JPH0465051B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は胆汁酸及びデキストリン類を含有する
胆汁酸内用水剤に関する。本発明の胆汁酸内用水
剤は、胆汁酸を水に可溶化した澄明な液剤であ
り、且つ、胆汁酸固有の極度の苦味がマスクされ
ているため、内服しやすい胆汁酸製剤として利用
できるものである。 従来の技術 胆汁酸は利胆薬として繁用され、その効能、効
果は高く評価されている薬物であるが、それ自体
は水に対してほとんど溶解せず、しかも極度の苦
味を呈するという性質を有している。従つて、苦
味のない澄明な胆汁酸水溶液の調製は極めて困難
であり、錠剤又は顆粒剤等の固形製剤よりもはる
かに消化管吸収が良好な、内用水剤の実用化が大
きく阻まれているのが実情である。 従来の胆汁酸水溶液製剤を得る方法としては、
例えば、胆汁酸をそれのナトリウム塩にして可溶
化する方法（特公昭35−17149号公報）、及び胆汁
酸をβ−シクロデキストリンの包接化合物に変換
して可溶化する方法（特開昭55−22616号公報）
などが報告されている。一方、胆汁酸水溶液の苦
味を緩和する方法としては、例えば、白糖又はハ
チ蜜等の矯味剤の甘味を利用する方法［医薬品開
発基礎講座薬剤製造法（下）706頁 昭和46
年11月15日 (株)地人書館発行］が知られている。 発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上述の胆汁酸塩による可溶化法
は、水溶液のPH値が9.5〜11.0であることを必須
条件とするため、慎重なPH調整を余儀なくされ、
しかも液性が中性又は弱酸性が望ましいとされる
内用水剤への応用には問題がある。これに加え、
この方法では、得られる胆汁酸水溶液の苦味は全
く消失せず、却つて増強される場合も生ずる。ま
た、上述の包接化合物による可溶化法は、得られ
る包接化合物が極度に嵩高となり（ゆるみ見掛比
重0.04ｇ／c.c.、逃飛率38〜45％）、しかも微粉末
であるため、これを用いて内用水剤を調製する場
合には、その取扱いが極めて煩わしく、胆汁酸の
飛散による製造担当者の健康への悪影響が懸念さ
れる。一方、矯味剤を用いて苦味を緩和する方法
では、胆汁酸水溶液の苦味が十分マスクされ得
ず、内服後の後味の悪さが指摘されている。これ
に加えて、白糖又はハチ蜜等のシロツプ剤には、
胆汁酸を可溶化する効果が全くないという致命的
欠点が存在する。そのほか、本発明者らは、難溶
性薬物の可溶化又は分散化において一般的に使用
される医薬品添加物、例えば、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロースもしく
はヒドロキシプロピルセルロース等の高分子化合
物又はステアリン酸ポリオキシル40もしくはポリ
エチレングリコール等の界面活性剤を用い、胆汁
酸水溶液の製造実験を試みたが、いずれの実験で
も、可溶化及び苦味緩和の両面を同時に満足させ
る結果を得ることはできなかつた。 問題点を解決するための手段 ところが、糊剤又は製剤用稀釈剤として繁用さ
れているデキストリン類を使用し、胆汁酸水溶液
の調製を行つたところ、驚くべきことに、胆汁酸
が完全に可溶化されて澄明な水溶液となり、しか
もこの水溶液は全く苦味がないことを知り本発明
に到達した。 本発明によれば、胆汁酸及びデキストリン類を
含有する水剤において、胆汁酸に対するデキスト
リン類の配合重量比が30以上であり、デキストリ
ン類の含有濃度が35％（Ｗ／Ｗ）以下であること
を特徴とする胆汁酸内用水剤（以下単に本発明水
剤と略す。）が提供される。 本発明水剤の主薬である胆汁酸の含量は、胆汁
酸の薬効が期待できる範囲内であれば、任意に設
定することができる。これに対して本発明水剤に
おけるデキストリン類の配合量は、少くとも胆汁
酸に対して、その配合重量比が30以上であり、か
つ、水剤の全重量に対する含有濃度が35％（Ｗ／
Ｗ）以下であることを必要とする。これらを要件
とするのは、配合重量比が30未満の場合には、
胆汁酸の可溶化が不十分で澄明な胆汁酸水溶液が
得られず、加えて、十分な苦味のマスク効果が発
揮されないからであり、また、デキストリン類
の含有濃度が35％（Ｗ／Ｗ）を越える場合には、
却つて胆汁酸の可溶化効果が減少し、しかも水溶
液の白濁現象が生じて来るからである。なお、本
発明水剤において、デキストリン類を配合するそ
の他の利点としては、デキストリン類の水溶液は
液性が本来的に弱酸性であることから、中性又は
弱酸性が望ましいとされる内用水剤の条件を、め
んどうなPH調整を施すことなく労せずして満足せ
しめ得ることが挙げられる。 ここで、使用できる胆汁酸としては、ウルソデ
オキシコール酸又はケノデオキシコール酸等が挙
げられる。また、デキストリン類としては、アミ
ロデキストリン、エリスデキストリン又はマルト
デキストリン等が挙げられる。 本発明水剤は胆汁酸、デキストリン類及び水を
必須成分とするものであるが、その製法に応じ
て、これら三成分以外の成分、例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロースもしくはポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、ステアリン酸ポリオキシル40、
ポロオキシエチレン硬化ヒマシ油60もしくはプロ
ピレングリコール等の界面活性剤又は微量のエタ
ノールを含む場合もある。また、他の医薬品添加
物、例えば、胆汁酸の保存を計るための保存剤、
味と香を整えるための矯味剤もしくは芳香剤又は
腐敗を阻止するための防腐補助剤を必要に応じて
含有せしめてもよい。ここで、保存剤としては、
パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル又はデヒド
ロ酢酸が挙げられる。矯味剤としては、白糖、グ
ルコース、クエン酸ナトリウム又はリン酸ナトリ
ウムが芳香剤として、メントール、オレンジフレ
ーバー、ストロベリーフレーバー、バニラフレー
バー、ケイ皮香料又は梅香料が挙げられる。防腐
補助剤としては、クエン酸、塩酸又はリン酸等が
挙げられる。 更に、本発明水剤は、胆汁酸との相乗効果が期
待できる他の有効成分、例えば、γ−オリザノー
ル、タウリンもしくはローヤルゼリー等の滋養強
壮剤、塩酸チアミン、リボフラビン、塩酸ピリド
キシン、アスコルビン酸、トコフエロール、ビオ
チンもしくはパントテン酸カルシウム等のビタミ
ン剤又はゲンチアナ、ケイ皮、コウボウ、甘草、
ウイキヨウ、シヨウキヨウ、ニンジンもしくはチ
ン皮等の生薬製剤を含めることもできる。 本発明水剤は、１重量部の胆汁酸と30重量部以
上のデキストリン類とを流動層で混合し、これに
適当な結合液を噴霧して50〜80℃の送風条件で造
粒し、ついで得られた造粒物を水に添加して15〜
70℃で撹拌溶解し、デキストリン類の最終含有濃
度が35％（Ｗ／Ｗ）以下になるように同温度の水
で調整することにより調整することができる（以
下流動層造粒法と略す。）。適当な結合液として
は、水又はヒドロキシプロピルセルロースもしく
はポリビニルピロリドン等の結合剤、もしくはス
テアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油60もしくはプロピレングリコール等
の界面活性剤の水溶液もしくは含水エタノール溶
液が挙げられる。この流動層造粒法の造粒工程で
は、飛散性が極めて低い造粒物、即ち、ゆるみ見
掛比重が0.35〜0.61ｇ／c.c.、逃飛率が８〜13％で
ある造粒物を得ることができる。 また、本発明水剤は、１重量部の胆汁酸を水中
に均一に分散させたのち、この分散液に30重量部
以上のデキストリン類を加えて15〜70℃で撹拌溶
解し、同温度の水でデキストリン類の最終含有濃
度35％（Ｗ／Ｗ）以下になるよう調整することに
より調整することができる（以下分散法と略
す。）。この分散法の胆汁酸分散液を得る工程にお
いて、胆汁酸は原末（ゆるみ見掛比重0.18〜0.25
ｇ／c.c.、逃飛率15〜24％）をそのまま用いてもよ
いが、分散性を向上させるために、当該原末をエ
タノールに溶解したものを用いてもよい。また、
必要に応じてステアリン酸ポリオキシル40、ポリ
オキシルエチレン硬化ヒマシ油60又はプロピレン
グリコール等の界面活性剤を更に添加してもよ
い。 流動層造粒法及び分散法のいずれの方法におい
ても、前述の特開昭55−22616号公報記載の胆汁
酸包接化合物（ゆるみ見掛比重0.04ｇ／c.c.、逃飛
率38〜45％を用いて水剤を調整する場合に比べ
て、胆汁酸の飛散という危険性がはるかに低く、
簡便な取扱いてもつて澄明な胆汁酸内用水剤を得
ることができる。 本発明水剤に前述の保存剤、矯味剤、芳香剤又
は防腐補助剤を含有せしめる場合には、流動層造
粒法では造粒工程において、分散法では胆汁酸分
散液を得る工程においてそれらの医薬品添加物を
加えてもよく、あるいは両方法ともに、その後の
撹拌溶解して胆汁酸を可溶化する工程において、
それらの医薬品添加物を加えてもよい。胆汁酸と
の相乗効果が期待できる前述の他の有効成分を本
発明水剤にせしめる場合には、両方法ともに、胆
汁酸の可溶化工程でそれらの有効成分を添加する
のが望ましい。添加する有効成分は原末をそのま
ま用いてもよいが、滋養強壮剤又はビタミン剤に
あつてはそれらの水溶液又は水性懸濁液を生薬剤
にあつては生薬エキス、生薬流エキス又は生薬チ
ンキ等を用いるのが望ましい。 作用及び発明の効果 本発明水剤におけるデキストリン類の胆汁酸可
溶化効果及び苦味マスク効果を以下に説明する。 胆汁酸可溶化効果及び苦味マスク効果の試験
は、70種類の試料を調整し、これを用いて実施し
た。各試料は、各々所定量のウルソデオキシコー
ル酸（ゆるみ見掛比重0.24ｇ／c.c.、逃飛率17％）
又はケノデオキシコール酸（ゆるみ見掛比重0.19
ｇ／c.c.、逃飛率22％）を、精製水に均一に分散さ
せ、これに各々所定量のアミロデキストリン、エ
リスデキストリン又はマルトデキストリンを加
え、20〜65℃で撹拌混合し、ついで同温度の精製
水にて各試料ごとに全量が100ｇとなるように調
整することにより調整した。このようにして調整
した各試料の水以外の組成は、第１表及び第２表
の水剤組成の欄に記載したとおりであつた。ま
た、各試料の液性を調べたところ、そのPH値は
3.3〜5.0の範囲内にあり、弱酸性を示した。 胆汁酸可溶化効果は、分光光度計で測定した波
長660nmにおける各試料の吸光度、及び目視によ
る各試料の澄明性を総合して判断した。苦味マス
ク効果はパネラー10名による苦味官能テストで判
断した。 結果を第１表及び第２表に可溶化効果及び苦味
マスク効果の各欄に示す。両表において、目視に
よる澄明性は白濁している場合を＋でやや白濁し
ている場合を±で、澄明の場合を−でそれぞれ表
示した。また、苦味マスク効果は、各パネラー
が、各試料10ｇずつを20秒間、口に含んだのち飲
み下し、10名のパネラー全員が苦味を感じなかつ
た場合を。で、１〜７名が苦味を感じた場合を△
で、８名以上が苦味を感じた場合を×でそれぞれ
表示した。なお、両表において、配合比とは、胆
汁酸の含有重量に対するデキストリン類の含有重
量の比を意味する。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 第１表及び第２表から明白なように、胆汁酸内
用水剤において、胆汁酸に対するデキストリン類
の配合重量比が30以上であり、かつ、デキストリ
ン類の含有濃度が35％（Ｗ／Ｗ）以下であれば、
胆汁酸が水に顕著に可溶化し、吸光度が約0.1以
下という澄明な水溶液になり、同時に胆汁酸固有
の苦味が十分マスクされることが認められる。従
つて、本発明水剤は、胆汁酸製剤において、苦味
のない内用水剤として利用できるものである。 前述した試料のうちの大部分は本発明の実施例
に相当するものであるが、本発明を更に説明する
ために、それら以外の実施例を以下に詳述する。 実施例 １ ウルソデオキシコール酸10ｇ及びパラオキシン
安息香酸１ｇをエタノールに溶解し、全量を正確
に100mlとした。このエタノール溶液１mlをメス
ピペツトで秤取し、これを滅菌精製水80ｇに注入
し均一に分散させた。この分散液にアミロデキス
トリン３ｇを加え、60〜65℃に加温しながら十分
撹拌混合した。このアミロデキストリンの添加に
より、白濁していた分散液は直ちに澄明な水溶液
となり、しかも全く苦味が感じられなかつた。 つぎに、得られた水溶液に、甘草エキス350mg、
シヨウキヨウ流エキス0.8ml、ウイキヨウチンキ
1.5ml、ケイ皮流エキス0.5ml及びニンジンエキス
130mg、梅香料0.1ml、グルコース10ｇ並びに0.5
ｇのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を添加し
て十分に撹拌混合し、これを0.45μのメンブラン
フイルターを用いて滅菌濾過したのち滅菌精製水
にて全量を100ｇとした。この最終液は20ml容量
のドリンク剤用瓶５本に均等に小分け充填し、メ
タルキヤツプで密封して胃腸内服液とした。各瓶
のウルソデオキシコール酸含量は、ガスクロマト
グラフイーで測定したところ、１瓶あたり19.8±
0.3mgであつた。 実施例 ２ ５ｇのケノデオキシコール酸（ゆるみ見掛比重
0.18ｇ／c.c.、逃飛率24％）及びマルトデキストリ
ン490ｇを各々秤量し、FL0−１型流動層造粒機
［フロイント産業(株)社製］に入れ混合する。この
流動層に、１％（Ｗ／Ｗ）のヒドロキシプロピル
セルロースを含有する40％（Ｗ／Ｗ）含水エタノ
ール溶液100ｇを噴霧しながら、60℃の送風温度
で流動層造粒し、32メツシユで整粒した。この造
粒物のゆるみ見掛比重は0.41ｇ／c.c.、逃飛率は10
％であつた。 つぎに、当該造粒物32ｇを滅菌精製水80ｇ中に
加え、十分撹拌したところ、苦味が全くなくやや
甘味のある澄明な水溶液が直ちに得られた。この
水溶液にパラオキシ安息香酸ブチル１％（Ｗ／
Ｗ）含有するエタノール溶液１ml、及びステアリ
ン酸ポリキシル40の0.5ｇを加え、十分撹拌混合
したのち滅菌精製水にて全量を120ｇとした。こ
の最終液を95℃で１時間、加熱滅菌し、ついで60
℃まで放冷し、これを30ml容量のドリンク剤用瓶
４本に、均等に小分け充填し、メタルキヤツプで
密封して内服剤をした。各瓶のケノデオキシコー
ル酸含量は、ガスクロマトグラフイーで測定した
ところ、１瓶あたり79.5±0.8mgであつた。 実施例 ３ ５ｇのウルソデオキシコール酸（ゆるみ見掛比
重0.25ｇ／c.c.、逃飛率15％）及びエリスデキスト
リン395ｇを各々秤量し、FL0−１型流動層造粒
機に入れて混合し、ついでこれに、水80ｇを噴霧
しながら、60℃の送風温度で流動層造粒し、32メ
ツシユで整粒した。造粒物のゆるみ見掛比重は
0.57ｇ／c.c.、逃飛率は９％であつた。 この造粒物４ｇを滅菌精製水70ｇに加え、十分
に撹拌したところ、直ちに苦味が全くない澄明な
水溶液が得られた。 この水溶液に塩酸チアミン20mg、酢酸トコフエ
ロール10mg、リン酸リボフラビン５mg及びビチオ
ン50μｇ、タウリン1000mg及びローヤルゼリー
250mg、白糖15ｇ、プロピレングリコール0.1ml並
びにオレンジフレーバー0.1mlを加え、十分に撹
拌混合したのち滅菌精製水にて全量を100ｇとし
た。これを0.45μのメンブランフイルターを用い
て除菌濾過し、得られた最終液を、20ml容量のド
リンク剤用瓶５本に均等に小分け充填したのちメ
タルキヤツプで密封し、滋養強壮内服剤とした。
各瓶のウルソデオキシコール酸含量は、ガスクロ
マトグラフイーで測定したところ、１瓶あたり
9.9±0.2mgであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 胆汁酸及びデキストリン類を含有する水剤に
   おいて、胆汁酸に対するデキストリン類の配合重
   量比が30以上であり、デキストリン類の含有濃度
   が35％（Ｗ／Ｗ）以下であることを特徴とする胆
   汁酸内用水剤。 ２ 胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸又はケノ
   デオキシコール酸である特許請求の範囲第１項記
   載の胆汁酸内用水剤。 ３ デキストリン類が、アミロデキストリン、エ
   リスロデキストリン又はマルトデキストリンであ
   る特許請求の範囲第２項記載の胆汁酸内用水剤。 ４ 胆汁酸及びデキストリン類を含有する水剤に
   おいて、胆汁酸に対するデキストリン類の配合重
   量比が30以上、デキストリン類の含有濃度が35％
   （Ｗ／Ｗ）以下であり、かつ滋養強壮剤、ビタミ
   ン剤及び生薬製剤の少なくとも一以上の成分を含
   有することを特徴とする胆汁酸内用水剤。 ５ 滋養強壮剤が、γ−オリザノール、タウリン
   もしくはローヤルゼリー又はこれらの二以上から
   なるものであり、ビタミン剤が塩酸チアミン、リ
   ボフラビン、塩酸ピリドキシン、アスコルビン
   酸、トコフエロール、ピオチンもしくはパントテ
   ン酸カルシウム又はこれらの二以上からなるもの
   であり、生薬製剤が、ゲンチアナ、ケイ皮、コウ
   ボウ、甘草、ウイキヨウ、シヨウキヨウ、ニンジ
   ンもしくはチン皮又はこれらの二以上からなるも
   のである特許請求の範囲第４項記載の胆汁酸内用
   水剤。