JPH0460094B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 37℃において133.3〜2133.2Pa（１〜16mmHg）
の蒸気圧を有するペルフルオロ炭化水素からなる
賦形剤中に含まれている、治療有効量の水不安定
性若しくは水不溶性の眼科用又は皮膚科用薬物か
らなる眼科用又は皮膚科用薬剤の計量投与用組成
物。

２ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオロ
アルカンからなる特許請求の範囲第１項記載の組
成物。

３ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオロ
シクロアルカンからなる特許請求の範囲第１項記
載の組成物。

４ ペルフルオロ炭化水素賦形剤が、９〜15個の
炭素原子を有するペルフルオロトリアルキルアミ
ンからなる特許請求の範囲第１項記載の組成物。

５ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオロ
デカリンからなる特許請求の範囲第１項記載の組
成物。

６ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオロ
トリブチルアミンからなる特許請求の範囲第１項
記載の組成物。

７ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオロ
メチルデカリンからなる特許請求の範囲第１項記
載の組成物。

８ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオロ
シクロヘキシルジエチルアミンからなる特許請求
の範囲第１項記載の組成物。

９ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオロ
イソペンチルピランからなる特許請求の範囲第１
項記載の組成物。

１０ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオ
ロジブチルメチルアミンからなる特許請求の範囲
第１項記載の組成物。

１１ ペルフルオロ炭化水素賦形剤がペルフルオ
ブチルテトラヒドロフランからなる特許請求の範
囲第１項記載の組成物。

１２ 眼科用組成物であり且つ98〜99.99重量％
のペルフルオロ炭化水素を含有する特許請求の範
囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の組成物。

１３ 皮膚科用組成物であり且つ97〜99.99重量
％のペルフルオロ炭化水素を含有する特許請求の
範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の組成
物。

１４ 液剤、懸濁剤又はマイクロエマルジヨン剤
である特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれ
かに記載の組成物。

１５ 治療薬剤が、セフアロリジン、セフアマン
ドール、セフアマンドールナフエート、セフアゾ
リン、セフオキシチン、セフアセトリルナトリウ
ム、セフアレキシン、セフオペラゾンナトリウ
ム、セフアログリシン、セフアロスポリンＣ、セ
フアロチン、ナフシリンナトリウム、セフアマイ
シン、セフアピリンナトリウム、セフラジン、ペ
ニシリンBT、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、フ
エネチシリンカリウム、ピバンピシリン、アモキ
シシリン、アンピシリン、チエナマイシン、モキ
サラクタム、セフアトキシン、ビダラビン、プレ
ドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチ
ゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコル
チゾン、フルオロメトロン、フルオシノロンアセ
トニド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメ
タゾン、酢酸デキサメタゾン、インドメタシン、
イブプロフエン、及びオキシフエンブタゾンから
選択される特許請求の範囲第１項〜第１４項のい
ずれかに記載の組成物。

明細書 本発明は、薬物投与用組成物に関し、さらに詳
しくは、本発明は、眼または皮膚科学的適用のた
めのペルフルオロ炭化水素の賦形剤を含有する組
成物に関する。

多くの治療用薬物は、水性媒質中で比較的不安
定であるという欠点を有する。このカテゴリーの
薬物の例は、セフアロリジン、セフアマンドー
ル、セフアマンドールナフエート、セフアゾリ
ン、セフオキシチン、セフアセトリルナトリウ
ム、セフアレキシン、セフオペラゾンナトリウ
ム、セフアログリシン、セフアロスポリンＣ、セ
フアロチン、ナフシリンナトリウム、セフアマイ
シン類、セフアピリンナトリウム、セフラジン、
ペニシリンBT、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、
フエネチシリンカリウム、ピバンピシリン、アモ
キシシリン、アンピシリン、チエナマイシン、モ
キサラクタム、およびセフアトキシンである。

多くの治療用薬物は、比較的水不溶性である。
このカテゴリーの薬物の例は、ビダラビン、プレ
ドニソロン、酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチ
ソン、ヒドロコルチソンアセテート、ヒドロコル
チソンバレレート、フルオロメトロン、フルオシ
ノロンアセトニド、トリアンシノロンアセトニ
ド、デキサメタソン、デキサメタソンアセテー
ト、インドメタシン、イブプロフエン、およびオ
キシフエンブタゾンである。

典型的には、油類または軟膏類が水性媒質中で
不安定であるか、あるいは水性媒質中に比較的不
溶性の治療用薬物のための賦形剤として使用され
てきた。これらの賦形剤はしばしばきたなく、グ
リースのような後感触を残し、そして眼へ局所的
適用を受ける患者の面からとくに望ましくない。
さらに、それらの性質のため、油類または軟膏類
は、適用箇所へ容易に計量投与を提供できない。

したがつて、水性媒質中で不安定であるか、あ
るいは水性媒質中に比較的不溶性の治療用薬物を
眼または皮膚科学的に局所的に適用するための改
良された賦形剤が必要とされる。

ペルフルオロ炭化水素類は、眼または皮膚科学
的薬物の計量投与を提供する理想的な不活性な無
毒の賦形剤としてはたらくことを発見した。ペル
フルオロ炭化水素の賦形剤は、水性媒質中で不安
定である。眼または皮膚科学的薬物の計量投与を
提供する理想的な賦形剤である。

賦形剤として有用なペルフルオロ炭化水素類
は、約１〜約16mmHgの蒸気圧を有する、ペルフ
ルオロシクロアルカン類、ペルフルオロアルカン
類、およびペルフルオロトリアルキルアミン類、
たとえば、ペルフルオロトリプロピルアミン、ペ
ルフルオロトリブチルアミン、ペルフルオロトリ
ペンチルアミン、およびそれらの混合物である。
ペルフルオロ炭化水素は、本発明の好ましい形態
において、水性マイクロエマルジヨン剤の形態で
あることができるが、ペルフルオロ炭化水素は賦
形剤全体を形成することができる。ペルフルオロ
炭化水素類の特定の例は、37℃において12.7mm
Hgの蒸気圧を有するペルフルオロデカリン、
C₁₀F₁₈；37℃において1.14mmHgの蒸気圧を有す
るペルフルオロトリブチルアミン、Ｎ
（CF₂CF₂CF₂CF₃）₃；37℃において4.8mmHgの蒸
気圧を有するペルフルオロメチルデカリン；37℃
において8.7mmHgの蒸気圧を有するペルフルオロ
シクロヘキシルジエチルアミン；37℃において
9.9mmHgペルフルオロイソペンチルピラン；37℃
において16.0mmHgの蒸気圧を有するペルフルオ
ロジブチルメチルアミン；およびペルフルオロブ
チルテトラヒドロフランを包含する。これらの化
合物は血液の代用品としての使用が知られてお
り、無毒であり、米国を含む種々の国々において
人間の全身的使用に推奨されており、一般に無色
透明であり、比較的不活性であり、そして商業的
に入手可能の化学物質から容易に製造されるか、
あるいは商業的に入手可能である。

本発明のペルフルオロ炭化水素類の不活性の性
質および蒸気圧は、本発明の重要な面である。ペ
ルフルオロ炭化水素類の不活性の性質は、毒性の
危険をほとんどあるいはまつたくなくして、患者
による使用を可能とする。本発明のペルフルオロ
炭化水素類の蒸気圧は、ペルフルオロ炭化水素の
賦形剤を蒸発させて、治療用薬物の計量投与を可
能とし、しかも眼の使用において、軟膏またはク
リームを使用する場合におけるような、眼への不
快を生じさせない。さらに、本発明のペルフルオ
ロ炭化水素類は、非水性賦形剤を用いる薬物に通
常関連する非水性の眼または皮膚科学的使用にと
もなうきたない状態を発生させない。

本発明のペルフルオロ炭化水素類は、水中で安
定でないか、あるいは水中に溶解しない治療用薬
物のための賦形剤として使用できる。治療用薬物
が水性賦形剤と相溶性でないとき、この薬物を本
発明のペルフルオロ炭化水素類中に懸濁または乳
化することができる。ペルフルオロ炭化水素類の
蒸発は、ペルフルオロ炭化水素類中に懸濁させた
薬物の投与量の計量を可能とさせる。

本発明において使用するペルフルオロ炭化水素
類の有効量は、眼の使用かあるいは皮膚科学的使
用のどちらであるか、所望の計量投与量、および
適用すべき薬物の選択ならびに強度に依存するで
あろう。一般に、ペルフルオロ炭化水素類の有効
量は、眼の組成物が約98〜99.99重量％ペルフル
オロ炭化水素類を含有するとき、眼に提供され
る。皮膚科学的使用のため、ペルフルオロ炭化水
素類の有効量は、組成物が約97〜99.99重量％の
ペルフルオロ炭化水素類を含有するとき、提供さ
れる。

本発明を実施できる典型的な方法を、次ぎの実
施例により説明する。これらの実施例は、例示で
あり、本発明の範囲を限定するものではないと、
解釈すべきである。

実施例 ナトリウムセフアマンドール粉末（1.0ｇ、Eli
Lilly Co.から供給される）をペルフルオロトリ
ブチルアミン（2000c.c.、Pfaltz and Bauerから
供給される）へ加え、手であるいは機械的に振盪
し、均一な0.5％ｗ／ｖの懸濁液を得る。静置す
ると、ナトリウムセフアマンドールは賦形剤の上
部に浮くが、手で振盪すると、ナトリウムセフア
マンドール抗生物質は均一に容易に懸濁する。

実施例 インドメタシン粉末（1.0ｇ）をペルフルオロ
トリブチルアミン（2000c.c.、Pfaltz and Bauer
から供給される）へ加え、手であるいは機械的に
振盪し、均一な0.5％ｗ／ｖの懸濁液を得る。静
置すると、インドメタシンは賦形剤の上部に浮く
が、手で振盪すると、インドメタシン抗炎症剤抗
生物質は均一に容易に懸濁する。

安定性のインビトロ評価 ナトリウムセフアマンドールは、水溶液中で室
温においてわずかに数時間安定であるだけであ
る。しかしながら、室温でペルフルオロトリブチ
ルアミン賦形剤中おいて、ナトリウムセフアマン
ドールは５か月間化学的に安定であることがわか
つた。さらに、５か月後、ナトリウムセフアマン
ドールは、標準の微生物学的インビトロ検定にお
いて評価したとき、生物学的活性を失わなかつ
た。

配合物のインビボ評価 ６匹のシロウサギの８群（12個の眼／群）を含
む研究において、本発明の実施例におけるよう
に配合したナトリウムセフアマンドールは、眼の
感染の根絶において新しく調製した0.5％ｗ／ｖ
の水性ナトリウムセフアマンドールと同等に効果
的であり、そして商業的に認められている薬品で
ある0.5％ｗ／ｖのクロラムフエニコールの眼の
溶液、U.S.P.、よりも効果があることがわかつ
た。

この研究は、次ぎのように実施した： (a) 24匹のシロウサギの角膜（48個の眼）に、黄
色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）を接
種した。不規則に、これらの接種されたウサギ
の６匹を処理群Ａとし、６匹を処理群Ｂとし、
６匹を処理群Ｃとし、そして６匹を未処理群Ｄ
とした。

(b) 24匹のシロウサギの角膜（48個の眼）に、肺
炎ブドウ球菌（Staphylococcus pneumoniae）
（以前はDiplococcus pneumoniae）を接種し
た。不規則に、これらの接種されたウサギの６
匹を処理群Ｅとし、６匹を処理群Ｆとし、６匹
を処理群Ｇとし、そして６匹の未処理群を対照
群Ｈとした。

群ＡおよびＥを、ペルフルオロトリブチルアミ
ン中のナトリウムセフアマンドールの実施例の
配合物（0.5％ｗ／ｖ）で処置した。群Ｂおよび
Ｆを、新しく調製した（0.5％ｗ／ｖ）水性ナト
リウムセフアマンドールで処置した。群Ｃおよび
Ｇを、（0.5％ｗ／ｖ）のクロラムフエニコールの
眼の溶液、U.S.P.、で処置した。

研究は、次ぎのように実施した： 群Ａをペルフルオロトリブチルアミン中の0.5
％ｗ／ｖのナトリウムセフアマンドールの１滴
（1000μ）で接種後１時間に処置し、次いでそ
の後１時間毎に１回ずつ合計９回投与した。次い
で、眼を24時間後感染の徴候について等級づけ
た。その時に、眼をスリツトランプの顕微鏡で検
査した。すべての眼は感染の徴候はないことがわ
かり、そしてすべての眼（12個）は正常であるこ
とがわかつた。

群Ｂを新しく調製した0.5％ｗ／ｖの水性ナト
リウムセフアマンドールの１滴（100μ）で接
種後１時間に処置し、次いでその後１時間毎に１
回ずつ合計９回投与した。眼の観察は群Ａについ
て述べた通りであつた。すべての眼は24時間にお
いて感染の徴候はないことがわかつた。すべての
眼（12個）は正常であることがわかつた。

群Ｃを、群ＡおよびＢのプロトコールにおける
ように、0.5％ｗ／ｖのクロラムフエニコールの
眼用溶液、U.S.P.、の１滴（100μ）で処置し
た。この場合において、眼はとくに24時間におい
て感染の徴候を示した。眼のうちの12個は、感染
の徴候を示した。

群Ｄは未処置であり、そしてすべて眼（12個）
は24時間において感染の徴候を示した。

群Ｅをペルフルオロトリブチルアミン中の0.5
％ｗ／ｖのナトリウムセフアマンドールの１滴
（100μ）で接種後１時間に処置し、次いでその
後１時間毎に１回ずつ合計９回投与した。次い
で、眼を24、48および72時間における感染の徴候
を、肉眼およびスリツトランプの顕微鏡で等級づ
けた。ほとんどの眼（11/12）は、72時間におい
て感染の徴候はなく、正常であることがわかつ
た。

群Ｆを0.5％ｗ／ｖのナトリウムセフアマンド
ールの１滴（100μ）で群Ｇのプロトコールに
おけるように処置した。群Ｇの場合におけるよう
に、ほとんどの眼（10/12）は、72時間において
感染の徴候はなく、正常であることがわかつた。

群Ｇを、群Ｅのプロトコールにおけるように、
0.5％ｗ／ｖのクロラムフエニコールの眼用溶液、
U.S.P.、の複数滴（100μ／１滴）で処置した。
この場合において、ほとんどの眼（10/12）は、
72時間において感染の徴候を示した。

群Ｈは未処置であり、そしてすべての眼（12
個）は72時間において感染の徴候を示した。

以上から、ペルフルオロトリブチルアミン中の
ナトリウムセフアマンドールは、水性賦形剤中の
ナトリウムセフアマンドールと同じ程度に効果が
あり、ただしペルフルオロトリブチルアミン中の
ナトリウムセフアマンドールは水可溶化ナトリウ
ムセフアマンドールよりも実質的に長い期間にわ
たつて安定であると、結論される。ペルフルオロ
トリブチルアミン中において、セフアマンドール
のＢ−ラクタム環は、反応する水が存在しないの
で、酸が触媒し、あるいは塩基が促進する加水分
解を受けない。

ペルフルオロトリブチルアミン賦形剤のインビボ
の眼の許容量 １日に、ペルフルオロトリブチルアミン賦形剤
のみの多数回(12)の局所的眼の投与（50μ）の養
生を、シロウサギの眼に適用した。不適当な眼の
副作用は検出されなかつた。

本発明のある種の実施態様を例示しかつ説明し
たが、本発明の種々の変更は当業者にとつて明ら
かであろう。したがつて、本発明の範囲は添付す
る請求の範囲およびその同等なものにより定義さ
れるべきである。

種々の特徴を、以下の請求の範囲に記載する。