JPH0460987B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は鉄欠乏性貧血症治療用薬剤組成物に用
いられる鉄化合物に関する。 生体への鉄分の十分な供給はヒトおよび他の動
物においては組織成長にとつて不可欠な要件であ
る。食品には普通は十分な量の鉄分が含まれてい
るが、食物から摂取される鉄の量は一搬に非常に
少ないので、身体への鉄分の補給は種々の条件下
では容易に臨界的になる。鉄欠乏性貧血症は妊娠
において一般的にみられ、新生児、特にある動物
種、例えば豚の新生児においても問題となる。さ
らに、特定の病状においては慢性的な貧血病に導
く異常な鉄分配が体内でみられる。これは慢性
病、例えばリユーマチ様関節炎、特定の溶血性疾
病および癌等にみられる。 鉄欠乏性貧血症の治療用に多数の鉄化合物が市
販されているが、これらの化合物から体内に吸収
される鉄の量はしばしば非常に少ないために比較
的多量投与しなければならない。多量に投与する
と吸収が悪いので鉄コンプレツクスは消化管壁の
鉄症（siderosis）および種々の副作用、例えば
吐き気（nausea）、むかつき（vomiting）、便秘
および悪臭の強い便等を引き起こす。 本発明は、鉄欠乏性貧血症の治療において比較
的任投与量で使用するのに特に有効な鉄コンプレ
ツクス群に関する。特願昭56−100747号明細書
（特開昭57−40412号公報参照）には、３−ヒドロ
キシピリド−２−オン類および３−ヒドロキシピ
リド−４−オン類およびこれらの化合物の鉄コン
プレツクスを生体内で形成させることによる鉄過
多症の治療に関する技術が開示されている。本発
明はこれらの鉄コンプレツクスを鉄欠乏性貧血症
治療用薬剤組成物に使用することに関する。 即ち本発明は、窒素原子に結合した水素原子が
炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によつて置
換され、また所望により環炭素原子に結合した１
またはそれ以上の水素原子も炭素原子数１〜６の
脂肪族炭化水素基によつて置換された３−ヒドロ
キシピリド−２−オンまたは３−ヒドロキシピリ
ド−４−オンの鉄コンプレツクスを含有する、患
者の体内の鉄分濃度を増加させるのに有効な薬剤
組成物に関する。 本発明による薬剤組成物中に存在する鉄コンプ
レツクスは鉄を第２鉄状態で含んでいるのが好ま
しい。鉄を第１鉄状態で含んだコンプレツクスも
考慮されてよいが、このようなコンプレツクスは
不安定になる傾向があるのであまり重要ではな
い。鉄コンプレツクスは中性にするのが好まし
く、これは鉄カチオンを、中性にするのに必要な
数のヒドロキシピリドンから誘導されるアニオン
（OH→0^-）とコンプレツクス化することによつ
て容易におこなうことができる。本発明に使用す
る好ましい鉄コンプレツクスは３個のヒドロキシ
ピリドンアニオンが１個の第２鉄カチオンとコン
プレツクス化した３：１型のもので、これらのコ
ンプレツクスは従来全く知られていなかつたもの
である。 ３−ヒドロキシピリド−２−および−４−オン
類は、一種以上の脂肪族炭化水素基を有していて
もよく、特に窒素原子に結合した炭化水素基は環
状炭素原子に結合したどの脂肪族炭化水素基と異
なつていてもよい。しかしながら、炭素原子に結
合した基はそれが２以上存在する場合には通常同
じものである。脂肪族炭化水素基はそれが窒素原
子に結合するか炭素原子に結合するかによらず、
サイクリツクまたはアリサイクリツクであつてよ
く、また側鎖を有していてもよく、あるいは後者
の場合には直鎖であつてもよく、また不飽和ある
いは特に飽和であつてもよい。炭素数１〜４の基
および特に炭素数１〜３の基が特に好ましい。飽
和アルキル基が好ましく、この種の基は環式基、
例えばシクロプロピル基および特にシクロヘキシ
ル基等のシクロアルキル基等であつてもよいが、
より好ましくは、非環式基、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基等
のアルキル基等である。環状炭素原子が脂肪族炭
化水素基または複数の基によつて置換されている
時は、これらの基は好ましくはメチルであるが、
窒素原子を置換する基の場合にはより大きな基が
しばしば使用され特有の利益をもたらす。二種な
いし三種の脂肪族炭化水素基で置換されるよりも
むしろ一つだけ置換されているのが好ましい環状
炭素原子の置換は３−ヒドロキシピリド−４−オ
ンの場合に特に好ましく、例えば６−、特に２の
位置において置換されるのが好ましいが、３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンでは、環状炭素原子に
別の脂肪族炭化水素置換基を有さないものがしば
しば使用される。特に、環状炭素原子がより大き
い脂肪族炭化水素基によつて置換されている時に
は、

【式】システムに対するアルフア位 の炭素原子上での置換を避けるのが好ましい。こ
のシステムは鉄との複合体形成に関係し、より大
きい脂肪族炭化水素基の隣接部分は、コンプレツ
クス形成を抑制する立体効果をもたらす。 鉄コンプレツクスとして本発明による薬剤組成
物に使用してもよい化合物としては次の一般式
（）（）および（）：

【式】

【式】

【式】 （式中、Ｒはシクロアルキル基またはメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基
等のアルキル基を表わし、R¹は水素原子または
シクロアルキル基もしくはメチル基等のアルキル
基を表わす） で示されるものが例示される。 ３−ヒドロキシピリド−２−オンおよび３−ヒ
ドロキシピリド−４−オンのうち、前者は鉄供与
のために鉄コンプレツクス形態としての方がより
重要で、一方後者は前記の特願昭56−100747号明
細書に記載のように鉄除去のために遊離の形態と
しての方がより重要であることに注意すべきであ
る。 上述のヒドロキシピリドンのうちある種のもの
は既知化合物で、これらの化合物のうちの一部の
化合物については溶液中での塩化第２鉄との呈色
反応が文献に報告されているだけで、生成物の確
認はおこなわれていない。さらに、文献に記載の
方法によつては固体状のコンプレツクスは得られ
ず、また好適な条件下でも溶液中に形成されるコ
ンプレツクス混合物には前述の３：１型のコンプ
レツクスは含まれない。塩化第２鉄の量と反応混
合物のPHはいずれも生成されるコンプレツクスの
性状に影響を及ぼす。しかしながら多くの場合、
いずれのヒドロキシピリドンも新規であり、およ
び／または塩化第２鉄による呈色反応は記載され
ていない。 従つて本発明には前述の脂肪族炭化水素基によ
つて置換された３−ヒドロキシピリド−２−オン
および３−ヒドロキシピリド−４−オンの中性
３：１ヒドロキシピリドン：鉄（）コンプレツ
クス自体が含まれる。 鉄コンプレツクスはヒドロキシピリドンと鉄イ
オンとの反応によつて容易に調製することができ
る。鉄イオンは鉄塩、特にハロゲン化第２鉄、就
中、塩化第２鉄から誘導するのが便利である。反
応は適当な相互溶媒中でおこなうのが好都合で、
この目的には水がしばしば使用される。しかしな
がら所望により水と有機溶媒との混合物を使用し
てもよく、また有機溶媒、例えばエタノール、メ
タノール、クロロホルム、およびこれらの溶媒の
混合物および／またはこれらと水との適当な混合
溶媒を用いてもよい。副生成物例えば塩化ナトリ
ウムの少なくとも大部分を沈殿によつて分離して
鉄コンプレツクスを溶液中に残留させることが望
まれる場合には溶媒としてメタノールまたはエタ
ノールを使用してもよい。 ヒドロキシピリドンと鉄イオンとの反応によつ
て得られる鉄コンプレツクスの性状はこれら２種
の反応剤と反応媒体のPHに依存する。例えば３：
１の第２鉄コンプレツクスの調製にはヒドロキシ
ピリドンと第２鉄塩とを３：１のモル比で溶液中
で混合し、PHを６〜９、例えば７または８に調整
するのが好ましい。もし鉄に対して同様の過剰量
でヒドロキシピリドンを用いても、ヒドロキシピ
リドンと塩化第２鉄のような鉄塩の混合によつて
生ずる酸性PHを調整しないと２：１コンプレツク
スと１：１コンプレツクスとの混合物が得られ
る。 鉄コンプレツクス形成反応は一般に早く、約20
℃では５分間で実質上反応は完結するが、必要な
らばさらに長時間反応させてもよい。特定の溶媒
系においては塩化ナトリウムのような沈殿副生成
物を分離した後、反応混合物を回転エバポレータ
での蒸発処理に付すか、凍結乾燥に付すことによ
つて固体状の鉄コンプレツクスを得る。この鉄コ
ンプレツクスは所望により適当な溶媒、例えば
水、エタノールのようなアルコール、混合溶媒
（エーテル含有混合溶媒を含む）から再結晶させ
てもよい。 用途によつては鉄コンプレツクスを実質上純粋
な形態、即ち製造時の副生成物を実質上含まない
形態で調製するのが適当であるが、例えば後述す
るように固体状で経口投与する場合は塩化ナトリ
ウムのような副生成物は存在していてもよい。し
かしながら一般に中性の３：１〔ヒドロキシピリ
ドン：鉄（）〕コンプレツクスの場合は、ヒド
ロキシピリドンと鉄を別の割合で含んだコンプレ
ツクス、特に２：１コンプレツクスおよび１：１
コンプレツクス等の副生成物を含まないものが特
に重要である。従つて本発明には、窒素原子に結
合した水素原子が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
水素基によつて置換され、また所望により環炭素
原子に結合した１個もしくはそれ以上の水素原子
も炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によつて
置換された３−ヒドロキシピリド−２−オンまた
は３−ヒドロキシピリド−４−オンの鉄コンプレ
ツクス、例えば３：１ヒドロキシピリドン：鉄
（）コンプレツクスであつて、別の割合で鉄を
含んだヒドロキシピリドンの鉄コンプレツクスを
実質上含まないものが含まれる。以下に述べるよ
うに、鉄コンプレツクスを使用する環境によつて
は遊離のヒドロキシピリドンとの混合物として用
いるのが有利であるが、このような混合物はヒド
ロキシピリドンと鉄イオンとを３：１のモル比で
反応させることによつて直接得てもよい。 ３−ヒドロキシ−ピリド−２−オン化合物は便
宜的には相当する２，３−ジヒドロキシピリジン
の窒素原子上で親核置換（nucleophilic
substitution）によつて調製してもよい。例えば、
有機塩化物R′X（式中、R′は所望の３−ヒドロキ
シピリド−２−オンの窒素原子上に存在する脂肪
族炭化水素基およびＸはヨード基を表わす）を用
い、相当する２，３−ジヒドロキシピリジンの窒
素原子上で親核置換によつて調製してもよい。こ
の３−ヒドロキシピリド−４−オン化合物は、便
宜的には同様にして、あるいはより容易に入手し
得る相当する３−ヒドロキシ−４−ピロンから調
製してもよい。即ち、３−ヒドロキシ−４−ピロ
ンはヒドロキシル基の保護、例えばベンゾイル基
のごときエーテル基として保護し、３−ヒドロキ
シピリド−４−オンに変えてもよい。保護化合物
と化合物R′NH₂（式中、R′は所望の３−ヒドロキ
シピリド−４−オンの窒素原子上に存在する脂肪
族炭化水素基を表わす）の反応は塩基、例えば水
酸化ナトリウムのごときアルカリ金属水酸化物の
存在下に行なう。保護基を次いで除去してもよ
い。 上述の方法は、これらの化合物および該化合物
の鉄コンプレツクスを得る唯一のルートではな
く、当該分野で既知の他の方法を用いてもよい。 鉄コンプレツクス、例えば、中性３：１ヒドロ
キシピリドン：鉄（）コンプレツクスは、生理
学的に許容され得る希釈剤もしくはキヤリヤーを
使用する種々の方法によつて獣医用薬剤またはヒ
ト用薬剤に配合してもよい。薬剤組成物は、例え
ば、希釈剤として水または有機溶剤含有媒体を配
合した溶液、懸濁液または乳濁液として使用して
もよいが、非経口投与用に最も普通に用いられ、
従つて滅菌して発熱原を含まない液状希釈剤と配
合した水性組成物、油性組成物または乳濁組成物
として使用してもよい。しかしながら、ヒトの鉄
欠乏性貧血症の治療には一般に経口投与が好まし
いので、本発明によるコンプレツクスはこのよう
なルートによつて投与してもよい。液状希釈剤と
配合した組成物を経口投与してもよいが、固体状
キヤリヤー、例えば澱粉、乳糖、デキストリンま
たはステアリン酸マグネシウムのような常套の固
体状キヤリヤー物質を配合した組成物を使用する
のが好ましく、該組成物は錠剤として成形しても
よい。鉄コンプレツクスはもちろんこのような好
ましい組成物中に固体状で存在していてもよく、
本発明は前記の３−ヒドロキシピリド−２−オン
または３−ヒドロキシピリド−４−オンの固体状
鉄コンプレツクスにも及ぶものである。 動物の場合は非経口投与用組成物が重要であ
る。豚の新生児における鉄欠乏性貧血症の問題
は、急激な体重増加がおこる生後３週間ぐらいの
間に主として生ずる。本発明による鉄コンプレツ
クスは非経口経路によつて小豚を直接的に治療し
てもよいが、例えば注射可能な徐放性製剤を経口
または非経口投与して母豚を処理し、小豚に授乳
されるミルクの鉄含有量を高めるようにしてもよ
い。 ヒトおよび獣医の分野においては注射または経
口以外の投与形態を利用してもよく、例えばヒト
の場合には座薬で投与してもよい。 組成物はユニツト投与形態、即ち単位投与量ま
たは単位投与量の多ユニツトまたはサブユニツト
を別々にして保有した形態に配合してもよい。ヒ
ドロキシピリドン鉄コンプレツクスの投与量は組
成物に用いられる個々のコンパウンドを含む種々
のフアクターに依存するが、ヒトの体内の鉄分量
を満足すべきレベルに維持する規準は毎日投与す
ることによつて達成されることがしばしばで、コ
ンパウンドの鉄含量は体重１Kgあたり約0.1〜100
mg、しばしば0.5〜10mg、例えば１mgまたは２mg
で、獣医の分野でもこれと類似の値である。しか
しながら、特定の環境下ではこれらのレベルより
も低いか高いレベルで毎日投与するのが適当な場
合がある。一般に過剰量投与をおこなわないで患
者に必要量の鉄を供給すべきであるが、本発明に
よる薬剤組成物の性状はこのような目的の達成に
特に適したものである。所望により、前述の１以
上のヒドロキシピリドンの鉄コンプレツクスを薬
剤組成物に存在させてもよく、また他の活性コン
パウンド、例えば葉酸のうような貧血症治療促進
能を有するコンパウンドを組成物に含有させても
よい。 ヒドロキシピリドン類のうちの特定の化合物に
関しては、塩化第２鉄で処理すると呈色反応を示
すことが知られているが、この種の化合物の鉄コ
ンプレツクスが鉄欠乏性貧血症の処置において大
きな利点を伴つて利用できるということは従来は
全く認識されていなかつた。 本明細書に記載の鉄コンプレツクスはヒトおよ
び獣医の分野における鉄欠乏性貧血症の治療、特
に種々の哺乳類、就中、豚の治療に特に好適なも
のである。これらのコンプレツクスはｎ−オクタ
ノールに分配され、生物膜に浸透でき、この性質
は59_Feで標識された鉄コンプレツクスの赤血球へ
の浸透能試験によつて実際に確認された。種々の
化合物とそれらの鉄コンプレツクスの分配係数
（K_part）の測定値を以下の実施例の表−１に示
す。鉄コンプレツクスと対応する金属を含まない
化合物の両方の膜浸透能は重要であるが、両者と
もある程度の水への溶解度を有するのが望まし
い。好ましい鉄コンプレツクスはコンプレツクス
に対しては0.02〜6.0、特に0.2〜1.0、また金属を
含まない化合物に対しては0.05〜3.0、特に0.2〜
1.0のK_part値を示す。本発明による組成物中の前
記化合物の構造に関して好ましいものは、遊離状
態においても３：１鉄コンプレツクスとしても上
記範囲にほぼ調和するK_part値を有する化合物に
導く。 さらに、鉄欠乏性貧血症の治療用に現在市販さ
れている他の鉄コンプレツクスに比べて高い効率
を示す本発明による鉄コンプレツクスの鉄吸収促
進能はラツトの小腸内での測定によつて確認され
た。一旦血流内に存在するとコンプレツクスは鉄
をトランスフエリンに供与し、平衡位置はコンプ
レツクスとトランスフエリンの間に形成される。
この平衡が存在するので、対応する遊離のヒドロ
キシピリドンも鉄過多症（iron overload）の治
療に使用してもよいが、これらの化合物のある種
のものは鉄除去のために遊離状態で使用するのに
特に有効であり、またある種のものは鉄供給のた
めに鉄コンプレツクスとして使用するのに特に有
効である。３−ヒドロキシピリド−２−オンの方
が３−ヒドロキシピリド−４−オンよりも、トラ
ンスフエリンに鉄を供給する点でより有効であこ
とが予備試験によつて明らかになつた。 個々の場合において、その配合的見地からコン
プレツクスの活性を高めてもよい。中性の３：１
第２鉄コンプレツクスは約４または５〜10の広い
PH範囲にわたつて安定であるが、胃内で支配的な
４以下のPHのもとでは解離して遊離のヒドロキシ
ピリドンと共に２：１コンプレツクスと１：１コ
ンプレツクスの混合物を生成する。これらのコン
プレツクスと遊離のヒドロキシピリドンが胃から
同時に排出されると、これらは小腸に達し、小腸
内のアルカリ条件下では大部分の３：１コンプレ
ツクスが再生される。しかしながら、酸性条件下
でのこの解離が例えば胃壁を通しての遊離のヒド
ロキシピリドンの吸収による体内への鉄吸収の大
幅な減少に導く場合には、鉄コンプレツクスの配
合における１またはそれ以上の以下の方法によつ
て鉄吸収を改良してもよい。第１のアプローチ
は、鉄コンプレツクスが胃の酸性条件に晒される
ことを回避または少なくするいくつかの変形法の
いずれかを用いることである。このようなアプロ
ーチはコンプレツクスの放出を単に遅延する制御
された放出系から、酸性条件下での解離を回避す
る緩衝系を経て、酸性条件下よりもアルカリ性条
件下において放出する傾向があるので、例えば小
腸内で支配的なアルカリ条件下での最適な放出を
可能にする系に至る範囲に及ぶものである。 胃内で支配的な酸性条件の効果に逆う第２のア
プローチは、鉄コンプレツクスをそれが誘導され
る鉄を含まないヒドロキシピリドンと共に薬剤組
成物に配合することである。中性の３：１第２鉄
コンプレツクスの解離には例えばこのコンプレツ
クスと２：１コンプレツクス、１：１コンプレツ
クスおよび金属を含まない化合物との間の種々の
平衡が含まれるので後者の存在によつてこの解離
は抑制される。この場合、遊離の化合物はいずれ
の割合でも有効であるが、一定のレベルを越えて
もそれ以上の利点は生じない。本発明による組成
物中に存在する遊離の化合物のモル比の好ましい
範囲は鉄コンプレツクス、特に中性の３：１鉄
（）コンプレツクス１モルに対して遊離のヒド
ロキシピリドン０〜100モルである。後者１モル
に対して前者を１モルまたは２モルから20モル、
30モルまたは50モルまでにするのが有利である
が、鉄コンプレツクスの解離に対して顕著な効果
を得るには通常後者１モルに対して前者を少なく
とも５モルまたは10モル用いる。従つて好ましい
範囲は10モル：１モル〜20モル：１モルである。
このような混合物の使用はコンプレツクスから鉄
をほとんど定量的に吸収することを可能にするの
で本発明の重要な特徴である。 酸性条件下での鉄コンプレツクスの解離を防止
する別の利点は、遊離のヒドロキシピリドンをそ
の鉄コンプレツクスと混合して使用することによ
つて得られる。特定の病的条件下では患者が総合
的な貧血症を示しても特定の部位に過剰の鉄が沈
積する。このような混合物をこれらの患者に使用
すると、鉄コンプレツクスは総合的な貧血症を治
療し、一方遊離のヒドロキシピリドンは病的部位
から生理的部位へ鉄を移動させる作用をする。さ
らに、本明細書に記載のようなヒドロキシピリド
ンの鉄コンプレツクスを遊離形態の他のこの種の
ヒドロキシピリドンもしくは対応する遊離のヒド
ロキシピリドンとの混合物と配合することによつ
て主として該鉄コンプレツクスの解離が防止され
るという利点が得られ、また、別の遊離形態のこ
の種のヒドロキシピリドンを用いることによつて
鉄の移送効果という利点が得られる。従つて、ヒ
ドロキシピリドンを鉄供与体内に存在させ、該供
与体が系内の適当な部位でその鉄を一旦失つたな
らば系から除去されるように速やかに新陳代謝さ
せるのが好ましい。一方、鉄除去体として使用さ
れるヒドロキシピリドンは速やかに新陳代謝され
ないようにして系内に長期間にわたつて存続さ
せ、鉄を取りこませるのが好ましい。この理由か
ら遊離形態のヒドロキシピリドンと鉄コンプレツ
クスのヒドロキシピリドンに異なつたものを使用
することは一定の利点がある。さらに別の理由か
ら、異なつたヒドロキシピリドンは鉄除去体とし
ての遊離形態においても、鉄供与体としてのコン
プレツクス形態においてもより効率よく作用す
る。特に重要なものはヒドロキシピリド−２−オ
ンの鉄コンプレツクスと遊離のヒドロキシピリド
−４−オンとの混合物であり、所望によりさらに
対応する遊離のヒドロキシピリド−２−オンを配
合してもよい。必要ならば、遊離のヒドロキシピ
リドンは塩の形態で使用してもよい。 従つて本発明には窒素原子に結合した水素原子
が炭素原子数１〜６の脂肪族炭化水素基によつて
置換され、また所望により環炭素原子に結合した
１個またはそれ以上の水素原子も炭素原子数１〜
６の脂肪族炭化水素基によつて置換された３−ヒ
ドロキシピリドン−２−オンもしくは３−ヒドロ
キシピリド−４−オンの鉄コンプレツクスと共
に、窒素原子に結合した水素原子が炭素原子数１
〜６の脂肪族炭化水素基によつて置換され、また
所望により環炭素原子に結合した１個またはそれ
以上の水素原子も炭素原子数１〜６の脂肪族炭化
水素基によつて置換された異なつた３−ヒドロキ
シピリド−２−オンもしくは３−ヒドロキシピリ
ド−４−オンまたは生理学的に許容され得るカチ
オンを有する該異なつたピリドンの塩を含有す
る、患者の体内の鉄分濃度を増加させるのに有効
な薬剤組成物が包含される。 鉄除去体として作用させるために遊離の３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンまたは３−ヒドロキシ
ピリド−４−オンを３−ヒドロキシピリド−４−
オンまたは３−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄
コンプレツクスと混合させる場合の前者の配合量
は、遊離のヒドロキシピリドンを鉄コンプレツク
ス中のヒドロキシピリドンと対応させて主として
解離を防止するために配合する場合とは異なつて
もよい。従つて鉄コンプレツクスの毎日の投与量
は前記の通りであつてもよい。また遊離のヒドロ
キシピリドンの毎日の投与量は特願昭56−100747
号明細書に記載された量、即ちヒトに対しては約
0.1ｇ〜５ｇ、特に0.5ｇ〜２ｇである。以上のこ
とから明らかなように、このような場合に用いら
れる鉄コンプレツクスと遊離のヒドロキシピリド
ンの割合は広範囲に変化させてもよいが、遊離の
化合物の好ましい量は他の場合におけるよりも多
くなる傾向がある。同じタイプの異なつた遊離の
ヒドロキシピリドンと組合せる代りに、鉄コンプ
レツクスは他の鉄キレート化剤と組合せて使用し
てもよい。 上述の鉄コンプレツクスは薬剤的用途の外に他
の種々の分野、例えば細胞や細菌の増殖、植物の
成育等における鉄源として、また呈色剤として非
常に重要であり、さらに膜を通る鉄分輸送制御に
おいても有用である。 以下、本発明を実施例によつて説明する。 実施例 鉄コンプレツクスの調製 １−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オン
の鉄コンプレツクスを(a)または(b)の手順によつて
調製した。 (a) 塩化第二鉄の水溶液を、１−エチル−３−ヒ
ドロキシピリド−２−オンを３モル当量含んだ
水溶液と室温で５分間反応させた。得られた溶
液は、水酸化ナトリウムの２モル水溶液を用い
てPHを7.0に調整した後、凍結乾燥した。 得られた粉末をクロロホルムで抽出した後、
濾過に付し、瀘液を回転エバポレーターで処理
して１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−
オンアニオンと第二鉄カチオンを３：１の割合
で含んだ中性コンプレツクスを実質的に定量的
収率で得た。この３：１コンプレツクスをエタ
ノールから再結晶して紫色の結晶〔m.p.149°〜
151℃；〓max（nujol）1600、1540、1500cm^-1〕
を得た。 (b) 塩化第二鉄のエタノール溶液を、１−エチル
−３−ヒドロキシピリド−２−オンを３モル当
量含んだクロロホルム溶液と室温で５分間反応
させた。得られた溶液は固体状の炭酸ナトリウ
ムを加えて中和し、沈殿した塩化ナトリウムを
濾別した後、瀘液を蒸発させて実質上定量的収
率で３：１コンプレツクス（m.p.149°〜151℃）
を得た。 ３−ヒドロキシピリド−２−オンの１−メチル
誘導体、１−プロピル誘導体および１−（1′−メ
チルエチル）誘導体の３：１鉄（）コンプレツ
クス（各コンプレツクスの融点はそれぞれ約165
℃、150℃および155℃）、および３−ヒドロキシ
−２−メチルピリド−４−オンの１−メチル誘導
体、１−エチル誘導体、１−プロピル誘導体、１
−（1′−メチルエチル）誘導体および１−ブチル
誘導体の３：１鉄（）コンプレツクス（各コン
プレツクスの融点はそれぞれ約250℃、270℃、
280℃、280℃および270℃）を同様な方法で調製
した。 いずれのピリドンも５〜50モル当量過剰用いる
ときは、(a)と(b)のどちらの方法によつても遊離状
態の過剰ピリドンと３：１コンプレツクスとの混
合物が実質上定量的に得られる。 ｎ−オクタノールとトリスヒドロクロリド水溶
液（20ｍＭ、PH7.4；トリスは２−アミノ−２−
ヒドロキシメチルプロパン１，３−ジオールを表
わす）との間の分配係数K_part、即ち（ｎ−オク
タノール中の化合物濃度）／（水性層中の化合物
濃度）を各々の鉄コンプレツクスと対応する鉄を
含まない化合物について10^-4Mで分光光度法によ
つて測定した（測定温度；20℃）。測定には酸で
洗浄したガラス器具を使用した。10^-4M水溶液５
mlをｎ−オクタノールと１分間混合した後、ｎ−
オクタノール水性混合物を1000ｇで30秒間遠心分
離に付した。得られた２相を分離し、各相の濃度
を分光光度法によつて測定した。遊離のヒドロキ
シピリドンの濃度は220〜340nｍで測定し、鉄コ
ンプレツクスの濃度は340〜640nｍで測定した。 得られた値の代表的なものを表−１に示す。表
−１から明らかなように構造のわずかな変化、例
えば１−（1′−メチルエチル）基による１−プロ
ピル基の置換等はK_part値に大きな差異をもたら
す。比較のデータとして得られた鉄（）
EDTAおよび鉄（）アスコルベートのKpart値
はそれぞれ0.001および0.0015であり、これらの
値は、ヒドロキシピリドン鉄コンプレツクスの値
に比べて著しく低い値である。

【表】 コンプレツクスのヘモグロビンとの結合能は、
ヘモグロビンと⁵⁹Feで標識した３：１（ピリド
ン：鉄）中性コンプレツクス（１ｍＭ濃度）との
混合物をPD−10カラム〔Sephadex Ｇ−10ゲル
透過カラム（Pharmacia）〕にかけたときの⁵⁹Fe
標識の溶離プロフイールを調べることによつて検
討した。望ましくないこのような結合は、Kpart
が２を越えないコンプレツクスに対しては実質的
にはおこらなかつた（結合度はKpart値に比例す
る。） ヒドロキシピリドンの出発原料の調製 (A) ３−ヒドロキシ−１−メチルピリド−２−オ
ン ２，３−ジヒドロキシピリジン5.55ｇを封管
内においてヨウ化メチル20mlに懸濁させ、140
℃で24時間加熱した。暗褐色残滓がヨウ化メチ
ルから分離層として形成されたときに反応を終
了させ、封管を固体状二酸化炭素中で冷却後、
開封した。過剰のヨウ化メチルを注ぎ出し、蒸
留水10mlを褐色残滓に加え、混合物の水層が透
明になるまで二酸化硫黄ガスを混合物へ吹き込
んだ。反応混合物のPHは炭酸ナトリウム水溶液
（1M）を用いて６に調整し、得られた溶液を硫
酸アンモニウムで飽和させ、塩化第二鉄溶液を
添加してもクロロホルム層が青色に着色しなく
なるまでクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を
活性炭を用いて石油エーテル（b.p.100〜120
℃）から再結晶させて３−ヒドロキシ−１−メ
チルピリド−２−オン〔m.p.129〜131℃；ν_nax
（nujol）1660、3100cm^-1；δ（d₆DMSO）3.6
（ｓ、3H）、6.1（ｔ、1H）、6.8（ｍ、2H）、7.3
（ｓ、1H）；M⁺125〕を得た。 (B) 他の３−ヒドロキシピリド−２−オン類の調
製 ２，３−ジヒドロキシピリジンを、前記(A)に
おいてヨウ化メチルを用いたのと類似の条件下
でヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピルまたはヨ
ウ化イソプロピルと反応させた。反応混合物を
前記(A)に記載のようにして処理し、以下の化合
物を得た。 １−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オ
ン：m.p.130°−132℃；ν_nax（nujol）1620、3100
cm^-1；δ（d₆DMSO）1.2（ｔ、3H）3.8（ｍ、
2H）、6.0（ｔ、2H）、6.8（ｍ、2H）、8.9（ｓ、
1H）；M⁺139. ３−ヒドロキシ−１−プロピルピリド−２−
オン：m.p.148℃；ν_nax（nujol）1620、3150cm
^-1；δ（d₆DMSO）0.7（ｔ、3H）、1.5（ｍ、
2H）、3.7（ｔ、2H）、5.8（ｔ、1H）、6.5−7.0
（ｍ、2H）、8.7（ｓ、1H）；M⁺153. ３−ヒドロキシ−１−（1'−メチルエチル）
ピリド−２−オン：m.p.190℃；ν_nax（nujol）
1660、3200cm^-1；δ（d₆DMSO）1.0（２、6H）
6.0（ｍ、1H）、6.5（ｔ、1H）、6.7（ｍ、2H）、；
M⁺153. (C) ３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリド−
４−オンの調製 ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロ
ン メタノール225ml中の３−ヒドロキシ−２−
メチル−４−ピロン22.2ｇをNaOH7.5ｇを含
有した水酸化ナトリウム水溶液25mlに添加し
た。ベンジルクロリド25.5ｇを添加し、混合物
を６時間還流後、一夜冷却した。メタノールの
大部分を真空下で除去し、残渣を水50mlで処理
した。この混合物をジクロロメタンで抽出し
た。（３×25ml）。抽出物を一緒にして、５％
ｗ／vNaOHで洗浄し（２×25ml）、次いで水
洗し（２×25ml）硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させて得た粗製の３−ベンジル
オキシ−２−メチル−４−ピロン（35ｇ、92
％）を減圧下、窒素雰囲気中で蒸留して無色オ
イル状物（b.p.148℃／0.2mm）28ｇを得た。 １，２−ジメチル−３−ベンジルオキシピリ
ド−４−オン ３−ベンジルオキシ−２−メチル−４−ピロ
ン4.8ｇおよび塩酸メチルアミン1.56ｇを水200
mlに溶解させ、水酸化ナトリウム２ｇ含有エタ
ノール100mlを添加した。混合物を室温で６日
間撹拌後、濃塩酸を用いてPH２まで酸性化し、
蒸発乾燥した。得られた無色固体を水洗後、ク
ロロホルムで抽出した（２×50ml）。クロロホ
ルム抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発によつて１，２−ジメチル−３−ベ
ンジルオキシピリド−４−オンを3.2ｇ得た。 １，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリド−
４−オン １，２−ジメチル−３−ベンジルオキシピリ
ド−４−オン２ｇを濃臭化水素酸10ml中に添加
し、蒸気浴中で30分間加熱した。得られた混合
物を水から再結晶させて１，２−ジメチル−３
−ヒドロキシピリド−４−オン〔m.p.230℃
（分解）；ν_nax（nujol）1620、3150cm^-1；δ
（d₆DMSO）2.3（ｓ、3H）、3.8（ｓ、3H）、6.9
（ｄ、1H）、7.8（ｄ、1H）；M⁺139〕を１ｇ得
た。 (D) 他の３−ヒドロキシピリド−４−オン類の調
製 上記(C)のようにして調製した３−ベンジルオ
キシ−２−メチル−４−ピロンを、塩酸メチル
アミンを用いた上記(C)記載の条件と類似の条件
下で塩酸エチルアミン、塩酸ｎ−プロピルアミ
ン、塩酸イソプロピルアミン、塩酸ｎ−ブチル
アミンまたは塩酸ｎ−ヘキシルアミンと反応さ
せた。反応混合物を上記(C)のようにして処理
し、水酸基を脱保護して以下の化合物を得た。 １−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
リド−４−オン：m.p.190°−195℃；ν_nax
（nujol）1620、3150cm^-1；δ（d₆DMSO）1.1
（ｔ、3H）、2.6（ｓ、3H）、3.5（ｍ、2H）、7.3
（ｄ、1H）、8.5（ｄ、1H）；M⁺153. ３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロピル
ピリド−４−オン：m.p.182°−183℃；ν_nax
（nujol）1630、3200cm^-1；δ（d₆DMSO）0.9
（ｔ、3H）、1.6（ｍ、2H）、24.3（ｓ、3H）、4.2
（ｔ、2H）、7.1（ｄ、1H）、8.15（ｄ、1H）；
M⁺167. ３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（1′−メ
チルエチル）ピリド−４−オン：m.p.198°−
200℃；ν_nax（nujol）1630、3150cm^-1；δ
（d₆DMSO）1.28（ｄ、6H）、2.43（ｓ、3H）、
4.8（ｍ、1H）、7.15（ｄ、1H）、8.15（ｄ、1H）；
M⁺167. １−ブチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ
リド−４−オン：m.p.188°−190℃；ν_nax
（nujol）1630、3200cm^-1；δ（d₆DMSO）0.9
（ｔ、3H）、1.3（ｍ、4H）、2.41（ｓ、3H）、4.2
（ｔ、2H）、7.2（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H）；
M⁺181. １−ヘキシル−３−ヒドロキシ−２−メチル
ピリド−４−オン：m.p.166−168℃；ν_nax
（nujol）1630、3200cm^-1；δ（d₆DMSO）0.8
（ｔ、3H）、1.3（ｍ、8H）、2.5（ｓ、3H）、4.2
（ｔ、2H）、7.4（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H）；
M⁺209. 実施例 ２ 鉄コンプレツクスのアポトランスフエリンへの
鉄供与能 アポトランスフエリン（10^-4M）および実施例
１のようにして調製した１−エチル−３−ヒドロ
キシピリド−２−オンまたは１−エチル−２−メ
チル−３−ヒドロキシピリド−４−オン
（10^-4M）の鉄コンプレツクスをトリスヒドロク
ロリド（50ｍＭ；PHを7.4に緩衝化したもの）中
37℃で１時間一緒にインキユベートした。10分、
20分、30分および60分の間隔で媒体からアリコー
ト１mlを取り出してPD10カラムにかけた。フラ
クシヨン0.5mlを計数用シンチレーシヨン管内へ
直接捕集した。アポトランスフエリンとリガンド
の両方に関係した⁵⁹Feを時間の関数として調べ
た。１−エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オ
ンの鉄コンプレツクスから90％以上の鉄がアポト
ランスフエリンによつて10分以内に除去された。
１−エチル−２−メチル−３−ヒドロキシピリド
−４−オンの場合の対応する値は55％であつた。
従つて、３−ヒドロキシピリド−２−オン類と３
−ヒドロキシピリド−４−オン類ともアポトラン
スフエリンに鉄を供与できるが、前者の方がより
有効である。 実施例 ３ 鉄コンプレツクスの鉄供与能のインビトロ試験 (A) ラツトの空腸サツク インバートされたラツトの空腸サツクの漿膜
スペースへの鉄の吸収を種々の鉄化合物につい
て比較した。ラツト〔雄のスプラグ・ドウレイ
（Sprague Dawley）、60ｇ〕を屠殺し、空腸を
摘出してめくり返した後、３つのセグメント
（長さ４cm）に切断した。セグメントの両端を
結び、クレブス・リンガー緩衝液（Krebs
Ringer buffer）0.2mlを充填し、⁵⁹Feコンプレ
ツクス含有クレブス・リンガー緩衝液中におい
て37℃で１時間インキユベートした。サツクの
内容物について⁵⁹Feを計数し、分光光度法によ
つて測定した。 実施例１に記載の鉄コンプレツクス５種およ
び市販の鉄分欠乏性貧血症治療薬に含有されて
いる他の鉄化合物７種について得られた結果を
表−２に示す。各化合物についての鉄吸収は塩
化第二鉄の場合を１としたときの相対値で示
す。表−２から明らかなように実施例１のコン
プレツクスはいずれも鉄分欠乏性貧血症の治療
に現在使用されている７種の化合物のいずれに
比べても非常に高い鉄吸収レベルを示す。

【表】 (B) ヒトの赤血球 実施例１記載の種々の鉄コンプレツクスと関
係したヒトの赤血球による鉄の蓄積を、トリス
ヒドロクロリド（２ml）によつてPHを7.4に緩
衝化した塩化ナトリウム水溶液（130ｍＭ）中
に⁵⁹Feで標識した鉄コンプレツクス（10^-3M）
を含んだ培地内において赤血球の５％懸濁液を
37℃で１時間インキユベートすることによつて
調べた。このインキユベーシヨンをおこなつた
後、赤血球／培地混合のアリコートをシリコン
オイル層上に置き、赤血球をオイルを通して遠
心分離した。次いで赤血球とインキユベーシヨ
ン培地と関係した⁵⁹Fe標識を計数した。得られ
た結果を表−３に示す。この場合、赤血球内へ
はいつたコンプレツクスの量（n.mole）はい
ずれの場合も少なくとも３回の測定値の平均値
で示す。 １時間でのコンプレツクスの吸収は実施例１
に記載のKpart値と明確な関連性を示し、この
ことは非促進過程（non−facilitative
process）が伴うことを示すものである。500n.
mole以上の濃度はヘモグロビンとの結合によ
るもので、これは望ましい特性ではない。従つ
てこの点から、表−３において250以下の値を
示す化合物は特に重要である。

【表】 実施例 ４ 鉄コンプレツクスに対する猫の腸の透過能につ
いてのインビボ試験 実施例１に記載のようにして調製された１−エ
チル−３−ヒドロキシピリド−２−オンの鉄コン
プレツクスの作用を、鉄分欠乏性貧血症の治療用
として現在市販されている鉄化合物の１種である
鉄（）EDTA（モル比１：１）の作用と比較し
た。２匹の猫（体重；約2.7Kg）に麻酔をかけ、
トリスヒドロクロリド水溶液（20ｍＭ、PH7.4）
中に⁵⁹Feで標識したコンプレツクスを加えた溶液
（鉄濃度；１mg／１ml溶液）を小腸へ直接投与し
た。一方の猫には20倍過剰の金属を含まない１−
エチル−３−ヒドロキシピリド−２−オンの存在
下に鉄（）１−エチル−３−ヒドロキシピリド
−２−オンを投与し、他方の猫には鉄（）
EDTAを投与した。⁵⁹Feの血液レベルを時間の関
数として記録し（得られた結果を表−４に示す）、
両方とも４時間後に屠殺した。各々の死体につ
き、腎臓および尿中に存在する⁵⁹Feの全量を測定
したところ、鉄（）EDTAに関しては全投与
量に対してそれぞれ1.6％および21％で、このこ
とは該コンプレツクスが迅速に尿中へ排出される
ことを示す。しかしながら、鉄（）１−エチル
−３−ヒドロキシピリド−２−オンに関しては全
投与量の0.05％が腎臓内に存在し、尿中には0.01
％以上は存在せず、このことはこのコンプレツク
スの排出が非常に遅いことを示すものである。

【表】

【表】 Fe（）１−エチル−３−ヒドロキシピリド−
２−オンを投与された猫の種々の他の組織につい
ても腎臓と同様に該組織中に存在する⁵⁹Feの量
（最初の投与量に対する割合）を評価した。得ら
れた結果を表−５に示す。表−５から明らかなよ
うに、鉄は尿中へ排泄されるよりも全身に広く分
配される。さらに、この中性コンプレツクスを静
脈内に注射すると半減期45分で循環器から排出さ
れた。静脈注射後の組織内での⁵⁹Fe分布は空腸内
注入によつて得られた結果（これらも表−５に示
すが、この場合も尿中には投与量の１％以下の
⁵⁹Feが存在した）と類似することが判明した。い
ずれのルートによつて投与しても大部分のものは
網内系（骨髄）に存在するものと考えられたが、
これは胸骨内の高レベルの⁵⁹Feの確認によつて証
明された。投与１時間後に血中に存在する⁵⁹Feの
95％以上がトランスフエリンと結合するので主と
して網内系へ導かれることが期待される。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の式の３−ヒドロキシピリド−２−オン
   又は３−ヒドロキシピリド−４−オンと鉄（）
   とを３：１のモル比で含んだ中性コンプレツクス
   （complex）を含有する、患者の体内の鉄分濃度
   を増加させるのに有効な薬剤組成物。 又は （Ｒが炭素原子数１−６の脂肪族炭化水素基であ
   り、R¹が炭素原子数１−６の脂肪族炭化水素基
   であり、そしてｎが０、１、２又は３である。） ２ 生理学的に許容され得る液体希釈剤を含有す
   る第１項記載の薬剤組成物。 ３ 滅菌注射形態の第２項記載の薬剤組成物。 ４ 生理学的に許容され得る固体状キヤリヤー
   （carrier）を含有する第１項記載の薬剤組成物。 ５ 経口投与に適合した第４項記載の薬剤組成
   物。 ６ 坐薬形態の第４項記載の薬剤組成物。 ７ 徐放形態の第１項記載の薬剤組成物。 ８ 酸性条件下よりもアルカリ性条件下において
   放出される傾向のある形態の第７項記載の薬剤組
   成物。 ９ 単位投与形態の第１項から第８項のいずれか
   に記載の薬剤組成物。 １０ 前記３：１のモル比の中性コンプレツクス
   がヒドロキシピリドンと鉄（）とを２：１又は
   １：１のモル比で含んだコンプレツクスを実質上
   含有しない第１項から第９項のいずれかに記載の
   薬剤組成物。 １１ Ｒ及びR¹が炭素原子数１−４の脂肪族炭
   化水素基である第１項から第１０項のいずれかに
   記載の薬剤組成物。 １２ 脂肪族炭化水素基が非環式基である第１項
   から第１１項のいずれかに記載の薬剤組成物。 １３ 脂肪族炭化水素基がアルキル基である第１
   項から第１２項のいずれかに記載の薬剤組成物。 １４ Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイ
   ソプロピル基であり、そしてR¹がメチル、エチ
   ル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである第１３
   項記載の薬剤組成物。 １５ ｎが０又は１である第１項から第１４項の
   いずれかに記載の薬剤組成物。 １６ R¹がメチル基である第１項から第１５項
   のいずれかに記載の薬剤組成物。 １７ ピリドンアニオンが３−ヒドロキシピリド
   −２−オンである第１項から第１６項のいずれか
   に記載の薬剤組成物。 １８ ｎが０である第１７項記載の薬剤組成物。 １９ ピリドンアニオンが３−ヒドロキシピリド
   −４−オンであり、ｎが１であり、そして置換基
   が２−位置又は６−位置にある第１項から第１７
   項のいずれかに記載の薬剤組成物。 ２０ ピリドンアニオンが、３−ヒドロキシ−１
   −メチルピリド−２−オン、１−エチル−３−ヒ
   ドロキシピリド−２−オン、３−ヒドロキシ−１
   −プロピルピリド−２−オン、３−ヒドロキシ−
   １−（1′−メチルエチル）−ピリド−２−オン、３
   −ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ピリド−４−
   オン、１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
   ピリド−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル
   −１−プロピルピリド−４−オン、又は３−ヒド
   ロキシ−１−（1′−メチルエチル）−２−メチルピ
   リド−４−オンのヒドロキシピリドンである第１
   項から第１０項のいずれかに記載の薬剤組成物。 ２１ 下記の式の非コンプレツクス状態の３−ヒ
   ドロキシピリド−２−オン若しくは３−ヒドロキ
   シピリド−４−オン、又は生理学的に許容され得
   るこれらの塩である鉄キレート化剤を、付加的な
   活性成分として、含有する第１項から第２０項の
   いずれかに記載の薬剤組成物。 【式】又は 【式】 （Ｒ、R¹及びｎが第１項に記載されるものであ
   る。） ２２ コンプレツクス状態のヒドロキシピリドン
   を、非コンプレツクス状態の同じヒドロキシピリ
   ドン又は生理学的に許容され得るその塩と共に、
   含有する第２１項記載の薬剤組成物。 ２３ 付加的な活性成分として葉酸を含有する第
   １項から第２２項のいずれかに記載の薬剤組成
   物。 ２４ 下記の式の３−ヒドロキシピリド−２−オ
   ン又は３−ヒドロキシピリド−４−オンと鉄
   （）とを３：１のモル比で含んだ中性コンプレ
   ツクス。 又は （Ｒが炭素原子数１−６の脂肪族炭化水素基であ
   り、R¹が炭素原子数１−６の脂肪族炭化水素基
   であり、そしてｎが０、１、２又は３である。） ２５ 固体状である第２４項記載のコンプレツク
   ス。 ２６ Ｒ及びR¹が炭素原子数１−４の脂肪族炭
   化水素基である第２４項又は第２５項記載のコン
   プレツクス。 ２７ 脂肪族炭化水素基が非環式である第２４項
   から第２６項のいずれかに記載のコンプレツク
   ス。 ２８ 脂肪族炭化水素基がアルキル基である第２
   ４項から第２７項のいずれかに記載のコンプレツ
   クス。 ２９ Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイ
   ソプロピル基であり、そしてR¹がメチル、エチ
   ル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである第２８
   項記載のコンプレツクス。 ３０ ｎが０又は１である第２４項から第２９項
   のいずれかに記載のコンプレツクス。 ３１ R¹がメチル基である第２４項から第３０
   項のいずれかに記載のコンプレツクス。 ３２ ピリドンアニオンが３−ヒドロキシピリド
   −２−オンである第２４項から第３１項記載のコ
   ンプレツクス。 ３３ ｎが０である第３２項記載のコンプレツク
   ス。 ３４ ピリドンアニオンが３−ヒドロキシピリド
   −４−オンであり、ｎが１であり、そして置換基
   が２−位置又は６−位置にある第２４項から第３
   １項のいずれかに記載のコンプレツクス。 ３５ ピリドンアニオンが、３−ヒドロキシ−１
   −メチルピリド−２−オン、１−エチル−３−ヒ
   ドロキシピリド−２−オン、３−ヒドロキシ−１
   −プロピルピリド−２−オン、３−ヒドロキシ−
   １−（1′−メチルエチル）−ピリド−２−オン、３
   −ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ピリド−４−
   オン、１−エチル−３−ヒドロキシ−２−メチル
   ピリド−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル
   −１−プロピルピリド−４−オン又は３−ヒドロ
   キシ−１−（1′−メチルエチル）−２−メチルピリ
   ド−４−オンのヒドロキシピリドンである第２４
   項又は第２５項記載のコンプレツクス。 ３６ ピリドンアニオが、１−エチル−３−ヒド
   ロキシピリド−２−オン、３−ヒドロキシ−１−
   プロピルピリド−２−オン、又は３−ヒドロキシ
   −１−（1′−メチルエチル）−ピリド−２−オンの
   ヒドロキシピリドンである第２４項又は第２５項
   記載のコンプレツクス。