JPH047227B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は骨欠損部及び空〓部に充てんし、充て
ん個所に新生骨を生成させるための充てん用組成
物に関する。

［従来技術］ 外科あるいは整形外科の分野においては、骨折
や骨腫瘍の切除などにより骨に欠損部あるいは空
〓部を生じ、また歯科の分野においても歯槽膿漏
による顎骨の消耗欠損等が起こり、当該個所の補
綴を必要とする場合にしばしば遭遇する。従来か
かる場合には患者本人の腸骨等を切除し、骨欠損
個所に充てんし、骨組織の欠損あるいは空〓をう
めるとともに当該組織の回復治癒を早めるという
方法が多くの場合用いられている。しかしなが
ら、この方法を用いるには損傷個所以外の正常な
骨組織を切除する必要があることから、患者の苦
痛は大きく、しかも手術に当り、多大の労力を要
する。さらに、骨欠損部等が大きな場合には、そ
れに埋込むだけの十分な量の自家骨を採取できる
とは限らず、不足分については何らかの代用物を
用いることを余儀なくされる。この代用物として
は、たとえば同種骨、異種骨があるが埋込んだ生
体組織と拒絶反応を伴うことなどの点に問題が残
されており、手術後の経過は必ずしも良好とはい
えず、未だ実用段階には至つていない。

生体の硬組織代替物質としては、各種金属合金
及び有機物等が用いられてきたが、生体内におけ
る環境下での溶解劣化若しくは生体に対し毒性を
有し、異物反応を伴うといわれており、現在では
生体との親和性に優れ、かつ上記の欠点のないセ
ラミツクス系材料が用いられつつある。このセラ
ミツクス系材料の中でも生体親和性に優れたアル
ミナ、カーボン、リン酸三カルシウムあるいはヒ
ドロキシアパタイトの焼結体若しくは単結晶から
なる人工骨、人工歯などが開発されつつあり注目
を集めている。

これらの焼結体若しくは単結晶を骨欠損部及び
空〓部に充てんする試みもなされているが、実際
治癒を必要とする骨欠損部の形状は一定でなく、
かつ、複雑な形状をしており、その形状に適合す
るようこれらの焼結体若しくは単結晶を加工する
ことは困難であり、さらにこれら焼結体若しくは
単結晶を充てんしたとしても、充てんした周囲の
骨組織よりも著しく硬いため充てん材周辺でその
刺激による骨吸収がおこり、ルーズニングなどの
問題が生じ、いまだ実用の域には達していない。

一方、焼結体を機械的方法により、若しくは粉
末に可燃性フアイバーを成型時に加えて成型しこ
れを焼結する方法などにより多孔体とし、これを
骨欠損部及び空〓部の充てん材として使用する方
法も考えられるが、これらの方法により作成され
る多孔体の気孔率は、例えば、セラミツクス焼結
体を機械的に加工して多孔体化しようとする場合
には、その加工性が悪く、しかももろくて破損し
やすいところから多量に気孔導入は不可能であ
り、またさらにセラミツクス原料粉末に可燃性フ
アイバーを加え成型ののち焼結せしめて多孔体を
得る場合においても粉末に多量に可燃性フアイバ
ーを入れ成型することは困難であることなどから
高気孔率のものは得られない。このため新生骨の
生成に必要な生体の骨形成成分の充てん材中への
進入が十分でなく充てん材と骨組織が一体化する
までに長期間を必要とするなどの欠点がある。

［発明の目的］ 従つて、本発明の一つの目的は生体適合性にす
ぐれ、しかも異物反応を伴わず特に短期間に骨組
織を形成し、充てん材自体が生体に吸収置換さ
れ、特に充てん組成物の中心部に至るまで新生骨
を生成し得る骨欠損部及び空〓部充てん用組成物
を提供することにある。

本発明の他の目的は充てん部における造骨作用
を促進し、骨組織欠損個所の構造及び機能を特に
速やかに修復及び回復せしめる骨欠損部及び空〓
部充てん用組成物を提供することにある。

本発明の更に別の目的は新生骨の生成が特に速
やかに行われる骨欠損部及び空〓部充てん用組成
物を提供することにある。

本発明の更に別の目的は充てん個所の形状に適
合した形状に成形しやすい骨欠損部及び空〓部充
てん用組成物を提供することにある。

本発明の上記及びその他の目的は以下の記載か
ら更に明白となる。

［発明の構成］ 本発明によれば、500℃以上で熱処理したヒド
ロキシアパタイト５〜95体積％及びフイブリン95
〜５体積％を含有することを特徴とする骨欠損部
及び空〓部充てん用組成物が提供される。

［発明の説明］ 以下本発明を更に詳述する。

本発明において用いるヒドロキシアパタイトと
しては、500℃以上で熱処理したヒドロキシアパ
タイトであり、特に好ましくは700℃以上で熱処
理して得たヒドロキシアパタイトが特に新生骨の
生成が早いため好ましい。熱処理の上限温度につ
いては特に限定されるものではないが、ヒドロキ
シアパタイトが分解を開始するので、分解温度以
下とすべきである。また本発明にて使用するヒド
ロキシアパタイトは湿式法、乾式法、水熱法など
公知の製造方法により、人工的に合成されたもの
であつても又、骨などから得られる天然のものを
用いてもよい。

一方、本発明において用いるフイブリンはヒト
又は動物の血漿から得られるフイブリノーゲンを
原料として調製される。生体適合性の観点からヒ
トを対象とする場合にはヒトの血漿から得られる
フイブリノーゲンをまた動物を対象とする場合に
はその動物の血漿から得られるフイブリノーゲン
を原料として用いる方が好ましい。かようなフイ
ブリノーゲンとしては厚生省薬務局監修の生物学
的製剤基準（1979年第201〜203頁）に従つて製造
される医療用乾燥フイブリノーゲンを使用するこ
とができ、この市販品として商品名「フイブリノ
ゲン−ミドリ」［(株)ミドリ十字］の粉末がある。
これは乾燥フイブリノーゲンに凝固性蛋白質及び
安定化剤としてクエン酸ナトリウム及びグルコー
ス、フルクトース、マンニツト等の単糖類を添加
しており、使用に際して注射用蒸留水又はPH６〜
７の低塩濃度緩衝液に溶解させる。この低塩濃度
緩衝液としては0.01〜0.03モルのクエン酸緩衝液
が好適である。溶解温度は32〜36℃であり、溶解
に際してフイブリノーゲンを入れた瓶内を減圧状
態に維持することが好ましい。このような溶解条
件において乾燥フイブリノーゲンの粉末は約２〜
10W／Ｖ％の範囲内で溶ける。また、フイブリノ
ーゲンは粉末のまま使用してもよい。フイブリノ
ーゲンは以下に詳述するように、本発明の骨欠損
部及び空〓部充てん用組成物を調製する際に固化
剤としてのトロンビン及び塩化カルシウムを加え
ることにより固化され、フイブリンとなる。

本発明の骨欠損部及び空〓部充てん用組成物の
調製にあたつては、前述のヒドロキシアパタイト
の粉末又は粒状物（以下、粉粒体と総称する）又
は粉末よりつくつた造粒物を用いる場合と前述の
ヒドロキシアパタイトの多孔体を用いる場合とが
ある。

ヒドロキシアパタイトの粉粒体を用いる場合に
は、たとえば湿式法の一方法では、沈澱物として
得られるので過あるいは遠心分離などの手法に
より溶液から分離した後、乾燥し、次いで粉砕処
理することによりヒドロキシアパタイトの粉粒体
が得られる。また、湿式法及び水熱法の場合にも
必要に応じ粉砕する。骨などの天然のヒドロキシ
アパタイトを用いる場合にも同様に粉砕処理を行
なう。いずれの場合にも、粒状物の場合には、最
同寸度は欠損部の寸度にもよるが５mm寸度までの
ものを用いるのが本発明の充てん組成物を形成す
る上で好ましい。

かようにして得られるヒドロキシアパタイトの
粉粒体を本発明の充てん用組成物としてそのまま
用いることもできるが、粒子の結晶性を高め生体
適合性を良好とし、かつ細菌による感染及び有機
物による拒絶反応を防止するため加熱滅菌を十分
行うべきであることなどの理由から、湿式合成法
によつて得られたヒドロキシアパタイトの場合に
は500℃以上、好ましくは700℃以上の温度で焼成
ののち、必要あれば適宜粉砕処理を行なつて粉粒
体となすことが好ましい。

以上各合成法によつて得られた粉粒体、それを
更に焼成を行なつて得た粉粒体に、更にまた、液
体、たとえば水又は生理食塩水を加え、転動造粒
機などを使用して造粒物とすることもできる。こ
の造粒物の粒径は特に限定されるものではないが
本発明の充てん組成物を製造する上及び生体内で
造粒物が他部へ流出しないためには0.1〜５mm程
度が好ましい。

いずれの場合であつてもフイブリノーゲン溶液
又は粉末と前述のヒドロキシアパタイトの粉粒体
又は造粒物との混合物を調製する。また別個にフ
イブリノーゲンを固化してフイブリンにするため
の固化剤としてトロンビン及び塩化カルシウムを
生理食塩水又はクエン酸緩衝液に溶解した混合溶
液を調製する。通常トロンビン１〜500NIH単
位／ml及び塩化カルシウム10〜100ｍmol／mlを
含ませるのが好ましく、下限値未満ではフイブリ
ノーゲンの固化が不十分となる場合があり、一方
上限値を越えて添加しても固化作用がさほど変る
ことがない場合が多い。本発明の骨欠損部及び空
〓部充てん用組成物の充てん部位によつてはフイ
ブリンが溶解されてしまうのを防止するため、前
記混合溶液に蛋白分解酵素インヒビターを添加し
てもよい。蛋白分解酵素インヒビターとしてはプ
ラスミン阻害剤を好ましく使用することができ、
たとえばアプロチニン、イプシロンアミノカプロ
ン酸、プラネキサム酸、大豆トリプシン阻害剤な
どを挙げることができる。蛋白分解酵素インヒビ
ターの添加量は通常100〜5000KIE単位／ml程度
である。

次いで、前述のフイブリノーゲンとヒドロキシ
アパタイトとの混合物と前記混合溶液とを混合攪
拌すると、10〜30分程度でトロンビン及び塩化カ
ルシウムがフイブリノーゲンを不溶化してフイブ
リンとなり、膠質のフイブリンにヒドロキシアパ
タイトの粉粒体又は造粒物が分散された状態の本
発明の骨欠損部及び空〓部充てん用組成物が得ら
れる。

フイブリノーゲンとトロンビン及び塩化カルシ
ウムとの固化には10〜30分程度の時間を要するの
でトロンビン及び塩化カルシウムの混合溶液をフ
イブリノーゲン溶液又は粉末に添加してからこれ
にヒドロキシアパタイトの粉粒体又は造粒物を添
加し攪拌混合して本発明の骨欠損部及び空〓部充
てん用組成物を得ることもできる。

前述のように、本発明の骨欠損部及び空〓部充
てん用組成物はヒドロキシアパタイトの多孔体を
用いて調製することもできる。この場合にはたと
えば、前述のヒドロキシアパタイトの粉末を蒸留
水などの液体に懸濁してスラリー化させ、三次元
の網状構造の連続した空孔を有するスポンジ状有
機質多孔体にスラリー状のヒドロキシアパタイト
を含浸させた後、乾燥し、加熱して有機質多孔体
を燃焼消滅させることによりヒドロキシアパタイ
トの多孔体を調製することができる。次いで、ヒ
ドロキシアパタイトを前述のフイブリノーゲン溶
液又は粉末に浸漬した後、トロンビン及び塩化カ
ルシウム及び任意に蛋白分解酵素インヒビターを
含む前記混合溶液を滴下し、フイブリノーゲンを
固化させることによりヒドロキシアパタイト多孔
体の連続空孔内にフイブリンが充てんされた本発
明の骨欠損部及び空〓部充てん用組成物が得られ
る。前述のように、フイブリノーゲンとトロンビ
ン及び塩化カルシウムとの反応には若干時間を要
するので、トロンビン及び塩化カルシウムを含む
混合溶液をフイブリノーゲン溶液又は粉末に添加
し、直ちにヒドロキシアパタイト多孔体を浸漬す
るか若しくは該多孔体に滴下して本発明の骨欠損
部及び空〓部充てん用組成物を得ることもでき
る。

本発明の骨欠損部及び空〓部充てん用組成物に
おけるヒドロキシアパタイト及びフイブリンの配
合割合は、最終製品組成物において、ヒドロキシ
アパタイト５〜95体積％、フイブリン95〜５体積
％とする必要がある。ヒドロキシアパタイトが５
体積％未満しか含まれないと新生骨の形成が遅く
なることがあり、一方95体積％を越えるとフイブ
リンの含有量が少なくなり血管の新生が少なくな
つてくる。

［効果］ ヒドロキシアパタイトは造骨作用を有し、骨欠
損部又は空〓部に充てんすると新生骨が形成され
る。一方、フイブリンはフイブリノーゲンとトロ
ンビンとが作用して得られる硬蛋白質で創傷面を
膠着させる働きを有し、この膠着作用により、創
傷面に線維芽細胞が発生しやがて線維細胞となり
組織が固定されると共に血管が組織内に新生され
る。故に、本発明では、フイブリンの膠着作用に
よりヒドロキシアパタイトを固定した状態で保持
し、ヒドロキシアパタイトの造骨作用を促進する
と共に、血管の新生を促進して新生骨の形成を行
ない生体組織の修復を速めることができる。特に
本発明の骨欠損部及び空〓部充てん用組成物を充
てんした際当該組成物の中心部まで血管が新生延
長し、速やかに新生骨が形成される。

本発明の骨欠損部及び空〓部充てん用組成物は
無菌条件下、生理食塩水あるいはPH６〜７の低塩
濃度緩衝液、たとえば0.01〜0.03Mのクエン酸緩
衝液中に保存しておき、必要に応じて骨欠損部の
形状にあわせたものまたはたとえば約１mm〜15cm
の切片として切断しておき必要な量を骨欠損部あ
るいは空〓部に充てんすることができる。

［実施例］ 次に、本発明をその実施例につき説明する。

実施例 １ ウサギの血液より抽出精製したフイブリノーゲ
ン60mgを、クエン酸緩衝液（PH６）にとかした９
％溶液にトロンビン4NIH単位／ml、アプロチニ
ン3000KIE単位／mlを含む40mM塩化カルシウム
液１mlを加えた組成物（以下フイブリン組成物と
略す）を調製した。次に、フイブリン組成物にヒ
ドロキシアパタイト粉末（900℃焼成）を体積比
１：１で混合し、固化させ本発明の骨欠損部及び
空〓部充てん用組成物を調製し、５×４×３mmの
大きさに切り出し0.01Mクエン酸緩衝液に入れ
た。また前記フイブリン組成物に、リン酸三カル
シウム粉末（1150℃焼成）、リン酸四カルシウム
粉末（1350℃焼成）を各々体積比１：１で混合
し、同様にして、５×４×３mmの大きさに切り出
し、0.01Mクエン酸緩衝液に入れた。

次いで、家兎大腿骨に５×４×３mmの穴をあ
け、本発明の上記組成物を充てんし４週間後の経
過を観察した。別に、フイブリン組成物のみ、ヒ
ドロキシアパタイト粉末のみ、リン酸三カルシウ
ム粉末のみ、リン酸四カルシウム粉末のみを上記
穴に充てんし、４週後の経過を観察した。この場
合コントロールとして穴のみをあけ、何も充てん
しないものも経過を観察した。

この結果、本発明のフイブリン組成物とヒドロ
キシアパタイトを組合わせた骨欠損部及び空〓部
充てん用組成物を充てんした場合には中心部にま
で新生骨の生成がみとめられ、リン酸三カルシウ
ムやリン酸四カルシウムとフイブリンとを組み合
わせたものに比して最も新生骨の生成が多かつ
た。

一方、フイブリン組成物のみを充てんした場合
及び穴のみをあけた場合には、欠損部は軟組織で
みたされており、新生骨は欠損部周囲にわずかに
みとめられるのみであつた。

ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、
リン酸四カルシウムのみを用いた場合には、充て
ん材内部に新生骨の生成が認められるものの、充
てん材の中心部は新生骨がほとんど観察されなか
つた。

実施例 ２ フイブリン組成物とヒドロキシアパタイト粉末
（1200℃焼成）を体積比40：１，20：１，１：１，
１：20，１：40の割合で実施例１と同様にして混
合・固化させ、これを５×４×３mmに切断し、実
施例１と同様の液に入れた各試料を作製し、家兎
大腿骨にあけた５×４×３mmの穴に充てんし、４
週後の様子を観察した。

この結果、体積比１：20，１：１，20：１で混
合したものは穴の中心部にまで新生骨の生成が認
められたが、体積比40：１及び１：40で混合した
ものは穴の中心部にまでは新生骨が生成していな
かつた。

実施例 ３ ヒト由来のフイブリノーゲンを用い、実施例１
と同様にフイブリン組成物をつくり、これにヒド
ロキシアパタイト（800℃焼成造粒物、粒径2.0〜
1.0mm）をフイブリン組成物：ヒドロキシアパタ
イト＝１：10（体積比）にて添加し固化させ、こ
れを５×５×５mmに切断して試料を作成し、実施
例１と同様の液に入れた。

ヒト大腿骨に生じた骨腫瘍部を切除し、前記試
料を充てんし充てん後の経過をレントゲン及び骨
シンチグラムにて観察した。レントゲン観察の結
果は術後１週から新生骨の生成が認められ、３〜
４週後には充てんした試料と生体の骨との境界は
不明となつた。一方、骨シンチグラムからは術前
coldであつた腫瘍部は術後hotとなり、旺盛な骨
新生が起つていることが示唆された。

実施例 ４ 実施例１にて用いたフイブリノーゲンを含有す
る溶液にヒドロキシアパタイト多孔体（1200℃焼
成、気孔率80％）を浸漬し取り出した後、実施例
１にて用いたトロンビン及びアプロチニンを含む
塩化カルシウム液を滴下し、本発明の骨欠損部及
び空〓部充てん用組成物を調製した。この組成物
を５×４×３mmの大きさに切り出して試料を作成
し、0.01Mクエン酸緩衝液に入れた。

次いで、家兎大腿骨に５×４×３mmの穴をあ
け、上記試料を充てんし４週間後の経過を観察し
たところ、充てんした試料の中心部にまで新生骨
の生成が認められた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 500℃以上で、熱処理したヒドロキシアパタ
   イト５〜95体積％及びフイブリン95〜５体積％を
   含有することを特徴とする骨欠損部及び空〓部充
   てん用組成物。