JPH0460990B2 - - Google Patents
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- JPH0460990B2 JPH0460990B2 JP58102206A JP10220683A JPH0460990B2 JP H0460990 B2 JPH0460990 B2 JP H0460990B2 JP 58102206 A JP58102206 A JP 58102206A JP 10220683 A JP10220683 A JP 10220683A JP H0460990 B2 JPH0460990 B2 JP H0460990B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
本発明は、つぎの一般式（Ｉ）で示される新規
２−グアニジノチアゾリン誘導体およびその酸付
加塩並びにそれらの製造法に関する。 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、ま
たＸはハロゲン原子をそれぞれ意味する。以下同
様。） 茲に上記一般式の化合物をさらに説明すると、
一般式の説明における“低級”の語は炭素数１〜
５個を有する直鎖または分枝状の炭素鎖である。
従つて低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、イソプロピル基、ブチル基などを意味してい
る。また、ハロゲン原子としては具体的には塩素
原子、臭素原子、ヨード原子等が挙げられる。 上記一般式（Ｉ）の化合物は酸付加塩を形成
し、また互変異性体が存在するから、本発明はこ
れ等の塩類および異性体をも包含するものであ
る。 本発明によつて提供される化合物（Ｉ）および
その酸付加塩は、H2−拮抗剤または胃酸分泌抑
制剤として医薬上有用な化合物、ことにフアモチ
ジン（famotidine、特開昭56−22770号、特開昭
56−55383号）、チオチジン（tiotidine、特開昭53
−147069号）製造のための重要な中間体である。
従来この種の化合物を製造するための中間体とし
て２−グアニジノ−４−クロルメチルチアゾール
（以下化合物Ａと略記する）が知られているが
（特開昭53−147069号）、化合物Ａには特異な刺激
臭に加えて、皮膚の“かぶれ”を起す好ましくな
い性質が存することから、その取扱いが面倒であ
るという難点を有している。然るに本発明による
一般式（Ｉ）の化合物を中間体として使用すると
きには、化合物Ａにおけるような取り扱い上の煩
雑さが解消されるのみならず、一般式（Ｉ）の化
合物を高収率で取得でき、かつその精製が容易で
あるという利点も加わるので化合物Ａと代替し得
る重要な中間体である。 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、つ
ぎの反応式で示される方法によつて製造される。 この方法は、アミジノチオ尿素（）に反応対
応量の１，３−ジハロゲノアセトン（）を有機
溶媒中、冷却下に作用させることによつて行われ
る。有機溶媒は反応に関与しない無水の溶媒であ
れば限定されるものではないが、アセトンの使用
が特に好ましい。また反応温度は冷却することに
より０℃〜−10℃の範囲に保つことが好ましい。
生成した目的化合物は反応中に生成する固体をろ
取し、かつ溶媒で洗浄することにより、そのまま
中間体原料として使用できる純度で得ることがで
きる。 以下本発明の製造方法をさらに説明するための
実施例、および本発明の一般式（Ｉ）の化合物を
使用するフアモチジンの製造例を参考例として示
す。なお実施例、参考例中の生成物の理化学的性
状を示す記号のうち、mpは融点、Anal.は元素分
析値、NMRは核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ
意味する。 実施例 １ N″−［４−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−チアゾリル］−グアニ
ジン塩酸塩 ジクロアセトン60.0Kgをアセトン550リツトル
に溶解し、−５〜−７℃に冷却した後、アミジノ
チオ尿素55.8Kgを冷却下に１時間間隔で10Kgずつ
加える。０℃以下で５日間攪拌を続けた後沈澱を
ろ取し、アセトン50リツトルで洗浄して目的化合
物111.6Kgを得る。このものはそのまま次工程の
出発物として使用できる。 IR（KBr）νmax3200、2880、1680、1595cm-1 NMR（DMSO−d6）δ： 3.52（ABq、Ｊ＝12Hz、2H、−Ｓ−ＣＨ 2−） 3.80（Ｓ、2H、−ＣＨ 2Cl） 6.96（bs、1H、−ＯＨ） 8.04（bs、4H、
２−グアニジノチアゾリン誘導体およびその酸付
加塩並びにそれらの製造法に関する。 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、ま
たＸはハロゲン原子をそれぞれ意味する。以下同
様。） 茲に上記一般式の化合物をさらに説明すると、
一般式の説明における“低級”の語は炭素数１〜
５個を有する直鎖または分枝状の炭素鎖である。
従つて低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、イソプロピル基、ブチル基などを意味してい
る。また、ハロゲン原子としては具体的には塩素
原子、臭素原子、ヨード原子等が挙げられる。 上記一般式（Ｉ）の化合物は酸付加塩を形成
し、また互変異性体が存在するから、本発明はこ
れ等の塩類および異性体をも包含するものであ
る。 本発明によつて提供される化合物（Ｉ）および
その酸付加塩は、H2−拮抗剤または胃酸分泌抑
制剤として医薬上有用な化合物、ことにフアモチ
ジン（famotidine、特開昭56−22770号、特開昭
56−55383号）、チオチジン（tiotidine、特開昭53
−147069号）製造のための重要な中間体である。
従来この種の化合物を製造するための中間体とし
て２−グアニジノ−４−クロルメチルチアゾール
（以下化合物Ａと略記する）が知られているが
（特開昭53−147069号）、化合物Ａには特異な刺激
臭に加えて、皮膚の“かぶれ”を起す好ましくな
い性質が存することから、その取扱いが面倒であ
るという難点を有している。然るに本発明による
一般式（Ｉ）の化合物を中間体として使用すると
きには、化合物Ａにおけるような取り扱い上の煩
雑さが解消されるのみならず、一般式（Ｉ）の化
合物を高収率で取得でき、かつその精製が容易で
あるという利点も加わるので化合物Ａと代替し得
る重要な中間体である。 本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、つ
ぎの反応式で示される方法によつて製造される。 この方法は、アミジノチオ尿素（）に反応対
応量の１，３−ジハロゲノアセトン（）を有機
溶媒中、冷却下に作用させることによつて行われ
る。有機溶媒は反応に関与しない無水の溶媒であ
れば限定されるものではないが、アセトンの使用
が特に好ましい。また反応温度は冷却することに
より０℃〜−10℃の範囲に保つことが好ましい。
生成した目的化合物は反応中に生成する固体をろ
取し、かつ溶媒で洗浄することにより、そのまま
中間体原料として使用できる純度で得ることがで
きる。 以下本発明の製造方法をさらに説明するための
実施例、および本発明の一般式（Ｉ）の化合物を
使用するフアモチジンの製造例を参考例として示
す。なお実施例、参考例中の生成物の理化学的性
状を示す記号のうち、mpは融点、Anal.は元素分
析値、NMRは核磁気共鳴スペクトルをそれぞれ
意味する。 実施例 １ N″−［４−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−チアゾリル］−グアニ
ジン塩酸塩 ジクロアセトン60.0Kgをアセトン550リツトル
に溶解し、−５〜−７℃に冷却した後、アミジノ
チオ尿素55.8Kgを冷却下に１時間間隔で10Kgずつ
加える。０℃以下で５日間攪拌を続けた後沈澱を
ろ取し、アセトン50リツトルで洗浄して目的化合
物111.6Kgを得る。このものはそのまま次工程の
出発物として使用できる。 IR（KBr）νmax3200、2880、1680、1595cm-1 NMR（DMSO−d6）δ： 3.52（ABq、Ｊ＝12Hz、2H、−Ｓ−ＣＨ 2−） 3.80（Ｓ、2H、−ＣＨ 2Cl） 6.96（bs、1H、−ＯＨ） 8.04（bs、4H、
【式】）
9.60（bs、1H、ＨCl）
参考例 １
N″−［４−〔〔（アミノイミノメチル）チオ〕メ
チル−２−チアゾリル〕−グアニジン２塩酸塩 実施例１の生成物111.6Kgにエチルアルコール
500リツトルを加え、さらにチオ尿素31.0Kgを加
え、50−55℃で１時間攪拌し、ついで0.5時間加
熱還流した後５℃に冷却する。生成した結晶をろ
取し、冷エチルアルコール60リツトルで洗浄した
後室温で空気乾燥すると目的物103.5Kgが得られ
る。mp201−207℃。 参考例 ２ N″−［４−〔〔（２−ジアノエチル）チオ〕メチ
ル〕−２−チアゾリル〕−グアニジン 参考例１の生成物67.1Kgをイソプロピルアルコ
ール170リツトルおよび水500リツトルの混液に溶
解した溶液にβ−クロロプロピオニトリル23.8Kg
を加え、さらに水酸化ナトリウム35.4Kgを水160
リツトルに溶解した溶液を窒素ガス雰囲気下に10
℃以下で攪拌しながら加える。反応混合物を10℃
以下で１時間、10−15℃で２時間攪拌し、５℃に
冷却する。生成した結晶をろ取し、水130リツト
ルおよび冷イソプロピルアルコール30リツトルで
それぞれ洗浄した後室温で空気乾燥すると目的物
42.3Kgが得られる。mp125.5℃。 参考例 ３ ３−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４
−チアゾリル〕メチル〕チオ〕プロパンイミド
酸メチルエステル 参考例２の生成物34.3Kgを無水ジメチルホルム
アミド60リツトルに溶解し、さらに無水メチルア
ルコール60リツトルを加えた後５℃以下で塩酸ガ
ス61.9Kgを導入する。反応混合物を０〜５℃で２
日間攪拌し、その後５℃以下で攪拌しながら、水
350リツトル、炭酸カリウム250Kg、酢酸エチル30
リツトルおよび氷の混合物を注入する。混合物を
０〜５℃で２時間攪拌し、生成する沈澱をろ取す
る。沈澱を水400リツトル中で０〜５℃で0.5時間
攪拌した後ろ取し、水40リツトルおよび冷アセト
ン10リツトルでそれぞれ洗浄し、減圧乾燥する。
収量30.6Kg。mp125.7℃。 参考例 ４ ３−［〔〔〔２−（ジアミノメチレン）アミノ〕−４
−チアゾリル〕メチル〕チオ〕−Ｎ−スルフア
モイルプロピオンアミジン（フアモチジン） スルフアミド88.4Kgをメチルアルコール340リ
ツトルに加熱下溶解し、30℃に冷却する。この溶
液に参考例３の生成物114.2Kgを３回に分けて、
攪拌下20−30℃で加える。（第２回目及び第３回
目はそれぞれ第１回目の８時間後および24時間後
に加える）。反応混合物をさらに２日間、20−30
℃で攪拌した後生成した結晶をろ取し、冷メチル
アルコール200リツトルで洗浄し、室温に空気乾
燥する。収量87.5Kg。mp.157.6℃。 生成物の一部をジメチルホルムアミド−水から
再結晶し、さらに等モル量の酢酸水に溶解した後
等モル量の稀水酸化ナトリウム水溶液を加えるこ
とにより析出させた結晶は、つぎの理化学的性状
を示す。 () mp 163〜164℃ () Anal.（C8H15N7O2S3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 28.48 4.48 29.06 実測値 28.37 4.48 28.97 () NMR（DMSO−d6）δ： 2.50（2H、ｍ、−SCH2CＨ 2−） 2.65（2H、ｍ、−SCH2CＨ 2−） 3.60（2H、ｓ、
チル−２−チアゾリル〕−グアニジン２塩酸塩 実施例１の生成物111.6Kgにエチルアルコール
500リツトルを加え、さらにチオ尿素31.0Kgを加
え、50−55℃で１時間攪拌し、ついで0.5時間加
熱還流した後５℃に冷却する。生成した結晶をろ
取し、冷エチルアルコール60リツトルで洗浄した
後室温で空気乾燥すると目的物103.5Kgが得られ
る。mp201−207℃。 参考例 ２ N″−［４−〔〔（２−ジアノエチル）チオ〕メチ
ル〕−２−チアゾリル〕−グアニジン 参考例１の生成物67.1Kgをイソプロピルアルコ
ール170リツトルおよび水500リツトルの混液に溶
解した溶液にβ−クロロプロピオニトリル23.8Kg
を加え、さらに水酸化ナトリウム35.4Kgを水160
リツトルに溶解した溶液を窒素ガス雰囲気下に10
℃以下で攪拌しながら加える。反応混合物を10℃
以下で１時間、10−15℃で２時間攪拌し、５℃に
冷却する。生成した結晶をろ取し、水130リツト
ルおよび冷イソプロピルアルコール30リツトルで
それぞれ洗浄した後室温で空気乾燥すると目的物
42.3Kgが得られる。mp125.5℃。 参考例 ３ ３−〔〔〔２−〔（ジアミノメチレン）アミノ〕−４
−チアゾリル〕メチル〕チオ〕プロパンイミド
酸メチルエステル 参考例２の生成物34.3Kgを無水ジメチルホルム
アミド60リツトルに溶解し、さらに無水メチルア
ルコール60リツトルを加えた後５℃以下で塩酸ガ
ス61.9Kgを導入する。反応混合物を０〜５℃で２
日間攪拌し、その後５℃以下で攪拌しながら、水
350リツトル、炭酸カリウム250Kg、酢酸エチル30
リツトルおよび氷の混合物を注入する。混合物を
０〜５℃で２時間攪拌し、生成する沈澱をろ取す
る。沈澱を水400リツトル中で０〜５℃で0.5時間
攪拌した後ろ取し、水40リツトルおよび冷アセト
ン10リツトルでそれぞれ洗浄し、減圧乾燥する。
収量30.6Kg。mp125.7℃。 参考例 ４ ３−［〔〔〔２−（ジアミノメチレン）アミノ〕−４
−チアゾリル〕メチル〕チオ〕−Ｎ−スルフア
モイルプロピオンアミジン（フアモチジン） スルフアミド88.4Kgをメチルアルコール340リ
ツトルに加熱下溶解し、30℃に冷却する。この溶
液に参考例３の生成物114.2Kgを３回に分けて、
攪拌下20−30℃で加える。（第２回目及び第３回
目はそれぞれ第１回目の８時間後および24時間後
に加える）。反応混合物をさらに２日間、20−30
℃で攪拌した後生成した結晶をろ取し、冷メチル
アルコール200リツトルで洗浄し、室温に空気乾
燥する。収量87.5Kg。mp.157.6℃。 生成物の一部をジメチルホルムアミド−水から
再結晶し、さらに等モル量の酢酸水に溶解した後
等モル量の稀水酸化ナトリウム水溶液を加えるこ
とにより析出させた結晶は、つぎの理化学的性状
を示す。 () mp 163〜164℃ () Anal.（C8H15N7O2S3として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 28.48 4.48 29.06 実測値 28.37 4.48 28.97 () NMR（DMSO−d6）δ： 2.50（2H、ｍ、−SCH2CＨ 2−） 2.65（2H、ｍ、−SCH2CＨ 2−） 3.60（2H、ｓ、
【式】）
6.45（1H、ｓ、
【式】）
() Mass.（FD法）ｍ／e338
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、ま
たＸはハロゲン原子をそれぞれ意味する。） で示される２−グアニジノチアゾリン誘導体およ
びその酸付加塩。 ２ 一般式、【式】（式 中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を意味す
る。）で示されるアミジノチオ尿素および一般式、
【式】（式中、Ｘはハロゲン原子を 意味する。）で示される１，３−ジハロゲンアセ
トンを有機溶媒中冷却下に反応させることを特徴
とする一般式、【式】 （式中、ＲおよびＸは前記の置換基を意味する。）
で示される２−グアニジノチアゾリン誘導体およ
びその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP58102206A JPS59227870A (ja) | 1983-06-07 | 1983-06-07 | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
| US06/597,234 US4562261A (en) | 1983-06-07 | 1984-04-05 | 2-Guanidinothiazoline compounds, and process for preparing them |
| EP84303793A EP0128736B1 (en) | 1983-06-07 | 1984-06-05 | Novel 2-guanidinothiazoline compounds, their preparation, and their use as intermediates |
| US06/742,581 US4609737A (en) | 1983-06-07 | 1985-06-07 | Novel 2-guanidinothiazoline compounds, and process for preparing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58102206A JPS59227870A (ja) | 1983-06-07 | 1983-06-07 | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPS59227870A JPS59227870A (ja) | 1984-12-21 |
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Family
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1985
- 1985-06-07 US US06/742,581 patent/US4609737A/en not_active Expired - Fee Related
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