JPH0468290B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は人間を含めた動物中での放射線造影と
特に関連したＸ−線不透過性剤としての過弗化臭
化アルキルエーテルの用途に関する。放射線不透
過性物質は例えば冠状動脈閉塞病、脳卒中、及び
他の閉塞病の定量に有用である。 放射線不透過性材料としての過弗化オクチル臭
化物の様な臭素化弗化炭素の使用がACSシンポ
ジウムシリース28号、1976、171〜189頁にロバー
ト フイラー（Robert Filler）によつて編集さ
れた「炭素−弗素結合を含む生化学」中にあらわ
れている「臭素化された弗化炭素化合物の実験動
物と人間の患者における放射線不透過性の応用」
と云う題目のデイ エム ロング（D.M.Long）
等による論設中に報告されていた。 ロサノ（Rosano）等の米国特許3778381とリツ
ト（Litt）等の米国特許3453333は本発明のエー
テル化合物に関する過弗化ハロアルキルエーテル
を記載している。 本発明によると過弗化−１−臭化ブチルイソプ
ロピルエーテルによつて代表される過弗化臭化ア
ルキルエーテルがすぐれた放射線不透過性材料で
あることがわかつた。このエーテルは光と熱に安
定でＸ−線不透過性である。このエーテルはその
ままうすめずに又は水性分散液で使われ、比較的
無毒で廿日ねずみから良好な率で発散する。一般
にエーテル結合を有するペルフルオロ化合物は動
物の細網内皮組織系（RESと略称する）中に極
めて長時間保留される傾向がある。しかしながら
過弗化臭化アルキルエーテルは肺を通して迅速に
発散し、他のエーテル類の様に組織中に保留され
ないことを示していることがわかつた。 式で表わされうる過弗化臭化アルキルは式
で表わされる。 C_nF_2n+1OC_oF_2oBr （） 式中ｎとｍは独立して２乃至６の整数である。か
くしてこのエーテルは直鎖又は分枝鎖アルキル基
として４から12の炭素原子を含みうる。その様な
エーテルはRES−嫌忌性である。即ちこれらは
身体の細網内皮組織系を去るか又はそこに保留さ
れないであろう。式の範囲内の特定のエーテル
類は次のものを含む。 Ｆ−１−ブロモエチルエチルエーテル Ｆ−１−ブロモエチルイソプロピルエーテル Ｆ−１−ブロモプロピルイソプロピルエーテル Ｆ−１−ブロモブチルイソプロピルエーテル Ｆ−１−ブロモブチルエチルエーテル Ｆ−１−ブロモブチルペンチルエーテル Ｆ−１−ブロモヘキシルイソプロピルエーテル 一般にエーテル類は沃化物前駆体からつくられ
る。例えば過弗化−１−ブロモブチルイソプロピ
ルエーテルは次の如く紫外（活性）線の存在下で
過弗化−１−ヨードブチルイソプロピルエーテル
から臭素での遊離基ハロゲン交換によつて容易に
つくられる。 （CF₃）₂CFOC₄F₈IBr₂／UV ―――――――→ （CF₃）₂CFOC₄F₈Br 前記反応は所望の臭化物への沃化物化合物の本質
的に定量的な変換を与える。種々の沃化物エーテ
ル前駆体の製造と臭化物への変換の他の方法は例
えば米国特許3453333，3470256と3547861及び
「ジヤーナル オブ オーガニツク ケミストリ
ー」33巻５号1968年５月号1839〜1844、「変更さ
れたハロヒドリン反応に於ける弗化エーテル類の
生成」中で開示されている。他のエーテル類をつ
くるのに（CF₃）₂CFOC₄F₈Iを使用することは米
国特許3790607，3781370と3637868中で開示され
ている。 エーテル類のうちでもそれらの放射線不透過性
に於いていくらか変わり、炭素に対するより高い
臭素重量比をもつこれらのエーテル類はより大き
い対比（コントラスト）を示すであろう。より少
い炭素原子をもつより高い臭素含量のエーテル類
は合成がより安価である。しかしながら、過弗化
−１−ブロモエチルイソプロピルエーテル
（CF₃）₂CFOC₂F₄Brの様なより低い炭素含量のエ
ーテル類もより高い蒸気圧を有し、従つて動物か
らより迅速に発散する。従つて特定の放射線不透
過性の用途に使うためエーテルをどのように選択
するかは、どの程度の対比を要するか、どの程度
迅速にエーテルが身体を去る様にすることが望ま
れるか、そして勿論どの程度エーテルが動物に毒
性があるかに左右される。毒性に関していくらか
の毒性が動物に耐容可能でありうる。従つて全く
無毒な物質が好ましいか動物の種、動物の健康状
態、薬理学的性質の他の考慮すべき事柄によつて
は低い毒性は認容できる。 過弗化臭化アルキルエーテル類は又良好な酸素
及び二酸化炭素の運搬体であるから、これらは米
国特許3911138や4105798及び他の血液代用文献中
に記載されているやり方で適当に乳化されるか水
性媒体中に分散される時血液代用品としてこれら
は二倍の価値がありまた他の過弗化炭素血液代用
品と混合されうる。その上エーテル類は（前述の
特許のものの様な）過弗化炭素血液代用物と良く
混合し、又はそれに対する良好な溶剤であり、そ
のため他の過弗化炭素血液代用物に対する稀釈剤
として又は普通に固体である過弗化炭素血液代用
物に対する溶剤として使用されうる。 エーテル類は水で割らないで使用されうるか又
は水と混合されて乳化液の様な水性分散液を生成
する。水中油又は油中水型の水乳化液が使用され
る。過弗化臭化アルキルエーテルの量がより大き
ければ大きい程不透過性が大きい。乳化液は約10
容量％乃至約90容量％の水好ましくは50〜90容量
％の水を含みうる。そして過弗化臭化アルキルエ
ーテルを約95容量％の高さから、約５容量％の低
さの乳化液好ましくは約５〜20容量％でありう
る。違つたエーテルの混合物が使用されうる。乳
化液は水含量を基にして約0.5〜10重量％、好ま
しくは１〜５重量％の乳化剤を含む。使用される
乳化剤は臨界的でないがそれ自体無毒であるべき
か又は毒性は耐容できるべきで、そして比較的安
定な乳化液を生成すべきである。好ましい乳化剤
は人間に無毒であることが知られている表面活性
剤である卵黄燐脂質の様な非イオン性型である。
又適当なものはフルロニツク（Fluronic）と云う
商標の下で市場で入手できるポリオキシエチレ
ン、ポリオキシプロピレン及びそれらの共重合体
や、米国特許3828085号と3547995号に記載されて
いる弗素化表面活性剤である。 本発明の過弗化臭化アルキルエーテル造影剤は
医療及び獣医上の診断上の目的に種々の放射線の
造影用途に使用されうる。ラジオグラフの用途の
分野には例えばガストロエンテログラフイ（胃腸
造影法）、アルベオログラフイ（気胞造影法）、ブ
ロンコグラフイ（気管支造影法）、リンフオグラ
フイ（リンパ管造影法）、ベントリクロミエログ
ラフイ、スプレノグラフイ、コレシストグラフイ
（胆嚢造影法）、パンクレアトグラフイ、レナルア
ンジオグラフイ（腎血管造影法）、レトログレー
ドウログラフイ（逆行の尿路造影術）を含んでい
る。 特定の腎尿路造影術に関して例えば乳化液とし
て使用される時本発明のブロモエーテル類はこれ
らは尿の中に排出されない点で類のないものであ
る。その上すべての腎の動脈、細動脈、細静脈、
静脈は極めてはつきり目立つている。これに反し
て慣用の沃化された水溶性の造影剤で作製された
Ｘ−線は剤が非常に早く排出されるので濃淡のな
い黒い、腎臓形の陰画図を与える。リンパ管造影
法の場合既知の水溶性造影剤はシロツプの様でそ
れらの投与に対して細い30ゲージの針を使うこと
は極めて困難である。しかし過弗化臭化アルキル
エーテル造影剤はそんな針中を極めて容易に通る
ので診断手順を容易にする。 未希釈の又は水性分散液としてのエーテルを放
射線不透過剤として使用するときには、種々の手
段によつて動物に導入出来る。適当な方法はのみ
込み、注射、カーテーテル挿入などを含む。使用
される量は動物の体重に一部そしてＸ−線をかけ
られている個々の区域に依存して実質的に変化し
うる。Ｘ−線照射の強度（又は量）は使用される
エーテルの量に影響を与える。前記の因子は研究
されている条件に対する有効な量を決めるのに当
業者によつてきまりきつたやり方で考慮に入れる
ことができる。 エーテル又はエーテル分散液は塩（例えばリン
ゲル液）、緩衝液（NaHCO₃の如き）、又はその
様な目的に一般に使われる他の添加剤の添加によ
つて血流中に導入される前に等脹にされるか又は
他の方法で血液に生理的に受けられる様にされる
べきである。 次の実施例は付属の請求の範囲中で述べられて
いるもの以外にその範囲を必然的に制限するもの
でなく発明を更に例示するものである。 実施例 過弗化−１−ブロモブチルイソプロピルエーテ
ル（CF₃）CFOC₄F₈Brが紫外線の存在下で臭素
を（CF₃）₂CFOC₄F₈Iと反応させることによつて
85％の収率でつくられる。製品はパーキンエルマ
ーアニユラースチルと分離型ガスクロマトグラフ
イを使つて精製され、質量分光写真術と赤外分光
検査法によつて特徴付けられる。エーテルは
760Torrで113〜115℃の沸点と24℃で1.861ｇ／
c.c.の密度、分子量446（計算値と実測値）を有して
いる。 エーテルは10容量％のエーテルと水中５重量％
のプルロニツク（Pluronic）F68表面活性剤の90
容量％を含んでいる乳化液として100mls／Kgを
越えるLD−50を有している。従つて比較的無毒
性である。プルロニツクF68表面活性剤は約8200
の分子量を有するポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体である。毒性の限界データ
は次の如くである。

【表】 乳化液の安定度を決めるのに超音波法によつて
つくられた上記のエーテルの乳化液を冷蔵庫中の
密封したパイレツクス（商標名）管中で２℃で貯
蔵した。乳化液の安定度は最初に光学密度を測定
し、そして試料の若干日の貯蔵後スペクトロニツ
ク20装置と適当な寸法のセルを使つて測定するこ
とにより決めた。エーテルの代りに過弗化デカリ
ン又は過弗化トリブチルアミンが使われた乳化液
との比較はエーテル乳化液がほどよい安定性があ
ることを示している。他の過弗化臭化エーテル乳
化液の安定度は変化することが期待されるであろ
う。 廿日鼠に上記の試験乳化液を注射し、廿日鼠を
一分当り約20c.c.の率で酸素通して流れている全硝
子室中に入れることによつて発散を測定した。20
分後酸素の試料を微細注射器を使つて除き、SE
−30カラムとエレクトロンキヤプチヤー検出器を
使つてガスクロマトグラフイによつて分析した。
乳化液の過弗化化合物からつくられた標準で検出
器を較正することによつて過弗化化合物が完全な
目が覚めている廿日鼠の皮と肺を通して発散され
る率を計算する。廿日鼠に注射された量とそれが
ある時間の期間に亘つてそれが去る率を知つて過
弗化化合物のすべてが去つてしまう時間が計算さ
れる。 過弗化化合物が５，10，20，30と40週の経過時
間で廿日鼠を去る率（ug／分）で表わされた前
記の手順の結果は、違つた過弗化化合物（過弗化
デカリンと過弗オクチルブロマイド）の使用以外
については、本質的に同じ乳化液で較べて過弗化
−１−ブロモブチルイソプロピルエーテルが過弗
化デカリン（早く発散することが知られている）
と殆んど同じ率で体を去り、従つて望ましい発散
率を有することを示す。 上記のエーテルの乳化液を注入された廿日鼠の
肝臓と脾臓中の過弗化−１−臭化ブチルイソプロ
ピルエーテルの蓄積は、肝臓と脾臓のホモゲネー
トのナトリウムビフエニルによる直接の燃焼そし
て続いて電極での弗化物イオンの測定によつて決
定される。結果は流入投与量が100％c.c.／Kgであ
る場合次の如くである。

【表】 結果はエーテルが肝臓と脾臓に行つてそれから
去つたことを示す。他の実験で組織試料が過弗化
−１−ブロモブチルイソプロピルエーテルを含ん
でいる上記の乳化液の静脈内投与量が与えられた
廿日鼠から採られる。乳化液の投与量は100、75
及び50c.c.／Kgである。廿日鼠は７日、13日及び24
日で殺し、肝臓、脾臓及び腎臓の試料を除き、セ
クシヨニング（薄断片化）のため固定しマウント
する。又脾臓の試料を流入後330日で廿日鼠から
除いた。これらの組織のあるものは薄断片にして
試験した。エーテルが多量存在する間は顕微鏡試
験はヘパトサイトの有核分裂は殆んど又は全く現
われないが、核のいくらかの肥大が見られること
を示している。二核にされた細胞が観察され、一
例で53％のものが二核になつていた。ヘパトサイ
ト原形質の１％以下が過弗化ブロモアルキルエー
テルで占められる。単核細胞の浸潤が観察され、
芽細胞様の細胞並びに弗化炭素粒子が間質中に見
られる。通常消失に先行するより大きい弗化炭素
粒子のより小さい粒子への再乳化は極めて完成に
近い。注入後２週間までに肝臓は過弗化臭化化合
物を含んでいるいくらかの食細胞（フアゴサイ
ト）を例外として普通の限界内にありヘパトサイ
トの核はいくらか大きくされるが他の点では普通
である。 過弗化−１−ブロモブチルイソプロピルエーテ
ルの未希釈試料を傾斜端を有するプラスチツク管
を通してますいをかけられた鼠（ラツト）の気管
中に注射する。一連のＸ−線を撮られエーテルが
良好な造影剤であることを示す。同様にエーテル
を含んでいる上記の乳化液を廿日鼠中に静脈から
注射する。Ｘ−線（50KVA適用）を２日後に撮
る。Ｘ−線は肝臓と脾臓をはつきり示し、エーテ
ルが細網内皮組織系に沈着されることを示す。上
記の結果は従つて放射線不透過性剤としてのエー
テルの有効な用途を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式C_nF_2n+1OC_oF_2oBr （式中ｍとｎは独立的に２から６迄の整数であ
   る。） の過弗化臭化アルキルエーテルを含む動物の内部
   のある区域をＸ−線に対して不透明にするために
   その区域に入れるための放射線不透過性剤。 ２ 上記エーテルがＦ−１−臭化ブチルイソプロ
   ピルエーテルである場合の請求の範囲１の放射線
   不透過性剤。 ３ 造影剤がエーテルの水性分散液である場合の
   請求の範囲１の放射線不透過性剤。 ４ 水性分散液が約50〜90容量％の水と水の含量
   を基にして約0.5〜10重量％の分散剤と約５〜20
   容量％のエーテルを含有する場合の請求の範囲第
   ３項の放射線不透過性剤。 ５ 上記放射線不透過性剤が動物の内部のある区
   域に入れ、その区域を放射線不透過性剤に潅流し
   ている間にＸ線を通してその動物の内部の部分の
   放射線の像を形成させるための、式 C_nF_2n+1
   OC_oF_2oBr （但しｎとｍは独立して２から４迄の整数であ
   る。） の過弗化臭化アルキルエーテルである特許請求の
   範囲第１項の放射線不透過性剤。 ６ エーテルがＦ−１−臭化ブチルイソプロピル
   エーテルである場合の請求の範囲第５項の不透過
   性剤。 ７ 放射線不透過性剤がエーテルの水性分散剤か
   らなる場合の請求の範囲５の放射線不透過性剤。 ８ 水性分散液が約50〜90容量％の水と、水の含
   量を基にして約0.5〜10重量％の分散剤と、約５
   〜20容量％のエーテルとを含有する場合の請求の
   範囲７の放射線不透過性剤。