JPH0459789A - 新規なシクロヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 - Google Patents
新規なシクロヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤Info
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- JPH0459789A JPH0459789A JP17055890A JP17055890A JPH0459789A JP H0459789 A JPH0459789 A JP H0459789A JP 17055890 A JP17055890 A JP 17055890A JP 17055890 A JP17055890 A JP 17055890A JP H0459789 A JPH0459789 A JP H0459789A
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- formula
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗ウィルス活性を有する新規なシクロヌクレ
オシド類およびその製法並びにそれを用いた抗ウィルス
剤に関する。
オシド類およびその製法並びにそれを用いた抗ウィルス
剤に関する。
近年、種々のウィルス病に対する治療薬の開発が注目さ
れている。特に、後天性免疫不全症候群（Ａ Ｉ Ｄ
Ｓ）は社会的に大きな問題となりている。これは、レト
ロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ
）の感染によって、発症することが明らかとなっている
。これに対する有効な治療法は、まだ確立されていない
。現在、治療薬として唯一認可されているのが、アジド
チミジン（Ａ Ｚ Ｔ）というヌクレオシド誘導体であ
る。この薬剤の作用は、逆転写酵素によるウィルスＤＮ
Ａの合成を阻害することにより、ＨＩＶの増殖を抑制す
るものと考えられている。
れている。特に、後天性免疫不全症候群（Ａ Ｉ Ｄ
Ｓ）は社会的に大きな問題となりている。これは、レト
ロウィルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ
）の感染によって、発症することが明らかとなっている
。これに対する有効な治療法は、まだ確立されていない
。現在、治療薬として唯一認可されているのが、アジド
チミジン（Ａ Ｚ Ｔ）というヌクレオシド誘導体であ
る。この薬剤の作用は、逆転写酵素によるウィルスＤＮ
Ａの合成を阻害することにより、ＨＩＶの増殖を抑制す
るものと考えられている。
しかし、ＡＺＴを長期服用すると骨髄抑制等の副作用を
起こすことが報告されている。また、ＡＺＴ耐性のＨＩ
Ｖ株の出現も報告されており、さらに有効な抗ウィルス
剤の出現が望まれている。
起こすことが報告されている。また、ＡＺＴ耐性のＨＩ
Ｖ株の出現も報告されており、さらに有効な抗ウィルス
剤の出現が望まれている。
現在、種々の薬剤が検討されているが、その中でもジデ
オキシシチジン（ｄ ｄ ｅ）やジデオキシイノシン（
ｄｄＩ）等のジデオキシヌクレオシド類に高い抗ＨＩＶ
活性があることが報告されている。特に、ｄｄｌは現在
臨床試験が実施されており、これまでのところその優れ
た抗ＨＩＶ活性が確認されている。
オキシシチジン（ｄ ｄ ｅ）やジデオキシイノシン（
ｄｄＩ）等のジデオキシヌクレオシド類に高い抗ＨＩＶ
活性があることが報告されている。特に、ｄｄｌは現在
臨床試験が実施されており、これまでのところその優れ
た抗ＨＩＶ活性が確認されている。
ｄｄｌは、優れた抗ＨＩＶ効果によりエイズ治療薬とし
て期待が高まっているが、反面いくつかの欠点も知られ
ている。その一つが、ｄｄｌに代表されるジデオキシプ
リンヌクレオシド類の酸に対する不安定性である。エイ
ズ治療の場合、治療薬を生涯服用し続けなければならな
いので、経口投与が望まれる。しかし、酸に不安定なｄ
ｄｌは胃液による分解が問題となり、制酸剤の併用を必
要とする。
て期待が高まっているが、反面いくつかの欠点も知られ
ている。その一つが、ｄｄｌに代表されるジデオキシプ
リンヌクレオシド類の酸に対する不安定性である。エイ
ズ治療の場合、治療薬を生涯服用し続けなければならな
いので、経口投与が望まれる。しかし、酸に不安定なｄ
ｄｌは胃液による分解が問題となり、制酸剤の併用を必
要とする。
本発明の目的は、酸に対して安定な抗ウィルス活性を有
した新規なヌクレオシドを提供することにある。
した新規なヌクレオシドを提供することにある。
本発明者らは、酸に対して安定な抗ウィルス活性を有し
た新規なヌクレオシド類を開発すべく研究を重ねた結果
、一般式［Ｉ］で示されるシクロヌクレオシド類を発明
するに至った。
た新規なヌクレオシド類を開発すべく研究を重ねた結果
、一般式［Ｉ］で示されるシクロヌクレオシド類を発明
するに至った。
（式中、Ｒ３は−Ｈ，−ＮＨ２または−ＯＨ。
Ｒ２は−Ｈ１または−ＮＨ２を示す）
［Ｉ］で表わされるシクロヌクレオシド類の製法を提供
するものである。
するものである。
本発明の化合物の原料である８−ブロモ−２′−デオキ
シヌクレオシド類（一般式［■］）は、般式［Ｉ［［］
で示される２′−デオキシヌクレオシド類より容易に合
成することができる。
シヌクレオシド類（一般式［■］）は、般式［Ｉ［［］
で示される２′−デオキシヌクレオシド類より容易に合
成することができる。
ｐ。
（式中、Ｒ１およびＲ２は［Ｉコに同じ、Ｒ３はトリチ
ル基あるいはジメトキシトリチル基、Ｒ４はメタンスル
ホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基またはトリフロロ
メタンスルホニル基を示す） で表わされる８−ブロモ−２′−デオキシヌクレオシド
類を触媒量のｐ−１−ルエンスルホン酸存在下チオ尿素
と反応させることを特徴とする一般式（式中、Ｒ３およ
びＲ２は一般式［Ｉ］に同じ）即ち一般式［Ｉ［［］で
示される２′−デオキシヌクレオシド類をｐＨ４の酢酸
ナトリウム緩衝液中に懸濁させ、そこに臭素水あるいは
臭素のメタノール溶液を添加して、室温下で数時間撹拌
しておく。臭素は１．Ｓ〜３倍モル添加する。反応液を
中和することにより、対応する８−ブロモ誘導体の粗結
晶が析出してくる。これを塩酸水に溶して、活性炭処理
後再度中和することにより結晶が得られる。
ル基あるいはジメトキシトリチル基、Ｒ４はメタンスル
ホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基またはトリフロロ
メタンスルホニル基を示す） で表わされる８−ブロモ−２′−デオキシヌクレオシド
類を触媒量のｐ−１−ルエンスルホン酸存在下チオ尿素
と反応させることを特徴とする一般式（式中、Ｒ３およ
びＲ２は一般式［Ｉ］に同じ）即ち一般式［Ｉ［［］で
示される２′−デオキシヌクレオシド類をｐＨ４の酢酸
ナトリウム緩衝液中に懸濁させ、そこに臭素水あるいは
臭素のメタノール溶液を添加して、室温下で数時間撹拌
しておく。臭素は１．Ｓ〜３倍モル添加する。反応液を
中和することにより、対応する８−ブロモ誘導体の粗結
晶が析出してくる。これを塩酸水に溶して、活性炭処理
後再度中和することにより結晶が得られる。
このようにして得られた８−ブロモ誘導体をピリジン中
、トリチルクロライドあるいはジメトキシトリチルクロ
ライドと室温下数日間反応させて、５′位の水酸基を保
護する。トリチルクロライドあるいはジメトキシトリチ
ルクロライドの添加量は、１．２〜２倍モルである。反
応はほぼ定量的である。単離は、ピリジン溶媒をエバボ
レート後ＣＨ（１３−Ｈ２０で分配して、ＣＨＣｌ３層
を濃縮乾固する。精製することなく次工程へ移る。
、トリチルクロライドあるいはジメトキシトリチルクロ
ライドと室温下数日間反応させて、５′位の水酸基を保
護する。トリチルクロライドあるいはジメトキシトリチ
ルクロライドの添加量は、１．２〜２倍モルである。反
応はほぼ定量的である。単離は、ピリジン溶媒をエバボ
レート後ＣＨ（１３−Ｈ２０で分配して、ＣＨＣｌ３層
を濃縮乾固する。精製することなく次工程へ移る。
次に、得られた５′位を保護した８−ブロモ誘導体をピ
リジン中、メタンスルホニルクロライドあるいはＰ−ト
ルエンスルホニルクロライドあるいはトリフロロメタン
スルホニルクロライドと室温上反応を行う。添加する試
薬の量は、１．５〜３倍モルである。反応液をエバポレ
ート後、ＣＨＣ１３Ｈ２０で分配して、ＣＨＣ７３層を
シリカゲルカラムで分離・精製することにより、本発明
の原料となる一般式［Ｉ１］の８−ブロモ−２′−デオ
キシヌクレオシド類をよい効率で得ることかできる。
リジン中、メタンスルホニルクロライドあるいはＰ−ト
ルエンスルホニルクロライドあるいはトリフロロメタン
スルホニルクロライドと室温上反応を行う。添加する試
薬の量は、１．５〜３倍モルである。反応液をエバポレ
ート後、ＣＨＣ１３Ｈ２０で分配して、ＣＨＣ７３層を
シリカゲルカラムで分離・精製することにより、本発明
の原料となる一般式［Ｉ１］の８−ブロモ−２′−デオ
キシヌクレオシド類をよい効率で得ることかできる。
このようにして得られた一般式［ｎｌの８−ブロモ−２
′−デオキシヌクレオシド類を触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸存在下チオ尿素と反応させることにより、Ｓ−
シクロ体が生成すると同時に、５′位の保護基を脱離し
て本発明の化合物（一般式［Ｉ］）を容易に得ることが
できる。チオ尿素の添加量は、１．５〜３当量である。
′−デオキシヌクレオシド類を触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸存在下チオ尿素と反応させることにより、Ｓ−
シクロ体が生成すると同時に、５′位の保護基を脱離し
て本発明の化合物（一般式［Ｉ］）を容易に得ることが
できる。チオ尿素の添加量は、１．５〜３当量である。
反応触媒としては、メタノールやエタノール等のアルコ
ール触媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯあるいはアセトニルなどが
適している。反応条件は、６０〜１５０℃で数時間であ
る。
ール触媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯあるいはアセトニルなどが
適している。反応条件は、６０〜１５０℃で数時間であ
る。
このようにして合成した本発明の化合物は、通常の精製
方法、例えばカラムクロマト法あるいは再結晶法あるい
はこれらの組み合せにより容易に精製することができる
。
方法、例えばカラムクロマト法あるいは再結晶法あるい
はこれらの組み合せにより容易に精製することができる
。
次に本発明の実施例を示す。
（１） ８．３’−３−シクロ−２’、３’−ジデオキ
シアデノシン ２′−デオキシアデノシン ５．０ｇ （１９，９ｍｍｏ Ｉ）をｐＨ４の酢酸ナトリウム緩衝
液１００ ｍｌに懸濁させて、室温上臭素２．４ｍ１（
４５，８ｍｍｏｌ）を溶したメタノール］ ００ ｍｌ
を滴下して撹拌した。２時間後原料がなくなったので、
過剰の臭素をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した後、
苛性ソーダでｐＨ７に中和すると粗結晶が析出した。濾
過後、塩酸水溶液に溶して活性炭処理を行った後、再度
苛性ソーダでｐＨ７に中和すると、８−ブロモ−２′−
デオキシアデノシンの結晶が析出し、これを濾過して、
水洗後乾燥させると淡黄色の粉末３．０ｇ （４５，７
％）が得られた。
シアデノシン ２′−デオキシアデノシン ５．０ｇ （１９，９ｍｍｏ Ｉ）をｐＨ４の酢酸ナトリウム緩衝
液１００ ｍｌに懸濁させて、室温上臭素２．４ｍ１（
４５，８ｍｍｏｌ）を溶したメタノール］ ００ ｍｌ
を滴下して撹拌した。２時間後原料がなくなったので、
過剰の臭素をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した後、
苛性ソーダでｐＨ７に中和すると粗結晶が析出した。濾
過後、塩酸水溶液に溶して活性炭処理を行った後、再度
苛性ソーダでｐＨ７に中和すると、８−ブロモ−２′−
デオキシアデノシンの結晶が析出し、これを濾過して、
水洗後乾燥させると淡黄色の粉末３．０ｇ （４５，７
％）が得られた。
次に、上記の８−ブロモ誘導体３，０ｇ（９，１ｍｍｏ
ｌ）をピリジン３０ｍ１に溶して、トリチルクロライド
３．８ ｇ （１３，４＋＋ｌｌ１ｏｌ）を加えて、室
温下２日間反応を行った。単離は、ピリジンをエバボレ
ートして、ＣＨＣｌ３−Ｈ２Ｏ系で抽出を行って、濃縮
乾固した。
ｌ）をピリジン３０ｍ１に溶して、トリチルクロライド
３．８ ｇ （１３，４＋＋ｌｌ１ｏｌ）を加えて、室
温下２日間反応を行った。単離は、ピリジンをエバボレ
ートして、ＣＨＣｌ３−Ｈ２Ｏ系で抽出を行って、濃縮
乾固した。
反応はほぼ定量的に進行しているので、精製することな
しに次工程へ進む。
しに次工程へ進む。
このようにして得られた８−ブロモ−５′−トリチル−
２′−デオキシアデノシンをピリジン５０ｍ１に溶して
、水冷下ｐ−）ルエンスルホニルクロライド６．４ｇ
（３３，６ｎ＋ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温
に戻して２日間反応を行った。反応溶媒をエバボレート
した後、ＣＨＣ／ ３−Ｈ２Ｏ系で抽出を行い、抽出物
はカラムクロマトで分離・精製を行った。
２′−デオキシアデノシンをピリジン５０ｍ１に溶して
、水冷下ｐ−）ルエンスルホニルクロライド６．４ｇ
（３３，６ｎ＋ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温
に戻して２日間反応を行った。反応溶媒をエバボレート
した後、ＣＨＣ／ ３−Ｈ２Ｏ系で抽出を行い、抽出物
はカラムクロマトで分離・精製を行った。
得られた粗結晶は、エタノールより晶析を行い、８−ブ
ロモ−５′−トリチル−３゛−ｐ−トルエンスルホニル
−２′−デオキシアデノシンの結晶２−７２ｇ （３，
７ｍ＋ｎｏｌ）を得た。
ロモ−５′−トリチル−３゛−ｐ−トルエンスルホニル
−２′−デオキシアデノシンの結晶２−７２ｇ （３，
７ｍ＋ｎｏｌ）を得た。
上記化合物２，７２ｇ （３，７ｎ＋ｍｏｌ）をエタノ
ール１５ｍ１中に懸濁させて、チオ尿素０．４３ｇ（５
，６＋ｎ＋ｎｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸５■（２
，９ｘ １０−２＋ｎｍｏｌ）を加えて、加熱還流を行
った。３時間後、冷却すると結晶が析出した。再結晶は
、エタノール水より行い、本発明の化合物８．３’−８
−シクロ−２’、３’−ジデオキシアデノシン２００■
（０，７５ｍ＋ｌ１ｏｌ）を得た。
ール１５ｍ１中に懸濁させて、チオ尿素０．４３ｇ（５
，６＋ｎ＋ｎｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸５■（２
，９ｘ １０−２＋ｎｍｏｌ）を加えて、加熱還流を行
った。３時間後、冷却すると結晶が析出した。再結晶は
、エタノール水より行い、本発明の化合物８．３’−８
−シクロ−２’、３’−ジデオキシアデノシン２００■
（０，７５ｍ＋ｌ１ｏｌ）を得た。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） 図ＩＩＲ（ＫＢ
ｒ） 図２ ＦＡＲ−）ＩＲＭｓ （ｍ＃） ；計算値（ＣＩＤＨ１
ＩＮ５０２３↓Ｈ）２６６、０７１２ 実測値 ２６６、０７０１ （２）酸安定性について 本発明の化合物的２０■を純水に溶して、１００ ｍｌ
にメスアップする。このうちの１ｍｌを２５ｍ１のメス
フラスコに移し、ｐＨ７，４のリン酸緩衝液でメスアッ
プして、これを出発の濃度とする。
ｒ） 図２ ＦＡＲ−）ＩＲＭｓ （ｍ＃） ；計算値（ＣＩＤＨ１
ＩＮ５０２３↓Ｈ）２６６、０７１２ 実測値 ２６６、０７０１ （２）酸安定性について 本発明の化合物的２０■を純水に溶して、１００ ｍｌ
にメスアップする。このうちの１ｍｌを２５ｍ１のメス
フラスコに移し、ｐＨ７，４のリン酸緩衝液でメスアッ
プして、これを出発の濃度とする。
２５ｍ１のメスフラスコに、ｐｉ（７，４のリン酸緩衝
液をあらかじめある程度入れて用意しておく。次に、上
記試料溶液９９ｍ１に濃塩酸１ｍｌを加えて、すばやく
混合する。溶液のｐｌ（は１，１である。その後、２．
５．１０．１５および３０分に溶液１ｍｌを採取して
、先はどの緩衝液の入ったメスフラスコに移して、ｐＨ
７，４のリン酸緩衝液で２５＋ｎｌにメスアップする。
液をあらかじめある程度入れて用意しておく。次に、上
記試料溶液９９ｍ１に濃塩酸１ｍｌを加えて、すばやく
混合する。溶液のｐｌ（は１，１である。その後、２．
５．１０．１５および３０分に溶液１ｍｌを採取して
、先はどの緩衝液の入ったメスフラスコに移して、ｐＨ
７，４のリン酸緩衝液で２５＋ｎｌにメスアップする。
定量は、ＨＰＬＣ（カラム、 ＯＤＳ−８０ＴＭ。
検出、 ２５４１１ｍ）で行った。なお、出発物質は
、濃度補正を行っている。同様の操作を比較のためにｄ
ｄｌについても行った。結果を表１に示す。
、濃度補正を行っている。同様の操作を比較のためにｄ
ｄｌについても行った。結果を表１に示す。
表１ 酸安定性
（３）抗つイスル活性について
試験ウィルスは、レトロウィルスの一種であるラウス肉
腫ウィルス（ＲＳ Ｖ）を用いて行った。抗ウイルス試
験は、初代培養細胞（Ｃｈｉｃｋ Ｅｍｂｒｙｏ Ｆｉ
ｂｒｏｌｇｓｆ）を用いて、約３０分間Ｒ３Ｖ感染させ
た。そして、段階的に希釈した試料を添加して、４〜７
日後にＲ８Ｖ感染による細胞の形質転換がどの段階にお
いて抑制されたかを検鏡により判定した。結果を表２に
示す。
腫ウィルス（ＲＳ Ｖ）を用いて行った。抗ウイルス試
験は、初代培養細胞（Ｃｈｉｃｋ Ｅｍｂｒｙｏ Ｆｉ
ｂｒｏｌｇｓｆ）を用いて、約３０分間Ｒ３Ｖ感染させ
た。そして、段階的に希釈した試料を添加して、４〜７
日後にＲ８Ｖ感染による細胞の形質転換がどの段階にお
いて抑制されたかを検鏡により判定した。結果を表２に
示す。
表 ２ 抗ウイルス効果
〔発明の効果〕
以上説明したようにように、本発明によれば酸に対して
安定であり（表１）、しかも新規な抗ウィルス剤（表２
）が提供される。従って、エイズ等のウィルス病の治療
薬として極めて有効である。
安定であり（表１）、しかも新規な抗ウィルス剤（表２
）が提供される。従って、エイズ等のウィルス病の治療
薬として極めて有効である。
第１図は本発明の実施例物質のＮＭＲを示し、又第２図
は同上のＩＲを示す。 手続補正書（自 補正の内容 平成２年９月１３日 およびそれを用いた抗ウィルス剤 本願明細書中、下記事項を訂正します。 記 １、明細書第１頁下行目に 「８−ブロモ誘導体」とあるを 「８−ブロモ誘導体Ｊと訂正。 ２、明細書第１頁下行目に 「反応触媒」とあるを 「反応溶媒」と訂正。 ３、同頁９〜１０行目に 「アルコール触媒」とあるを 「アルコール溶媒」と訂正。 ４、同頁１０〜１１行目に 「アセトニル」とあるを 「アセトニトリルＪと訂正。 ５、明細書第１２頁下から６行目に 「抗つイスル活性」とあるを 「抵抗ウィルス活性」と訂正。 ６、同頁下から２行目に
は同上のＩＲを示す。 手続補正書（自 補正の内容 平成２年９月１３日 およびそれを用いた抗ウィルス剤 本願明細書中、下記事項を訂正します。 記 １、明細書第１頁下行目に 「８−ブロモ誘導体」とあるを 「８−ブロモ誘導体Ｊと訂正。 ２、明細書第１頁下行目に 「反応触媒」とあるを 「反応溶媒」と訂正。 ３、同頁９〜１０行目に 「アルコール触媒」とあるを 「アルコール溶媒」と訂正。 ４、同頁１０〜１１行目に 「アセトニル」とあるを 「アセトニトリルＪと訂正。 ５、明細書第１２頁下から６行目に 「抗つイスル活性」とあるを 「抵抗ウィルス活性」と訂正。 ６、同頁下から２行目に
Claims (3)
- （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＿１は−Ｈ、−ＮＨ＿２または−ＯＨ、Ｒ＿
２は−Ｈ、または−ＮＨ＿２を示す） で表わされるシクロヌクレオシド類。 - （２）下記一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は［ I ］に同じ、Ｒ＿３
はトリチル基あるいはジメトキシトリチル基、Ｒ＿４は
メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基または
トリフロロメタンスルホニル基を示す。） で表わされる８−ブロモ−２′−デオキシヌクレオシド
類を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸存在下チオ尿素と
反応させることを特徴とする一般式［ I ］で表わされ
るシクロヌクレオシド類の製法。 - （３）一般式［ I ］で表わされるシクロヌクレオシド
類を有効成分とする抗ウィルス剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17055890A JPH0459789A (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 新規なシクロヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17055890A JPH0459789A (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 新規なシクロヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0459789A true JPH0459789A (ja) | 1992-02-26 |
Family
ID=15907083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17055890A Pending JPH0459789A (ja) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | 新規なシクロヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0459789A (ja) |
-
1990
- 1990-06-28 JP JP17055890A patent/JPH0459789A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEM.PHARM.BULL=1970 * |
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