 実施例７補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 600 mg グリセリン 400 mg H₂Ｏ 100 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml 実施例８補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 600 mg 70％ソロビトール 400 mg H₂Ｏ 100 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml 実施例９補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 600 mg 95％エタノール 400 mg H₂Ｏ 100 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml 実施例 10 補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 500 mg グリコフロール 700 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml ビタミンＥ 0.5mg ビタミンＣ 1.0mg H₂Ｏ 100 mg 実施例 11 補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 500 mg グリコフロール 500 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml ビタミンＥ 0.5mg H₂Ｏ 100 mg 実施例 12 補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 600 mg ポリグリコール200−400 400 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml ビタミンＥ 0.5mg H₂Ｏ 100 mg 実施例 13 補酵素Q₁₀ 100 mg （クレモフオール）EL 1000 mg ジメチルアセトアミド 0.5ml グリコフロール 0.5ml ピロガロル 0.1mg ビタミンＥ 0.1mg 毒物学的試験実験用動物（ラツト、モルモツト、ラビツト）
を用いて行つた各種の毒物学的試験は、本発明に
よる溶液の補酵素Q₁₀投与によつて得られる結果
が、低毒性・優れた許容性という同じ特性を示す
他の賦形剤と共に投与した補酵素Q₁₀から得られ
る結果に相当することを示した。薬理学的試験本発明に従つて調製した補酵素Q₁₀は、治療の
点から見て、他の脂肪酸や水性ビヒクルに溶解し
た補酵素Q₁₀の経口投与及び非経口投与により得
られる結果と比較して、吸収特性及び薬物動態学
的特性がはるかに優れている。本発明に従つて調製した水性組成物（）−実
施例10−、グリコフロール組成物（）又は大豆
レシチン組成物（）の形で静脈経路によつて、
又は大豆油組成物の形で経口経路によつて雄の
Sprague−Dawleyラツトに投与した場合の補酵
素Q₁₀の血しよう濃度、肝臓濃度及び心臓濃度の
比較から、表１に示したように、本発明の組成物
の方が高い吸収速度・組織濃度を示すことが分か
る。本発明による他の溶液、例えば実施例１，
２，５，６，７及び12を使用しても同様な結果が
得られた。各種の補酵素Q₁₀組成物を注射した動物の血し
よう及び組織における補酵素Q₁₀評価に使用した
方法は高性能液体クロマトグラフイ−（HPLC）
（lkenoya et al.−Chem.Pharm.Bull.29−158−
1981；Takada et al.−Method inenzimology
105−147−1984）。試験動物のラツトから得た血しよう１mlに２ml
の希釈H₂Ｏ、４mlのエタノール及び10mlのｎ−
ヘキサンを添加した。溶液を試験管に入れ、攪は
んし、そして10分間2000ｇ遠心分離した。３回の
抽出により集めたｎ−ヘキサンを合わせて、N₂
流れ下蒸発させた。残留乾燥物を100mcのジオ
キサンに溶解し、10mcをHPLCで処理した。
100mgの組織を２mlの希釈水に溶解して得た組織
ホモジユネートを用いて同じ抽出法を行つた。本発明に従つて調製した補酵素Q₁₀の静脈投与
により得られた補酵素Q₁₀の吸収速度は高く、か
つ持続時間が長く、またその肝臓・組織濃度は経
口投与の場合の約100倍かそれ以下であり、また
通常の非経口投与の場合の２倍以上である。これは補酵素Q₁₀の臨床用途において明らかに
優れた治療効果を示すものである。また、本発明
の組成物による補酵素Q₁₀の経口投与は、吸収特
性において、通常の組成物のそれよりも遥かに優
れている。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１非イオン性乳化剤及び酸化防止剤を含有する
水溶液又は有機溶剤溶液の形体の、経口投与、非
経口投与、直腸投与及び局所投与用の液状薬剤組
成物であつて、活性成分としてのユビキノン、非
イオン性乳化剤、ヒドロキシル化溶剤、酸化防止
剤及びジメチルアセトアミドを含み、該非イオン
性乳化剤がエチレンオキシドと非水素化脂肪酸油
との縮合により誘導されたポリマーであり、該酸
化防止剤がビタミンＥ、アスコルビン酸、ピロガ
ロル又はこれら混合物から選択され、そして該非
イオン性乳化剤が活性成分重量の４〜10倍の量、
該ヒドロキシル化溶剤が活性成分重量の10〜25倍
の量、そして該酸化防止剤が活性成分100mgにつ
き0.5〜２mgの範囲の量で存在することを特徴と
する、液状ユビキノン薬剤組成物。２該ヒドロキシル化溶剤をアルコール、グリコ
ール、ポリグリコール、グリセリン、グリコフロ
ール、水及びこれらの混合物から選択した請求項
第１項記載の組成物。３該非イオン性乳化剤をエチレンオキシドとヒ
マシ油との縮合により誘導した請求項第１項又は
第２項記載の組成物。４該活性成分がユビキノンQ₁₀である請求項第
１〜３項いずれか１項に記載の組成物。