JPH045675B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は一般に薬物および生物作用特性を有す
る複素環炭素化合物、並びにその製造および使用
に関する。詳しくは、本発明は１置換基が架橋メ
チレン成分によりピペリジン環の炭素環位置の１
つに連結された環状アミドまたはイミド環であ
り、他の置換基がピペラジン窒素原子に結合した
ジアジニル環系である二置換ピペリジン誘導体に
関する。本発明の化合物は年配者を冒す種々の老
年痴呆の治療に適用できる。 種々の老年痴呆の臨床観点およびそれが羅患老
人患者に生ずる問題は当業者によく知られてい
る。年配者のこの疾患の種々の薬物療法が現在研
究中であることもまた認められよう。そのような
薬剤には向精神薬または、より普通には認識強化
薬として知られている種類の薬物があり、その若
干は現在アルツハイマー病、年配者の重大かつ全
く普通のCNS疾患を有すると診断された患者に
おいて臨床評価をうけている。臨床試験下のこれ
らの薬物は科学的には構造１のＮ−置換−２−ピ
ロリジノン誘導体類の一員である。 ａ：Ｘ＝Ｈ；Ｒ＝−CH₂CONH₂ 〔ピラセタム（Piracetam）〕 ｂ：Ｘ＝OH；Ｒ＝−CH₂CONH₂ 〔オキシラセタム（oxiracetam）〕 Ｃ：Ｘ＝Ｈ；Ｒ＝ −CH₂CONH〔CH₂〕₂N〔CH（CH₃）₂〕₂ 〔プラミラセタム（Pramiracetam）〕 ｄ：Ｘ＝Ｈ；Ｒ＝ 〔アニラセタム（aniracetam）〕 この系列１の一員の試験および性質を記載する
代表的な参照文献にはバトラー（Butler）ほか、
ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）27，pp684〜691（1984）が参照
される。構造1a〜ｄにより例示されたこの種の
薬剤を用いた予備臨床結果は、これらの薬物が年
配者における老年痴呆の治療において若干の有益
な効果を有することができることを示す。 関連技術は次の一般構造式２、 （式中、ＸはC_2〜4アルキレンまたは１，２−ベ
ンゾ環であり；Ｙはカルボニルまたはメチレンで
あり；Ａは架橋成分例えばアルキレン、アルカノ
イル、アルキレンアミドアルキレンなどであり、
Ｗは窒素またはCHであり、Ｂはアリールまたは
ピリミジニル環系である）に照してみることがで
きる。最も密接に関連する技術は1985年11月11日
に提出した我々自身の一部継続出願USSN799670
号に開示され特許請求されたものである。その主
題はＷが窒素である式２の一連の化合物に関す
る。その出願に開示された最も密接な関連化合物
は構造式３、 （式中、R¹は水素または低級アルキルであり、
R²もまた水素または低級アルキルであることが
できる） により確認することができる。知見できるよう
に、これらの先行化合物は、これらの先の化合物
がピペラジン環誘導体（式２中、Ｗ＝Ｎ）であ
り、本化合物がピペリジン環誘導体（式２中、Ｗ
＝CH）であるので、化学構造に基いて本発明の
一連の化合物と構造的に区別される。 式３の化合物に関連する他の主題はマロースカ
（Malawska）ほかによりポリツシユ・ジヤーナ
ル・オブ・フアルマコロジー（Polish Journal
of Pharmacology），1982，34、373〜382中の
「若干の２−ピロリジノンマンニツヒ（Mann−
ich）塩基の合成および薬理特性」に開示された。
彼らはサブクラスの１つが構造式４、 （式中、Ｘは水素または塩素である） により示される一連の化合物を記載し、それらが
鎮痛性および弱い抗炎症作用を示すと報告されて
いる。 Ｙがカルボニルであり、Ｗが窒素であり、Ａが
C_2〜4アルキレンでしる式２に相当する多数の精神
作用性化合物がウー（Wu）、テンプル
（Temple）、ニウ（New）および彼らの共同研究
者ほかにより開示された。これらの化合物は環状
イミド環、例えばスクシンイミド類、ダルタルイ
ミド類、フタルイミド類などからなる。Ａがメチ
レンである化合物は、殊に酸媒質中で実用使用に
対して不安定であるので、これらの化合物中のＡ
により規定される最も短い結合はエチレンであ
る。これらの化合物のより詳細な開示には、ウー
（Wu）ほか、米国特許第3717634号（1973年２月
２日特許）、テンプル（Temple）、米国特許第
4423049号（1983年12月27日発行）、およびニウほ
か（New and Yevich）、米国特許第4524206
（1985年６月18日特許）が参照される。 本発明の化合物から構造的に一層逸脱するもの
は前記出願において言及された他の技術に見出さ
れる。要するに、ここに記載するジアジニルピペ
ラリジン化合物は構造的に新規な認識強化薬であ
り、本発明に含まれる特定化合物を予想し、また
は自明にする技術的教示が存在しない。 発明の概要 構造的、 （式中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ
環であり、Ｙはカルボニルまたはメチレンであ
り、R¹は水素または低級アルキルであり、Ｚは
R²、R³−二置換したピリダジン、ピリミジンお
よびピラジン環系から選ばれるジアジニル環であ
る）一連の化合物。R²およびR³は独立に、水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、シアノ、トリフルオロメチルおよびハロゲン
から選ばれる。この系列の化合物は老年痴呆に悩
む老人医学患者に用いる製剤組成物に混合するこ
とができる。これらの化合物の代表的なものを試
験し、ラツトにおいてECS誘発記憶消失の予防が
示された。 発明の詳細な説明 最も広い観点において、本発明は老人精神病薬
特性を有し、構造式、 により確認されるＮ−メチレン環状アミドおよび
イミドの１−（４−ジアジニル）ピペリジニル誘
導体に関する。式において、ＸはC₂（エチレ
ン、アルキレン鎖またはＹおよびカルボニル基に
連結し例えばＹもまたカルボニルであるときフタ
ルイミド成分を与える１，２−ベンゾ環である。
Ｙはカルボニル基（Ｘが１，２−ベンゾ環である
ときのみ）またはCH₂である。式において、
R¹は水素または低級（C_1〜4）アルキルであるこ
とができ、ＺはR²、R³−二置換したピリダジン、
ピリミジンおよびピラジン環系から選ばれるジア
ジニル環であり、R²およびR³は独立に水素、低
級アルキル、低級ペルフルオロアルキル（例えば
トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチ
ル）、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、シア
ノおよびハロゲンから選ばれる。低級アルキルは
この分類に１〜４個の炭素原子が含まれることを
意味する。ハロゲンはＦ、Cl、BrまたはＩを意
味する。好ましい化合物には、Ｘはエチレンであ
り、Ｙはメチレンであり、R¹は水素であり、R²
およびR³は水素、トリフルオロメチル、および
ハロゲンから選ばれ、最も好ましいハロゲンは塩
素である。 本発明が、個々の鏡像異性体、鏡像異性体の混
合物、ジアステレオマーおよびジアステレオマー
の混合物を含む種々の立体異性体、例えば光学異
性体を含むことを理解されるべきであり、それら
は本系列の若干の化合物中へ組込むことができる
１個または２個の不斎炭素原子の存在に起因する
構造不斎の結果生ずることができる。個々の異性
体の分離は当業者によく知られた種々の方法の適
用により達成される。薬物用には薬剤に許容され
る酸付加塩、陰イオンが有機陽イオンの毒性また
は薬理活性に対する有意な一因とならない塩、が
若干の場合に好ましいかもしれない。酸付加塩は
構造の有機塩基と有機または無機の酸との、好
ましくは溶液中の接触による、または当業者に利
用できる文献に詳記された任意の標準的方法によ
る反応により得られる。有用な有機酸の例はカル
ボン酸例えばマレイン酸、酢酸、洒石酸、プロピ
オン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パ
ム酸、シクラム酸、ピバリン酸などであり、有用
な無機酸はハロゲン化水素酸例えばHCl，HBr、
HI；硫酸類、リン酸類などである。さらに本発
明には溶媒和形態例えば水和物、として存在する
任意の式の化合物もまた包含される。 本発明の化合物は図式１に示される一般法によ
り便宜に製造することができる。 図中１中、記号Ｘ、ＹおよびＺは前記のとおり
である。基本的にはピペリジンカルボン酸エステ
ル（）を適当なハロゲン化ジアジン（）とカ
ツプリングさせる。図式１においてエチルエステ
ルおよびクロリド基がそれぞれ化合物および
に示されているけれども、他の等価の基例えば他
のカルボン酸アルキルエステルおよび（または）
異なるハロゲン、を用いることができる。これら
の変更は化合物合成における有機化学当業者には
よく知られている。典型的には、化合物と化合
物との反応は反応溶媒例えばアセトニトリル中
で塩基例えば炭酸カリウムの存在下に起り生成物
（）を生ずる。生成物は水素化アルミニウム
リチウムで、適当な溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン中で還元すると反応中間体（R¹＝Ｈ）を生
ずることができ、あるいはエステルをアルデヒド
成分に変換する標準的方法を用いて化合物をア
ルデヒドに転化し、次にこれを有機金属試薬
R¹M（式中、Ｍは適当な金属陽イオンまたはグリ
ニヤール錯体を示す）で処理すると中間生成物
′が生ずる。第一級アルコール中間体（）ま
たは第二級アルコール（′）を塩化チオニルで
処理すると相当するクロロ化合物（）または
（′）が生じ、次いでそれと選んだ環状アミドま
たはイミド（）とをカツプリングさせると式
の所望の生成物が得られる。このカツプリング反
応は化合物と化合物との反応と同様に進行
し、この場合の好ましい反応溶媒はジメチルホル
ムアミドであり、塩基例えば炭酸カリウムが混合
される。環状アミド（イミド）化合物中の窒素原
子のアルキル化を促進するために、ヒドロキシル
基を異なる脱離基 （例えばトシラートまたはメシラート成分）に
有効に転化する中間体の他の転化法を用いて行
なうことができることは当業者に理解されよう。 式の生成物の製造に他の方法を利用でき、こ
の方法は図式２に示される。 図式２において、R¹、Ｘ、ＹおよびＺは前記
のとおりである。図式２に示される方法は一般に
式の生成物を図式１の一般法より高い収率で生
ずるけれども、図式１の一般的適用性を有しな
い。接触還元（化合物の化合物への転化）の
ため、接触還元に鋭敏でない環状アミド（イミ
ド）のみが使用できる。例えば化合物が１，２
−ベンゾ環である例えば化合物がフタルイミド
であるとき、ベンゾ環部分が次に１，２−シクロ
ヘキシル誘導体に還元されそれによりヘキサヒド
ロフタルイミド環系を生ずる。 前記を要約すると、式 （式中、R¹、Ｘ、ＹおよびＺは前記のとおり
である） の化合物の製造方法が記載されている。この方法
には、 (a) (1) 化合物と化合物

【式】 （式中、ＲはC_1〜6アルキル基であり、Ｑは適当
な置換基例えばクロリド、ブロミド、ヨージド、
フルフアート、ホスフアート、トシラート、メシ
ラートなどである） とをカツプリングさせて式、 の中間体を得、 (2) 中間体生成物を金属試薬R¹M（式中、Ｍは
適当なメタロイドイオンまたは錯体である）例
えば水素化アルミニウムリチウムまたはグリニ
ヤール試薬錯体で処理し、式、 の反応中間体を得、 (3) 中間体を適当な試薬で処理して、式の
OHを式、 の化合物中の脱離基Ｑに転化し、 (4) 中間体を式、 の環状アミド（イミド）化合物と反応させて式
の生成物を得る、 (b) (1) 式、 （式中、Ｘは１，２−ベンゾ環ではない）の環
状アミド（イミド）化合物を式、 のピリジン中間体と反応させて式、 の中間体化合物を得、 (2) 式の化合物を接触還元して式、 のピペリジン中間体化合物を得、 (3) 式の化合物を化合物Ｚ−Ｑとカツプリン
グさせて式の生成物を得る、 ことからなる方法群から選ばれる方法が含まれ
る。 本発明の化合物は一次スクリーニングとしてス
テツプダウン受動回避反応に対する電気痙攣シヨ
ツク誘発記憶消失の反転〔バンフイス（Banfis）
ほか、ジヤーオル・オブ・フアルマコロジカル・
メソーヅ（J.Pharmacol.Meth.）、８、255
（1982）；ヤンビク（Janvik）、アニユアル・レビ
ユー・オブ・フアルマコロジー（Ann.Rev.
Psychol.）、23、457（1972）；およびマクゴウグほ
か（Mc Gaugh and Petrinovich）、インタナシ
ヨナル・レビユー・オブ・ノイロバイオロジー
（Int.Rev.Neurobiology）、８、139（1965）参照〕
を用い向精神活性について評価した。この範例に
おける活性を有する対照化合物例えばプラミラセ
タム（Pramiracetam）、ピラセタム
（Piracetam）、アニラセタム（aniracetam）な
どが記憶過程に作用し、老年痴呆およびアルツハ
イマー病の治療に使用できると主張された。この
試験において、動物12体に薬物を投与し、30分後
に足のシヨツクを回避するためじつとしているよ
うに訓練する。訓練後すぐに動物に電気痙攣シヨ
ツクを与える。24時間後動物を学習挙動の記憶に
ついて試験し、降りることなく300秒間台上に留
まる動物を受動回避反応を記憶したとみなす。２
群の対照動物を比較に用い、１群はビヒクルおよ
び電気痙攣シヨツクを与え、他群はビヒクルおよ
び擬電気痙攣シヨツクを与える。ステツプダウン
に対する平均潜在期が電気痙攣シヨツク対照群
（プラシーボ対照群）に対する値より統計的に大
きく、擬電気痙攣シヨツク対照群に対する値と統
計的に異ならなければ試験化合物は所与投薬水準
で活性であるとみなされる。 試験化合物は、薬物群に対する結果が両対照群
と統計的に異ならなければ所与投薬水準で中間活
性を有するとみなされる。比較のため、薬物はす
べて皮下投与後試験したが、しかし、本系列の好
ましい化合物は薬物の皮下投与後の結果とほとん
ど変らない経口投与後の活性を示す。この点に関
し次の化合物が殊に好ましい：１−〔〔１−（２−
ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−２
−ピロリジノン、１−〔〔１−（２−クロロ−４−
ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−２
−ピロリジノン、１−〔〔１−（６−クロロ−２−
ピラジニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−
ピロリジノンおよび殊に、１−〔〔１−（２−トリ
フルオロメチル−４−ピリミジニル）−４−ピペ
リジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン。皮下投
与から経口投与に及ぶ匹敵する水準の能力の維持
は顕著な投薬利点であり、本化合物を従来技術参
照文献に記載された薬物と区別させる。さらに本
化合物は酸媒質中で不安定でなく、それは製造、
配合、輸送および貯蔵、並びに投薬における他の
利点である。 前記論議を要約すると、本化合物は認識および
記憶の強化における使用に殊に適する向精神性を
有する。従つて、本発明の他の観点は治療の必要
な哺乳動物における認識および記憶を強化する方
法に関し、それには上記哺乳動物に式の化合物
またはその製剤に許容される酸付加塩の有効量を
全身性投与することが含まれる。式の化合物の
投与および投与計画は参照化合物ピラセタム〔レ
イスベルグ（Reisbeyg）ほか、ドラグ・デベロ
ープメント・リサーチ（Drug Development
Research）、２：475〜480（1982）；ウエング
（Weng）ほか、レシヨナル・ドラグ・セラピー
（Rational Drug Therapy）、17(5)１〜４
（1983）；レイスベルグ（Reisberg）ほか「老人
精神病理学（Psychopatholagy in the Aged）」
コールほか（Cole and Barrett）編、レーベ
ン・プレス、ニユーヨーク、243〜245頁（1980）
参照〕およびプラミラセタム〔バトラー
（Butler）ほか、ジヤーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、27、684〜
691頁（1984）参照〕に対すると同様にすべきで
あると思われる。 認識強化薬または中枢神経系の穏刺激薬として
の式の化合物の有用性に加えて、化合物は電気
痙攣シヨツクから生ずる記憶消失の予防に有用で
あると認められた。そのような活性は正常な経年
および老年過程における記憶保持に関するだけで
なく、また臨床的に用いると電気痙攣シヨツクの
記憶消失生成効果に対する保護に有用であろう。
電気痙攣シヨツクはある種の精神医学患者、殊に
慣例薬理療法に対し治療抵抗性である抑うつ患者
の治療に使用される。これらの電気痙攣シヨツク
療法が適用される患者に好ましくない記憶消失の
副作用を誘発することはよく証明されている。薬
理試験において電気痙攣シヨツクの記憶消失生成
効果に対する保護に活性を示す本化合物は精神医
学療法における電気痙攣シヨツクの臨床使用に対
する有用な補佐であろう。 投薬および投与計画は個々の場合に確実な専門
家の判断を用い、受容体の年令、体重および状
態、投与経路並びに精神低下の性質および程度を
考慮して慎重に調整すべきであるけれども、一般
に一日量は経口的に与えられるときに約0.1〜約
10ｇ、好ましくは0.5〜５ｇであろう。ある場合
には十分な治療効果が低用量で得られるけれど
も、他の場合により大用量が必要であろう。臨床
薬理当業者に明らかなように、一日量に含まれる
式の化合物の量は当業者によつて理解されるこ
の原理および技術の実施に対する必要性を考慮し
て１回量または分割量で与えることができる。 用いた「全身性投与」という語は経口、舌下、
頬側、鼻側、皮膚、直腸、筋肉内、静脈内および
皮下投与を示す。一般には本発明の化合物を好ま
しい経路である経口的に投与するときに非経口的
に与えられる量と同様の効果を生ずるのに活性薬
物を多量に要することが認められよう。良好な臨
床実験によれば、本化合物を、有害または不適当
な副作用を起すことなく有効な向精神性効果を生
ずる濃度水準で投与することが好ましい。 治療には、本化合物は一般に式の化合物また
はその製剤に許容される酸付加塩の有効向精神性
量および製剤に許容される担体を含む薬剤組成物
として与えられる。そのような治療を行なう薬剤
組成物は本発明の少くとも１種の化合物の多量ま
たは少量（例えば95〜0.5％）を製剤担体と組合
せて含み、担体は１種またはより以上の無害、不
活性かつ製剤に許容される固体、半固体または液
体希釈剤、増量剤および配合補助剤を含むであろ
う。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単位
形態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計
算された用量の分数または倍数に相当する予定量
の薬物を有する物理的に分離された単位、であ
る。通常の実施において、投薬単位は１回量の
１、1/2、1/3またはより少量を含む。１回量は好
ましくは予定投与計画に従つて、１単位またはよ
り以上の投薬単位の１適用における投与で所望の
治療効果を生ずる十分な量、通常１日１、２、３
またはより以上の回投与する１日量の全量、1/2、
1/3またはより少量を含む。他の治療剤もまたそ
のような組成物中に存在できることが想像され
る。単位用量当り0.1〜１ｇの活性成分を与える
薬剤組成物が好ましく、通常、錠剤、トローチ、
カプセル、粉末、水性または油性懸濁液、シロツ
プ、エリキシルおよび水溶液として製造される。
好ましい経口組成物は錠剤、カプセルの形態であ
り、通常の賦形剤例えば結合剤（例えばシロツ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン）、
増量剤（例えばラクトース、糖、トウモロコシデ
ンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたは
グリシン）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは
シリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）および湿潤
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含むこと
ができる。式の化合物の通常の製剤ビヒクルと
の溶液または懸濁液は非経口組成物、例えば静脈
注射用水溶液または筋肉内注射用油性懸濁液に用
いられる。非経口に使用する所望の清澄性、安定
性および適合性を有するそのような組成物は活性
化合物0.1〜10重量％を水あるいは多価脂肪族ア
ルコール例えばグリセリン、プロピレングリコー
ルおよびポリエチレングリコールまたはそれらの
混合物からなるビヒクル中に溶解することにより
得られる。ポリエチレングリコールは不揮発性の
通常液体のポリエチレングリコールの混合物から
なり、それは水および有機液体に可溶性であり、
約200〜1500の分子量を有する。 特定態様の説明 本発明を構成する化合物およびその製法並びに
その生物学的活性は以下の実施例の考察から一層
十分に明らかになり、それらの実施例は単に例示
のために与えられ、本発明を領域または範囲で制
限すると解すべきでない。温度はすべて特定しな
いときには℃で示される。核磁気共鳴（NMR）
スペクトル特性は対照基準としたテトラメチルシ
ラン（TMS）に対する百万分率（ppm）で表わ
した化学シフト（δ）で示される。プロトン
（PMR）スペクトルデータ中の種々のシフトにつ
いて報告される相対面積は分子中の特定官能型の
水素原子の数に相当する。多重度に関するシフト
の性質はブロード一重線（bs）、一重線（ｓ）、多
重線（ｍ）、二重線(d)、二重線の二重線（dd）、
三重線（ｔ）または四重線（ｑ）として報告され
る。用いた略語はDMSO−d₆（ペルジユウテロジ
メチルスルホキシド）、CDCl₃（ジユウテロクロロ
ホルム）であり、他は慣用のものである。赤
（IR）スペクトルの説明は官能基同定値を有する
吸収波数（cm^-1）のみが示されている。IR測定
には希釈剤として臭化カリウム（KBr）を使用
した。全化合物は満足な元素分析値を与えた。 実施例 １ ２−〔〔１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジ
ニル〕メチル〕−1H−イソインドール−１，３
−（2H）ジオン この合成列は図式１（前掲）に示したより一般
的な合成の例示である。 Ａ １−（２−ピリミジニル）ピペリジン−４−
カルボン酸エチル（） イソニペコチル酸エチル（；31.44ｇ、0.2モ
ル）、２−クロロピリミジン（；22.91ｇ、
0.2モル）および炭酸カリウム（27.69ｇ、0.2モ
ル）のアセトニトリル（250ml）中の混合物を
24時間還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を蒸留（130〜170゜／
0.32トル）すると生成物44.1ｇ（94％）が透明
油状形態で得られた。 Ｂ ４−ヒドロキシメチル−１−（２−ピリミジ
ニル）ピペリジン（） エステル（；20ｇ、0.085モル）のテトラヒ
ドロフラン（200ml）中の溶液を０〜5゜に冷却
し、水素化アルミニウムリチウム（3.23ｇ、
0.085モル）を10分間にわたり徐々に添加した。
混合物を室温で30分間かくはんした。過剰の
LAHをアセトンでクエンチし、混合物を水3.2
ml、次に15％水酸化ナトリウム溶液3.2ml、次
に水9.7mlを加えることにより希釈した。生じ
た混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮するる
と油状物質が生じ、それを蒸留すると透明油状
生成物15ｇ（91％）、沸点140〜190゜／0.3トル、
が得られた。 Ｃ ４−クロロメチル−１−（２−ピリミジニル）
ピペリジン（） ヒドロキシメチル化合物（；7.73ｇ、0.04
モル）の塩化メチレン（40ml）中の溶液を０〜
5゜に冷却し、塩化チオニル（25ml）を徐々に加
えた。溶液を室温で12時間かくはんし、次いで
減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶
解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で押出し、塩
化メチレン層を減圧下に濃縮した。残留物を、
シリカゲル上で酢酸エチルを溶離剤として用い
てクロマトグラフイーを行なうと生成物7.7ｇ
（91％）が油状物質として得られた。 Ｄ 中間体とフタルイミドとの反応 炭酸カリウム（2.76ｇ、0.02モル）、フタル
イミド（1.47ｇ、0.01モル）および４−クロロ
メチル−１−（２−ピリミジニル）ピペリジン
（；2.12ｇ、0.01モル）のジメチルホルムア
ミド（50ml）を約50゜に24時間加熱した。ジメ
チルホルムアミド溶媒を減圧下に除去し、残留
物をアセトンに溶解して濾過した。濾液を減圧
下に濃縮すると粗生成物が得られ、それを、シ
リカゲル上で30％酢酸エチル−ヘキサンを溶離
剤として用いてクロマトグラフイーを行なつ
た。次いで生成物を酢酸エチルから再結晶する
と生成物0.95ｇ（20.5％）が白色結晶、融点
109〜111゜、の形態で得られた。 元素分析： 計算値（C₁₈H₁₈N₄O₂；Ｃ，67.06； Ｈ，5.64；Ｎ，17.38。 測定値：Ｃ，66.95；Ｈ，5.68；Ｎ，17.17。 NMR（CDCl₃）：1.35（２，ｍ）；1.74（２，
ｍ）；2.10（１，ｍ）；2.85（２，ｍ）；3.61
（２，ｄ，7.OHz）；4.76（２，ｍ）；6.40
（１，ｔ，4.8Hz）；7.79（４，ｍ）；8.27（２，
ｄ，4.8Hz）。 IR（KBr）：730，800，1360，1400，1515，
1540，1590，1710，1750，および2930cm
^-1。 実施例 ２ １−〔〔１−（２−ピリミジニル）−４−（ピペリ
ジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン この試験例は式の化合物のＸがアルキレン鎖
であるときに使用できる合成法の例示である（図
式２；前掲、参照 Ａ １−〔（４−ピペリジニル）メチル〕−２−ピ
ロリジン塩酸塩水和物（） １−（４−ピリジニルメチル）−２−ピロリジ
ノン塩酸塩（；15.05ｇ、0.0707モル；２−
ピロリジノンと塩化４−ピリジニルメチルとか
ら製造）、HCl（無水エタノール中の8N溶液、
10ml）および無水エタノール（100ml）の溶液
を、PtO₂（1.0ｇ）を用いて60psiで72時間水素
化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮
して白色固体を得た。粗生成物をイソプロパノ
ールから再結晶すると生成物13.03ｇ（83％）
が白色粉末、融点212〜214゜、として得られた。 Ｂ 中間体化合物と２−クロロピリミジンとの
反応 ピペリジニルメチルピロリジノン（；5.08
ｇ、0.0232モル）、２−クロロピリミジン
（2.67ｇ、0.0233モル）および炭酸カリウム
（7.09ｇ、0.0513モル）のジメチルホルムアミ
ド（60ml）中の混合物を50〜100゜の油浴中で14
時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。次
いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を、シリカ
ゲル上で酢酸エチル−アセトン混合物を溶離剤
として用いてクロマトグラフイーを行なうと生
成物4.7ｇ（78％）が白色結晶、融点144〜
147゜、として得られた。 元素分析： 計算値（C₁₄H₂₀N₄O）：Ｃ，64.59； Ｈ，7.74；Ｎ，21.52。 測定値：Ｃ，64.26；Ｈ，7.78；Ｎ，21.20。 NMR（CDCl₃）：1.29（２，ｍ）；1.71（２，
ｍ）；2.01（３，ｍ）；2.34（２，ｔ，7.4
Hz）；2.84（２，ｍ）；3.16（2d，7.0Hz）；
3.39（２，ｔ，6.8Hz）；4.73（２，ｍ）；6.40
（１，ｔ，4.7Hz）；8.26（2.d，4.7Hz）。 IR（KBr）：800，1360，1440，1515，1540，
1585，1675，および2930cm^-1。 実施例 ３ １−〔〔１−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−
４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノ
ン １−〔〔４−ピペリジニル）メチル〕−２−ピロ
リジノン塩酸塩（，実施例2Aで製造；20.1ｇ、
0.0922モル）、２，４−ジクロロピリミジン
（14.90ｇ、0.1モル）、炭酸ナトリウム（26.5ｇ、
0.25モル）およびジメチルホルムアミド（200ml）
の混合物を室温で14時間かくはんし、次いで70゜
に１時間加熱した。混合物を濾過し、減圧下に濃
縮した。粗残留物を、シリカ上で酢酸エチル／メ
タノール（95：５）を溶離剤として用いてクロマ
トグラフイーを行ない、それにより生成残留物を
２成分に分離した。主成分は灰白色粉末、融点
110〜114゜、として16ｇ（59％）得られ、所望の
２−クロロ−４−ピリミジニル異性体を示した。 元素分析： 計算値（C₁₄H₁₉ClN₄O）：Ｃ，57.04； Ｈ，6.50；Ｎ，19.01。 測定値：Ｃ，56.73；Ｈ，6.44；Ｎ，18.97。 NMR（CDCl₃）：1.30（２，ｍ）；1.78（２，
ｍ）；2.03（３，ｍ）；2.39（２，ｔ，7.4
Hz）；2.92（２，ｍ）；3.17（２，ｄ，7.0
Hz）；3.40（２，ｔ，6.8Hz）；4.35（２，
ｍ）；6.39（１，ｄ，6.0Hz）；7.98 １，ｄ，
6.0Hz）。 IR（KBr）：965，1150，1350，1360，1490，
1590，1685，2860および2950cm^-1。 実施例 ４ １−〔〔１−（４−クロロ−２−ピリミジニル）〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジ
ノン 他の異性体、４−クロロ−２−ピリミジニル化
合物は、クロマトグラフイーにより得られた小成
分から得られ、実施再３（前記）の反応生成物を
酢酸エチルから再結晶すると白色結晶、融点
143.5〜145.5゜、1.1ｇ（４％）が得られた。 元素分析： 計算値（C₁₄H₁₉ClN₄O）：Ｃ，56.04； Ｈ，6.50；Ｎ，19.01。 測定値：Ｃ，56.66；Ｈ，6.49；Ｎ，19.81。 NMR（CDCl₃）：0.9−2.1（５，ｍ）；2.25（２，
ｔ，５Hz）；2.75（２，ｔ，８Hz）；3.10
（２，ｄ，５Hz）；3.30（２，ｔ，５Hz）；
4.5−4.8（２，ｄ；6.45（１，ｄ，４Hz）；
8.13（１，ｄ，４Hz）。 IR（KBr）：1275，1350，1419，1512，1525，
1588、および1688cm^-1。 実施例 ５ １−〔〔１−（６−クロロ−２−ピラジニル）−４
−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン 実施例２および３に記載した手順を用い、１−
〔（４−ピペリジニル）メチル〕−２−ピロリジノ
ン塩酸塩（，12.5ｇ、0.0556モル）、２，６−
ジクロロピラジン（8.37ｇ、0.0556モル）、炭酸
カリウム（19.2ｇ、0.139モル）、およびDMF（150
ml）の混合物を室温で14時間かくはんし、次いで
70゜に１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を
減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから２
回再結晶すると黄褐色結晶、融点139〜142゜、
11.16ｇ（68％）が得られる。 元素分析： 計算値（C₁₄H₁₉ClN₄O）；Ｃ，57.04； Ｈ，6.50；Ｎ，19.01。 測定値：Ｃ，57.02；Ｈ，6.40；Ｎ，19.03。 NMR（CDCl₃）：1.34（２，ｍ）；1.77（２，
ｍ）；2.05（３，ｍ）；2.40（２，ｔ，7.2
Hz）；2.91（２，ｍ）；3.18（２，ｄ，7.0
Hz）；3.40（２，ｔ，6.8Hz）；4.30（２，
ｍ）；7.74（１，ｓ）；7.96（１，ｓ）。 IR（KBr）：835，1140，1275，1415，1460，
1490，1500，1565，1685，2840，および
2945cm^-1。 実施例 ６ １−〔〔１−（２−トリフルオロメチル）−４−ピ
リミジニル−４−ピペリジニル〕メチル〕−２
−ピロリジノン 実施例２および３に記載した手順を用い、１−
〔（４−ピペリジニル）メチル〕−２−ピロリジノ
ン塩酸塩（，21.85ｇ、0.1モル）および炭酸ナ
トリウム（26.5ｇ、0.25モル）のメタノール
（150ml）中の混合物を１時間還流した。次いでメ
タノールを減圧下に除去し、アセトニトリル
（150ml）を残留物に加えた。 混合物を冷却し、４−クロロ−２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン（18.28ｇ、0.1モル）を
加えながらかくはんした。混合物を室温で18時間
かくはんし、次いで濾過し、濾液を減圧下に濃縮
して濃残留物を得、それをヘキサン（100ml）で
洗浄すると固化した。生じた淡黄褐色粉末（23.8
ｇ、73％）をクロマトグラフ（シリカゲル上５％
メタノール／酢酸エチル）にかけると白色結晶、
融点118.5〜120.5゜、として19.8ｇ得られた。 元素分析： 計算値（C₁₅H₁₉F₃N₄O）：Ｃ，54.87； Ｈ，5.83；Ｎ，17.07。 測定値：Ｃ，54.50；Ｈ，5.86；Ｎ，16.80。 同様に式の多数の追加の化合物が製造され、
表１に示される。

【表】

【表】

【表】 実施例 30 ステツプダウン受動回避反応に対するECS誘発
記憶消失の反転 ステツプダウン受動回避手順において、ラツト
を、足のシヨツクを回避するためじつとしている
ように訓練した。２対照群（ｎ＝36／群）、ECS
対照および擬ECS対照、を要した。ECS対照動物
は活性化シヨツクグリツド（0.8mA）上の台上に
個々に、ビヒクル投与の30分後に置いた。動物は
台から容易に降りると直ちに足にシヨツクを受
け、速やかに台へ逃げることを学習した。動物が
降りて足にシヨツクをうけることなく２分間台上
に留まれば受動回避反応を習得したとみなした。
習得後直ちに、ECS対照動物をトランスコルニー
ル（transcorneal）電極により50nAの強度で
400msec間ECSを与えた。擬ECS対照動物はトラ
ンスコルニール電極に電流を通さないことを除い
てECS対照の記載に一致する方法で処理した。両
群に記憶試験24時間後に投薬した。動物を個々に
台上に置き、台上から活性化しないシヨツクグリ
ツド上へ降りる潜在期間を記録し、所定被験動物
が降りることなく300秒間台上に留まれば受動回
避反応を記憶したとみなした。擬ECS対照はこの
試験中台上に留まつて正常記憶を示し、ECS対照
は容易に300秒内に降り、記憶不足（すなわち記
憶消失）を示した。 ステツプダウン潜在評点を、300秒を100％記憶
に等しいとして記憶評点率に変換した。全薬物群
に対する記憶評点率をECSおよび擬ECS対照群の
両方に対しダンネツト（Dunnett）試験を用いて
評価した。少くとも１投薬群から得られた平均記
憶評点がECS対照群の記憶より有意に大きく、擬
ECS対照群記憶とは有意に異ならなければ、その
化合物はこの試験において活性であるとみなし
た。これは試験化合物がECSにより誘発された受
動回避仕事に対する記憶消失を反転したことを示
す。統計的にECS対照群以上の動物行動を起す
が、しかし擬ECS対対照群とは統計的に異ならな
い十分な行動を起さない化合物は「中間活性」を
有すると評点を与えた。これらの化合物はそのと
き統計的に動物行為を起すが記憶消失に対する完
全な保護を与えるには十分ではない。 実施例30に示した試験において選定した式の
化合物の生物活性は表２に示される。

【表】 ロリジノン

【表】 ン

【表】 リミジンカルボニト
リル

【表】 反転する化合物を示し、〓中間活性〓は
完全保護未満を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、 Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環であ
   り、 Ｙはカルボニル基または−CH₂−であつて、
   Ｘが１，２−ベンゾ環であるときのみＹはカル
   ボニルであり、 R¹は水素またはC_1〜4のアルキルから選ばれ、 ＺはR²、R³−二置換したピリダジン、ピリ
   ミジンおよびピラジン環系からなる群から選ば
   れるジアジニル環であつて、R²およびR³は独
   立に、水素、低級（C_1〜4）アルキル、低級アル
   コキシ、低級アルキルチオ、シアノ、トリフル
   オロメチル、ペンタフルオロエチルおよびハロ
   ゲンから選ばれる〕 の化合物、およびその製剤に許容される酸付加
   塩。 ２ Ｘがエチレンであり、R¹が水素である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R²およびR³が水素、ハロゲンおよびトリフ
   ルオロメチルから独立に選ばれる、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４ R²およびR³が水素、ハロゲンおよびトリフ
   ルオロメチルから独立に選ばれる、特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。 ５ 式の化合物が、２−〔〔１−（２−ピリミジ
   ニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−1H−イソ
   インドール−１，３−（2H）−ジオンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 式の化合物が、１−〔〔１−（２−ピリミジ
   ニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリ
   ジノンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ７ 式の化合物が、１−〔〔１−（２−クロロ−
   ４−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕
   −２−ピロリジノンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ８ 式の化合物が、１−〔〔１−（４−クロロ−
   ２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕
   −２−ピロリジノンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ９ 式の化合物が、１−〔〔１−（６−クロロ−
   ２−ピラジニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−
   ２−ピロリジノンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０ 式の化合物が、１−〔〔１−（２−トリフ
   ルオロメチル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−２
   −ピロリジノンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １１ 式の化合物が、１−〔〔１−（２−ピリミ
   ジニル）−３−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロ
   リジノンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １２ 式の化合物が、１−〔〔１−（２−ピリミ
   ジニル）−２−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロ
   リジノンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １３ 式の化合物が、１−〔〔１−（６−クロロ
   −３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル〕メチ
   ル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １４ 式の化合物が、１−〔〔１−（５−フルオ
   ロ−４−（メチルチオ）−２−ピリミジニル）−４
   −ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ 式の化合物が、１−〔〔１−（５−フルオ
   ロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メ
   チル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １６ 式の化合物が、１−〔〔１−（２，６−ジ
   クロロ−４−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕
   メチル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １７ 式の化合物が、１−〔〔１−（４，６−ジ
   クロロ−２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕
   メチル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １８ 式の化合物が、１−〔〔１−（６−クロロ
   −４−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチ
   ル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １９ 式の化合物が、１−〔〔１−（２−クロロ
   −６−メチル−４−ピリミジニル）−４−ピペリ
   ジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ 式の化合物が、１−〔〔１−（４−クロロ
   −６−メチル−２−ピリミジニル）−４−ピペリ
   ジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ 式の化合物が、１−〔〔１−（５−ブロモ
   −２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチ
   ル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２２ 式の化合物が、１−〔〔１−（５−クロロ
   −２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチ
   ル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２３ 式の化合物が、１−〔〔１−（５−ヨード
   −２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチ
   ル〕−２−ピロリジノンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ２４ 式の化合物が、１−〔〔１−（６−クロロ
   −２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル〕−４−
   ピペリジニル〕メチル−２−ピロリジノンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ 式の化合物が、１−〔〔１−（５，６−ジ
   クロロ−４−ピリダジニン）−４−ピペリジニル〕
   メチル−２−ピロリジノンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２６ 式の化合物が、１−〔〔１−（５−ブロモ
   −２−クロロ−４−ピリミジニル）−４−ピペリ
   ジニル〕メチル−２−ピロリジノンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ２７ 式の化合物が、１−〔〔２−メトキシ−４
   −ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチル−
   ２−ピロリジノンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ２８ 式の化合物が、４−〔４−（２−オキソロ
   リジン−１−イル）メチル〕−１−ピペリジニル〕
   −２−カルボニトリルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２９ 式の化合物が、１−〔〔１−〔２−（ペンタ
   フルオロエチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペ
   リジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ 式の化合物が、１−〔〔１−〔５−クロロ
   −２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニ
   ル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジ
   ノンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１ 式の化合物が、１−〔〔２，６−ビス（ト
   リフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピ
   ペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２ 式の化合物が、１−〔〔６−クロロ−３−
   ピリダジニル）−４−ピリミジニル〕メチル〕−２
   −ピロリジノンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３３ 式、 〔式中、 Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環であ
   り、 Ｙはカルボニル基または−CH₂−であつて、
   Ｘが１，２−ベンゾ環であるときのみＹはカル
   ボニルであり、 R¹は水素またはC_1〜4のアルキルから選ばれ、 ＺはR²、R³−二置換したピリダジン、ピリ
   ミジンおよびピラジン環系からなる群から選ば
   れるジアジニル環であつて、R²およびR³は独
   立に、水素、低級（C_1〜4）アルキル、低級アル
   コキシ、低級アルキルチオ、シアノ、トリフル
   オロメチル、ペンタフルオロエチルおよびハロ
   ゲンから選ばれる〕 の化合物、およびその製剤に許容される酸付加塩
   の有効量を含むことからなる哺乳動物における認
   識および記憶を強化する治療薬。 ３４ 式、 （式中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ
   環であり、Ｙはカルボニル基または−CH₂−で
   あり、R¹は水素または低級アルキルであり、
   ＺはR²、R³−二置換したピリダジン、ピリミ
   ジンおよびピラジン環系からなる群から選ばれ
   るジアジニル環であつて、R²およびR³は独立
   に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
   級アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル
   およびハロゲンから選ばれる） の化合物の製造方法であつて、 (A) 式 （式中、ＲはC₁〜C₆アルキル基である） の化合物と式、 Ｚ−Ｑ （式中、Ｚは前記のとおりであり、Ｑはクロ
   リド、ブロミド、ヨージド、スルフアート、ホ
   スフアート、トシラートまたはメシラート基か
   らなる群から選ばれる置換基である） の化合物とを反応させ、 (B) (A)の生成物と式、 R¹M （式中、R¹は前記のとおりであり、Ｍはメ
   タロイドイオンまたは錯体である） の金属試薬とを反応させ、 (C) (B)の生成物を、(B)の生成物のヒドロキシ基を
   置換基Ｑに転化できる試薬と反応させ、 (D) (C)の生成物と式、 （式中、ＸおよびＹは前記のとおりである） の環状アミド（イミド）と反応させること からなる式の化合物の製造方法。 ３５ 式、 （式中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ
   環であり、Ｙはカルボニル基または−CH₂−で
   あり、R¹は水素または低級アルキルであり、
   ＺはR²、R³−二置換したピリダジン、ピリミ
   ジンおよびピラジン環系からなる群から選ばれ
   るジアジニル環であつて、R²およびR³は独立
   に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
   級アルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル
   およびハロゲンから選ばれる） の化合物の製造方法であつて、 (A) 式 の環状アミド（イミド）と式、 （式中、R¹は前記のとおりであり、Ｑはクロ
   リド、ブロミド、ヨージド、スルフアート、ホ
   スフアート、トシラートまたはメシラート基か
   らなる群から選ばれる置換基である） の化合物とを反応させ、 (B) (A)の生成物を接触還元し、 (C) (B)の生成物と、 式、 Ｚ−Ｑ （式中、ＺおよびＱは前記のとおりである） の化合物とをカツプリングさせること、 からなる式の化合物の製造方法。