JPH0456007B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は改良された医薬用硬質カプセルに関す
るものである。 （従来の技術） 従来、医薬用硬質カプセルとしてはゼラチンカ
プセルが広く使用されており、このものは一般に
はゼラチンを所定濃度で溶解した水溶液中に成形
用ピンを浸漬しこれを引上げることにより被覆成
形し乾燥後ピンから抜きとり、所定の大きさに切
断する方法でつくられている。 しかし、ゼラチンカプセルはゼラチンがタン
パク質であるため、官能性に富み薬剤成分と相互
作用を起こすことがある、低湿度下で放置する
とぜい性が生じ、取扱い時にこわれやすくなり、
他方高湿度条件下ではカプセル中の水分が多くな
り、薬剤の変質を招きやすい、ゼラチンは、微
生物に汚染されやすく、その結果品質の低下を招
きやすい、などの欠点を有している。 上記したゼラチンカプセルの欠点を克服する目
的で、ゼラチン以外の基剤を使用して医薬用硬質
カプセルを製造するいくつかの試みもなされてい
る。たとえばアルキル基あるいはヒドロキシアル
キル基で置換されたセルロースエーテルを使用
し、有機溶剤溶液としてあるいは水溶液としてピ
ンを浸漬し被覆成形する方法が提案されている
が、カプセルの酸素透過性、透湿性が大きく、そ
のため薬剤の変質を招きやすい問題点がある。ま
た、カプセル基剤としてデンプン、α−デンプ
ン、ヒドロキシアルキルスターチ、アルギン酸ナ
トリウム塩、ゼラチン−アクリル酸共重合体−
Na塩等を用いる試みもあるが、これらの基剤か
らつくられたカプセルは機械的強度が弱いかある
いはイオン性であるため薬剤との反応が懸念され
るなどの欠点があり、実用化することは困難であ
る。 （発明の構成） 本発明者らはかかる従来の医薬用硬質カプセル
の欠点を克服するため鋭意検討した結果、アルキ
ル基および／またはヒドロキシアルキル基で置換
されたセルロースエーテル70〜98重量部とポリビ
ニルアルコール30〜２重量部との混合水溶液を用
いて水系浸漬被覆法により成形してカプセルを製
造すると、つぎに列記するきわめてすぐれた性能
を備えた医薬用カプセルが得られることを見出し
本発明に到達した。 すなわち、本発明による医薬用硬質カプセル
は、 (1) 低湿度条件下で放置してもぜい性が生じるこ
とがなく（もろくならない）、他方高湿度条件
下で放置しても水分がそれ程増大しないため薬
剤の変質が生じ難い。 (2) 本発明で使用する基剤はゼラチンに比べて官
能性が少ないため薬剤と相互作用を起こすこと
がきわめて少ない。 (3) アルキル基および／またはヒドロキシアルキ
ル基で置換されたセルロースエーテルを単独で
基剤としてつくつたカプセルに比べて、酸素透
過性、透湿性が小さいため、薬剤の変質がおこ
りにくい。 (4) ゼラチンカプセルに比べて機械的強度に格段
にすぐれており、かつ微生物による汚染を受け
難い。 (5) 本発明ではカプセル用素剤の混合水溶液を浸
漬液としてピン被覆成形することによりカプセ
ルが製造されるので、カプセル中に有機溶剤が
微量残留するというような問題点が全くなく、
安全衛生上の信頼性が高い。 などのすぐれた性能、利点を有している。 以下本発明を詳細に説明する。 本発明に使用されるセルロースエーテルは置換
基としてアルキル基および／またはヒドロキシア
ルキル基を有するものであり、これにはメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどで
例示されるアルキルセルロース、ヒドロキシアル
キルセルロースおよびヒドロキシアルキルアルキ
ルセルロースが包含される。これらのセルロース
エーテルは本発明の目的上水溶性のものである必
要があり、そのためには通常グルコース単位当り
の置換基（アルキル基、ヒドロキシアルキル基）
のモル数が1.4以上であることが望ましい。なお、
水溶液としたときの粘度については特に規制され
るものではないが、２％水溶液の20℃における粘
度で２〜15センチポイズのものが一般に用いられ
る。これより高粘度のものは浸漬浴の濃度を低下
させないと操作が困難となる不利が生じる。 本発明に使用されるセルロースエーテルは置換
基の種類から明らかなとおり非イオン性であり薬
剤成分との反応性がないので安全性の高いもので
あるが、カルボキシメチルセルロース類はイオン
性であり薬剤と反応して変質させるおそれがある
ので本発明の目的に使用することはできない。 つぎに前記セルロースエーテルと併用されるポ
リビニルアルコールは、水に可溶性のものであれ
ばその種類に制限はなく、一般にけん化度75モル
％以上の部分けん化ポリビニルアルコールおよび
完全けん化ポリビニルアルコールが使用される。
その粘度は一般に前記セルロースエーテルよりも
低いため特に規制されるものではないが４％水溶
液の20℃における粘度が３〜80センチポイズのも
のが用いられる。 セルロースエーテル類は皮膜の機械的強度にす
ぐれ、低湿度の条件下においても強度の劣化が小
さく、カプセルとしてもゼラチンのように破損す
る心配はなく、一方ポリビニルアルコールは酸素
透過性、透湿性が特に小さいため、これを該セル
ロースエーテルに混合することにより、両者の長
所を生かしたカプセルを製造することができる。 セルロースエーテルとポリビニルアルコールと
の組成比は、セルロースエーテル70〜98重量％に
対しポリビニルアルコール30〜２重量％の範囲と
する必要がある。ポリビニルアルコールの配合割
合が２重量％未満であると酸素透過性、透湿性が
それほど改良されず、逆に30重量％を越えるとセ
ルロースエーテルとポリビニルアルコールとの相
溶性がなくなり、カプセルの強度が低下するよう
になる。なお、ポリビニルアルコールの配合割合
を大幅に大きくすると相溶性は回復するが、過度
の柔軟性が出て本来の意味での硬質カプセルを得
ることができない。 カプセルを製造する具体的方法を説明すると、
まず、セルロースエーテルおよびポリビニルアル
コールを所定の割合で含む水溶液を調製する。水
溶液はおおむね濃度10〜30％、粘度1000〜10000
センチポイズ（20℃）となるようにすることが望
ましく、濃度・粘度が低すぎると膜厚がうすくな
り、高すぎる場合には操作が困難となる。つぎに
水溶液は放置あるいは減圧等の操作により充分に
脱泡したのち、適宜加温されたこの水溶液（浸漬
液）中に通常45〜100℃好ましくは60〜90℃に予
め加熱した成形用ピンを浸漬し所定時間維持した
のち引き上げ、ついで乾燥器で乾燥する。乾燥し
た成形物はピンから抜き出したのち所定の大きさ
に切断してボデイ部をつくる。他方同様の方法で
ボデイ部よりもわずかに大きなキヤツプ部をつく
り、キヤツプとボデイをかん合することによつて
医薬用カプセルをつくる。 なお、カプセル基剤には必要に応じ他の添加剤
を加えてもさしつかえなく、この添加剤としては
グリセリン、ソルビトール、アンニトール、シヨ
糖、ポリエチレングリコールのような可塑剤、酸
化チタン、硫酸バリウム、沈降炭酸カルシウム等
のしや光剤、水溶性色素、レーキ色素等の着色剤
が例示される。またピンからカプセル成形物の抜
き取りを容易にするためにピンの表面に綿実油、
流動パラフイン等の離型剤をピンに塗布すること
も可能である。 つぎに参考例および実施例をあげる。 参考例 各種カプセル基剤のフイルム（膜厚100μｍ）
をキヤステイング法によつて作成し下記の項目に
ついて測定を行つた。なお、使用したカプセル基
剤の特性値は次のとおりである。

〔酸素透過性〕

厚さ100μｍのフイルムを直径３cmの円形に切
り取り、これを試験片として、気体透過率測定装
置（理化精機工業製 Ｋ−315N−02型）を用い
25℃でフイルムの酸素透過性を測定した。結果は
表１に示す。 〔透湿性〕 厚さ100μｍのフイルムを直径２cmの円形に切
り取り、これを２枚のシリコンゴム（直径２cm、
中心部に直径１cmの穴をあけたもの）をはさみ、
５c.c.の飽和食塩水の入つた10c.c.バイアルびんの口
部にセツトし、さらにアルミ板（中心部に直径１
cmの穴をあけたもの）で覆い固定する。これを無
水塩化カルシウムの入つたデシケーターに入れ20
℃、３日間調湿した後、飽和食塩水の減少量を３
日間経時的に測定することによりフイルムの透湿
性を測定した。結果は表１に示す。 〔衝撃強度〕 厚さ100μｍのフイルムを一片３cmの正方形に
切り取り、これを絶乾した後、０％RH，32％
RH，58％RH湿度条件下、温度25℃で24時間調
湿したものを試験片としてデユポン式衝撃試験機
を用いて、フイルムの衝撃強度を測定した。 〔測定法〕 300ｇの荷重を一定の高さからフイルム上に落
下させ、10回の試験で破壊される枚数と高さの関
係より、半数が破壊される高さを衝撃強度とす
る。結果は表２に示す。 〔平衡吸湿量〕 厚さ100μｍのフイルムを一片１cmの正方形に
切り取つたもの40枚（約0.5ｇ）を絶乾した後、
58％RH，75％RH，88％RH湿度条件下、温度25
℃に放置し平衡に達する吸湿量を測定した。結果
は表３に示す。 〔伸び率、引張り強度〕 厚さ100μｍのフイルムをタンベル１号型に切
り取り、これを絶乾した後、58％RH湿度条件
下、25℃で48時間調湿したものを試験片として、
引張り試験機（島津製作所製、オートグラフDSS
−10T−Ｓ）を用いてフイルムの伸び率及び引張
り強度を測定した。結果は表３に示す。 測定条件：温度20℃、 引張り速度 10mm／分

【表】

【表】

【表】

〔硬質カプセル試料の調製〕

1HPMC／PVA−(A)カプセル試料： 実施例１におけるHPMCとPVA−(A)との混合
比率をそれぞれ95：５，70：30，60：40としたほ
かは、同様にして硬質カプセルの調製を行ない、
得られたものをそれぞれ試料No.１，２，12とし
た。 2HEMC／PVA−(A)カプセル試料： カプセル基剤として実施例３で使用した
HEMCと参考例で使用したPVA−(A)を用い、そ
の混合比率をそれぞれ95：５，70：30，60：40と
したほかは、実施例１と同様にして硬質カプセル
の調製を行ない、得られたものをそれぞれ試料No.
３，４，13とした。 3MC／PVA−(A)カプセル試料： カプセル基剤として参考例で使用したMCおよ
びPVA−(A)を用い、その混合比率をそれぞれ
95：５，70：30，60：40としたほかは、実施例１
と同様にして硬質カプセルの調製を行ない、得ら
れたものをそれぞれ試料No.５，６，14とした。 ４ゼラチンカプセル試料： 市販の３号ゼラチンカプセルを試料No.７とし
た。 5HPMCカプセル試料： カプセル基剤として参考例で使用したHPMC
の単品を用いたほかは実施例１と同様にして硬質
カプセルの調製を行ない、得られたものを試料No.
８とした。 6HEMCカプセル試料： カプセル基剤として実施例３で使用した
HEMCの単品を用いたほかは実施例１と同様に
して硬質カプセルの調製を行ない、得られたもの
を試料No.９とした。 7MCカプセル試料： カプセル基剤として参考例で使用したMCの単
品を用いたほかは実施例１と同様にして硬質カプ
セルの調製を行ない、得られたものを試料No.10と
した。 8PVA−(A)カプセル試料： カプセル基剤として参考例で使用したPVA−
(A)を用い、かつその水溶液の固形分濃度を18％と
したほかは、実施例４と同様にして硬質カプセル
の調製を行ない、得られたものを試料No.11とし
た。 上記各カプセル試料は105℃で２時間乾燥した
後、25℃，RH32％で48時間放置して、下記の衝
撃試験および圧縮強度の測定に供した。 〔衝撃試験〕 直径10mmのガラス管を台上に垂直に立て、ガラ
ス管内の台上にカプセル試料の半片を伏せて置
き、その上方より直径８mm、重さ9.6ｇのガラス
棒を落下させてカプセルの損傷割合を測定し、そ
の50％が損傷を受けたときの高さを求めた。 〔圧縮強度の測定〕 アイコ−エンジニアリング社製荷重測定器
（Mo−del 1301）の試料台上にカプセル試料の半
片を伏せて置き、台を6.5mm／分の速度で上昇さ
せ、カプセルが上方のロードセルに突き当つて変
形するときに受ける荷重を測定した。測定は10回
行ない、その平均値を求めた。 〔放置安定性テスト〕 ビタミンＣ微粉末結晶（60メツシユ通過品）
98.7部、粉末の滑沢性を改善するためのステアリ
ン酸マグネシウム0.3部、粉末の流動性を改善す
るための軽質無水けい酸粉末1.0部をシクロＶ型
混合機で混合した。この粉末150mgを精密天秤で
秤量し、各カプセル試料に手充てんしたものを40
℃，RH75％の条件下に30日間放置した後、その
状態を観察した。

【表】 放置安定性テストに用いた各試料の着色変化
を、スガ試験機社製カラーコンピユーター，SM
−４型を用いてそのYIを測定した。なお、カプ
セルはすべて透明カプセルをサンプルとして用い
た。その結果を下表に示した。

【表】

【表】 実施例 ８ カプセルの透湿性を評価するために、吸湿性が
強く、潮解性のある薬物として塩酸メチルシステ
イン100mgを各カプセル試料に充填し、40℃，75
％RHの条件下に15日間放置した。このときの放
置日数（横軸）と吸湿によるカプセルの重量増加
率（縦軸）との関係をグラフに示した。なお、カ
プセルの調製方法、試料の成分比率は前例と同様
である。

【表】 各々のカプセル試料の重量は48〜55mgであり、
市販の３号ゼラチンカプセルと同じ大きさでカプ
セルウオールの厚みが約100μｍ、カプセルドー
ムの厚みが130μｍのものを試験に用いた。

【図面の簡単な説明】

図面は実施例８における放置日数（横軸）と吸
湿によるカプセルの重量増加率（縦軸）との関係
を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アルキル基および／またはヒドロキシアルキ
   ル基で置換されたセルロースエーテル70〜98重量
   部とポリビニルアルコール30〜２重量部との混合
   水溶液を用いて水系浸漬被覆法により成形してな
   る医薬用硬質カプセル。 ２ アルキル基および／またはヒドロキシアルキ
   ル基で置換されたセルロースエーテルが、グルコ
   ース単位当りの置換基のモル数で1.4以上のもの
   である特許請求の範囲第１項記載の医薬用硬質カ
   プセル。 ３ アルキル基および／またはヒドロキシアルキ
   ル基で置換されたセルロースエーテルが、２％水
   溶液の20℃における粘度で２〜15センチポイズの
   ものである特許請求の範囲第１項記載の医薬用硬
   質カプセル。 ４ ポリビニルアルコールが、けん化度75モル％
   以上の部分けん化ポリビニルアルコールまたは完
   全けん化ポリビニルアルコールである特許請求の
   範囲第１項記載の医薬用硬質カプセル。 ５ 混合水溶液が、濃度10〜30％、20℃における
   粘度で1000〜10000センチポイズである特許請求
   の範囲第１項記載の医薬用硬質カプセル。