JPH0471892B2 - - Google Patents

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JPH0471892B2
JPH0471892B2 JP61075638A JP7563886A JPH0471892B2 JP H0471892 B2 JPH0471892 B2 JP H0471892B2 JP 61075638 A JP61075638 A JP 61075638A JP 7563886 A JP7563886 A JP 7563886A JP H0471892 B2 JPH0471892 B2 JP H0471892B2
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） ヒト−の血液は種々の用途を有し、輸注用のみ
ならず個々の蛋白質性成分源としても使用され
る。多くの疾患において、ヒト宿主は必須因子、
例えば血液凝固のカスケードに関与する因子のい
ずれかを十分に生産することができず、このよう
な場合、これらの蛋白源として全血が使用され
る。血液の需要の増加により国内供給のみならず
国からの供給が求められている。全血の場合、単
一の個体に由来し、従つて汚染は悪くとも単一の
個体に限られる。これに対して、血液成分が単離
されそして使用される場合、血液はしばしば多数
の異る供血者から集められる。従つて１人の供血
者からの汚染の存在のために全バツチの使用が出
来なくなる場合がある。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） 血液に関連するウイルス疾患の頻度の増加が認
識されている。最近10年間、リンパ腺症ウイルス
又はヒトＴ−細胞リンパ趨向性ウイルス
（LAV／HTLV−）に関心が向けられている。
AIDSウイルス及び他のウイルス、例えば肝炎ウ
イルスの存在について血液をスクリーニングする
努力がますます行われているが、多数の血液が見
のがされる可能性があり、このため特に免疫を持
たない宿主に感染体が移される可能性が存在す
る。従つて、ヒト宿主に投与されるべき血液又は
血液成分が生存する感染体を含有しないことを保
証する方法が求められている。 ヨーロツパ特許出願No.0086071号明細書には、
ワクチンとして使用するためのエンベロープウイ
ルス（emveloped virus）を不活性化するための
オゾンの使用が記載されている。 （問題点を解決するための手段） 穏和な条件下で短時間血液を処理することによ
り感染性エンベロープウイルスを含有しない血液
及び蛋白質性血液成分が得られ、この場合、血液
又は血液成分の生理的性質を維持しながらすべて
のウイルスが不活性化される。 （具体的な説明） この発明に従えば、血液又は血液成分の生理的
性質を維持しながら血液又は血液成分から感染性
エンベロープウイルスを除去する方法、及びウイ
ルス感染を伴わないで哺乳動物宿主に導入するこ
とができる組成物が提供される。 血液又は血液由来の生物学的組成物の汚染を除
去する場合、水性媒体が使用され、この水性媒体
は修飾されていない血液、又は全血ではない血液
成分、例えば血清、凝固因子等を含む。血液成分
は水性媒体中で処理する。この水性媒体を短時間
にわたつて穏和な条件下で、エンベロープウイル
スを不活性化する量のオゾンと接触せしめ、そし
て水性媒体をオゾン処理から離し、そして他の処
理、例えば還元剤との接触にかけることができ
る。得られた組成物は生存するエンベロープウイ
ルスを含有せず、そして哺乳動物宿主、一般には
ヒト宿主への投与のために使用することができ
る。 この発明において使用される生物学的組成物は
血液又は血液成分を含む水性蛋白質組成物であ
る。例えば、全血、パツクされた赤血球、血小
板、及び血漿（新鮮なもの、又はフレツシユ凍結
したもの）が挙げられる。他の血液成分として、
血漿蛋白質部分；抗溶血因子（フアクター）、
フアクター、及びフアクター複合体（フアク
ター，，及び）；フイブリノーゲン、フ
アクター、プロスロンビン及びスロンビン
（フアクター及びａ）；免疫グロブリン
（IgA，−Ｄ，−Ｅ，−Ｇ，及び−Ｍ）；超免疫性グ
ロブリン（hyper−immune globulin）；冷凍沈
澱物（cryoprecipitate）；アルブミン；インター
フエロン；リンホカイン；輸送因子（transfer
factor）等が含まれる。 血液以外の場合、水性媒体中の蛋白質組成は一
般に約1μｇ／ml〜約500mg／ml、通常１〜100
mg／mlの範囲である。PHは一般に生理的PH7.4に
近く、通常約６〜９、さらに普通には約７〜８の
範囲である。媒体中に存在することができる他の
成分には塩類、添加剤、緩衝剤、安定剤等が含ま
れる。これらの成分は特定の血液製品の使用にお
いて常用されているものである。 この発明の方法は、RNAウイルス及びDNAウ
イルスを含む広範囲の種類のエンベロープウイル
スに有効である。これらの例として肝炎ウイル
ス、HTLV−，−及び−、インスルエンザ
ウイルス等が含まれる。 血液又は血液成分の汚染を除去する場合、媒体
を種々の条件下でオゾンと接触せしめることがで
きる。一般に、赤血球が存在する場合には血液中
にオゾンを泡立てる方法は採用されない。この方
法は溶血を誘くからである。媒体をオゾンと接触
させるための多くの技法が存在し、これにはオゾ
ンを収容する室に媒体をポンプ輸送する方法、薄
膜を用いる方法、例えば落下膜を用いる方法又は
回転容器を用いる方法、例えば回転ビンを用いる
方法、血液を中空糸のような多孔性繊維に通す方
法（ここで、繊維を収容する室がオゾンを収容す
る）、チユーブ、例えばゴアーテツクス（商標）、
PTFEチユーブを用いる方法（ここでは、媒体が
オゾン雰囲気と接触する）が含まれる。 処理されるべき液体に暴露されるガス表面積を
大きくするため中空繊維を使用することができ
る。ガスを液流と向流して通すことができ、これ
は便利には液相を管（ルーメン）に通しそしてガ
ス相を毛細管外空間に通すか、又はこの逆により
行われる。毛細管外空間中の流速は一般に約0.1
〜10／分であり、他方液の流速は一般に約0.1
〜１／分である。液の圧力はガス圧と同じか又
はやや高く、一般に2psiより高くなく、一般に
1psiより高くなく、便利には0.5〜1psiだけ高い。
オゾン濃度は一般に約0.05〜25ppm、通常約0.1
〜10ppmである。 中空繊維の管（ルーメン）は一般に約100〜
500μの範囲であり、好ましくは150〜200μであ
る。ポアーサイズは約20kDal未満、通常約
10kDal未満のカツトオフを有するであろう。 雰囲気中のオゾンの濃度は一般に約0.01〜
100ppm、通常0.1〜20ppmの範囲であり、残りの
ガスは不活性ガス、例えば窒素ガス、又は空気で
ある。温度は約４℃〜37℃、さらに一般には約４
℃〜30℃、そして好ましくは約４℃〜室温の範囲
である。時間は予想される汚染の性質に依存して
広範囲に異なり、一般に約0.5時間以上でありそ
して約４日間以内であり、さらに普通には約0.5
時間〜約１日間である。 血液又は血液成分を含有する媒体を処理した
後、活性酸素が存在しないことを保証するため、
さらに還元剤で処理する。少量のアスコルビン
酸、グルタチオン、ナトリウムチオニト等、すな
わち生理的に許容される還元剤を使用することが
できる。この量は一般に約20μｇ／ml〜２mg／ml
の範囲である。 血液又は血液成分の汚染除去の後、これを単離
し、そしてその意図する目的のために直接使用す
ることができる。 オゾンは種々の方法で発生させることができ、
便利には静アーク発生器、紫外線照射、又は他の
便利な手段により空気から発生せしめる。 次に例によりこの発明をさらに具体的に説明す
る。但しこれによりこの発明の範囲を限定するも
のではない。 実験 オゾン暴露系 この系は、オゾンの暴露のための２個のベツセ
ルを有する。オゾンと系の非生物学的成分との反
応を防止するため、オゾンと接触する系のすべて
の成分は不活性材であるガラス、テフロン（商
標）又はステンレス鋼で作られている。圧縮空気
（3.5Kg／cm2）を、141ｇ／cm2に設定した圧力調節
器を通して系に導入し、そして２枚の限外過膜
（マイン・セフテイー・アプリアンシス社、ピツ
ツブルグ、PA）を直列に通して過する。各限
外過膜は0.3μmの直径の粒子について99.99％の
効率を有し、さらに補助的な木炭要素を含む。 オゾンを約2ppmで系に導入し、そしてオゾン
濃度を調整するための２個の調節バルブを用い
て、過された空気と混合する。ガスの主流を、
加湿発泡器、ローラー装置及び連続サンプル採取
器を有する室温インキユベーターに向ける。各暴
露ベツセルを通るガスの流速は、採取されるのと
同じ流速のガスを連続サンプル採取器の周囲にそ
らすことにより一定に保持される。暴露されるべ
き生物学的材料を無菌の11cm×29cmのボロシリケ
ートガラスローラーボトル（ニユー・ブルンスウ
イツク・サイエンテイフイツク、ニユー・ブルン
スウイツク、NJ）（バイトンシールを有する特別
に機械工作したローラーキヤツプを有する）に入
れる。暴露中、このボトルを1.5rpmの速度で回
転させ、ボトル表面のほとんどにわたつて流体の
薄膜のみになつているサンプルとオゾンとを反応
せしめる。 オゾンの発生及びモニター 定電圧電源により制御されたサンダー・モデル
オゾナイザー（エルウイン・サンダー・エレク
トロアパラテブG.m.b.H.、Amオスターベルグ、
西独）による無音電気アーク放電により、医薬銘
柄の酸素中にオゾンを発生せしめる。 オゾンへの血液の暴露 109pfu／mlの肝炎ウイルスを含有する全血を使
用する。暴露されるべき汚染した血液の250mlの
アリコートを、特別に設計されたキヤツプを有す
る２個の11cm×29cmのボロシリケートガラスロー
ラー培養ボトルに入れる。このボトルを暴露系に
連結し、そして加湿したガス（オゾン2ppm）を
６／分の流速でボトルに流しながら、20℃にて
1.5rpmで回転せしめる。血液を48時間暴露する。 次に、オゾンで処理された血液を、感受性チン
パンジーに導入することにより、生存ウイルスの
存在について試験する。 細胞増殖に対するオゾン処理された媒体の効果 次に行う細胞増殖に対して効果を有する、細胞
培養増殖培地のオゾン酸化の可能性を、次の実験
により検討した。培養培地〔５％のウシ胎児血清
（FCS）を含有し、そして12mM Trisにより緩衝
化されたMEM〕を0.00ppm（過された空気）又
は0.40ppmのオゾンに37℃にて18時間暴露した。
こうして暴露された培地を、新しい前培養した
L929細胞を用いて、増殖培地として機能する能力
について比較した。L929細胞を、培養チユーブ
中、未稀釈のオゾンに暴露された培地、もしくは
過された空気に暴露された対照培地、又はこれ
らの培地を５％のFCSを含有する未暴露のMEM
で１：２，１：４又は１：16稀釈したものに同量
ずつ接種した。５％のFCSを含有する暴露されて
いないMEMを追加の対照として使用した。37℃
にて約24，48及び72時間後に行われた、これらの
培養物上での細胞の計数は、オゾンに暴露された
培地及び過空気に暴露された培地において、細
胞の増殖の検出できる差異を示さなかつた。 生物学的生成物に対するオゾン酸化の効果 商業的に入手した静脈内接種用γ−グロブリン
製品を37℃にて1.00ppm、0.50ppm、及び
0.00ppmのオゾンに暴露した。０，24，及び48時
間の暴露の後にサンプルを取り出し、高圧液体ク
ロマトグラフイーによりγ−グロブリン凝集
（aggregate）（ポリマー形成）を測定した。結果
を次の表に要約する。
【表】 この研究の結果は、生物学的活性（非凝集IgG
の％）は48時間後0.5ppmのオゾンにより影響さ
れなかつたことを示した。90％のモノマーは静脈
用γ−グロブリン製品について許容されるレベル
だからである。γ−グロブリン標品は1.00ppmの
オゾンに24時間暴露した後治療的に許容されるレ
ベル以上であり、そして48時間後、そのレベルよ
りわずかに低くなつた。 この発明は、ウイルス感染を伴わないで血液又
は血液製品を使用することができるように血液又
は血液成分から汚染を除去し、エンベロープウイ
ルスを除去するための、迅速で、確実で、且つ経
済的な方法を提供する。さらに、この血液及び血
液成分は、赤血球細胞の最少の溶血、及び蛋白質
成分の生理的活性の実質的に完全な維持を伴つ
て、その生理的特性を保持する。この方法は実施
するのが容易であり、多量の血液を処理すること
ができ、そしてその系は不都合な生物学的効果を
有する生成物を生成しない。 以上、この発明を詳細に説明したが、この発明
の範囲内において、他の多くの変化、変法を行う
ことができよう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 血液又は血液成分の生理学的特性を維持しな
    がら血液又は血液成分から生存しているエンベロ
    ープウイルスを除去する方法であつて、水性媒体
    中で該血液又は血液成分を４℃〜37℃の温度及び
    0.05ppm〜1200ppmのオゾン濃度において0.5時
    間〜４日間にわたつてオゾンと接触せしめ、そし
    て生存しているエンベロープウイルスを含有しな
    い血液又は血液成分を単離することを特徴とする
    方法。 ２ 前記血液又は血液成分を薄膜として接触せし
    める特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 血液をオゾンと接触せしめる特許請求の範囲
    第１項又は第２項に記載の方法。 ４ 血液成分の水性溶液をオゾンと接触せしめる
    特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ５ 前記接触を中空繊維を通して行う特許請求の
    範囲第１項、第３項又は第４項に記載の方法。
JP61075638A 1985-04-03 1986-04-03 血液製品中のウイルスの不活性化方法 Granted JPS6221A (ja)

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US06/719,187 US4632980A (en) 1985-04-03 1985-04-03 Ozone decontamination of blood and blood products

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JPS6221A JPS6221A (ja) 1987-01-06
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EP (1) EP0199479B1 (ja)
JP (1) JPS6221A (ja)
AT (1) ATE57474T1 (ja)
CA (1) CA1269935A (ja)
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