JPH0459731A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
抗ウイルス剤Info
- Publication number
- JPH0459731A JPH0459731A JP2171492A JP17149290A JPH0459731A JP H0459731 A JPH0459731 A JP H0459731A JP 2171492 A JP2171492 A JP 2171492A JP 17149290 A JP17149290 A JP 17149290A JP H0459731 A JPH0459731 A JP H0459731A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- virus
- carboxamide
- ribofuranosylimidazole
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、特定のイミダゾールヌクレオシド誘導体を有
効成分として含有する抗ウィルス剤に関するものである
。
効成分として含有する抗ウィルス剤に関するものである
。
［従来の技術］
抗ウイルス性化学療法剤として多くのヌクレオシド誘導
体が知られている。例えば、イドクスウリジン（ＩＣＵ
）、ビダラビン（アラＡ）、アシクロビル（ＡＣＶ）、
アシドチミジン（ＡＩＴ）などが特定のウィルス性疾患
の治療に使用されているが、対象疾患が限られていたり
、効果が十分でない、などの問題がある。リバビリンは
、ＤＮＡウィルスおよびＲＮＡウィルスに対して広範囲
で強力な抗ウィルス作用を示す化合物として知られてい
る［Ａｎｎ、 Ｎｅｗ Ｗｏｒｋ Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ
、、 ２８４ 。
体が知られている。例えば、イドクスウリジン（ＩＣＵ
）、ビダラビン（アラＡ）、アシクロビル（ＡＣＶ）、
アシドチミジン（ＡＩＴ）などが特定のウィルス性疾患
の治療に使用されているが、対象疾患が限られていたり
、効果が十分でない、などの問題がある。リバビリンは
、ＤＮＡウィルスおよびＲＮＡウィルスに対して広範囲
で強力な抗ウィルス作用を示す化合物として知られてい
る［Ａｎｎ、 Ｎｅｗ Ｗｏｒｋ Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ
、、 ２８４ 。
２７２〜２９２ （１９７７）］が、抗抗ウィルス剤が
十分ではなく、安全性にもａｍがある。
十分ではなく、安全性にもａｍがある。
［発明が解決すべき１１１ｉ１
上記のように、既に種々の抗ウイルス性ヌクレオシド誘
導体が開発され、利用に供されているものの、広範囲の
ウィルスに対して強力な抗ウィルス作用を有する化合物
としてはリバビリンが知られているにすぎず、より広範
囲のウィルスに、より強力に作用し且つ安全性の高い化
合物が求められていた。
導体が開発され、利用に供されているものの、広範囲の
ウィルスに対して強力な抗ウィルス作用を有する化合物
としてはリバビリンが知られているにすぎず、より広範
囲のウィルスに、より強力に作用し且つ安全性の高い化
合物が求められていた。
［１１題を解決するための手段］
本発明老らは、上記のような状況下で、有用な抗ウィル
ス剤を得るために種々研究を行った結果、置換基として
アルキニル基もしくはヒドロキシアルキニル基を有する
特定のイミダゾールヌクレオシド誘導体が上記のような
要求を満足し、各種ウィルスに対する広範囲のスペクト
ラムと強い阻害活性を有し且つ安全性においても優れて
いることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成し
た。
ス剤を得るために種々研究を行った結果、置換基として
アルキニル基もしくはヒドロキシアルキニル基を有する
特定のイミダゾールヌクレオシド誘導体が上記のような
要求を満足し、各種ウィルスに対する広範囲のスペクト
ラムと強い阻害活性を有し且つ安全性においても優れて
いることを見出し、さらに研究を進めて本発明を完成し
た。
すなわち、本発明は下記−殺伐［１］
アルキル基を示し、Ｒ、ＲおよびＲ４はそれぞれ水素原
子、水酸基の保護基またはりん酸残基を示し、Ｒ，Ｒ３
および［く４は同一であっても相異っていてもよい。］ で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体またはそ
の塩を有効成分として含有してなる抗ウィルス剤を提供
するものである。
子、水酸基の保護基またはりん酸残基を示し、Ｒ，Ｒ３
および［く４は同一であっても相異っていてもよい。］ で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体またはそ
の塩を有効成分として含有してなる抗ウィルス剤を提供
するものである。
一般式［Ｉ］においてＲ１が、ヒドロキシ低級アルキル
基である場合、Ｒ１は炭素数１０以下、好ましくは４以
下の任意の炭素数の直鎖状または分校状のアルキル基の
任意の位置に任意の数の水Ｗａ基を有するヒドロキシ低
級アルキル基である。
基である場合、Ｒ１は炭素数１０以下、好ましくは４以
下の任意の炭素数の直鎖状または分校状のアルキル基の
任意の位置に任意の数の水Ｗａ基を有するヒドロキシ低
級アルキル基である。
具体的には、ヒドロキシメチル、α−ヒドロキシエチル
、β−ヒドロキシエチル、α、β−ジヒドロキシエチル
、α−ヒドロキシプロピル、βヒドロキシプロピル、γ
−ヒドロキシプロピル、α、β−ジヒドロキシプロピル
、α、γ−ジヒドロキプロピル、β、Ｔ−ジヒドロキシ
プロピル、α−ヒドロキシメチルエチル、β−ヒドロキ
シメヂルエチル、α、β−ジヒドロキシメチルエチル、
α−ヒドロキシブチル、β−ヒドロキシブチル、γ−ヒ
ドロキシブチル、δ〜ヒドロキシブチル、α、β−ジヒ
ドロキシブチル、α、γ−ジヒドロキシブチル、α、δ
−ジヒドロキシブチル、α。
、β−ヒドロキシエチル、α、β−ジヒドロキシエチル
、α−ヒドロキシプロピル、βヒドロキシプロピル、γ
−ヒドロキシプロピル、α、β−ジヒドロキシプロピル
、α、γ−ジヒドロキプロピル、β、Ｔ−ジヒドロキシ
プロピル、α−ヒドロキシメチルエチル、β−ヒドロキ
シメヂルエチル、α、β−ジヒドロキシメチルエチル、
α−ヒドロキシブチル、β−ヒドロキシブチル、γ−ヒ
ドロキシブチル、δ〜ヒドロキシブチル、α、β−ジヒ
ドロキシブチル、α、γ−ジヒドロキシブチル、α、δ
−ジヒドロキシブチル、α。
β、γ−トリヒトＯキシブチル、β、γ、δ−トリヒド
ロキシブチルなどの炭素数１〜４１１！！のアルキル基
の任意の個所にヒトＯキシル基が置換されているヒドロ
キシ低級アルキル基を例示することができる。
ロキシブチルなどの炭素数１〜４１１！！のアルキル基
の任意の個所にヒトＯキシル基が置換されているヒドロ
キシ低級アルキル基を例示することができる。
Ｒ２Ｒ３および／またはＲ４が水酸基の保護基である場
合、これらはヌクレオシドの水酸基の保護基として常用
されている置換基で、二双上が同一であるか、それぞれ
異なるものである。具体的には、アセチル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリノルオロアセチル、メト
キシ７セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−
２メチル−２−ブテノイル、イソブチリル、ペンタノイ
ル、ベンゾイル、０−（ジブロモメチル）ベンゾイル、
０−（メトキシカルボニル ル、ｐ−フェニルベンゾイル、２．４．６−ドリメチル
ベンゾイル、ｐ−ｔ−ルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−
クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α−ナフト
イルなどのアシル基；メトキシメチル、エトキシメチル
、ｎ−プロポキシメチルなどのアルキルオキシメチル基
；１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ルなどの置換エチル基；ベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−へロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、αもしくはβ−ナ
フチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどのア
ルアルキル基；テトラヒドロビラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロビラン−４−イルなどのピラニル基
；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイン
プロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチル
ジ−ｔ−ブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−７チルジフエニルシリル、トリイソプロピルシリル、
テトライソプロとルジシ０キサニル（Ｔ Ｉ ＰＤＳ）
などのシリル基；エチリデン、１０ビリデン、インプロ
ピリデン、ベンジリデン、シクロへキシリデン、シクロ
ペンチリデン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデ
ン、ジメトキシメチリデンなどのアセタールまたはケタ
ール型保護基：メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−７トキシカルボニル カルボニル Ｒ 、Ｒ および／またはＲ４がりん酸残基である
場合、これらは、式［１１］または［１１１１で表わさ
れる。式［ＩＩ］および［Ｉ［［］におけるＭはりん酸
残基の陰電荷に対応する陽電荷を有する１個または複数
個のカチオンを示し、具体的には水素イオン、ナトリウ
ムイオン、カリウムイオン、力Ｊレシウムイオン、マグ
ネシウムイオン、アンモニウムイオンなどが例示される
。式［■］のりん酸残基は式［Ｉ］のイミダゾールヌク
レオシド誘導体におけるリボース骨格の１個の水酸基と
りん酸エステルを形成し、式［ＩＩ］のりん酸残基はリ
ボース骨格の２個の水酸基と環状りん酸エステルを形成
する。
合、これらはヌクレオシドの水酸基の保護基として常用
されている置換基で、二双上が同一であるか、それぞれ
異なるものである。具体的には、アセチル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリノルオロアセチル、メト
キシ７セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−
２メチル−２−ブテノイル、イソブチリル、ペンタノイ
ル、ベンゾイル、０−（ジブロモメチル）ベンゾイル、
０−（メトキシカルボニル ル、ｐ−フェニルベンゾイル、２．４．６−ドリメチル
ベンゾイル、ｐ−ｔ−ルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−
クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α−ナフト
イルなどのアシル基；メトキシメチル、エトキシメチル
、ｎ−プロポキシメチルなどのアルキルオキシメチル基
；１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ルなどの置換エチル基；ベンジル、フェネチル、３−フ
ェニルプロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−へロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、αもしくはβ−ナ
フチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどのア
ルアルキル基；テトラヒドロビラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロビラン−４−イルなどのピラニル基
；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイン
プロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル、メチル
ジ−ｔ−ブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−７チルジフエニルシリル、トリイソプロピルシリル、
テトライソプロとルジシ０キサニル（Ｔ Ｉ ＰＤＳ）
などのシリル基；エチリデン、１０ビリデン、インプロ
ピリデン、ベンジリデン、シクロへキシリデン、シクロ
ペンチリデン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデ
ン、ジメトキシメチリデンなどのアセタールまたはケタ
ール型保護基：メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−７トキシカルボニル カルボニル Ｒ 、Ｒ および／またはＲ４がりん酸残基である
場合、これらは、式［１１］または［１１１１で表わさ
れる。式［ＩＩ］および［Ｉ［［］におけるＭはりん酸
残基の陰電荷に対応する陽電荷を有する１個または複数
個のカチオンを示し、具体的には水素イオン、ナトリウ
ムイオン、カリウムイオン、力Ｊレシウムイオン、マグ
ネシウムイオン、アンモニウムイオンなどが例示される
。式［■］のりん酸残基は式［Ｉ］のイミダゾールヌク
レオシド誘導体におけるリボース骨格の１個の水酸基と
りん酸エステルを形成し、式［ＩＩ］のりん酸残基はリ
ボース骨格の２個の水酸基と環状りん酸エステルを形成
する。
式［Ｉ］のイミダゾールヌクレオシド誘導体は塩の形態
であってもよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸などの無機酸またはクエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ｔ−ルエンスルホ
ン酸などの有機酸との酸付加塩を例示することができる
。
であってもよく、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸などの無機酸またはクエン酸、酢酸、コハク酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ｔ−ルエンスルホ
ン酸などの有機酸との酸付加塩を例示することができる
。
−殺伐［１］で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘
導体は公知化合物であり、公知の方法で調製することが
できる［日本薬学会第１−０８年会、講演要旨集、第４
１頁、５ＥＯ６ ２−１ （１９８８） ：Ｃｈｅｉ
． Ｐｈａｒｔ Ｂｕｌｌ．、 ３６ （７） 、 ２
７３０、＜１９８８）：特開平１−２２１３８８号公報
］。
導体は公知化合物であり、公知の方法で調製することが
できる［日本薬学会第１−０８年会、講演要旨集、第４
１頁、５ＥＯ６ ２−１ （１９８８） ：Ｃｈｅｉ
． Ｐｈａｒｔ Ｂｕｌｌ．、 ３６ （７） 、 ２
７３０、＜１９８８）：特開平１−２２１３８８号公報
］。
一般式［Ｉ］で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘
導体の具体例を挙げれば以トの通りである。
導体の具体例を挙げれば以トの通りである。
５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミド： ５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１ーイル）−１
−βーＤーリボフラノシルイミダゾール＝４−カルボキ
サミド； ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサ
ミド； ５−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド： ５− （３．４−ジヒドロキシ−１−ブチン−１ーイル
）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボキサミド； ５−（３−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド； ５−（４−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド； ５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド： ５− （３．４−ジヒドロキシ−１−ペンチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボキサミド： ５−（４．５−ジヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル
）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボキサミド； ５−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４
−カルボキサミド； ５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル〉−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド； ５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール４−カルボキサ
ミド； ５−（３−メチル−５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１
−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ／シルイミダゾール−
４−カルボキサミド。
ル−４−カルボキサミド： ５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１ーイル）−１
−βーＤーリボフラノシルイミダゾール＝４−カルボキ
サミド； ５−（３−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサ
ミド； ５−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イル）１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド： ５− （３．４−ジヒドロキシ−１−ブチン−１ーイル
）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボキサミド； ５−（３−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド； ５−（４−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド； ５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド： ５− （３．４−ジヒドロキシ−１−ペンチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボキサミド： ５−（４．５−ジヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル
）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボキサミド； ５−（４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４
−カルボキサミド； ５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル〉−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド； ５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール４−カルボキサ
ミド； ５−（３−メチル−５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１
−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ／シルイミダゾール−
４−カルボキサミド。
上記例示化合物のリボース骨格の水酸基、特に５位の水
酸基がリン酸残基で保護された化合物、および上記例示
化合一の塩酸塩、硫酸塩、コハク酸なども同様に好まし
い化合物として例示することができる。
酸基がリン酸残基で保護された化合物、および上記例示
化合一の塩酸塩、硫酸塩、コハク酸なども同様に好まし
い化合物として例示することができる。
式［Ｉ］のイミダゾールヌクレオシド誘導体は、優れた
抗ウィルス活性を示す。即ち、例えば、水癩性口内炎ウ
ィルス（νｅｓｉｃｕｌａｒ ５ｔＯ１ｌｌａｔｉｔｉ
Ｓｖｉｒｕｓ ） 、レオウィルス（Ｒｅｏｖｉｒｕｓ
） 、バラインフルエンザウィルス（Ｐａｒａｉｎｆｌ
ｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ）、コクサラキーウィルス（
Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ ） 、ポリオウィル
ス（Ｐｏｌｉｏ ｖｉｒｕｓ ） 、単純ヘルペスウィ
ルス（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ）
、ワクシニアウィルス（Ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ
） 、インフルエンザウィルス、シンドビスウイルス（
Ｓｉｎｄｂｉｓ ｖｉｒｕｓ ）、セムリキ森林熱ウィ
ルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ ｆｏｒｅｓｔ ｖｉｒｕｓ）な
どのウィルスによる細胞変性効果を極めて低濃度で抑制
することができる。他方、式［１］のイミダゾールヌク
レオシド誘導体は細胞に対する青竹が低く安全性の高い
ものである。式［１１においてＲＲおよび／またはＲ４
が保護基またはりん酸残基である化合物も勿論本発明の
抗ウィルス剤の有効成分として使用される。
抗ウィルス活性を示す。即ち、例えば、水癩性口内炎ウ
ィルス（νｅｓｉｃｕｌａｒ ５ｔＯ１ｌｌａｔｉｔｉ
Ｓｖｉｒｕｓ ） 、レオウィルス（Ｒｅｏｖｉｒｕｓ
） 、バラインフルエンザウィルス（Ｐａｒａｉｎｆｌ
ｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ）、コクサラキーウィルス（
Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｖｉｒｕｓ ） 、ポリオウィル
ス（Ｐｏｌｉｏ ｖｉｒｕｓ ） 、単純ヘルペスウィ
ルス（Ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ）
、ワクシニアウィルス（Ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ
） 、インフルエンザウィルス、シンドビスウイルス（
Ｓｉｎｄｂｉｓ ｖｉｒｕｓ ）、セムリキ森林熱ウィ
ルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ ｆｏｒｅｓｔ ｖｉｒｕｓ）な
どのウィルスによる細胞変性効果を極めて低濃度で抑制
することができる。他方、式［１］のイミダゾールヌク
レオシド誘導体は細胞に対する青竹が低く安全性の高い
ものである。式［１１においてＲＲおよび／またはＲ４
が保護基またはりん酸残基である化合物も勿論本発明の
抗ウィルス剤の有効成分として使用される。
本発明の抗ウィルス剤の有効成分である式［Ｉ］の化合
物またはその塩の投与量は、患者の重篤度、薬物に対す
る忍容性などにより異なり、最終的には医師の判断によ
り決定されるべきものであるが、通常成人１日当り０．
０２〜２ｇであり、これを１回または分割して投与する
ことができる。投与方法は投与ルートに適した任意の方
法をとることができる。
物またはその塩の投与量は、患者の重篤度、薬物に対す
る忍容性などにより異なり、最終的には医師の判断によ
り決定されるべきものであるが、通常成人１日当り０．
０２〜２ｇであり、これを１回または分割して投与する
ことができる。投与方法は投与ルートに適した任意の方
法をとることができる。
本発明の抗ウィルス剤は任意慣用の製剤方法により投与
用に調製することができる。
用に調製することができる。
たとえば経口投与用の製剤である場合には、消化管から
の吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル剤、散
剤、糖衣錠、顆粒剤などの固型剤：シロップ剤、懸濁剤
、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい。固型
剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤；乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウム、
ソルビット、グリシンなどの賦形剤ニステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカな
どの潤滑剤：馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤：あるいは湿
潤剤、安定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的配慮に
より選択使用して製剤化することができる。液剤の場合
は、補助剤として必要に応じてソルビットシロップ、メ
チルセルロース、グルコース／糖シＯツブ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂な
どの懸濁化剤もしくは乳化剤：ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸
などの防腐剤を用いることができる。
の吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル剤、散
剤、糖衣錠、顆粒剤などの固型剤：シロップ剤、懸濁剤
、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい。固型
剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤；乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウム、
ソルビット、グリシンなどの賦形剤ニステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカな
どの潤滑剤：馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤：あるいは湿
潤剤、安定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的配慮に
より選択使用して製剤化することができる。液剤の場合
は、補助剤として必要に応じてソルビットシロップ、メ
チルセルロース、グルコース／糖シＯツブ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂な
どの懸濁化剤もしくは乳化剤：ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸
などの防腐剤を用いることができる。
注射投与用の製剤を調製する場合は、本発明の有効成分
である本発明の式［Ｉ］の化合物またはその塩に必要に
よりＤＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化
剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注
射剤とする。
である本発明の式［Ｉ］の化合物またはその塩に必要に
よりＤＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化
剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注
射剤とする。
し実施例］
以下に、試験例および製剤例により本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
試験例
細胞変性効果抑制および細胞毒性の測定（ｉ）被験化合
物 被験化合物として、特開平１−２２１３８８号公報に具
体的に記載された以下の３個の化合物を用いた。
物 被験化合物として、特開平１−２２１３８８号公報に具
体的に記載された以下の３個の化合物を用いた。
化合物Ａ：５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボ キサミド 化合物Ｂ：５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボ フラノシルイミダゾール−４−カル ボキサミド 化合物Ｃ：５−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフ ゛ラノシルイミダゾール−４−カルボ キサミド （ｉｉ）試験−１ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ
ＣｈｅＩｌｏｔｈｅｒａｐｙ。
イミダゾール−４−カルボ キサミド 化合物Ｂ：５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボ フラノシルイミダゾール−４−カル ボキサミド 化合物Ｃ：５−（４−ヒドロキシ−１−ブチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフ ゛ラノシルイミダゾール−４−カルボ キサミド （ｉｉ）試験−１ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ
ＣｈｅＩｌｏｔｈｅｒａｐｙ。
ＶＯｌ、２８．ＮＱｌ、ｌ）、８４−８９ （１９８５
）に記載された方法に従って、被験化合物によるウィル
スの細胞変性効果の抑制、および被験化合物の細胞毒性
を調べた。
）に記載された方法に従って、被験化合物によるウィル
スの細胞変性効果の抑制、および被験化合物の細胞毒性
を調べた。
即ち、マイクロタイタープレート中でｙｅｒ。
細胞をコンフルエントな状態に培養し、この培養細胞に
各種のウィルスストック液を１００ ｒＣＩＤ ｓＯ（
Ｔｉ５ｓｕｅ ｃ’！ｉ／１ｔｕｒｅ ｔｎｔｅｃｔｉ
Ｊｅ ｏＯ３ｅ −５０）の量で接種した（１ＣＣＩＤ
５ｏは培養細胞の５０％を感染させるに必要なウィルス
接種量に相当する）、細胞にウィルスが吸着した１時間
後に、残存ウィルスを除去し、３％胎児牛血清および各
種濃度の被験化合物を含むイーグル最少必須培地で置換
した。被験化合物で処置しないウィルス感染培養細胞に
おいてウィルスによる１００％細胞変性効果（ＣＰＥ）
が観察されるようになった直後に、被験化合物で処置し
たウィルス感染培養細胞におけるＣＰＥを測定した。ウ
ィルスによるＣＰＥを５０％抑制するのに必要な被験化
合物の濃度を求めた。結果は第１表に示した。
各種のウィルスストック液を１００ ｒＣＩＤ ｓＯ（
Ｔｉ５ｓｕｅ ｃ’！ｉ／１ｔｕｒｅ ｔｎｔｅｃｔｉ
Ｊｅ ｏＯ３ｅ −５０）の量で接種した（１ＣＣＩＤ
５ｏは培養細胞の５０％を感染させるに必要なウィルス
接種量に相当する）、細胞にウィルスが吸着した１時間
後に、残存ウィルスを除去し、３％胎児牛血清および各
種濃度の被験化合物を含むイーグル最少必須培地で置換
した。被験化合物で処置しないウィルス感染培養細胞に
おいてウィルスによる１００％細胞変性効果（ＣＰＥ）
が観察されるようになった直後に、被験化合物で処置し
たウィルス感染培養細胞におけるＣＰＥを測定した。ウ
ィルスによるＣＰＥを５０％抑制するのに必要な被験化
合物の濃度を求めた。結果は第１表に示した。
細胞毒性は次のようにして測定した。即ち、ウィルス非
感染のＶｅｒＯ細胞、並びに、ウィルス感染のｙｅｒｏ
細胞を各種濃度の被験化合物で処置しインキュベートし
た。ウィルス感染ｖｅｒ。
感染のＶｅｒＯ細胞、並びに、ウィルス感染のｙｅｒｏ
細胞を各種濃度の被験化合物で処置しインキュベートし
た。ウィルス感染ｖｅｒ。
細胞についてウィルスによる細胞変性効果（ＣＰＥ）が
観察された時に、被験化合物で処置したウィルス非感染
Ｖｅｒｏ細胞について顕微鏡により形態学的観察を実施
した。細胞の離脱および形態の変性を細胞毒性の指標と
し、細胞毒性を発揮する被験化合物の最少濃度を求めた
。結果は第１表に示した。
観察された時に、被験化合物で処置したウィルス非感染
Ｖｅｒｏ細胞について顕微鏡により形態学的観察を実施
した。細胞の離脱および形態の変性を細胞毒性の指標と
し、細胞毒性を発揮する被験化合物の最少濃度を求めた
。結果は第１表に示した。
ここで用いたウィルスは、バラインフルエンザウィルス
タイプ３ （ＡＴＣＣＶＲ−９３） 、レオウィルスタ
イプ１ （ＡＴＣＣＶＲ−２３０）、シンドビスウイル
ス及びコクサラキーウィルスＢ４ ［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
、、エフ、ｌ）、１８７−１９４ （１９７５）］、並
びにセムリキ森林熱ウィルス（ＡＴＣＣＶＲ−６７）で
あった。
タイプ３ （ＡＴＣＣＶＲ−９３） 、レオウィルスタ
イプ１ （ＡＴＣＣＶＲ−２３０）、シンドビスウイル
ス及びコクサラキーウィルスＢ４ ［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
、、エフ、ｌ）、１８７−１９４ （１９７５）］、並
びにセムリキ森林熱ウィルス（ＡＴＣＣＶＲ−６７）で
あった。
（ｉｉｉ）試験−２
試験−１と同一の試験を被験化合物を変えて行った。結
果は第２表に示した通りである。
果は第２表に示した通りである。
（１ｖ）試験−３
培養細胞として大由来腎細胞ＭＤＣＫを用い、インフル
エンザウィルス ５１５７およびＢ ／ Ｙａｍａａａｔａ／ １ ／
７ ３を用いて試験−１の方法を以下のごとく一部修正
して被験化合物の細胞変性効果抑制を測定した。
エンザウィルス ５１５７およびＢ ／ Ｙａｍａａａｔａ／ １ ／
７ ３を用いて試験−１の方法を以下のごとく一部修正
して被験化合物の細胞変性効果抑制を測定した。
即ち、マイクロタイタープレート中で、ＭＤＣＫ細胞を
コンフルエントな状態に培養し、この細胞培養物に各種
のウィルスストック液を１ ０ＴＣＩＤ５ｏの量で接種
した。細胞にウィルスが吸着した３０分後に、残存ウィ
ルスを除去し、０．２％牛血清アルブミンならびに各種
濃度の被験化合物を含むグルコースおよびビタミン類強
化イーグル最少必須培地で置換した。Ａ／にｕｍａｍｏ
ｔｏ／ Ｙ ５ １５７を用いた系ではさらに１０μ９
／ｄのトリプシンを添加した。以下、試験−１と同様に
ウィルスによるＣＰＥを５０％抑制するのに必要な被験
化合物の濃度を求めた。
コンフルエントな状態に培養し、この細胞培養物に各種
のウィルスストック液を１ ０ＴＣＩＤ５ｏの量で接種
した。細胞にウィルスが吸着した３０分後に、残存ウィ
ルスを除去し、０．２％牛血清アルブミンならびに各種
濃度の被験化合物を含むグルコースおよびビタミン類強
化イーグル最少必須培地で置換した。Ａ／にｕｍａｍｏ
ｔｏ／ Ｙ ５ １５７を用いた系ではさらに１０μ９
／ｄのトリプシンを添加した。以下、試験−１と同様に
ウィルスによるＣＰＥを５０％抑制するのに必要な被験
化合物の濃度を求めた。
結果は第３表に示した通りである。
第３表
第１表〜第４表から明らかなように、本発明の化合物は
各種のウィルスによる細胞変性効果を抑制することがで
き、他方、細胞毒性が低く安全性の高いものである。
各種のウィルスによる細胞変性効果を抑制することがで
き、他方、細胞毒性が低く安全性の高いものである。
製剤例１
錠剤の製造
５−ニブニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミド １０９コーンスターチ
６５ｇカルボキシメチルセルロース ポリビニルピロリドン ３ｇ 常法により１錠１００■の錠剤を調製する。錠剤１錠中
、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミドを１０■を含有する。
ル−４−カルボキサミド １０９コーンスターチ
６５ｇカルボキシメチルセルロース ポリビニルピロリドン ３ｇ 常法により１錠１００■の錠剤を調製する。錠剤１錠中
、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミドを１０■を含有する。
製剤例２
散剤およびカプセル の
５−（３−ヒドロキシ−１−ブＯビンー１−イル）−１
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド ２０９本発明で用いるイミダゾールヌク
レオシド誘導体は、各種ウィルスによる細胞変性効果を
強く抑制し、他方、細胞毒性は低く安全性の高いもので
ある。従って、該イミダゾールヌクレオシド誘導体を有
効成分とする本発明の抗ウィルス剤は医薬品として極め
て優れたものであり、その意義は大きい。
−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキ
サミド ２０９本発明で用いるイミダゾールヌク
レオシド誘導体は、各種ウィルスによる細胞変性効果を
強く抑制し、他方、細胞毒性は低く安全性の高いもので
ある。従って、該イミダゾールヌクレオシド誘導体を有
効成分とする本発明の抗ウィルス剤は医薬品として極め
て優れたものであり、その意義は大きい。
Claims (1)
- （１）下記一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはヒドロキシ低級アルキ
ル基を示し、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ水
素原子、水酸基の保護基またはりん酸残基を示し、Ｒ＾
２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一であっても相異っていて
もよい。］ で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体またはそ
の塩を有効成分として含有してなる抗ウィルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2171492A JP2908844B2 (ja) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | 抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2171492A JP2908844B2 (ja) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | 抗ウイルス剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0459731A true JPH0459731A (ja) | 1992-02-26 |
| JP2908844B2 JP2908844B2 (ja) | 1999-06-21 |
Family
ID=15924102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2171492A Expired - Lifetime JP2908844B2 (ja) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2908844B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335032B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-01-01 | Schering Corporation | Orally administrable solid dosage form |
-
1990
- 1990-06-29 JP JP2171492A patent/JP2908844B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6335032B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-01-01 | Schering Corporation | Orally administrable solid dosage form |
| US6337090B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-01-08 | Schering Corporation | Orally administrable solid ribavirin dosage forms and process for making them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2908844B2 (ja) | 1999-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4861759A (en) | Antiviral compositions and methods | |
| US5750578A (en) | Use of betulin and analogs thereof to treat herpesvirus infection | |
| US4963533A (en) | Therapeutic application of dideoxycytidinene | |
| GB1585615A (en) | Composition and method for combating virus infections | |
| CA1318850C (en) | Pharmaceutical products | |
| Ahmad et al. | Synergism between anti-rhinovirus antivirals: various human interferons and a number of synthetic compounds | |
| US5254539A (en) | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine | |
| US6136813A (en) | Pharmaceutical treatment | |
| AU748836B2 (en) | Methods for preventing and treating pestivirus infection and associated diseases | |
| CA1261265A (en) | METHOD OF MEDICAL TREATMENT OF HUMAN VIRAL DISEASES UTILIZING 1-.beta.-D-RIBOFURANOSYL-1,2,4-TRIAZOLE-3- CARBOXAMIDE | |
| JPH05507719A (ja) | 薬学的治療 | |
| Smee et al. | Antiviral activity and mode of action of ribavirin 5′-sulfamate against Semliki Forest virus | |
| Diana et al. | Chemotherapy of virus diseases | |
| US5116822A (en) | Therapeutic application of dideoxycytidinene | |
| JP2908844B2 (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| Steffenhagen et al. | Evaluation of 6-azauridine and S-iododeoxyuridine in the treatment of experimental viral infections | |
| CA2176392C (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection | |
| BG63815B1 (bg) | Използване на аминопуринови антивирусни средства за лечение и профилактика на латентни инфекции, причинени от херпесни вируси | |
| Huffman et al. | COMPARISON OF THE DEVELOPMENT OF RESISTANT STRAINS OF TYPE 1 HERPES SIMPLEX VIRUS TO IN VITRO ANTIVIRAL ACTIVITY OF 5‐IODO‐2‐DEOXYURIDINE OR RIBAVIRIN | |
| Swallow et al. | The laboratory selection of antiviral agents | |
| US6541472B1 (en) | Compounds, compositions and methods for preventing and treating pestivirus infection and associated diseases | |
| AU690159B2 (en) | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections | |
| Hahn | Virazole (ribavirin) | |
| JP2001055326A (ja) | ナフタセンジオン化合物を含有する抗ウイルス剤 | |
| CA3190455A1 (en) | Cold medicine and antiviral medicine |