JPH0471890B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はスルホンアミド化合物および５−アリ
ールメチル−２，４−ジアミノピリミジン化合物
の相乗作用性組成物およびそれらの細菌感染、特
に動物用の細菌感染の処置における使用に関す
る。 ヨーロツパ特許出願第51879号には化合物２，
４−ジアミノ−５−（８−ジメチルアミノ−７−
メチル−５−キノリルメチル）ピリミジンがイン
ビトロで有機物に対して良好な抗細菌活性を有す
るものとして記載されている。しかしながら、単
独で６mg／Kgまでの投与量で投与した場合に、牛
における急性サルモネラ症〔エス、ダブリン（S.
dublin）〕の処置に効果がないことが見い出され
ている。 トリメトプリム（trimethoprim）およびスル
フアジアジン（sulphadiazine）の組合せが牛に
おけるサルモネラ症の処置に有効であることが報
告されている〔G.White等によるResearch in
Veterinary Science、1981年、31、27〜31頁〕。
しかしながら、この組合せは有効であるために
は、毎日投与しなければならない。さらにまた、
約６週令より年長の牛におけるトリメトプリムの
経口生体内利用性は非常に貧弱である。従つて、
高投与量でさえも、経口投与は体液中に有意の濃
度のトリメトプリムを与えず、従つてトリメトプ
リム製品は６週令より年長の牛には経口投与され
ていない。 ここに、２，４−ジアミノ−５−（８−ジメチ
ルアミノ−７−メチル−５−キノリルメチル）ピ
リミジンおよびスルフアジミジンの組合せがサル
モネラ症の処置に格別に効果があり、さらにまた
この組合せの薬物動態学的性質がトリメトプリ
ム／スルフアジアジン組合せの場合よりもさらに
少ない頻度で投与できるものであることが見い出
された。さらに、経口生体内利用性はこれらの親
規組合せを全年令の牛に経口投与して効果的な処
置が得られるほど、前記で引用したトリメトプリ
ム／スルフアジアジン組合せよりも極めて良好で
ある。 従つて、本発明は２，４−ジアミノ−５−（８
−ジメチルアミノ−７−メチル−５−キノリルメ
チル）ピリミジンとスルフアジミジンまたはその
塩との組合せおよび場合により製剤用の許容され
る担体を含有する組成物を提供する。 本発明の組合せは相乗効果を有する。すなわ
ち、たとえばサルモネラ（Salmonella）に感染
した牛の処置において、単独で使用した場合に、
致死率を有意に改善する成分はないのに対し、各
成分を半分またはそれ以下で使用する組合せによ
る処置は改善をもたらす。 本発明の組合せは動物学および製剤科学の当業
者によく知られている経路による投与に適合させ
ることができる。ピリミジンおよびスルフアジミ
ジン成分は組成物中において、塩としてまたは遊
離の非塩形で存在できる。ピリミジンおよびスル
フアジミジンの一方は塩として存在させると多く
の場合に好ましく、たとえばスルフアジミジンナ
トリウム塩またはピリミジン化合物の乳酸、クエ
ン酸またはギ酸のような酸から形成される酸付加
塩を使用でき、他方は遊離の非塩形で存在させる
（たとえば英国特許第1176395号、同第1347472号
および同第1469521号参照）。従つて、たとえばこ
れらは経口、非経口、局所、経膣または前胃内投
与に適合させることができる。 経口投与に適する組成物は溶液または懸濁液で
あることができる飲薬、錠剤、丸塊剤、または粉
末、顆粒あるいはペレツトの形の食餌添加物を包
含する。 別様に、本発明の組成物は殺菌溶液または懸濁
液の皮下、筋肉内または静脈内注射により、植え
込みにより、あるいは懸濁液または溶液を乳首を
経て乳腺中に導入する乳房内注射により非経口投
与に適するようにすることができる。 局所投与に適する組成物は皮膚に施用するのに
適するクリーム、軟膏またはスプレイを包含し、
そして膣内投与用組成物はペツサリイ、クリーム
およびフオームを包含する。 前胃内投与するためには、本発明の組成物は溶
液または固体あるいはマイクロカプセル懸濁液で
あることができる。代表的には、組成物は前記の
経口用液体製剤または非経口用製剤と同様であ
る。このような組成物は通常、動物の側部から前
胃内に直接に注入され、たとえば単次または多回
投与量を与えることができる自動注射器により、
または皮下用注射器および注射針により注射でき
る。本発明の組合せの良好な生体内利用性によつ
て、前胃内投与が好適である。 本発明の組成物に存在する製剤用の許容されう
る担体は医薬投与の目的に推奨されている物質で
ある。これらは不活性または医学的に許容されう
るものであり、そして活性成分と適合するかぎ
り、液体、固体または気体状物質であることがで
きる。 経口投与の場合に、微細粉末または顆粒は稀釈
剤、たとえば乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム、鉱物担体等、分散剤および（または）表
面活性剤、たとえばツイーン（Tween）または
スパン（Spans）のようなポリソルベートを含有
し、そしてこれらは飲薬中に、水中に、またはシ
ロツプ中に、丸塊剤中に、ペースト中に、あるい
は餌製剤中に、乾燥状態または非水性懸濁液状で
カプセルまたは薬包剤中に、あるいは水またはシ
ロツプ中の懸濁液に配合できる。望まれるかまた
は必要な場合に、保存剤、懸濁化剤、増粘剤また
は乳化剤を含有させることができる。経口使用し
ようとする場合に、丸塊剤には吐出を防止するた
めの保有手段を用意する。たとえば、これらは鉄
またはタングステン等のような重い比重の物質で
重りを付けることができ、あるいはたとえば投与
後に動く羽根によるなどのその形状により保有さ
せることができる。丸塊剤はトウモロコシデンプ
ン、カルシウムまたはナトリウムメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グア
ベース植物性ガム、アルギン酸ナトリウムまたは
ナトリウムデンプングリコレートのような崩壊
剤、「スノーフレク」（Snow Flake）のような粘
質デンプン誘導体の形のデンプン、タルク、ステ
アリン酸カルシウム、メチルセルロース、ゼラチ
ンまたはポリビニルピロリドンのような顆粒形成
または結合剤、および（または）ステアリン酸マ
グネシウムまたはステアリン酸のような滑剤を含
有できる。 非経口投与用には、これらの化合物を、酸化防
止剤または緩衝剤を含有していてもよい無菌注射
溶液中に、または注射できる懸濁液として提供で
きる。適当な溶剤は懸濁液の場合に、水およびジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
エチルアセトアミド、乳酸エチル、アカン酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、アルコール（たとえ
ばエタノール）、グリコール（たとえばエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ブチレング
リコールおよびヘキサメチレングリコール）、２
〜159のエチレングリコールモノマー単位を有し、
そして約90〜7500の平均分子量を有するポリエチ
レングリコール、グリセリンホルマル、グリコフ
ラル、グリセロール、イソプロピルミリステート
Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフルフリル
アルコールとジエチレングリコールとの２−ピロ
リドンポリエチレングリコエーテル、および不揮
発性の中性油（たとえば精留ココナツ油）のよう
な有機溶剤を包含する。精留ココナツ油〔ミグリ
オール（Myglyol）〕中の18％１：５（ピリミジ
ン：スルホンアミド）懸濁液よりなる筋肉内注射
用組成物が牛サルモネラ症の処置に特に有利であ
ることが見い出された。 含有させることができるその他の成分には、た
とえば医療的に不活性な成分、たとえば錠剤、丸
塊剤またはカプセルの場合の乳糖、グルコース、
デンプンまたはリン酸カルシウムのような固体お
よび液体稀釈剤；軟質カプセル用のオリーブ油ま
たはオレイン酸エチル；および懸濁液またはエマ
ルジヨン用の水または植物油；タルクまたはステ
アリン酸マグネシウムのような滑剤；コロイド状
クレイのようなゲル化剤；トラガカントゴムまた
はアルギン酸ナトリウムのような増粘剤；液体パ
ラフイン、不揮発性油および表面活性剤のような
制塵剤およびその他の治療的に許容されうる補助
成分、たとえば湿潤剤、保存剤、緩衝剤、および
このような製剤中の担体として有用である酸化防
止剤がある。 所望により、ビタミン類等のようなその他の医
薬および（または）栄養剤も含有させることがで
きる。 別様には、活性化合物は、たとえば錠剤等とし
て圧縮した有効単位投与形として純粋な形で提供
することもできる。 本発明の組成物は活性化合物を調剤上で許容さ
れうる担体と混合することにより調製できる。そ
の他の成分、たとえば前記の慣用の調剤用賦形剤
は必要に応じて添加できる。 本発明の組成物の良好な経口生内利用性の観点
から、経口投与が好適である。 組成物中の各成分の薬用量および割合は各成分
が感染部位に相乗効果を奏するに充分な濃度で付
与されるように選択する。一般に、活性成分は
１：１〜20のピリミジン：スルホンアミドの割合
で存在させる。適当には、非経口使用の組合せは
約１：５のピリミジン：スルホンアミドの割合を
有する。経口投与に適当には、活性成分が１：４
〜１：10、好ましくは１：９のピリミジン：スル
ホンアミドの割合で存在する。 本発明はまた、動物における細菌感染の処置方
法、特にサルモネル種（Salmonella sp.）、パス
ツーレラ ヘモリチカ（Pasteurella
haemolytica）およびストレプトコツカス スイ
ス（Streptococcussuis）により引き起される感
染の処置方法を提供し、この方法は前記定義のと
おりの組成物の有効量を投与することよりなる。
一般に、投与量は一日当りで投与されるピリミジ
ン成分の量が0.5mg／体重Kg〜10.0mg／体重Kg、
適当には1.0〜10mg／体重Kg、好ましくは1.0〜4.5
mg／体重Kgの範囲にあり、そして一日当りで投与
されるスルホンアミド成分の量が１mg／体重Kg〜
100mg／体重Kg、好ましくは５〜40mg／体重Kgの
範囲にあるような量であるが、最適投与量は投与
経路によつて変わる。従つて、餌添加物として豚
に投与する場合に、活性成分は代表的には餌中の
約100ppmの濃度で、約１：５のピリミジン：ス
ルホンアミドの割合で投与する。 非経口投与、たとえば筋肉内投与の場合には、
組成物は代表的にはピリミジン：スルホンアミド
を約１：５として10〜30mg／Kgの活性成分投与量
で投与する。 丸塊剤として牛に経口投与する場合には、約
１：９の割合が好ましい。二日に一回用の丸塊剤
は代表的にはピリミジン成分１mg／Kg〜８mg／Kg
好ましくは約４mg／Kgを含有し、そしてスルフア
ジミジン９mg／Kg〜72mg／Kg、好ましくは36mg／
Kgを含有する。五日に一回用の丸塊剤はピリミジ
ン成分約６mg／Kg〜16mg／Kg、好ましくは８mg／
Kgおよびスルフアジミジン約45mg／Kg〜144mg／
Kg、好ましくは約72mg／Kgを含有する。 丸塊剤は通常、ピリミジン成分0.5ｇ〜３ｇ、
たとえば約0.75ｇまたは1.5ｇおよびスルフアジ
ミジン５ｇ〜30ｇ、たとえば約7.5ｇまたは1.5ｇ
の単位投与量を含有する。 本発明の組成物は、たとえば牛、羊、山羊、馬
または豚のような家畜の処置に特に有利である。 本発明をここで例によりさらに詳細に説明す
る。次例において、２，４−ジアミノ−５−（８
−ジメチルアミノ−７−メチル−５−キノリルメ
チル）ピリミジンは化合物Ａで表わし、そしてス
ルフアジミジンはSDDで表わし、さらにまたト
リメトプリムはTMPで表わす。 例 １ 実験的牛サルモネラ症におけるトリメトプリム
と化合物Ａとの治療的効果の比較 材料および方法 牛にSalmonella dublinを経口感染させる技法
および化学療法研究用のモデムの使用はWhite等
により1981Aおよび1981Bに記載されている。約
３週令の牛にS.dublin種M738 10¹⁰を与え、感染
後の第二日目（２日目）に一日一回の処置を開始
した。実験計画を第１表に示す。処置期間は３日
間であつた。 注射用に、ナトリウムスルフアジミジン33.3％
（重量／容量）水溶液を使用し、化合物Ａおよび
TMPは塩酸塩または乳酸塩としてそれぞれ10ま
たは20mg／mlで水に溶解した。注射は動物の反射
側に皮下注射した。経口投与用には、スルフアジ
ミジン（SDD）粉末＋化合物ＡまたはSDD粉末
＋TMPのどちらかを3.5mlカプセルに封入し、ボ
ーリングンにより投与した。 感染の前および後に直腸用スワブの通常の細菌
学的検査を行ない、また全ての死体を細菌学的に
検査した。血清試料を試験微生物としてB.
pumilusを用いる生物学的検定法によりTMPお
よび化合物Ａの濃度について、およびBratton
Marshall法によりSDDについて評価した。 直腸温度は感染後の10日まで毎日測定した。 結果および検討 この実験において、最大の群数の処置牛を得る
ために、未処置牛の使用をやめることが正しいも
のと考えられた。White等（1981A）は多数の未
処置牛を用いる標準的チヤレンジ法の後に、この
病気のモデルにおける一様に高い致死率（86％）
を報告している。従つて、いづれか特定の致死数
値が得られる可能性は実験条件をできるだけ一定
にして得られるものと予想できる。TMP＋SDD
（15匹中８匹）および化合物Ａ＋SDD（15匹中３
匹）の両方の処置で得られた致死率は処置しなか
つた場合に予想される致死率よりも有意に良好で
あつたが、化合物Ａを用いた場合の方が明らかに
優れていた。10日後に両群でさらに死亡が生じた
が、これらは購入時に牛に存在しており、治療期
間中に広く分布したS.typhimuriumのTMP耐性
菌によるものであつた。 参考文献 White G.Peercy D.W.T.Clampitt R.G.
Morgan R.J.I.West B.による（1981A）Res.
Vet.Sci.31、19〜26頁。 White G.Piery D.W.T.Gibbs H.Aによる
（1981B）Res.Vet.Sci.31、27〜31頁。

【表】 例 ２ 実験的牛サルモネラ症の毎日の注射反復処置に
おける化合物Ａとスルフアジミジンとの間の相
乗性の評価 予 文 Salmonella dublinの培養物を用いて経口によ
り感染させた若い牛に高致死率（86％）を一様に
再現させる方法および化学療法実験におけるこの
病気のモデムの使用はWhite等によりすでに記載
されている（1981Aおよび1981B）。化合物Ａと
スルフアジミジン（SDD）との間の可能な相乗
性の研究計で、各群８匹の牛よりなる７群の処置
群（未処置対照群を含む）が必要であると考えら
れたが、利用できる隔離施設で１度に総数（56
匹）の牛を収容することが不可能であつたため
に、一群４匹の牛よりなる７群を用いて、２回の
重複実験を行なうことにした。 材料および方法 インビトロ評価 化合物ＡおよびSDDの単独および組合せによ
る最小阻止濃度（MIC）の評価を、それぞれ
0.512〜0.002ｇ／mlおよび256〜1μｇ／mlの範囲
の化合物ＡおよびSDDを用いて、「チエツカーボ
ード」（Checkerboard）二倍稀釈系を用いる表面
生育阻止法により行なつた。従つて対照皿を含む
全部で100個の異なる組合せを使用した。稀釈は
約７mm径のデイスク上に半融合生育を生じさせる
2μ接種物を用いて、自動式接種機によりプレ
ート接種でオキソイドイソセンシテストアール
（Oxoid Isosensitest Agar）中で行なつた。終
末点は生育を完全にまたはほぼ完全に阻止する最
低濃度で判定した。 組 成 １） ナトリウムスルフアメタジン注射溶液25％
−シアナミド。この市販製剤はナトリウム
SDD250mg／ml（これはSDD232mg／mlに等し
い）を含有する。 ２） SDDの水溶液、稀NaOH中100mg／ml。 ３） 化合物Ａの水溶液、塩酸塩として20mg／
ml。

【表】 方 法 第一回の実験（実験）において、28匹の市場
購入した牛（ほぼ一週令）を感染前18日間、飼育
し、この期間中に、各牛から３回の時機に採取し
た直腸スワブはサルモネラについて陰性であつ
た。感染日（０日目）に、各牛に推定10¹⁰細菌が
含まれているように稀釈した、
Salmonelladublin種M738の対数相培養物50ml
を、開示されている技法（White等による
1981A）により経口投与した。接種物上の生育可
能数測定を行なつた。 ０日目（am）の体重にもとづいて、牛を無作
為に１群４匹の７群にわけた。牛を０日目の午後
２時に感染させた場合に、一匹の牛が重篤な呼吸
症状を示し（対照群に分けた牛）、この牛は実験
から除外することがすすめられた。 第二回の実験（例）において、第一の実験の
24時間以内に死亡した実験における３匹の処置
牛の代りを用意するために、31匹の牛を使用し
た。０日目の体重によつて、３匹の除外された牛
の０日目体重と同一体重の３匹の牛を相当する群
に分け、残りの28匹は前記したように、７群に無
作為に分けた。実験と同様に、牛は実験感染前
にサルモネラに感染していないことを示した。 全ての場合に、被験化合物の投与は皮下注射に
より行ない、化合物ＡとSDDとの両方を群４、
５および６で投与する場合には、化合物Ａと
SDDとは動物の異なる側部に投与した。５回の
連続的な毎日の注射を感染後の43時間から始め、
以後24時間の間隔で行なつた。 Bratton−Marshall法によるスルホンアミドの
および生物学的検定法による化合物Ａの分析用の
血液試料は１回目の注射の前および後の24時間
に、２回目の注射後の2.5および24時間に、４回
目の注射後の24時間に、および５回目の注射後の
2.5および24時間に採取した。 結 果 １ 接種物生存数 ２種の実験およびにおける各牛の接種物は
それぞれ7.5×10⁹および9.5×10⁹細菌を含有して
いた。 ２ インビトロ感受性結果 化合物Ａ、SDD、単独および種々の組合せ割
合のMIC値を第２表に示す。 検 討 ７匹中６匹の総対照致死率（第３表）は多数の
未処置牛を用いて従来得られた結果と有意な差異
はなかつた（86.4％−White等による1981A）。
SDDを単独で商業的に推奨されている量で投与
した群１における８匹中５匹の最終致死率は未処
理牛で0.09の全確率で予想される８匹中５匹まで
の致死率に対し有意性に欠けている。この群の３
匹の生存している牛は非常に遅い医学的回復を示
し、21日までその０日目体重を取り戻した牛はい
なかつた。SDD30mg／Kgを単独でおよび化合物
A6mg／Kgを単独でそれぞれ用いて処置した群２
および３では、８匹中５匹の致死率が記録され、
同様に有意の改善は見られなかつた。 化合物ＡおよびSDDの両方を１：５の割合で
用いて処置した群における最低投与量レベル（群
６、1.3＋6.7mg／Kg）での７匹中４匹の致死率は
未処置対照と比較して疑わしい有意性（ｐ＝
0.06）を有するが、さらに高い投与量を与えた２
群（群４および５）における致死率は有意に良好
であつた（８匹中３匹まで、ｐ＝0.002および８
匹中０匹、ｐ＝0.0001）。群４における最高投与
量（化合物A3mg／Kg＋SDD15mg／Kg）での３匹
の牛の死亡は群５に死亡がないことから驚ろくべ
きことであつた。この３匹の死亡は後の段階（10
日および11日目）に生じ、処置に良好に応答して
いるように見えた牛の病状がぶり返したためと見
做された。両実験で21日までに、生存している牛
の大部分が医学的に正常になり、体重が急速に回
復した。 化合物ＡおよびSDDのどちらも単独の処置で
致死率における有意の改善が生じなかつたのに対
し、各投与量の半分またはそれ以下で組合せて使
用する処置が有意の改善をもたらした事実は化合
物ＡとSDDとの間のインビトロで証明された
（第２表）相乗効果がインビボにもあてはまるこ
とを明白に証明しているものと考えられる。群１
におけるSDD単独の場合の一日投与量は化合物
Ａがまた投与された群５におけるSDD投与量よ
りも10〜20倍多いが、SDDの血清中濃度が投与
期間全体にわたりSDD単独のインビトロMIC
（128μg／ml）より明らかに大きいにもかかわら
ず、この高い投与量の投与計画は治療的に効果が
なかつた。群３（６mg／Kgの化合物Ａ単独）にお
ける化合物Ａの血清中濃度はまた0.256μｇ／mlで
ある化合物ＡのMIC値よりも高いが、この投与
量は同様に無効であつた。

【表】

【表】 例 ３ 飲薬または前胃内注射剤 最終製剤の懸濁固体含有量および粘度はスルホ
ンアミドをそのナトリウム塩として溶液にするこ
とにより減少させる。この塩は水酸化ナトリウム
の添加によりその場で生させる。 製剤は水性であるので、微生物学的汚染に対し
て保存剤として、ヒドロキシ安息香酸メチルエス
テルを含有させる。 ポリソルベート（Polysorbate）80は懸濁され
ている化合物Ａを湿潤させ、分散性を改善するた
めに含有させる。 場合により、最終生成物の粘度を増加し、およ
び化合物Ａを均一懸濁状態に維持するために、メ
チルセルロースを配合できる。 ％（重量／容量） 化合物Ａ（細かい粉末形） 3.0ｇ スルフアジミジン 27.0ｇ 水酸化ナトリウム
3.5ｇまたはPH10〜11を生じさせる適量 ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 0.1ｇ ポリソルベート80 0.1ｇ 精製水 全量を100.0mlにする量 約50mlの水にスルフアジミジンを懸濁する。水
酸化ナトリウムを30％溶液として加える。さらに
水酸化ナトリウム溶液を加えて、生成する溶液の
PHを約11.0に調整する。 水約20ml中のポリソルベート80の溶液中に化合
物Ａおよびヒドロキシ安息香酸メチルエステルを
分散させる。ここに、スルフアジミジンナトリウ
ム塩の溶液を加え、精製水で定量まで稀釈する。 例 ４ 筋肉内注射剤 化合物Ａ（細かい粉末形） 3.0ｇ スルフアジアミジン（細かい粉末形） 15.0ｇ 精留ココナツ油 全量を100mlにする量 化合物Ａおよびスルフアジミジンを160℃で１
時間加熱することにより殺菌する。この薬物に無
菌条件下で精留ココナツ油を加える。精留ココナ
ツ油は膜フイルターに通して濾過することにより
予め殺菌しておく。 凝集物を分散させるために懸濁液を混合し、無
菌条件下にバイアルに充填し、封をする。 この製剤では、両薬品はベヒクル中に懸濁状態
のまま存在する。 例 ５ 餌添加物医療用顆粒 化合物Ａ 1.0ｇ スルフアジミジン 5.0ｇ ポビドン（Povidon） 1.0ｇ 乳 糖 93.0ｇ 水性アルコール混合物 適量 化合物Ａ、スルフアジミジンおよび乳糖を一緒
に混合する。これに、溶解ポビドンを含有する水
性アルコールを加える。湿つた塊を生成するに充
分な水性アルコールを加える。この塊を櫛に通し
て、顆粒を生成させ、次いで乾燥させる。 ポビドン（ポリビニルピロリドン）は結合剤と
して含有させる。 例 ６ 経口用ペースト 化合物Ａ 4.0ｇ スルフアジミジン 20.0ｇ キサンタンガム 0.5ｇ ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 0.1ｇ ポリソルベート80 0.1ｇ 精製水 全量を100.0mlにする量 ポリソルベート80およびヒドロキシ安息香酸メ
チルエステルを大部分の水に溶解する。キサンタ
ンガムを加え、分散させ、膨潤させる。化合物Ａ
およびスルフアジミジンを加え、分散させ、定量
まで稀釈する。 この製剤の組成割合は経口用飲薬と類似してい
るが、薬物は両方ともに、懸濁状態のまま存在
し、これはこの製剤の高粘度特徴によるものであ
る。キサンタンガムは生成物の増粘に寄与する。 例 ７ 軟膏 化合物Ａ 2.0ｇ スルフアジミジン 10.0ｇ 白色軟質パラフイン 88.0ｇ 白色軟質パラフインを60℃で融解させる。化合
物Ａおよびスルフアジミジンを加え、分散させ、
次いで冷却させる。つぶせる金属製チユーブに充
填する。 例 ８ 注射溶液 各100mlは次の成分を含有する： 化合物Ａ ３ｇ スルフアジミジン 15ｇ グリコフラル（Glycofural）
全量を100mlにする量 諸成分を相互に混合し、溶解するまで緩かに加
熱する。生成する溶液を冷却させ、窒素雰囲気下
に貯蔵し、必要に応じてアンプルまたはガラスバ
イアルに充填する。 例 ９ 錠剤 各一錠は次の成分を含有する： 化合物Ａ 20mg スルフアジミジン 100mg ナトリウムデンプングリコレート 10mg 微結晶セルロース 20ｇ リン酸二カルシウム 43.1mg ポリビニルピロリドン（ポビドンK30） 6.4mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 初めの５種の成分を一諸に混合し、50％水性ア
ルコール中のポリビニルピロリドンの15％溶液で
顆粒形成する。生成した顆粒を乾燥させ、ステア
リン酸マグネシウムと混和し、次いでManesty回
転パンチ上で圧縮して、200mg錠を形成する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化合物、２，４−ジアミノ−５−（８−ジメ
   チルアミノ−７−メチル−５−キノリルメチル）
   ピリミジンおよびスルフアジミジン、あるいはそ
   の塩を含有する微生物感染処置医薬組成物。 ２ 化合物が１：１〜１：20の割合で存在する特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３ 化合物がほぼ１：５の割合で存在する非経口
   投与用の特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４ 化合物がほぼ１：９の割合で存在する丸塊剤
   または飲薬の形の特許請求の範囲第１項に記載の
   組成物。 ５ 化合物がほぼ１：５の割合で存在するペース
   トまたは食餌添加物の形の特許請求の範囲第１項
   に記載の組成物。 ６ 動物における細菌感染の処置に使用するため
   の特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一項
   に記載の組成物。 ７ 経口投与による動物における細菌感染の処置
   に使用するための特許請求の範囲第６項に記載の
   組成物。 ８ 前胃内投与による動物における細菌感染の処
   置に使用するための特許請求の範囲第６項に記載
   の組成物。 ９ ２，４−ジアミノ−５−（８−ジメチルアミ
   ノ−７−メチル−５−キノリルメチル）ピリミジ
   ン１〜８mg／Kgおよびスルフアジミジン９〜72
   mg／Kgを含有する丸塊剤である特許請求の範囲第
   ７項に記載の組成物。 １０ ２，４−ジアミノ−５−（８−ジメチルア
   ミノ−７−メチル−５−キノリルメチル）ピリミ
   ジン６〜16mg／Kgおよびスルフアジミジン54〜
   144mg／Kgを含有する丸塊剤である特許請求の範
   囲第７項に記載の組成物。 １１ ２，４−ジアミノ−５−（８−ジメチルア
   ミノ−７−メチル−５−キノリルメチル）ピリミ
   ジン約８mg／Kgおよびスルフアジミジン約72mg／
   Kgを含有する丸塊剤である特許請求の範囲第７項
   に記載の組成物。