JPH0466571A - 脳及び心機能障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な新規化合物及びその医薬用
途に関する。さらに詳しくは、本発明は新規な４−アミ
ノ−２，３−シクロアルケノビリジン及び４−アミノキ
ノリン誘導体並びにそれらを有効成分とする脳機能障害
及び心機能障害改善剤に関する。 〔従来の技術及び本発明が解決しようとする課題〕老年
性痴呆、特にアルツハイマー症においては脳内アセチル
コリンの減少が観察され、このコリン作動性神軽機能の
低１コリンエステラーゼ阻害剤の投与で回復させようと
する治療が試みら九でおり、コリンエステラーゼ阻害活
性を有する老年性痴呆治療剤としてフィゾスチグミン（
「ニューロロジー」８巻、３９７ページ、１９７８年）
及び９−アミノ−テトラヒドロアクリジン誘導体（特開
昭６１−１４８１５４．６３−１６６８１１６３−２３
９２７１号）等が知られている。また臨床試験において
、コリンエステラーゼ阻害活性を有する９−アミノ−１
，２，３，４−テ１〜ラヒドロアクリジン（−船名タク
リン）がレシチンとの併用投与でアルツハイマー症に有
効との報告もある（「す・ニュー・イングランド・ジャ
ーナル・オブ・メデイシン」３１５巻、１２４１ページ
、１９８６年）が、それによる抗痴呆薬としての効果は
万全とはいいがたく、またそれの副作用の発現も問題と
なっている。従って、コリンエステラーゼ阻害活性を有
する既知の老年性痴呆治療用化合物は必らずしも満足で
きるものでない。それ故、コリンエステラーゼ阻害活性
を有する新しい老年性痴呆治療薬の出現が望まれている
。 老人性痴呆症は脳血管障害や脳内のエネルギー代謝障害
が原因とされる脳機能の障害に起因すると言われる。従
来、種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきたが、老
人性痴呆の発生機序、並びに脳血管障害に起因する記憶
障害ならびにその記憶障害の発生の機序が未だ必らずし
も明確にされていないのが現状である。 一般に、哺乳動物、特に人間の脳の組織は、他の臓器組
織と比べ酸素の需要量が高いので、脳の虚血等に原因す
る酸素の不足状態に対して脳は極めて感受性が高いと言
われる。それ故に、脳虚血等に由来して脳に起るアノキ
シア（血！酸素欠乏）や脳の酸素不足状態から脳を保護
する作用を示す化合物は脳機能障害改善剤として有用で
ある。低圧又は常圧下で酸素不足の状態下に置くことに
よって、即ち酸素不足の条件の負荷によって惹起した脳
アノキシアをもつモデル哨乳動物を用いて、酸素不足の
条件下に置かれた動物の生存時間を延長でき、このこと
から脳循環代謝又は脳内エネルギー代謝を改善するのに
有効であると認められる化合物を開発することも試みら
れている（例えば「目薬理詰」閃、３２３〜３２８頁（
Ｉ９８５）　；同誌８６．４４５〜４５６頁（］９８６
）　；特開昭５４−１１７４６８号公報及びその対応の
米国特許用４，３６９，１３９号明細書参照）。 また、イヌを用いたクモ膜下出血モデル動物において、
脳底動脈の！細血管では５−リポキシゲナーゼが１明に
活性化されていることが観察されるに対して、正常イヌ
の脳底動脈で５−リポキシゲナーゼ活性が検出されない
こと、並びに５−リポキシゲナーゼの阻害剤でかつ抗酸
化作用を示す薬剤に投与したところ、５−リポキシゲナ
ーゼの活性低下と血管筆線の緩和が８祭さムることが知
られている（渡辺らｒＪ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、Ｊ　
５０、］］４４−１１５０（＋９８８）及び同誌５１．
１１２６〜１．１３１（Ｉ９８８）、並びに清水ら「蛋
白質、核酸、酵素Ｊ　３５（／Ｉ）、５４６〜５６０（
Ｉ９９０）　＃照）。 更に、５−リポキシゲナーゼによる生体内の代謝産物は
気管支喘息、アレルギー疾患、炎症性疾患のみならず循
環器系に於いても虚血性心疾患、動脈硬化、虚血性脳障
害の原因となることが知られている。 他方、次の一般式 〔式中、Ｒは水素、塩素、メチル基又はアセチル基であ
る〕で示される４−アミノ−２−ヒドロキシ−６゜７−
シヒドロピリンジン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎ
ｅ）誘導体が２−（アシルイミノ）−シクロペンタンカ
ルボニトリル類の分子内縮合による環化で合成できるこ
とが知られ且つ次式 〔式中、項八はベンゼン環又はシクロヘキセン環を表わ
す〕で示される４−アミノカルボスチリル又は４−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−テトラヒドロキノリンが知られて
いる（ｒＪ、Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、Ｊ　７１
．２２０５〜２２０９（Ｉ９４９）参照）が、これら式
（イ）及び式（ロ）の各化合物の生物学的活性について
の記載は前出の文献に全くない。 近年、老齢人口の増加により高齢者の医療問題が大きく
クローズアップされ、特に脳機能障害に対する有用な治
療剤が渇望されているが、本発明はこれら要望にこたえ
るべく、新規で有用な老年性痴呆治療剤を提供すること
を目的とするものであるが、更に加えて、本発明の別の
目的は心疾患領域における心不全治療薬をも提供するも
のである。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は上記目的に鑑み、鋭意検討を重ねてその結果、
下記の一般式（Ｉ）で示される新規な４−アミノ−２，
３−シクロアルケノピリジン及び４−アミノキノリン誘
導体を創製することに成功し、これら化合物が所望され
るアセチルコリンエステラーゼ阻害活性、５−リポキシ
ゲナーゼ阻害活性、脳における抗アノキシア作用及び心
房筋収縮力の増強作用を有することを見いだし本発明を
完成させた。 即ち、第１の本発明は、下記の一般式（Ｉ）形成する場
合にはＹは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜ＣＧの低級
アルキル基又はアミノ基を表わし。 且つＺは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、
式−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていても
よく、低級アルキル基又はベンジル基を表わす）の基、
ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、Ｎ−置換
ピペラジル基、ピリジル基又は次式〔式中、Ａは式−（
Ｃ）１２　ｈ　（但しｎは３〜５の整数である）のアル
キレン基を表わして、これに隣接するピリジン核の隣り
合う２個の炭素原子に結合して１個のシクロアルケノ基
を形成するか、若しくはＡはこれに隣接するピリジン核
の隣り合う２個の炭素原子と連合して１個のベンゼン環
を形成する基であり、そして（Ｉ）Ａがシクロアルケノ
基を（式中、Ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍはＯ
〜２の整数を示し、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ’は同一でも異なっ
てもよく水素原子、ハロゲン原子、トリフロロメチル基
、水酸基、低級アルコキシ基、直鎖又は分枝の（０１〜
Ｃ，、）低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基を
表わす）の基を示すか又はＺはピリジルチオ基の基を示
し、また（ｎ）　Ａがベンゼン環を形成する場合にはＹ
は水素原子又はＣ工〜ＣＧの低級アルキル基を示し且つ
２は式−ＣＯＮＲ’　Ｒ７（但しＲ６及びＲ７はそ扛ぞ
れ水素原子又は０１〜Ｃ６の低級アルキル基を表わし、
あるいはＲ′′及びＲ７は共同してＣ１〜Ｃ６のシクロ
アルキル基を形成する）の基を示すか又は２は式 （式中、Ｅは０２〜Ｃ１のアルキレン基又は式（ＣＨ＝
ＣＨ）７　（但しｐは１又は２を表わす）の基を示し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲＳは前記の意味を表わす）の基を示す
〕で表わされる４−アミノ−２，３−シクロアルケノピ
リジン及び４−アミノキノリン誘導体及びその塩を提供
するものである。 本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、該化
合物の塩基性の基、すなわちピリジン核における窒素原
子、乃至４位アミノ基、若しくは塩基性である種類の置
換基Ｙ及びＸの所で式（Ｉ）の化合物に付加する薬理学
的に許容さ才

【る酸との酸付加塩がある。−船人（Ｉ）
の化合物と上記の薬理学的に許容される酸との付加塩の
例としでは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸などの無機酸、及び蟻酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸
等の有機酸、更にアスパラギン酸、グルタミン酸等のア
ミノ酸との付加塩が挙げられる。 −船人（Ｉ）で示される本発明の化合物は、基本的には
、痴呆症、特にアルツハイマー症を対象疾患とするアセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤に属するが、更に加えて
脳にお（ブる抗アノキシア作用及び５−リポキシゲナー
ゼ阻害作用を併せ持つことを特徴とする新規誘導体であ
る。即ち本発明の化合物はコリン作動性神経機能の賦活
を行う作用に加え、脳機能障害の原因である虚血等の低
酸素状態に対する脳の保護作用、すなわち脳における抗
アノキシア作用を示し、これらの点で脳機能保護作用を
発揮する。 また、５−リポキシゲナーゼに対して、阻害活性を有す
るので本発明化合物は脳疾患領域における脳動脈硬化症
、虚血性脳機能障害の治療薬としても期待される６ 即ち本発明はアルツハイマー型老年痴呆、脳血管性痴呆
、脳血管障害後遺症、及びそれに伴う諸症状の改善剤と
して有用である新規な具体的化合物を提供するものであ
る。 本発明の一般式（Ｉ）の化合物はアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害作用、抗アノキシア作用及び５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用を示し、臨床」ニアルツハイマー型老年
痴呆、脳血管性痴呆等の治療及びそれらにもとすく諸症
状の改善薬として有用である。 更にまた、−船人（Ｉ）で示される本発明の化合物は心
臓の収縮力増大作用すなわち陽性変力作用（ｉｎｏｔｒ
ｏｐｉｅ　ａｃｔｉｏｎ）を示し、心収縮力を増強し、
心機能の改善をもたらす強心剤としても有用であり、心
疾患における心不全治療薬としても使用できる。 本発明の化合物を表わす一般式（Ｉ）におけるＡがシク
ロアルキル基である場合、基Ｙがハロゲンを示す時のハ
ロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、沃素原子があり
、基Ｙが低級アルキル基を示す時の０１〜Ｃ５低級アル
キル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−アミル、イソア
ミル基等が挙げられる。また、−船人（Ｉ）におけるＺ
がハロゲンを示基の中のＲ１及びＲ２の低級アルキル基
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル基等があり、Ｎ−ｆＰｊ換ピ
ペラジル基としてはＮ−メチルピペラジル基、Ｎ−（０
−ヒドロキシ）フェニルピペラジル基、Ｎ−（ｐ−）０
０）フェニルピペラジル基、Ｎ−（ｏ−１〜リル）ピペ
ラジル基等がある。またＺである基 のＲ３、Ｒ４、Ｒ５のハロゲン原子としては弗素、塩素
、臭素、沃素原子があり、低級アルコキシ基としてはメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ基等があり、直鎖又は分枝鎖状のＣ□〜Ｃ
６低級アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−アミル、イソアミル基等があり、アシルアミノ
基としてはアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が
挙げられる。又、式（Ｉ）におけるＡがベンゼン環を形
成する場合、Ｙ中の０１〜Ｃ６低級アルキル基としては
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｎ−アミル、イソアミル基等が挙げ
られる。２としての基−ＣＯＮＲ’　Ｒ’の＜ＣＸ〜Ｃ
Ｇ）低級アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ア
ミル、イソアミル基等が挙げられ、Ｅとしての（ＣＺ〜
ＣＧ）アルキレン基にはメチレン、エチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ペンチレン基等が挙げられる。 本発明の一般式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様には
、以下に示す式（Ｉａ）から式（Ｉ　ｆ）までの各式で
表わされる６群の化合物が包含される。 （Ｉ）次式 〔式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、特に塩素原子又
は０１〜Ｃ６の低級アルキル基、好ましくは０１〜Ｃ４
のアルキル基であり、２はハロゲン原子Ｊ好ましくは塩
素原子であり、ｒは１〜２の整数である〕で示される４
−アミノ−６−ハロー２，３−シクロペンテノ又はシク
ロヘキセノピリジン誘導体。 （２）次式 〔式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、特に塩素原子、
Ｃ１〜ＣＧの低級アルキル基、好ましくはＣ３〜Ｃ４の
アルキル基であり、Ｚはアミノ基、アルキルアミノ基、
ベンジルアミノ基、ピペラジル基又はト置換ピペラジル
基であり、このＮ−［換ピペラジル基上のＮ−１を換基
は０１〜Ｃｓの低級アルキル基、フェニル基又はヒドロ
キシフェニル基であり、ｒは１〜２の整数である〕で示
される４−アミノ−６−置換−２，３−シクロペンテノ
又はシクロヘキセノピリジン誘導体。 （３）次式 相異なる種類の２個以上であることができ、ｒは１〜２
の整数である〕で示される４−アミノ−６−置換−２，
３−シクロペンテノ又はシクロヘキセノピリジン誘導体
。 （４）次式 〔式中、Ｙは水素原子又はＣ０〜Ｃ６の低級アルキル基
、好ましくは０１〜Ｃ４のアルキル基であり、Ｑはフェ
ニル−（ＣＸ−Ｃ４）アルキル基、フェニル基、置換フ
ェニル基又はピリジル基であり、前記の置換フェニル基
上の置換基はハロゲン原子、水酸基、０１〜Ｃ６の低級
アルキル基、アミノ基及び０２〜ＣＧのアシルアミノ基
、特にＣｃｘ〜Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ基のう
ちから選ばれる１個又は同じ又は〔式中、２は水素原子
又はハロゲン原子又は式５−Ｑ（但しＱは上記の式（Ｉ
ｃ）におけるＱと同し意味をもつ〕の基であり、ｒは１
〜２の整数である〕で示される４、５−ジアミノ−６−
置換又は非置換２．３−シクロペンテノ又はシクロヘキ
セノピリジン誘導体。 （５）次式 〔式中、Ｙは水素原子又は０１〜Ｃ６の低級アルキル基
、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、Ｐは】又
は２であり、Ｑ′はフェニル基又は置換フェニル基であ
り、この置換フェニル基上の置換基は水酸基、及び０１
〜ＣＧの低級アルキル基、好ましくは０１〜Ｃ４のアル
キル基のうちから選ばれる１個又は同じ又は相異なる種
類の２個以上である〕で示される４−アミノ−２−ｉｔ
換−キノリン誘導体。 （６）次式 Ｃ式中、Ｙは水素原子又はＣ□〜Ｃ６の低級アルキル基
、好ましくは０１〜Ｃ４のアルキル基であり、Ｔは（Ｃ
Ｘ−Ｃ４）アルキルアミノ基又はピペリジン−１−イル
基である〕で示される４−アミノ−２−置換−キノリン
誘導体。 上記の式（Ｉａ）の化合物の具体的な例には、後記の実
施例１ａ、実施例１ｂ、実施例６の化合物がある。 上記の式（Ｉ　ｂ）の化合物の具体的な例には、後記の
実施例２、実施例３．実施例４、実施例５、実施例７及
び実施例８の化合物がある。 式（Ｉ　ｃ）の化合物の具体的な例には、後記の実施例
９．１０．１１．１２．１３．１４及びＩ５の化合物が
ある。 式（Ｉｄ）の化合物の具体的な例には、後記の実施例１
７．１８．１９．２０及び２１の化合物がある。 式（Ｉ　ｅ）の化合物の具体的な例には、後記の実施例
２２．２３及び２４の化合物がある。 式（Ｉ　ｆ）の化合物の具体的な例には、後記の実施例
２５及び２６の化合物がある。 次に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の合成
法（Ａ）及び（Ｂ）を以下に説明するが、これらの方法
に限定されるものではない。 （Ａ）本発明化合物が４−アミノ−２，３−シクロアル
ケノピリジンである場合 前出の「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー」７１巻、２２０５ページ（Ｉ９４９年）に
記載される方法に従って得られる下記の一般式（式中、
ｎは３〜５の整数であり、Ｄは水素原子。 低級アルキル基又はアミノ基を表わす）で示されるピリ
ドン誘導体を出発化合物として用い、これに燐ハロゲン
化物を反応させると１次の一般式（Ｉ１）臭化燐、五塩
化燐、五臭化燐等が用いられる。反応は溶媒の存在下或
いは非存在下で行なえるが、好ましくは非存在下で５０
〜２００℃の温度で３０分〜２４時間行なうことにより
目的物を得ることが出来る。又ハロゲン原子が同じであ
るなら２種の燐ハロゲン化物を使うこともできる。 次いで一般式（Ｉ１）の化合物の６位ハロゲノ基に次の
一般式（ｍ） Ｚ−Ｈ（ｍ） （式中２は前記の意味を表わす。但し２は水素であるこ
とはない）で示される化合物を、必要により塩基の存在
下に反応させることにより、次の一般式 （式中、ｎは前記と同じ意味であり、Ｙ′はハロゲン原
子、低級アルキル基又はアミノ基であり、Ｘ′は塩素原
子又は臭素原子を表わす）で示される６ハロゲノ又は５
，６−シハロゲノピリドン誘導体が生成される。このハ
ロゲン化反応の工程で用いられる燐ハロゲン化物として
はオキシ塩化燐、オキシ〔式中、■〕、Ｙ′及びＺは前
記の意味をもつ〕で表わされる本発明化合物を合成でき
る。−船人（Ｉ”）の化合物の５位と６位には反応性に
差があるので、式（ＩＩＩ）の反応剤を実質的に等モル
比で反応させると、６位が選択的に反応する。塩基とし
てはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１．
８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン等
の有機塩基や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基を使用することが出来る。反応
は反応に関与しない溶媒の存在下或いは非存在下、５０
〜２００℃の温度範囲で、３０分〜２４時間で終了する
。 （Ｂ）本発明化合物が４−アミノキノリン誘導体である
場合 （ｉ）　Ｚが基−ＣＯＮＲ’　Ｒ７である化合物は下記
の方法で合成できる。即ち下記の一般式（■）（式中、
Ｙは前記の意味を表わす）で表わされるカルボン酸化合
物をエステル化し下記の一般式（■）（式中、Ｙは前記
の意味をもち、Ｒ″は０１〜Ｃ４の低級アルキル基を表
わす）で表、わされるエステル化合物を生成し、次いで
４位の水酸基をアミノ基に変換し一般式（■）（式中、
Ｙ、ＲＩ′は前記の意味を表わす）で表わされる化合物
を生成する。 （ＩＶ） （Ｖ） （ＶＩ） 次に、一般式（ＶＩ）の４−アミノ化合物を加水分解し
てエステル形成のアルキル基（Ｒ″）の脱除により、対
応の遊離カルボン酸型の化合物に転化し、これに更に次
の一般式（■） ＨＮ　Ｒ″Ｒ７（■） （式中Ｒ″、Ｒ７は前記の意味を表わす）のアミノ化合
物を反応（アミド化）することにより一般式（Ｉ３）（
式中、Ｙ、Ｒ’、Ｒ７は前記の意味を表わす）で示され
る本発明化合物を合成できる。 上記の合成法の第一工程のエステル化は（「新実験化学
講座」１４巻、有機化合物の合成と反応（ｎ）１０００
ページ）に記載されているような方法を用いることが出
来る。 第２工程の４位のアミノ化はクロロスルホニルイソシア
ナートと反応した後、酸で処理することにより進行する
。クロロスルホニルイソシアナートとの反応は反応に関
与しない溶媒中Ｏ〜１５０℃で３０分〜５時間で終了す
る。酸による処理には各種の酸を用いることが出来るが
、エタノール中の塩酸で０〜１００℃、１〜１０時間の
条件が選択できる。 第三工程のアミド化による式（Ｉ３）の化合物の生成反
応は反応に関与しない溶媒の存在下でも非存在下でも進
行する。反応温度は０〜１５０℃で１〜４８時間で進行
する。 ン基−＋ＣＨ＝Ｃ）Ｉｈを表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は
前記の意味を表わす）である一般式（Ｉ）の化合物は、
一般式（■） で表わされる化合物に一般式（ＩＸ） （式中、Ｒ″、Ｒ４、Ｒ５、ｐは前記の意味を表わす）
で表わされるアルデヒド化合物を酸無水物とともに１０
０〜２００℃の温度で、１〜２４時間反応した後、酸と
５０〜１５０°Ｃ１１〜１２時間処理すると、次の一般
式（Ｉ４） （式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ及びＰは前記の意味を表
わす）で示される本発明化合物を製造できる。 以」二により合成される一般式（Ｉ）の化合物は通常の
精製方法、即ち結晶化、沈澱化、溶媒抽出、カラムクロ
マト等により精製することが出来る。 本発明の前記−船人（Ｉ）で表わされる化合物はそれ自
体単独で投与してもよいが、必要または所望により、他
の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と
混合して所望の剤型とし、経口で投与することが出来る
。その場合、成人で通常１１１当り一般式（Ｉ）で表わ
される化合物を５〜５００■投与する。注射により投ｔ
ｊするだめの溶液（ま、活性化合物の薬学的にＹ＋容【
２．得る水溶性の塩を好ま１７＜は０．５〜１０重嫉％
の濃度で水栓に溶解し・て得られる。この注射の場合、
成人１［」当り有効成分として０．１〜１０＠ｇを投与
する。 更に本発明化合物は低毒性であり、例えば後記の実施例
１１．１２．１５の各化合物のマウスに於ける経口投与
での１４Ｄ、。ば〉５００■／ｋｇである。 次に実施例により本発明化合物の製法を、また試験例に
より本化合物の有用性を例示するが、これらに限定され
るものではない。 ’Ａ靴鮮ハ４−アミノ−６−クロロ−２，３−シクロペ
ンテノピリジン（化合物１ａ） 割靴例す都　４−アミノ−５，６−ジクロロ−２，３−
シクロペンチノビリジン（化合物］ｂ） ４−アミノ−６−ヒドロキシ−２，３−シクロペンチノ
ビリジン〔前出のｒＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、Ｊヱ」−１２２０
５（Ｉ９４９）参照〕（Ｉ，８ｇ）、五塩化燐（６，２
４ｇ）をオキシ塩化燐（Ｉ０５＋＋Ｑ）に懸濁し、封管
中１２０℃で２０時間加熱する。減圧１：反応液を濃縮
し、更にトルエンを加え再び濃縮する。残渣をメタノー
ル（Ｉ５０ｍｇ）に溶かし、水（Ｉ００ｍｇ）を加え室
温下−晩撹拌後、メタノールを留去する。酢酸エチルを
加えた後、炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨを８とする
。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮し、
残渣にシリカゲルカラム（クロロホルムで展開）にて精
製し、極性のより低い化合物１ａを９４■、高い化合物
１ｂを１４１■得た。 化合物１ン）及び化合物１ｂはともに淡黄色結晶性粉末
である。 化合物１ａ　：　”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０１））δ：　
２．１］（２Ｈ，＋ｎ）、２．６９（２Ｈ，ｔ’）、２
．８２（２Ｈ，ｔ）、６．３７（ＩＨ，ｓ）化合物１ｂ
　：　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：　２．１５（２
８，ｎ）、２．７７（２１−１，ｔ）　、、　２．８３
（２）１．ｔ、）仄虎例？　４−アミ八−６−（４−メ
チルビペラジン川イル）−２，３−シクロペンテノピリ
ジン実施例１ａの化合物（８２０ｍｇ）をピリジン（３
０口Ｑ）に溶かし、無水酸＠（Ｉ０ｍＱ）を加え室温下
３日間放置する。減圧下に反応液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム（展開溶媒、クロロホルム−クロロホルム
：メタノール＝３０：１）にて精製し４−アセトアミノ
−６−クロロ−２，：３−シクロペンテノピリジン（８
９０■）を得た。次いで本節（４４ＩＩｇ）を１−メチ
ルビペラジン（０，５ｍＵと封管中、１６０℃で２日間
加熱した。 冷却後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル
層を水洗、脱水後濃縮する。残渣をシリカゲルクロマ１
−（クロロホルム：メタノール−１０：１〜５：］）で
精製し薄茶色結晶性粉末として、標記化合物を２０■得
た。 １）１−ＮＭ！（（ＣＤＣ１，）δ：２．０７（２Ｈ，
ｌ＋＋）、２．３４（３ｔｌ、ｓＬ　２．５２（４４１
，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｔ）、２．８４（２Ｈ，ｔ、
）、３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｂｒ、ｓ
）、５．７２（ＬＨ，ｓ） ｍ４−アミノ−６−ベンジルアミノ−２，３−シクロペ
ンチノビリジン 実施例１ａの化合物とベンジルアミン（２社）を封管中
、１８０〜１９５℃で２４時間加熱する。ヘキサンとエ
ーテルを加え、不溶物を濾取し、シリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製
し、黄色油状物質として標記化合物を７５■得た。 実施例４及び５ 実施例１ｂの化合物を出発化合物として用い実施例２の
方法と同様にして下記の２種の化合物を合成した。 実施例４：４−アミノ−５−クロロ−６−（ピペラジン
−１イル）−２，３−シクロペンテノピリジン茶色結晶
性粉末。 ”　Ｈ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．１４（２Ｈ，
ｍ）、２．７０（２）１．ｔ）、２．８８（２Ｈ，ｔ）
、３．０２（４Ｈ，ｍ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）、４．
３７（２Ｈ，ｂｒ、ｓ） 実施例５：４−アミノ−５−クロロ−６−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−２，３−シクロペンテノピリ
ジン 白色結晶性粉末 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．１３（２）１．
ｍ）、２．３６（３）１．ｓ）、２．５９（４Ｈ，ｍ）
、２．７０（２Ｈ，ｔ）、２．８７（２Ｈ，ｔ）、３．
２９（４Ｈ，ｍ）、４．３４（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）実施例
６４−アミノ−６−クロロ−５−メチル−２，３−シク
ロペンテノピリジン ４−アミノ−６−ヒドロキシ−５−メチル−２，３−シ
クロペンテノピリジン（前出のｒＪ、Ａ、ｃ、ｓＪ参照
）（８２０■）に五塩化燐（Ｉ，２ｇ　）とオキシ塩化
燐（Ｉ＋Ｒ）を加え、封管中１２０℃で６時間加熱する
。冷却後、氷水（４０ｍｕ）を加え室温下３時間撹拌し
、炭酸カリウムを加えアルカリ性とする。酢酸エチルに
て抽出しく不溶物は濾去する）、酢酸エチル層を水洗、
脱水（硫酸マグネシウム）後、濃縮すると標記化合物が
淡黄緑色結晶として７４５■得られた。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　２．１３（２Ｈ，ｍ
）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、２
．８８（２Ｈ，ｔ）、３．６１　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ） 実施例７及び８ 実施例６の化合物を出発化合物として用い実施例２と同
様にして下記の２種の化合物を合成した。 実施例７：４−アミノ−５−メチル−６−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−２，３−シクロペンテノピリ
ジン 淡黄色結晶性粉末。 ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　２．０７（３Ｈ，
Ｓ）、２．１１（２Ｌｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２
．５６（４Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｔ）、２．８９
（２Ｈ，ｔ）、３．］０（４Ｈ，ｎ）、３．８７（２Ｈ
，ｂｒ、ｓ） 実施例８：４−アミノ−６−（４−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−２，３
−シクロペンテノピリジン 淡黄色結晶。 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ＋ＣＤ３０Ｄ）δ：　１．
９９（２Ｈ，ｍ）、２．０１（３ｔ（、ｓ）、２．６５
（２Ｈ，ｔ）、２．７２（２Ｈ，ｔ）、３．０７（８１
（、ｂｒ、ｓ）、６．７５−６．９８（４Ｈ，ｍ）：！
１．．．ｕ　　４−アミノ−６−（４−フロロフェニル
チオ）５−メチル−２，３−シクロペンチノビリジン 実施例６の化合物（Ｉ８２ｍｇ）、４−フロロチオフェ
ノール（Ｌ５ｍＩｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（
０，］ｍＲ）を封管中１４０℃で一晩加熱する。冷却後
、酢酸エチルを加え希水酸化ナトリウム水溶液、次いで
水で洗浄する。硫酸マグネシウムで脱水後、濃縮し、残
渣登シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール−５
０：］）で精製し、無色結晶として、櫻記化合物を２３
０■得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：２．１Ｏ（２Ｈ，ｍ
）、　２．２０（３ｔ（、ｓ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）
、２．８９（２＋１．ｔ）、４．０１（２Ｈ，ｂｒ、ｓ
）、６　、９０　（２Ｈ、ｍ）、７　、２８　（２Ｈ、
ｍ） 実施例１０〜１５ 実施例６の化合物を出発化合物として用い、実施例９と
同様の方法でＦ記の６種の化合物を合成した。 実施例１０：４−アミノ−６−ベンジルチオ−５−メチ
ル−２゜３−シクロペンテノピリジン ’　Ｆｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：２．０６（３Ｈ，
ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、
２．９５（２Ｈ，ｔ）、３．８９（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、
４．４５（２Ｈ，ｓ）、７．２０（ＩＨ，ｔ）、７．２
７（２Ｈ，ｔ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）実施例１１：４
−アミノ−６−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−５−
メチル−２，３−シクロペンチノビリジン 無色結晶。 ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３＋ＣＤ□ＯＤ）δ：　２
．１１（２１１，ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．７
１（２Ｈ，ｔ）−２，８８（２）１．ｔ）、６．７３（
２Ｈ，ｄ）、７．１４（２Ｈ，ｄ）実施例１２：４−ア
ミノ−６４（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）チオ〕−５−メチル−２゜３−シクロペンテ
ノピリジン イル）チオ）−２，３−シクロペンチノビリジン 淡黄色結晶性粉末。 ”　旧ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、　’）δ：　１．３９（Ｉ８
１（）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）
、２．７３（２Ｈ，ｔ）、２．９０（２Ｈ，ｔ）、４．
４１（２）１．ｂｒ、ｓ）、７Ｊ６（：１４．ｓ）実施
例１３：４−アミノ−６〜（４−アセチルアミノフェニ
ルチオ）−５−メチル−２，３−シクロペンテノピリジ
ン 白色結晶性粉末。 ’Ｉ（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋ＣＤ３００）δ　：　　
２．１２（３）１．ｓ）、２．１３（２１−１，ｍ）、
２．２］（３Ｈ，ｓ）、　２．７４（２Ｈ，ｔ）、２．
８８（２Ｈ，ｔ）、７．１３（２）１．ｄ）、７．４３
（２１１，ｄ）実施例＋４　：　／Ｉ−アミノ−５−メ
チル−６−〔（ピリジン−４褐色結晶。 １トへ阿Ｒ（ＣＤＣＩ３）δ：　２−］７（２）１．ｎ
）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．７７（２）１．ｔ）、
２．９８（２Ｈ，ｔ）、４．１４（２ｔ＋、ｂｒ、ｓ）
、６．９７（２Ｈ，ｄ）、８．３２（２Ｎ、ｄ） 実施例＋５：４−アミノ−６−（４−アミノフェニルチ
オ）５−メチル−２，３−シクロペンテノピリジン 淡黄色結晶性粉末。 １Ｈ−へ’ＭＲ（ＣＤＣＩ　３＋ＣＤ、０Ｉ））　　δ
　：　　２．１０（２Ｈ，ｍ）　、２．１９（３Ｈ，ｓ
）、２．６９（２Ｈ，ｔ）−２，８５（２Ｈ，ｔ）、５
．６１　（２）１．ｄ）、７．１２（２Ｈ，ｄ）男施−
例−坤４−アミノー５−２メチル−２，３−シクロペン
テノピリジン 実施例６の化合物（５０ｍｇ）をエタノール（Ｉｍ＋Ｑ
）に溶かし１０％Ｐｄ−Ｃ（Ｉ５ｍｇ）で室温下、常圧
で５時間接触還元を行なって６位のクロロ基を脱除した
。メタノールを加えた後、触媒を濾去する。濾液を濃縮
し、白色粉末として標記化合物を塩酸塩として４５ｍｇ
得た。 ”　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　２．１３（３Ｈ，ｓ）
、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ）、３．
０５（２Ｈ，ｔ）、７．７５（ＩＨ，ｓ）実施例１７ロ
ークロロー４，５−ジアミノ−２，３−シクロペンテノ
ピリジン ４．５−ジアミノ−６−ヒドロキシ−２，３−シクロペ
ンテノピリジン（４１０ｍｇ）に五塩化燐（６１０ｍｇ
）とオキシ塩化燐（Ｉ＋＋Ｕを加え、封管中１６０℃に
て１５時間撹拌する。氷水（５０＋＋＋Ｑ）を加え１時
間撹拌し、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０とする。 酢酸エチルにて抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで脱水
後濃縮し標記化合物を結晶として３４０＋Ｉ１ｇ得た。 茶色結晶性粉末。 ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）　８　：　２．１２（２Ｈ
，＋ａ）、２．７０（２Ｈ，ｔ）、ｚ−ｇ９（２Ｈ，ｔ
）、３．４０（２８，ｂｒ、ｓ）、４．００（２）１．
ｂｒ、ｓ） 実施例１８　４，５−ジアミノ−２，３−シクロペンテ
ノピリジン 実施例Ｉ７の化合物を用い、実施例１６と同様の方法で
接触還元して合成した。 淡黄色粉末。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　２．２６（２Ｈ，＋＋）
、２．８２（２Ｈ，ｔ）、３．０３（２Ｈ，ｔ）、７．
６３（ＩＨ，ｓ）末凰■貝二旦 実施例１７の化合物を出発化合物として用い、実施例９
と同様の方法で下記の３種の化合物を合成した。 実施例１９　：　４．５−ジアミノ−６−（４−フロロ
フェニルチオ）−２，３−シクロペンテノピリジン薄茶
色結晶。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：　２．１４（２）１
．ｍ）、２．７５（２）１．ｔ）、２．９３（２Ｈ，ｔ
）、３．７２（２１（、ｂｒ、ｓ）、３．８９（２Ｈ，
ｂｒ、ｓ）、６．９３（２Ｈ，ｔ）、７．１８（２Ｈ，
（Ｉ） 実施例２０　：　４，５−ジアミノ−６−（４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−２，３−シクロペンテノピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＧ−ＤＭＳＯ）δ：　１．９５（２Ｈ
，ｍ）、２．６４（４Ｈ，ｍ）、６．６８（２）１．ｄ
）、７．０７（２）１．ｄ）実施例２１　：　４．５−
ジアミノ−６−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−２，３−シクロペンテノピリジン 淡黄色粉末。 １Ｈ−ＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．３５（Ｉ８Ｈ）、
２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｎ、ｔ）、２．８
９（２）１．ｔ）、４．０１（２８，ｂｒ、ｓ）、４．
３３（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）実施例２２４−アミノＹ−２−
スチリルキノリン４−アミノ−２−メチルキノリン（９
４８ｍｇ）　、ベンズアルデヒド（Ｉ，８３＋ｎ１２）
、無水酢酸（Ｉ，７ｍＱ）の混合物を１６０℃にて３．
５時間撹拌する。冷却後、ＩＮ水酸化ナトリウム（］Ｏ
ｍＱ）を加え室温下３０分撹拌し酢酸エチルにて抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥濃縮し残渣に５Ｎ塩＃（Ｉ５Ｉ
Ｉｌρ）を加え４時間加熱還流する。冷却後析出する塩
酸塩を濾取し、濃アンモニア水（２０ｍΩ）と室温下１
４時間撹拌する。結晶を濾取し、６０％含水エタノール
より再結晶を行ない標記化合物を６８０ｍｇ得た。 黄色結晶。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　４．７３（２Ｈ，
Ｓ）、６．８９（ＩＨ，ｓ）、７．２７（ＩＨ，ｄ）、
７．３−７．４６（４Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）
、７．６２（ｌ）Ｉ、ｄ）、７．６６（ＩＨ，ｄｄ）、
７．７３＜ＩＨ，ｄ）、８．０２（ＩＨ，ｄ）実施例２
３．２４ 実施例２２と同様の方法で下記の２種の化合物を合成し
た。 実施例２３：４−アミノ−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）スチリルキノリン 丸％ｉ鮮２５　４−アミノ−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）キノリン 褐色粉末。 ’　Ｈ−ＮＭＩ（（ＣＤＣＩ３）δ：　１．４５（Ｉ８
）１）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、５．４０（ＩＨ，ｓ）
、６．８９（ＩＨ，ｓ）、７．２６（Ｉ）１．ｄ）、７
．５１（ＩＨ，＋１１）、７．６３（Ｉ１（、ｄ）、７
．６７〜７．９０（４Ｈ，ｍ）、８．０８（ＩＨ，ｄ）
実施例２４：４−アミノ−３−メチル−２−スチリルキ
ノリン 無色結晶。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　２，３９（３Ｈ，
Ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｓ）、７．３０（Ｉｔｌ、ｄｄ
ｔ）　、　７．３３−７．４３＜３Ｈ，ｍ）　、７．５
２−７．７０（５Ｈ，ｍ）、７．８８（ＩＨ，ｄ）、８
．０１　（ＩＨ，ｄ） （Ａ）エチル４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸
４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸（５０ｇ）を
ジメチルスルホキシド（２５０ｍＲ）にｓＳし、ヨウ化
エチル（３２ｍΩ）と炭酸水素ナトリウム（４４，５ｇ
）を加え室温下１８時間撹拌する。水（ＩＱ）を加え、
析出する結晶を濾取し、水洗後、乾燥し、５３．５ｇの
標記化合物を得た。 ’Ｈ−１朝Ｒ（ＣＤＣＩ３）δ：　１．４５（：うｔｌ
　、　ｔ　）、４．４９（２Ｈ，Ｑ）、７．００（ＩＨ
，ｄ）、７．３９（ＩＨ，ｄｄ）、７．４６（ＩＨ，ｄ
）、７．６７（Ｈ＋、ｄｄｄ）、１’ｌ、３８（］、Ｈ
，ｄ）、９．２０（ＩＨ，ｂｒ、５）（Ｂ）エチル４−
アミノ−２−キノリンカルボキシレート Ａの化合物（２１，７ｇ）をアセ１−二！−リル（５０
０＋ＩＩＱ）に溶かし、タロロスルホニルイソシアナ−
１−（Ｉ０，４ｍＱ）を漬Ｆした後、１時間加熱還流す
る。冷却後、１０％、塩酸エタノール溶液（５００ｆｆ
ｌ＃）を加え、室温下２時間撹拌する。溶媒を留去後、
残渣に水（２００ｍ１２）を加え、酢酸エチルで洗浄す
る。水層をＩＮ水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒
を留去し標記化合物を１５．５ｇ得た。 ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ：　１．４７（３Ｈ
，ｔ）、４．５３（２Ｈ，ｑ）、４　、９６　（２Ｈ、
ｓ）、７．４３（］Ｈ，ｓ）、７．５４　（ＩＨ，ｄｄ
ｄ）、７．７１　（ＩＨ，ｄｄｄ）、７．７９（］Ｈ，
ｄ）、８．２０（ＬＨ，ｄ）（Ｃ）　Ｂの化合物（４，
３２，）を４０％メチルアミン水溶液（４０＋ｎｌｌり
に溶解し７、室温下４時間撹拌後、水（３００ｍ＋＋２
）を加え、析出物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後、濃縮し、得られた淡黄色の固体をエーテル
と酢酸エチルの混液で洗浄して本実施例２５の標記化合
物を３．５８ｇ得た。 ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ：　３．０８（３Ｈ，
ｓ）、４．９９（２Ｈ，Ｓ）、７．３１（ＩＨ，ｄｄｄ
）、７．：（６（Ｉｔｌ、ｓ）、７．４８（Ｉ）１．ｄ
ｄｄ）、７．５９（Ｉ１１，ｄ）、７．９７（ＩＨ，ｄ
）、８．３０（ＩＨ，ｂｒ、５）ＫＮ＠マρ　４−アミ
ノ−２−（ピペリジン−１−イル−カルボニル リ 実施例２５（Ｂ）の化合物を用い、実施例２５（Ｃ）と
同様の方法で合成して無色結晶として標記化合物を得た
。 ’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＩ）ＣＬ　’）δ：　１，５７（
２１（、ｂｒ．ｓ）、１　、７０（４Ｌｂｒ．ｓ）、３
．５１（２Ｈ，ｍ）、３、６６（ｌｌＬｄｄ）、３．７
５（＋１１，ｄｄ）、３、７７（２）１，ｂｒ．ｓ）、
３．９９（］、Ｈ，ｄ）、５、００（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
、６．８３（ＩＨ，ｓ）、７、４６（ＩＨ，ｄｄ） ｇ−ａｑ↓−　アセチルコリンエステラーゼ阻害作用本
発明の化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は
以下の方法で測定し，た。 １ｍＭ　５，５’−ジチオ・ビス・（２−ニトロベンゾ
イックアシッド）、０．０１％ゼラチン、０．５冨Ｎア
セチルチオコリンを含む１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
７，４）からなる反応液に本発明の化合物の溶液を加え
、電気ウナギ由来のアセチルコリンエステラーゼを加え
て反応を開始する（総量１００Ｊ　）。室温で３０分間
反応後、４０５ｎ＋１１の吸光度（ａ）を測定した。同
時に本発明の化合物を含まない盲検の反応液の吸光度（
ｂ）を測定し、アセチルコリンエステラーゼ阻害率を計
算式［（ｂ　−ａ　）／　ｂ　）　Ｘ　１００により算
出した。アセチルコリンエステラーゼ活性を５０％阻害
する本発明化合物の濃度であるＩＣ，ｏ値（ｇ／ｍＱ）
を表１に記載した。 ル」１例−々　減圧低酸素負荷マウスの生存時間延長効
果 １群６匹のｄｄｙマウスを用い、本発明の化合物（投与
液量が０．１ｍＱ／Ｌｏｇとなるように１％ツイーン水
溶液に懸濁した）をＭ腔内に投与し、３０分間後に透明
な密閉容器に１匹ずついれ、真空ポンプで１９０ｎｕ＋
＋Ｈｇに減圧した。減圧開始からマウスが呼吸停止によ
り死亡するまでの時間を測定し、生存時間とした。１％
ツイーン水溶液を投与した対照群の生存時間に対する本
発明化合物投与群の生存時間の比を求め、表２に記載し
た。供試化合物は３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。 表２ 試験例３５−リポキシゲナーゼ阻害作用ラット好塩基性
白血病細胞（ＢＲＬ−１）をイーグルの基本培地（ギブ
コラボラトリーズ（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａ−ｔｏｒ
ｉｅｓ）社製）に１０％ＦＣ５を含む培養液中に懸濁し
５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて培養する。 細胞を遠心分離して集めリン酸緩衝化生理食液水ｐＨ７
，４で２〜３回洗浄した後、それら細胞を、水冷した１
ｍＭＥＤＴＡと１０％エチレングリコールを含む５０ｍ
Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐｏ　７．４に浮遊させる。 水槽上で冷やしながら細胞を２０ＫＨｚで１５秒間の超
音波破砕を２回繰り返し、＋７０００　ｘ　ｇで３０分
間遠心分離し、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とし
て採取する。 ０．３８ｍＭアラキドン酸、０．１Ｍリン酸カリウム緩
衝液（ｐＨ７，４）、２ｍＭ　ＡＴＰ、２ｍＭ　ＣａＣ
＋Ｑ２および本発明の化合物のメタノール溶液からなる
反応液に前記の酵素液を加え（総量１８５ｄ）、３７℃
で５分間反応させる。０．２Ｍクエン酸１０扉を加えて
反応を止め、ＭＣＤＰ発色液（過酸化脂質定量試薬デタ
ミナ−ＬＰＯ（協和メディクス）の第２試薬）　２５０
ｕＩｌを加えろ。３７℃で２０分間反応後、遠心分離（
４０００ｒｐ＋ｎ、１０分間）し、−Ｌ清の６７５ｎｍ
の吸光度（ａ）を測定した。同時に本発明化合物を含ま
ないメタノールのみを用いた盲検の反応液の吸光度（ｂ
）を測定し、５−リポキシゲナーゼ阻害率を計算式［（
ｂ−ａ）／ｂ）Ｘ１００により算出した。５−リポキシ
ゲナーゼ活性を５０％阻害する本発明化合物の濃度であ
るＩＣ，。値を表３に記載した。 になったのを確認した後、ＤＭＳＯに溶解し一定の濃度
になるように精製水で希釈した本発明の化合物を、収縮
力の増加が最大になるまで累積的に投与した。収縮力が
３０％増加する供試化合物濃度をＲｏｇ　ＰＩＥ３ｏど
して表４に記載した。 膚ノＬ ％ｍ＠４□　心房筋収縮力増強作用

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは式■ＣＨ＿２■＿ｎ（但しｎは３〜５の整
   数である）のアルキレン基を表わして、これに隣接する
   ピリジン核の隣り合う２個の炭素原子に結合して１個の
   シクロアルケノ基を形成するか、若しくはＡはこれに隣
   接するピリジン核の隣り合う２個の炭素原子と連合して
   １個のベンゼン環を形成する基であり、そして（ｉ）Ａ
   がシクロアルケノ基を形成する場合にはＹは水素原子、
   ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基又はア
   ミノ基を表わし、且つＺは水素原子、水酸基、ハロゲン
   原子、アミノ基、式−ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１、Ｒ＾２
   は同一でも異なっていてもよく、低級アルキル基又はベ
   ンジル基を表わす）の基、ピロリジル基、ピペリジル基
   、ピペラジル基、Ｎ−置換ピペラジル基、ピリジル基又
   は次式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｍは０〜２
   の整数を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一でも異な
   ってもよく水素原子、ハロゲン原子、トリフロロメチル
   基、水酸基、低級アルコキシ基、直鎖又は分枝の（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ
   基を表わす）の基を示すか又はＺはピリジルチオ基の基
   を示し、また（ｉｉ）Ａがベンゼン環を形成する場合に
   はＹは水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６の低級アルキル基を
   示し且つＺは式−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７（但しＲ＾６及び
   Ｒ＾７はそれぞれ水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿６の低級ア
   ルキル基を表わし、あるいはＲ＾６及びＲ＾７は共同し
   てＣ＿３〜Ｃ＿６のシクロアルキル基を形成する）の基
   を示すか又はＺは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＥはＣ＿２〜Ｃ＿６のアルキレン基又は式■Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ■＿ｐ（但しｐは１又は２を表わす）の基を示
   し、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は前記の意味を表わす）
   の基を示す〕で表わされる４−アミノ−２，３−シクロ
   アルケノピリジン及び４−アミノキノリン誘導体及びそ
   の塩。 ２、請求項１に記載される一般式（ I ）の化合物を有
   効成分として含有する脳機能障害改善剤。 ３、請求項１に記載される一般式（ I ）の化合物を有
   効成分として含有する心不全治療薬。