JPH0459781A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、抗菌作用を有するセファロスポリン誘導体に
関する。

発明の開示 抗菌作用を有するセファ０スポリン誘導体としては、特
開昭６３−２０１１９１号公報、特開昭６２−１５２３
８３号公報等に記載されたものが公知であるが、本発明
のセファロスポリン誘導体は、文献未記載の新規化合物
であり、下記一般式（１）で表される。

（式中、ＸおよびＹの一方はメチレン基を示し、他方は
硫黄原子を示し、 Ｚは低級アルキレン基を示し、 Ｒ１は窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれた
ヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環チオメチル基を示
し、該ヘテロ環チオメチル基のへテロ環部分は低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ基また
はヒドロキシ基を有していてもよく、 Ｒ２はカルボキシ基またはカルボキシレート基を示す。

） 上記一般式（１）で表される本発明の化合物は、広い範
囲のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗
菌活性を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフィロコ
ッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ
　ａｕｒｅｕｓ　ＰＤＡ−２０９−Ｐ）、ストレプトフ
ッカス−ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
ｐｎｅｕｉｏｎＩａｅ）およびコリネバクテリウム・ジ
フテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ−１ｅｒｉｕａ　＋Ｈｐ
ｈｔｈｅｒ４ａｅ）に対して優れた抗菌活性を示す。さ
らに、ブドウ糖非醗酵菌に対しても優れた抗菌活性を示
す。また、本発明化合物は、生体内への吸収性か良く、
薬効の持続時間が長く、毒性が低いという特性を有し、
耐性菌、臨床分離菌に対しても優れた効果を示す。さら
に、本発明化合物は、安定性が高く、吸収、排出性にも
優れる。

すなわち、腎排出が高く、胆汁移行も良好である。

また肺を含めた各臓器への分布が高い。最小阻止濃度と
最小殺菌濃度との差か少なく、免疫抑制作用、アレルギ
ー作用などの副作用が少ない。

従って、本発明の化合物は、各種病原細菌に起因する人
、動物、魚類の疾病の治療薬として有用であり、また医
療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である。

本明細書において示される各基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基かあげられる。

カルボキシ低級アルキル基としては、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４
−カルボキンブチル キンペンチル、６−カルボキシヘキシル等のアルキル基
部分の炭素数か１〜６のカルボキシアルキル基があげら
れる。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン
、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６のアルキ
レン基があげられる。

ヘテロ環チオメチル基のへテロ環部分としては、窒素原
子および硫黄原子からなる群より選ばれたヘテロ原子を
１〜４個有する不飽和へテロ環基が挙げられ、例えば、
１，３．４−チアジアゾリル、１、２．３−チアジアゾ
リル、１，２．４−チアジアゾリル、１，２．４−トリ
アゾリル、１．２。

３−トリアゾリル、１．３．４−１−リアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、１．２−チアゾリル、１、３−チ
アゾリル、イミダゾリル、１，２．４トリアジニル等の
５員または６員環の単環へテロ環基を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、
２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル、４−ヒドロ
キシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシ
ヘキシル、１。

２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル等を例示できる。

次に、前記一般式（１）で表される本発明化合物の代表
的な例を第１表に示す。

（以下、余白） 本発明の化合物および原料化合物は種々の方法で製造す
ることができるが、例えば、下記反応工程式−１から反
応工程式−６ｂに示される方法により製造することがで
きる。

反応工程式−１ （式中、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ、Ｒ”　、
Ｒ’およびＲ５はそれぞれ水素原子またはエステル残基
を示す。） 上記反応工程式−１において、本発明化合物を一部に含
む一般式（１−ａ）で表される化合物は、一般式（３）
で表されるカルボン酸化合物またはそのカルボキシ基が
活性化された化合物と、一般式（２）で表されるアミノ
化合物を通常のアミド結合生成反応にて反応させること
により製造することができる。

上記Ｒ３、ＲＪおよびＲ５で表されるエステル残基とし
ては、通常のエステル残基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキ
ル基；ベンジル、ベンズヒドリル、α−フェネチル、β
−フェネチル、ａ、　β−ジフェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペン
チル、６−フェニルヘキシル等のアルキル部分の炭素数
が１〜６の（モノまたはジ）フェニル低級アルキル基；
ビニル、アリル、クロチル、２−ペンテニル、２−へキ
セニル等の炭素数２〜６のアルケニル基；シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ、ル
、シクロへブチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８の
シクロアルキル基；シクロヘキシルメチル、２−シクロ
ヘキシルエチル、３−シクロへキシルプロピル、４−シ
クロへキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチル、６
−シクロへキシルヘキシル、シクロプロピルメチル、２
−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シ
クロへブチルエチル、シクロオクチルメチル等のシクロ
アルキル部分の炭素数が３〜８でありアルキル部分の炭
素数が１〜６であるシクロアルキル（低級）アルキル基
を例示することができる。

前記のエステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級ア
ルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、倒
木ば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
炭素数１〜６の低級アルコキシ基：ニトロ基：カルボキ
シ基；シアノ基；および水酸基からなる群より選ばれた
置換基を１〜３個、またはメチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオ
キシ等の炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基を有
していてもよい。

また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子を１〜３個、水
酸基、メルカプト基、上記の低級アルコキシ基、上記の
低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アミノ基、上記の低級アルキル基、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
、プロピルアミノ、ブチルアミノ等の（モノまたはジ）
低級アルキルアミノ基、上記の低級アルカノイルアミノ
基またはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチ
ルチオ等の低級アルキルチオ基が置換していてもよい。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、カルボン酸化合物（３）とアミ
ン化合物（２）とを縮合剤の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法：すなわち、カルボン酸化合物（３
）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これとアミン化合物（２）を反応させる方法； Ｃ）活性エステル化法：すなわち、カルボン酸化合物（
３）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これとアミン化合
物（２）とを反応させる方法；ｄ）カルボン酸化合物（
３）を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし
、これとアミン化合物Ｃ）とを反応させる方法； ｅ）カルボン酸化合物（３）の低級アルコールエステル
とアミン化合物（２）とを高温、高圧下に反応させる方
法； ｆ）カルボン酸化合物（３）を酸ハロゲン化物、すなわ
ちカルボン酸ハライドとし、これとアミン化合物（２）
を反応させる方法などが例示できる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（１−ａ）で表される化合物は、縮合剤の存在下
、一般式（２）で表されるアミン化合物に一般式（３）
で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不活性溶
媒の存在下に反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（Ｖ
ｉｌｓｍｅｌｅｒ）試薬、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）　、２゜２−一ビリジニルジスフィドー
トリフェニルポスフィン等の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ
）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロト
ン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、１゜トリアルキルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３，０１
ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オ
クタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
セン−７などの有機塩基、モノトリメチルシリルアセト
アミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基が例示
できる。

また、上記の反応において、一般式■で表されるアミン
化合物に対する一般式（３）で表されるカルボン酸化合
物の使用割合は、１〜１０％モル量、好ましくは１〜３
倍モル量とするのがよい。一般式（２）で表されるアミ
ン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モル−
４０倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量とするのが
よい。

上記の反応は、−２０’Ｃ〜１００’Ｃ１好ましくは一
り０℃〜５０”Ｃの温度条件下に３０分〜２４時間、好
ましくは３０分〜１０時間程度で行なわれる。

なお、上記の一般式（２で表されるアミン化合物と一般
式（３）で表されるカルボン酸化合物との反応において
、基Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５がカルボキシ基の場
合、一般式（１）で表される目的化合物のカルボキシ基
と一般式（２）で表されるアミン化合物のカルボキシ基
とが縮合した化合物が得られる場合がある。この場合に
は、酸触媒、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ
酢酸などの無機酸または有機酸存在下に、該縮合化合物
を加水分解することにより本発明化合物を一部に含む一
般式（１）で表される化合物を得ることができる。

（以下余白） 反応工程式−２ （４）′ １式中、Ｒ’　ｓ　Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同じ、Ｒ
６はアジド基、フェニル酢酸アミド基またはフタルイミ
ド基を示す。コ 上記の反応工程式−２は、一般式（４）で表される化合
物を、その置換基であるＲ６の種類に応じて、還元反応
、加水分解反応またはヒドラジン分解反応に付すことに
より、一部新規化合物を包含する一般式（２で表される
化合物を製造する方法である。

上記の反応工程式において、基Ｒ６がアジド基の場合、
一般式（２）で表される化合物は一般式（４）で表され
る化合物を無溶媒または適当な不活性溶媒の存在下に還
元剤を作用させて、得られる。

この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。

還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。

一般式（４）で表される化合物に対する還元剤の使用割
合は等モル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍モ
ル量とするのがよく、また該反応は通常−３０℃〜５０
℃、好ましくは一１０℃〜１０℃にて行なわれ、３０分
〜１０時間程度で終了する。

また、基Ｒ６がフェニル酢酸アミド基の場合には、無溶
媒または不活性溶媒中、一般式（４）で表される化合物
を加水分解反応に付すことにより一般式（２）で表され
るアミン化合物が得られる。

この反応は、後述の反応工程式−５ａと実質的に同様に
行なうことができ、反応方法および反応条件（例えば、
加水分解触媒、溶媒、反応温度、反応時間等）は、反応
工程式−５ａの説明を参照することができる。

基Ｒ６がフタルイミド基の場合には、無溶媒または不活
性溶媒中、一般式（４）で表される化合物をヒドラジン
またはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分解反
応に付すことにより一般式（２で表されるアミン化合物
が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタルール、エタノー
ル等のアルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジ
ン誘導体としてｉｔ、メチルヒドラジン、エチルヒドラ
ジン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン等のアリール置換ヒドラジンなどを例示できる。

一般式（４）で表される化合物に対するヒドラジンまた
はヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル量
、好ましくは１〜２倍モル量用（１られ、また該反応は
通常０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃にて行なわれ
、１〜４０時間程度で反応Ｃｔ終了する。

なお、上記反応で得られた一般式（３）で表される化合
物において、基Ｒ３がエステル残基の場合、生成物を後
述の反応工程式−５８の脱エステル化反応と実質的に同
様な方法にて脱エステル化し、基Ｒ３が水素原子の化合
物に導くことができる。

（以下余白） 反応工程式−３ Ｒ４ （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＺは前記と同し。〕反応
工程式−３は、一般式（５）で表される化合物を、その
置換基であるＲ６の種類に応じて、還元反応、加水分解
反応またはヒドラジン分解反応に付すことにより、一般
式（６）で表される第一アミン化合物を製造し、次いで
該第−アミン化合物に一般式ｑ）で表されるカルボニル
化合物を反応させることにより、一般式（３）で表され
る化合物を製造する方法である。

一般式（６）で表される化合物を製造する場合の還元反
応、加水分解反応およびヒドラジン分解反応において、
それぞれの反応方法および反応条件は、前記反応工程式
−２記載のものを適用することができる。

また、一般式（３）で表される化合物を得る反応は、無
溶媒または不活性溶媒の存在下で行うことができる。こ
の反応に用いられる不活性溶媒は特に限定されないが、
例えば反応工程式−１に示される不活性溶媒が例示でき
る。

一般式（６）で表される化合物に対する一般式σ）で表
される化合物の使用割合は、少なくとも０．５倍モル量
、好ましくは０．８〜１．２倍モル量とするのかよい。

反応温度は０〜５０℃、好ましくは１５〜２５℃で行な
うのがよい。

（以下余白） 反応工程式−４ ０ＯＲ３ キシ基、 Ｒ８はアジド基、アミノ基、フタルイミド基、フェニル
酢酸アミド基または基： ［式中、Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同じ、Ｒ７はハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
カンスルホニルオキシ基または低級アルキル基、ハロゲ
ン原子もしくはニトロ基で置換されていてもよいアリー
ルスルホニルオ（式中、Ｒ’　、Ｒ５およびＺは前記と
同じ。）Ｒ９は上記Ｒ１における置換基を有していても
よいヘテロ環部分を示す。〕 本発明化合物のセファロスポリン骨格に置換基としてチ
オメチル基を導入する方法には種々の方法があるが、そ
の方法の一例を反応工程式−４に示す。

すなわち、適当な不活性溶媒中、一般式［Ｆ］）で表さ
れる化合物と一般式（９）で表されるチオール化合物と
を、塩基性化合物の存在下に反応させることにより、本
発明化合物を一部包含する一般式００）で表されるヘテ
ロ環チオメチル基を有する化合物を得る。

一般弐〇で表される化合物において、Ｒ７で表されるハ
ロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等が
挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げ
られ、また低級アルキル基、ハロゲン原子もしくはニト
ロ基で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ
基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスル
ホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。

上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジン等の第３級アミン類などの有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物を例示できる。

不活性溶媒としては、前記の反応工程式−１で使用され
る溶媒を広く用いることができる。

一般式（８）で表される化合物に対する一般式（９）で
表される化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好
ましくは１〜２倍モル量とするのがよく、一般式（９）
で表される化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、
少なくとも等モル量、好ましくは等モル−２倍モル量と
するのがよい。反応温度は一１０℃〜１００℃、好まし
くは０〜５０℃で行なうのがよい。

斯くして、一般式００）で表されるヘテロ環チオメチル
基を有する化合物を得る。

（以下余白） ｃ式中、Ｒ１は前記と同じ、 Ｒ３１、Ｒ”およびＲ５１は、それぞれ）ｊ３　、Ｒ４
およびＲ５におけるエステル残基を示し、ＲＩＯは保護
基を有することのあるアミノ基を示す。コ一般式（１−
ｃ）で表されるカルボン酸誘導体は、一般式（１−ｂ）
で表されるエステル化合物を脱エステル化反応に付すこ
とにより製造することができる。

Ｒむにおけるアミノ基の保護基としては、通常の保護基
、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等の炭
素数１〜６の低級アルカノイル基；モノクロロアセチル
、モノフルオロアセチル、モノブロモアセチル、モノヨ
ードアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル
、トリフルオロアセチル、３−クロロプロピオニル、２
゜３−ジクロロプロピオニル、３．３．３−）ジクロロ
プロピオニル、４−クロロブチリル、５−クロロペンタ
ノイル、６−クロロヘキサノイル、３−フルオロブロピ
オニル、４−フルオロブチリル等のハロゲン原子が１〜
３個置換した炭素数２〜６の低級アルカノイル基；ベン
ジル、ａ−フェネチル、β−フェネチル、３−フェニル
プロピル、ベンズヒドリル、トリチル等のフェニル基を
１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が１〜６のフェ
ニル（低級）アルキル基；フェニルメトキシカルボニル
、１−フェニルエトキシカルボニル、２−フェニルエト
キシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニル、
４−フェニルブトキシカルボニル、５−フェニルペンチ
ルオキシカルボニル、６−フエニルヘキジルオキシカル
ボニル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基；メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６
の低級アルコキシカルボニル基などを例示できる。

上記脱エステル化反応は、無溶媒または適当な不活性溶
媒中、加水分解触媒の存在下に行なわれる。使用される
不活性溶媒としては、前記反応工程式−１で例示された
不活性溶媒が例示できる。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス酸
、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、酸
型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩基性化
合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等の
トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１゜５−ジ
アザビシクロ［４，３，０］　ノネン−５，１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７などの有機塩基
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が
例示できる。

上記脱エステル化反応は、Ｒ３１，Ｒ４１またはＲ５１
が、例えばベンジル基等の接触還元法により容易に脱離
するエステル残基の場合には、接触還元法によっても行
なうことができる。接触還元法に用いられる触媒として
は、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸化白金、白金黒
、白金線、白金板、スポンジ状白金、コロイド状白金等
）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム黒、塩化パラ
ジウム、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、パラジウ
ム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、スポン
ジ状パラジウム等）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッ
ケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等）コバルト触媒
（例えば、還元コバルト、ラネーコノ、くルト等）、鉄
触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば
、還元鉄、ラネー鉄等）等を例示できる。

上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、一般
式（１−ｂ）で表される化合物に対する酸または塩基の
使用割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０
倍モル量とするのがよい。また、該反応は一２０℃〜８
０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で、３
０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度行なえば
よい。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−ｂ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。該反応は、０〜２００℃、好ましく
は０〜１００℃の温度条件下で、３０分〜４８時間、好
ましくは３０分〜６時間程度行なえばよい。

（以下余白） ［式中、Ｒ１、Ｒ３、ＲＡ　、Ｒ５、Ｘ、ＹおよびＺは
前記と同じ、 Ｒ目は前記Ｒ１°で示した保護基を有するアミノ基の保
護基を示す。］ チアジアゾリル基の５位がアミノ基である一般式（１−
ｅ）で表される本発明の化合物は、チアジアゾリル基の
５位が置換アミノ化合物である一般式（１−ｄ）で表さ
れる本発明の化合物を、前記反応式−５ａの脱エステル
化反応の条件と実質的１こ同様な条件下で反応に付すこ
とにより得ることができ、例えば、無溶媒または適当な
溶媒の存在下、酸性化合物または塩基性化合物を作用さ
せるか、または接触還元反応に付すことにより得られる
。

該反応に使用される溶媒としては、特に制限ｉｔなく、
例えば、反応工程式−１において例示された溶媒が挙げ
られる。

上記の酸性化合物としては、前記反応工程式−５ａで例
示された酸性化合物が挙げられるが、酸性化合物の好ま
しい例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無
機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、酸型
イオン交換樹脂等力（例示できる。これらの酸性化合物
のうち、液体でものは溶媒を兼ねて用いることできる。

また、塩基性化合物としては、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコ
リン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−
５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，２３オクタン、
１．８−ジアザビシフｏ　［５，４，Ｑ］ラウンセン−
７などの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機
塩基、チオ尿素、尿素等の尿素化合物などが例示できる
。

反応系に水を加える場合、水は酸性化合物または塩基性
化合物に対して、１０〜８０ｖ／ｖ％程度が好ましく、
さらに反応終了後、１０〜２０倍量加えるのがよい。

一般式（１−ｄ）で表される本発明化合物に対する酸性
化合物または塩基性化合物の使用割合は、等モル−１０
０倍モル量、好ましくは２〜１０倍モル量とするのがよ
い。また、反応温度は一２０℃〜８０℃、好ましくは一
１０℃〜５０℃とするのがよい。反応時間は１〜２４時
間程時間路了する。

反応工程式−５ｂの反応を接触還元反応で行なう場合、
接触還元反応の条件（例えば、接触還元触媒、触媒量、
溶媒、反応温度、反応時間等）は、前記の反応工程式−
５ａの接触還元反応条件を援用できる。

このようにして本発明化合物を一部含む一般式（１−ｃ
）で表されるアミン化合物を得る。

（以下余白） 反応工程式−５ｃ 位の脱エステル化およびＲ”で表されるアミノ基の保護
基を除去する脱保護基反応を同時に行い、一般式（１−
ｇ）で表される化合物を得る反応であり、前記反応工程
式−５８または５ｂと実質的に同一の条件で行えるが、
このとき加水分解触媒として、酸類を用いるのが好まし
く、さらに好ましくは無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛
、塩化鉄、塩化スズ、三フッ化ホウ素等のルイス酸やト
リフルオロ酢酸等の有機酸を例示できる。

（以下余白） ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１，Ｒ３１、Ｒ”Ｒ５
１、ＸＳＹおよびＺは前記と同じである。］本反応は、
一般式（１−ｆ）で表される化合物の４反応工程式−６
ａ ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙおよび２は前
記と同じ、Ａはハロゲン原子、Ｒ’２は低級アルキル基
またはカルボキシ低級アルキル基を示す。コ この反応工程式−６ａは、無溶媒または不活性溶媒下、
一般式（１−ｈ）で表される化合物に一般式（１１）で
表される化合物を反応させ、一般式（１−ｊ）で表され
る化合物を得るものである。一般式（１１）で表される
化合物において、Ａで表されるハロゲン原子としては、
塩素、ヨウ素、臭素、フッ素が挙げられる。

反応に際しては、予め一般式（１−ｈ）で表される化合
物にシリル化剤を反応させて、一般式（１−ｈ）で表さ
れる化合物が有するカルボキシ基を保護するのが好まし
い。かかるシリル化剤としては、種々の低級アルキルシ
リル化剤が使用可能であるが、とりわけ、Ｎ、０−ビス
トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を使用するの
が好ましい。　溶媒としては、この反応に悪影響を与え
ない溶媒であれば、いずれの溶媒も使用でき、例えば上
記反応工程式−１に使用されるものが例示できる。

一般式（１−ｈ）で表される化合物に対するシリル化剤
は１〜１０モル量、好ましくは２〜３倍モル量とするの
がよい。反応温度は０〜６０℃、好ましくは１５〜２０
℃で行なわれ、通常５〜２０時間で反応は完結する。

反応精製物は、陰イオン交換樹脂等で処理することによ
り、一般式（１−ｊ）で表される本発明化合物が得られ
る。

（以下余白） ｃ式中、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５、Ｒ’２、ＸおよびＹは前
記と同じ。］ 前記反応工程式−６８と同様にして、一般式（１−ｈ）
で表される化合物を一般式（１１）で表される化合物と
反応させ、一般式（１−１）で表される化合物を得、こ
れをトリフルオロ酢酸等の酸性化合物を用いて、脱エス
テル化反応させて、一般式（ｌ−ｊ）で表される化合物
を得るものである。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むも
のである。これらの異性体は、慣用の分割法、例えば、
光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する方法などで
分離することができる。

本発明化合物は、通常、−船釣な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとじて錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、全開、注射剤（液剤、懸濁剤等）
な７どが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体として、この分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン
、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収
促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン
、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸な
どの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる
。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として、こ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブド
ウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、
カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。全開の形態に
成形するに際しては、担体として、従来公知のものを広
く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる
。注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく
、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール
、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙
げることができる。なお、この場合等強性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色材
、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該
治療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよ
びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例え
ば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロ°
−ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式で表される
化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範囲に選
択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とするのが
よい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限ｉｔなく、各種
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
などに応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合に
は経口投与される。

また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ
酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに
は必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔
内投与される。全開の場合１こｉｔ直腸内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は一日当り体重１ｋｇ当り１〜１
００５ｇ、好ましくは５〜２０■とするのがよく、該製
剤は、１日に２〜４回シこ分けて投与することができる
。

（以下余白） 〈実施例〉 以下、参考例、実施例、製剤例および薬理試験に基づい
て、本発明をより詳細に説明する。

参考例１ ２−フタルイミドオキシメチル−１，５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン３．５ｇをエタノール３５１
！に懸濁し、これにヒドラジン水和物０．２７ｘｌを加
えて、１時間加熱還流した。室温に冷却した後、不溶物
を濾去し、濾液を濃縮乾固した。次いで、残渣をクロロ
ホルム５０１！に懸濁し、不溶物を濾去した後、濾液を
濃縮乾固した。

そして、残渣をメタノール５０１！に溶解し、２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−オキソ酢酸０．９５ｇを加え、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を留去した後、残渣にエーテルを加えて生じた
白色粉末を濾取して、標配化合物３．３１ｇを得た。

ｍｐ　：１４５〜１４７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ４．８８　（２Ｈ，ｓ）　、６゜ ６．３１　（ＩＨ，ｓ）　、６゜ ７．３４　（２０Ｈ，ｂｓ）、 ８．１２　（２Ｈ，ｂｓ） 参考例２ δ　（ｐｐｍ）　　： ０１　　（ＩＨ，ｓ）　　、 ３５　　（ＩＨ，ｓ）　　、 ７、　５３　　（ＩＨ，ｓ） ボキシレート ベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−フタルイミド−３
−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−４−
メチルチアゾール−２−イルチオメチル）イソセフェム
−４−カルボキシレート１゜１８ｇをジメチルホルムア
ミド２１に溶解した。

次いで、−１０℃に冷却し、２Ｍメチルヒドラジンのテ
トラヒドロフラン溶液１３Ｆ！を滴下した。滴下終了後
、反応液を一１０℃に保ちつつ４０分間攪拌した。

上記反応液に酢酸エチル２０　ｙｉｌおよび水２０１ｋ
を加えて振盪し、分岐した。そして、その酢酸エチルを
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、溶媒を留去してベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−
アミノ−３−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
チル−４−メチルチアゾール−２−イルチオメチル）イ
ソセフェム−４−カルボキシレートを得た。これをジメ
チルホルムアミド２０ν！に溶解し、水冷下で（Ｚ）　
−２（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）酢酸０．９ｇ、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１８ｇを加え、さ
らにジシクロへキシルカルボジイミド０．２８ｇを加え
て、室温で１５時間反応させた。そして、不溶物を濾去
し、濾液を酢酸エチル２００　ｙｌおよび水２００　ｙ
ｌを用いて抽出した。次いで、その酢酸エチルを飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃
縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール−ｍ２０：１）を用い
て精製し、微黄色粉末の標記化合物０゜９ｇを得た。

ｍｐ：１１７〜１２０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１ｇ　（
３Ｈ，ｓ）　、２．６６〜３．１８（２Ｈ，ｍ）　、３
．７９〜４．１１　（ＩＨ，ｍ）　、４゜０１　（２Ｈ
，ｓ）　、４．３６　（２Ｈ，ｑ）　、４゜８６　（２
Ｈ，ｓ）　、５．７０　（ＩＨ，ｄｄ）　、６゜０８　
（ＩＨ，ｓ）　、６．３２　（ＩＨ，ｓ）　、６゜３５
　（ＩＨ，ｓ）　、６．８１　（ＩＨ，ｓ）　、６゜８
４　（ＩＨ，ｓ）　、６．９５〜７．７０　（４１Ｈ。

ｍ）　、８．１６　　（２Ｈ，ｂｓ）　、９．３７　　
（ＩＨ。

ｄ） 参考例３ ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）ベンズヒ
ドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（５−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメチル−４−メチルチアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレートを出発原料として用いたほかは、参考例２と
同様にして微黄色の標記化合物を得た。

ｍｐ：１１２〜１１５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）： ２．１９　（３Ｈ，ｓ）　、３．６１　（２Ｈ，ｑ）、
３．６９　（２Ｈ，ｓ）　１．４．２２　（２Ｈ，ｑ）
、４．７〜５．１　（３Ｈ，ｍ）　、５．７９　（ＩＨ
。

ｄｄ）　、５．８２　（２Ｈ，ｂｓ）　、５．９５　（
１Ｈ，ｓ）　　、６．　０７　　（ＩＨ，ｓ）　　、６
．４８　　（ＩＨｓ）　　、６．　６６　　（ＩＨ，ｓ
）　　、６．　８８　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　２４
　　（４０Ｈ，ｓ）　　、７．　５１（Ｉ　Ｈ，ｓ） 参考例４ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　（ｐｐｍ）　　：２
．７１〜３．１６　　（２Ｈ，ｍ）　、３．７１〜４゜
１５　　（ＩＨ，ｍ）　　、４．３２　　（２Ｈ，Ｑ）
　　、４゜８８　　（２Ｈ，ｓ）　、５．６４　　（２
Ｈ，ｓ）　　、５゜７１　　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．１
１　　（ＩＨ，ｓ）　、６゜３−４　　（ＩＨ，ｓ）　
、６．３７　　（ＩＨ，ｓ）　　、６゜８３　　（ＩＨ
，ｓ）　、６．８８　　（ＩＨ，ｓ）　　、６゜９１〜
７．６８　　（４１Ｈ，ｍ）　、８．１５　　（２Ｈ。

ｂｓ）　　、９．　３５　　（ＩＨ，ｄ）参考例５ ボキシレート ベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−フタルイミド−３
−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イルチオメチル）−イソセフェム
−４−カルボキシレートを出発原料として用いたほかは
、参考例２と同様にして微黄色粉末の標記化合物を得た
。

ｍｐ　：１１ｇ〜１２０℃ パラメトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（１−ジベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを出発原料として用いたほか
は、参考例２と同様にして微黄色粉末の標記化合物を得
た。

ｍｐ：１２１〜１２５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３７　（
２Ｈ，ｑ）　、３．７５　（３Ｈ，ｓ）、４．３２　（
２Ｈ，ｑ）　、４．８４　（２Ｈ，ｓ）、５．０１　（
ＩＨ，ｄ）　、５．１９　（２Ｈ，ｓ）、５．６５　（
２Ｈ，ｓ）　、５．７８　（ＩＨ，ｄｄ）、６．３０　
（ＩＨ，ｓ）　、６．４１　（ＩＨ，ｓ）、６．４３　
（ＩＨ，ｓ）　、６．８８　（ＩＨ，ｓ）、６．８９　
（２Ｈ，ｄ）　、７．３４　（３２Ｈ，ｓ）、７．８８
　（ＩＨ，ｓ）　、８．１４　（２Ｈ，ｂｓ）、９．６
７　（２Ｈ，ｄ） 参考例６ ノ）アセトアミド］　−３−（４−カルボキシ−３ベン
ズヒドリル（６５，７Ｓ）−７−フタルイミド−３−（
４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−５−
イルチオメチル）インセフェム−４−カルホキシレー）
１．１８ｇをジメチルホルムアミド２′Ｉ！に溶解した
。次いで、−１０℃に冷却し、２Ｍメチルヒドラジンの
テトラヒドロフラン溶液１１！を滴下した。滴下終了後
、反応液を一１０℃に保ちつつ４０分間攪拌した。

水５０１！に上記反応液を加え、生じた粉末を濾取し、
乾燥させて、ベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−アミ
ノ−３−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾ
ール−５−イルチオメチル）イソセフェム−４−カルボ
キシレートを得た。

上記粉末をジメチルホルムアミド２１！に溶解し、Ｎ、
Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド０゜８５１！を
加えて、室温に保ちつつ３０分間攪拌し、この溶液を溶
液Ａとした。

また、（Ｚ）−、，２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イ／Ｉ／）　−２−（１，５ジベン
ズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイ
ミノ）酢酸１．１３ｇをジメチルホルムアミド５１に溶
解し、水冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．
２３ｇ、ジシクロへキシル力ルポジシミド０．３６ｇを
この順に加え、室温で１時間攪拌した。そして、不溶物
を濾去し、濾液に上記溶液Ａを加えて、室温にて１５時
間反応させた。

水１００猷に上記反応液を加えて、生じた粉末を濾取し
、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール：水−１００：　１０　
：　１）を用いて精製し、微黄色の標記化合物０．９１
ｇを得た。

ｍｐ　：１０８℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６０〜３
．２１　（２Ｈ，ｍ）、 ３．７２−４．０１　（ＩＨ，ｍ）　、４．３１　（２
Ｈ，Ｑ）　、４．８４　（２Ｉ（、ｓ）　、５．６９　
（１Ｈ，ｄｄ）　　、６．　０１　　（１１（、ｓ）　
　、６．　３６（ＩＨ，ｓ）　　、６．　４１　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　、６．　８０（１１（、ｓ）　　、　６．
　８９〜７．　６８　　（３１Ｈ，ｍ）８、　１４　　
（２Ｈ，ｂｓ）　　、　９．　３１　　（ＩＨ，ｄ）参
考例７ 一ト パラメトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソチアゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを出発原料として用いたほかは、参考例６と同様
にして微黄色の標記化合物を得た。

ｍｐ：１１１℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　（ｐｐｍ）　　：３
、　４１　　（２Ｈ，Ｑ）　　、３．　８１　　（３Ｈ
，ｓ）　　、４、　２９　　（２Ｈ，Ｑ）　　、４．　
８５　　（２Ｈ，ｓ）　　、５、　０５　　（ＩＨ，ｄ
）　　、　５．　１６　　（２Ｈ，ｓ）　　、５、　７
１　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６．　２９　　（ＩＨ，ｓ
）　　、６、　３８　　（ＩＨ，ｓ）　　、　６．　４
３　　（ＩＨ，ｍ）　　、６、　９１　　（２Ｈ，ｄ）
　　、７．　１５〜７．　６８　　（２３Ｈ，ｍ）　　
、　８．　　１３　　　（２Ｈ，ｂｓ）　　、　　９．
　　６６（ＩＨ，ｄ） 実施例１ ルボン酸 参考例２で得たベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−［
（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオ
キシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセト
アミド］　−３−（５−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメチル−４−メチルチアゾール−２−イルチオメチル
）インセフェム−４−カルボキシレート０．８７ｇにア
ニソール０．５ｙｌおよびトリフルオロ酢酸４．５１１
を加え、室温にて２時間攪拌した。

次いで、この反応液にジエチルエーテル５０ν！を加え
て、生じた粉末状固形物を濾取し、水２０１に懸濁した
。そして、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を滴当量加え
て、ｐＨを３とし、液中の粉末状固形物を濾取し、水洗
して微黄色粉末の標記化合物０．２ｇを得た。

ｍｐ：１１６℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２２　（
３Ｈ，ｓ）　、２．９〜３．３　（２Ｈ。

ｍ）　、３．７３　（２Ｈ，ｓ）　、３．８５〜４．１
０　（ＩＨ，ｍ）　、４．３５　（２Ｈ，Ｑ）、５．２
３　（２Ｈ，ｓ）　、５．６０　（ＩＨ，ｄｄ）、６．
６９　（ＩＨ，ｓ）　、７．７２　（ＩＨ，ｓ）、８、
　１４　　（２Ｈ，ｂｓ）　　、　９．　３８　　（Ｉ
Ｈ，ｄ）実施例２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　　δ　（ｐｐｍ）　　：２
、　２２　　（３Ｈ，ｓ）　　、　３．　２〜５．　９
　　（６Ｈ。

ｍ）　　、　３．　７２　　（２Ｈ，ｓ）　　、　５．
　２２　　（２Ｈ。

ｓ）　　、　６．　７２　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．　
７４　　（ＩＨ。

ｓ）　　、　８．　１１　　（２Ｈ，ｂｓ）、　　９．
　６１　　（ＩＨ。

ｄ） 実施例３ ルボン酸 参考例３で得たベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［
（Ｚ）　−２−（５−アミノ−１，２，４＝チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオ
キシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセト
アミド］　二３−　（５−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルメチル−４−メチルチアゾール−２−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを用いて、
実施例１と同様にして微赤色粉末の標記化合物を得た。

ｍｐ：１０１℃（変色） 参考例４で得たベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−［
（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４チアジアゾール
−３−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ
−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］　−３−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−イ
ソセフェム−４−カルボキシレートを用いて、実施例１
と同様にして微黄色粉末の標記化合物を得た。

ｍｐ：１０８℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０１〜３
．２１　（２Ｈ，ｍ）　、３．８０〜４゜１２　（ＩＨ
，ｍ）　、４．３８　（２Ｈ，ｓ）　、５゜２１　（２
Ｈ，ｓ）　、５．２２　（２Ｈ，ｓ）　、５゜６６　（
ＩＨ，ｄｄ）　、６．７１　（ＩＨ，ｓ）　、７゜７５
　（ＩＨ，ｓ）　、８．１２　（２Ｉ（、ｂｓ）　、９
゜４０　（ＩＨ，ｄ） 実施例４ ７Ｒ）　−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１゜２．
４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１゜５−ジベ
ンズヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシ
イミノ）アセトアミド］　−３−（１−ベンズヒドリル
オキシカルボニルメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
を用いて、実施例１と同様にして微黄色の標記化合物を
得た。

ｍｐ：１１８℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４８　（
２Ｈ，ＡＢｑ）　、４．３１　（２Ｈ，ｂｓ）　、５．
０９　（ＩＨ，ｄ）　、５．２２　（２Ｈ。

ｓ）　、５．２３　（２Ｈ，ｓ）　、５．７８　（ＩＨ
。

ｄｄ）　、６．８０　（ＩＨ，ｓ）　、７．８０　（Ｉ
Ｈ。

ｓ）　、８．１２　（２Ｈ，ｂｓ）　、９．６３　（Ｉ
Ｈ。

ｄ） 実施例５ ボン酸 参考例５で得たパラメトキシベンジル（６Ｒ１−２−（
１，５−ジヒドロキシ−４−ビリドンー２−イルメトキ
シイミノ）アセトアミトコ−３一実施例６ ルボン酸 参考例６で得たベンズヒドリル（６Ｓ、７Ｓ）−７−［
（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキ
シ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトア
ミド］　−３−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシイソ
チアゾール−５−イルチオメチル）イソセフェム−４−
カルボキシレートを用いて、実施例１と同様にして微黄
色粉末の標記化合物を得た。

ｍｐ：１１２℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０５〜３
．３１　（２Ｈ，ｍ）　、３．３５〜３゜５２　（ＩＨ
，ｍ）　、４．３９　（２Ｈ，ｓ）　、５゜２０　（２
Ｈ，ｓ）　、５．５９　（ＩＨ，ｄｄ）　、６゜６９　
（ＩＨ，ｓ）　、７．７２　＜ＩＨ，ｓ）　、８゜１４
　（２Ｈ，ｂｓ）　、９．４１　（１Ｂ、ｄ）カルボン
酸 参考例７で得たバラメトキシベンジル（６Ｒ１７Ｒ）−
７７［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１゜２．４−チアジ
アゾール−３−イール）−２−（１゜５−ジベンズヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミノ）
アセトアミトコ　−３−（４−カルボキシ−３−ヒドロ
キシイソチアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートを用いて、実施例１と同様
にして微黄色粉末の標記化合物を得た。

ｍｐ：１１１’ｃ（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４１　（
２Ｈ，ＡＢｑ）　、４．２９　（２Ｈ，ｂｓ）　　、５
．　１２　　（ＩＨ，ｄ）　　、５．　２１　　（２Ｈ
。

ｓ）　　、　５．　７２　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６．
　８２　　（ＩＨ。

ｓ）　　、７．　８３　　（ＩＨ，ｓ）　　、８．　１
４　　（２Ｈ。

ｂｓ）　　、　９．　６６　　（ＩＨ，ｄ）実施例７ 一ト ベンズヒドリル（６５，７Ｓ）−７−フタルイミド−３
−（ピリド−４−イルチオメチル）イソセフェム−４−
カルボキシレートを用いて、参考例２と同様にして、ベ
ンズヒドリル（５Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ）−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−ピリドン
−２−イルメトキシイミノ）アセトアミド］　−３−（
ピリド−４−イルチオメチル）イソセフェム−４−カル
ボキシレートを得た。

この化合物１．０８ｇを塩化メチレン２０１！に溶解し
、ブロム酢酸ｔｅｒｔブチル０．３９ｇを加え、室温に
て２４時間攪拌した。次いで、この反応液にエーテル５
０〃を加え、褐色の粉末状固形物を得た。この粉末状固
形物を濾取し、エーテルで洗浄した後、アニソール１１
１およびトリフルオロ酢酸５１を加えて、室温にて２時
間攪拌した。次いで、この反応液にエーテル５０ν！を
加え、粉末状固形物を得た。この粉末状固形物を濾取し
、エーテルで洗浄した。そして、これを５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液に溶かし、非イオン性吸着樹脂（ＨＰ−
２０）１０Ｃ１ｆを加え、１０％ＨＣｇ水溶液でｐｎを
２とし、吸着させた。上記非イオン性吸着樹脂をカラム
に充填し、水５００１を通した後、５〜２０％のイソプ
ロピルアルコール水溶液で溶出させた。目的分画を濃縮
し、濃縮物を凍結乾燥させて、微黄色粉末の標記化合物
０．２６ｇを得た。

ｍｐ：１２８℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　　δ　（ｐｐｍ）　　：２
、　８９〜３．　３５　　（２Ｈ，ｍ）　　１．３．７
２〜４゜０１　　（１１（、ｍ）　　、４．　４６　　
（２Ｈ，ｓ）　　、４゜７９　　（２Ｈ，ｓ）　　、　
５．　１６　　（２Ｈ，ｓ）　　、　５゜４１　　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝３Ｈｚ、　　Ｊ−９Ｈｚ）　　、６
、　８３　　（ＩＨ，ｓ）　　、　７．　６８　　（Ｉ
Ｈ，ｓ）　　、７、　８８　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−６
Ｈｚ）　　、８．　１１（２Ｈ，ｂｓ）　　、８．　５
１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈ２）　　、　９．　４
６　　（１１（、ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ）実施例８ 一ト バラメトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３
−（ピリド−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートを用いて、参考例５と同様にして、
パラメトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１，５−ジベンズヒドリルオキシ−４−
ピリドン−２−イルメトキシイミノ）アセトアミトコ３
−（ピリド−４−イルチオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレートを得た。

これを実施例７と同様にして、ブロム酢酸ｔｅｒｔ−ブ
チルと反応させ、トリフルオロ酢酸で処理した後、精製
して微黄色粉末の標記化合物を得た。

ｍｐ：１３１℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）：３．０５　
（２Ｈ，ＡＢｑ）　、４．６２　（２Ｈ，ｂｓ）、４．
８６　（２Ｈ，ｓ）　、５．０４　（ＩＨ。

ｄ）　、５．１８　（２Ｈ，ｓ）　、５．５５　（ＩＨ
。

ｄｄ）　、６．７８　（ＩＨ，ｓ）　、７．７８　（Ｉ
Ｈ。

ｓ）　、８．０１　（２Ｈ，ｄ）　、８．１２　（２Ｈ
。

ｂｓ）　、８．５２　（２Ｈ，ｄ）　、９．４３　（Ｉ
Ｈ。

ｄ） 以下に製剤例を示す。

製剤例１ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ） ２−（５−アミノ−１，２，４− チアジアゾール−３−イル） ２−　（１，５−ジヒドロキシ− ４−ピリドン−２−イル メトキシイミノ）アセトアミトコ ３−（５−カルボキシメチル− ４−メチルチアゾール−２− イルチオメチル）−イソセフェム− ４−カルボン酸　　　　　　　　　　　２００■ブドウ
糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５０■注射用蒸
溜水　　　　　　　　　　　　　適量全　　　量　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５１！
（６Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１，５
−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−（５−カルボキシメチル−４
−メチルチアゾール−２−イルチオメチル）−イソセフ
ェム−４−カルボン酸（実施例１）およびブドウ糖を溶
解させた後、５１！アンプルに注入し、窒素置換後、１
２１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤
を得た。

製剤例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）− ２−（５−アミノ−１，２，４− チアジアゾール−３−イル） ２−　（１，５−ジヒドロキシ− ４−ピリドン−２−イル メトキシイミノ）アセトアミド〕 ３−（５−カルボキシメチル− ４−メチルチアゾール−２＝ イルチオメチル）−３−セフェム− ４−カルボン酸　　　　　　　　　　　　１００　ｇア
ビセル（商標名、旭化成■製）４０ｇコーンスターチ　
　　　　　　　　　　　８０ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工
業■製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）　　１
０ｇポリエチレングリコール−１ｉ０００　　　　　３
　ｇヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ全量
　　　　　　　　　　　　　　　２５５ｇ（６Ｒ，７Ｒ
）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン２−イルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（５−カルボキシメチル−４−メチルチアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸（実施例２）、アビセル、コーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１（
Ｊａｍのキネで打錠する。得られた錠剤をＴＣ−５、ポ
リエチレングリコール−８０００゜ヒマシ油およびエタ
ノールからなるフィルムコーティング剤被膜を行い、上
記組成のフィルムコーティング錠を製造した。

製剤例３ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［（Ｚ） ２−（５−アミノ−１，２，４− チアジアゾール−３−イル） ２−　（１，５−ジヒドロキシ−４ −ヒ：リドン−２−イル メトキシイミノ）アセトアミド］ ３−（１−カルボキシメチル− ＩＨ−テトラゾール−５−イル チオメチル）−イソセフェム− ４−カルボン酸　　　　　　　　　　　　２ｇ精製ラノ
リン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミッロウ
　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　
　　　　　　　　　８８１ｒ全量　　　　　　　　　　
　　　　　１００ｇサラシミッロウを加温して液状とな
し、次いで、（６Ｓ、７５）−７−［（Ｚ）−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）２
−　（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（１−カルボキ
シメチル−ＩＨ−テトラゾール５−イルチオメチル）−
イソセフェム−４−カルボン酸（実施例３）、精製ラノ
リンおよび白色ワセリンを加え、液状となるまで加温後
、固化しはじめるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得
た。

［抗菌試験］ 実施例１〜８で得られた化合物および比較例であるセフ
タジジム（ＣＡＺ、セフェム系抗生物質）について、種
々の菌に対する抗菌作用を調べるため、寒天希釈平板法
により最小増殖阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。

［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８　（１９７４）参照］ 得られた結果を第２表に示す。

なお、各種菌はｌＸ１０６菌数＃７（０，Ｄ。

６００ｒｎｔｔ、０．０７〜０．１６）に調整した。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＹの一方はメチレン基を示し、他方は
   硫黄原子を示す。 Ｚは低級アルキレン基を示す。 Ｒ＾１は窒素原子および硫黄原子からなる群より選ばれ
   たヘテロ原子を１〜４個有するヘテロ環チオメチル基を
   示し、該ヘテロ環チオメチル基のヘテロ環部分は低級ア
   ルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ基ま
   たはヒドロキシ基を有していてもよい。 Ｒ＾２はカルボキシ基またはカルボキシレート基を示す
   。） で表されるセファロスポリン誘導体またはその医薬的に
   許容される塩。