JPH0472821B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、鎮痛活性を有する或る種のメチレン
置換−Ｎ−フエニルメチルアルカンアミドを含有
する組成物に関する。 「疼痛」は、その基本的に主観的な特性のため
正確な定義をすることができないが、前記用語
は、分化した神経終末の刺激によつて生ずる窮迫
感または苦痛を意味すると一般に言うことができ
る。ヒトおよび他の動物の疼痛を減少するための
各種の薬物が、開発されている。或るものは、そ
の源における疼痛を排除することに向けられ、そ
して他のものは、悩による疼痛の同化を遮断する
ことに向けられる。疼痛の知覚を遮断しようとす
る後者の群の薬物のうちには、一般に無意識状態
を生じさせずに疼痛を軽減する鎮痛薬がある。鎮
痛薬は、さらに２つの主要カテゴリー、即ちオピ
オイド（opioid）鎮痛薬、例えば、モルヒネ、コ
デイン、レボルフアノール、およびモルヒネ様鎮
痛薬、メペリジン、およびメサドン；および下熱
鎮痛薬、例えばアスピリン、フエナセチン、アセ
トアミノフエン、フエニルブタゾン、およびイン
ドメタシンに分類され得る。 これらの鎮痛薬の正確な薬理作用は、不確かで
あるが、オピオイド鎮痛薬を下熱薬から容易に区
別する或る種の効果がある。詳細には、下熱薬
は、弱い鎮痛薬であり、多くの効果は、末梢神経
系においてであり、それ故挙動変化は通常生じな
い。一般に、これらの鎮痛薬は、筋肉、関節、腱
および筋膜から生ずる体性痛を軽減するだけであ
り、そして深い内臓痛に対しては有効ではない。
しかしながら、オピオイド鎮痛薬は、すべての種
類の疼痛に対して全く有効であり、大体は中枢神
経系における作用に基づく。効力のある無痛覚
（analgesia）のほかに、麻酔薬としても既知のオ
ピオイドは、しばしば気分および他の挙動変化に
対して影響を与える。多分、オピオイド鎮痛薬の
最も顕著な副作用は、それらの反復使用が許容性
ならびに精神身体的依存性に関連するという事実
である。 最近、カプサイシン、即ちトウガラシ
（Capsicum）属の或る種の天然物は、動物におい
て無痛覚を生ずることが発見されている。カプサ
イシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−6E−ノネ
ンアミド）および「合成」カプサイシン（Ｎ−バ
ニリルノナンアミド）は、米国特許第4313958号
明細書に鎮痛薬として開示されている。カプサイ
シンの鎮痛活性も、化学および医学の文献、例え
ばヤクシユなど、Science、206、481−483（1979）
に記載されている。ジピラトリー（dipilatory）
刺激を防止するためにカプサイシンを使用するこ
とも、1981年12月14日出願の米国特許出願第
330731号明細書に開示されている。 詳細には、カプサイシンは、皮膚痛覚過敏の発
生を防止し、そして深い内臓痛および激痛の軽減
も与える。或る試験においては、カプサイシン
は、モルヒネに匹敵する水準の無痛覚を生じさせ
るが、ナロルフインおよびナロキソンのような麻
酔拮抗薬によつて拮抗されない。このように、カ
プサイシンは、前記鎮痛薬の主要カテゴリーのい
ずれにも属さないらしい。 カプサイシンに構造的に類似の化合物は、化学
文献に記載されている。しかしながら、これらの
文献は、これらの化合物の鎮痛活性を示唆してい
ない。例えば、ニユーマン、「天然および合成ペ
パー香物質(6)」、Chemical Products、102〜106
（1954）は、約164種の化合物、例えばカプサイシ
ンのＮ−バニリルオレアミド誘導体および他のア
ルケンアミド誘導体の相対刺激性を記載してい
る。オツトおよびチンマーマン、Liedigs Ann..、
425、314−337（1921）は、Ｎ−バニリルオレアミ
ドの合成法を開示している。Ｎ−バニリルリノレ
オレアミドの合成法は、フエリス、Australian
Commonwealth、Dep.Supply、Def.Stand.Lab.、
No.89（1966）（Chem、Abs.67：22919）に開示さ
れている。 米国特許第4238505号明細書は、動物において
無痛感を生じさせる際に使用される３−ヒドロキ
シアセトアニリドを開示している。1982年３月18
日出願の米国特許出願第359464号明細書は、鎮痛
活性および抗刺激活性を有するヒドロキシフエニ
ルアセトアミドを記載している。同様に、鎮痛活
性および抗刺激活性は、Ｎ−バニリルスルホンア
ミドに対しては1982年３月23日出願の米国特許出
願第360953号明細書に開示され、Ｎ−バニリル尿
素に対しては1982年５月25日出願の米国特許出願
第381672号明細書に開示され、そしてＮ−バニリ
ルカルバメートに対しては1982年６月３日出願の
米国特許出願第384685号明細書に開示されてい
る。 或る種のメチレン置換−Ｎ−フエニルメチルア
ルカンアミドは、ヒトおよび下等動物（ヒト以外
の動物）において鎮痛活性を有することが今や発
見された。詳細には、これらのアルカンアミド
は、カプサイシンと類似の効力のある鎮痛活性を
有するが、実質上より毒性が小さい。 発明の概要 本発明は、 式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数11
〜23を有する直鎖または分枝鎖メレン置換アルカ
ンであり、R₁はＨ、OH、またはOCH₃であり、
R₂はOHまたは短鎖エステルであり、そしてR₁お
よびR₂の少なくとも１つはOHまたはOCH₃であ
る） のヒトまたは下等動物（ヒト以外の動物）におい
て無痛覚を生じさせるのに有用な化合物およびそ
れらの製薬上許容可能な塩を提供する。 本発明は、安全かつ有効な量のこれらの化合
物、またはそれらの混合物、および製薬上許容可
能なキヤリヤーからなる組成物も提供する。 発明の具体的説明 本発明の組成物は、式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数11
〜23を有する直鎖または分枝鎖メチチレン置換ア
ルカンであり、R₁はＨ、OH、またはOCH₃であ
り、R₂はOHまたは短鎖エステルであり、そして
R₁およびR₂の少なくとも１つはOHまたはOCH₃
である） の或る種のメチレン置換−Ｎ−〔（置換フエニル）
メチル〕−アルカンアミド（例えば、メチレン置
換−Ｎ−バニリル−アルカンアミド）、またはそ
れらの製薬上許容可能な塩（本明細書では「メチ
レンアルカンアミド」）を使用する。Ｒは、好ま
しくは、炭素数16〜21を有し、そして好ましくは
メチレン置換は、６以上の位置であり、即ちＲは
（ｎ−メチレンアルカン）であり、ｎは少なくと
も６である。ＸがＯであるメチレンアルカンアミ
ド、R₁がOCH₃であり、かつR₂がOHであるメチ
レンアルカンアミド、およびR₂が短鎖（即ち、
C₁〜C₆）エステル、例えばアセトキシであるメ
チレンアルカンアミドも、好ましい。 好ましいメチレンアルカンアミドは、９−メチ
レン−Ｎ−バニリル−９−オクタデカンアミドで
ある。好ましい製薬上許容可能な塩は、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、およびアンモニウム塩である。 組成物 本発明の組成物は、 (a) 安全かつ有効な量のメチレンアルカンアミ
ド、および (b) 製薬上許容可能なキヤリヤー からなる。 メチレンアルカンアミドの安全かつ有効な量
は、無痛覚を与え、それによつて薬物療法で意図
されるように合理的な利益／危険比で治療すべき
疼痛を軽減または予防する量である。明らかに、
メチレンアルカンアミドの量は、治療すべき特定
の状態、状態の重篤度、治療期間、患者の身体的
状態、同時治療薬の特性（あるならば）、使用さ
れる特定の処方物およびキヤリヤー、およびメチ
レンアルカンアミドの溶解度および濃度のような
因子に応じて変化するであろう。 特定の投与ルートに応じて、技術上周知の各種
の製薬上許容可能なキヤリヤーが、使用され得
る。これらは、例えば固体または液体充填剤、希
釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤、およびカプ
セル化物質である。メチレンアルカンアミドと一
緒に使用されるキヤリヤーの量は、鎮痛薬の単位
量当たり実際量の物質を与えるのに十分である。 本発明の組成物に配合できる全身投与用の製薬
上許容可能なキヤリヤーは、例えば糖類、デンプ
ン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチ
ン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、
ポリオール、アルギニン酸、ホスフエート緩衝
液、乳化剤、等張生理食塩水、および発熱物質を
含まない水である。特定の製薬上許容可能なキヤ
リヤーは、下記米国特許出願、即ち1982年３月18
日出願の米国特許出願第359464号明細書、1982年
３月23日出願の米国特許出願第360953号明細書、
1982年５月25日出願の米国特許出願第381672号明
細書および1982年６月３日出願の米国特許出願第
384685号明細書に記載されている。非経口投与用
に好ましいキヤリヤーは、例えばプロピレングリ
コール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノ
ール、およびごま油である。好ましくは、非経口
投与用の組成物中の製薬上許容可能なキヤリヤー
は、全組成物の少なくとも約90重量％を構成す
る。 各種の経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤およびバルク粉末のような固体形態が、使用
され得る。これらの経口剤形は、メチレンアルカ
ンアミドの安全かつ有効な量、通常少なくとも約
５％、好ましくは約25％〜約50％を含有する。錠
剤は、圧縮、錠剤粉砕、腸溶皮形成、糖被覆、フ
イルム被覆または多段圧縮され、好適な結合剤、
潤滑剤、希洌剤、解体剤、着色剤、フレーバー、
流動化剤、および溶融化剤を含有できる。液体経
口剤形は、例えば水溶液、乳濁液、懸濁液非泡立
ち顆粒から再構成された溶液および（または）懸
濁液および泡立ち顆粒から再構成された泡立ち製
剤であり、好適な溶剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化
剤、希釈剤、甘味剤、溶融化剤、着色剤およびフ
レーバーを含有する。経口投与用に好ましいキヤ
リヤーは、例えばゼラチン、プロピレングリコー
ル、綿実油およびごま油である。経口剤形を処方
するのに使用でき、かつメチレンアルカンアミド
を含有する経口剤形を処方する際に使用できる製
薬上許容可能なキヤリヤーおよび賦形剤の特定例
は、米国特許第3903297号明細書に記載されてい
る。固体経口剤形の製造技術および組成物は、マ
ーシヤル、「固体経口剤形」、Modern
Pharmacentics、Vol.7（編集者バンカーおよびロ
ーデス）、359−427（1979）に記載されている。 本発明の組成物は、生物被検者に局所的に投与
することもでき、即ち組成物を表皮または上皮組
織上に直接塗るか広げることによつても投与でき
る。このような組成物は、例えばローシヨン、ク
リーム、溶液、ゲルおよび固体である。これらの
局所組成物は、メチレンアルカンアミドの安全か
つ有効な量、通常少なくとも約0.5％、好ましく
は約１％〜約２％を含有する。メチレンアルカン
アミドの局所投与用に好適なキヤリヤーは、好ま
しくは連続膜として皮膚上の所定位置に残り、そ
して汗により、または水中浸漬により容易には洗
い流されないようにする。一般に、キヤリヤー
は、特性が有機であり、かつメチレンアルカンア
ミドをその中に分散または溶解させることができ
る。キヤリヤーは、例えば製薬上許容可能なエモ
リエント、乳化剤、増粘剤、および溶媒であるこ
とができる。 本発明で有用な特定の全身処方物および局所処
方物は、下記米国特許出願、即ち1982年３月18日
出願の米国特許出願第359464号明細書、1982年３
月23日出願の米国特許出願第360953号明細書、
1982年５月25日出願の米国特許出願第381672号明
細書および1982年６月３日出願の米国特許出願第
384685号明細書に記載されている。本発明で有用
な局所ビヒクルは、下記米国特許出願、即ち1982
年６月21日出願の米国特許出願第506275号明細書
「１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンを
含有する浸透局所製薬組成物」および1983年６月
21日出願の米国特許出願第506273号明細書「Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリドンを含有する
浸透局所製薬組成物」に開示されている。メチレ
ンアルカンアミドの非経口投与、経口投与、およ
び局所投与用に有用な追加の処方物は、以下の米
国特許出願、即ちローハンおよびバツクウオルタ
ーの「無痛覚を生じさせるのに有用な組成物」、
ローハン、ジヤヌツおよびバツクウオルターの
「無痛覚を生じさせるのに有用な新規化合物およ
び組成物」、およびジヤヌツ、およびローハンの
「無痛覚を生じさせるのに有用な新規化合物およ
び組成物」に開示されている。 無痛覚を生じさせる方法 ヒトまたは下等動物（ヒト以外の動物）にメチ
レンアルカンアミドの安全かつ有用な量、通常約
１mg〜約3600mg／日、好ましくは約200mg〜約
2000mg／日を投与することによつてヒトまたは下
等動物（ヒト以外の動物）において無痛覚を生じ
させることができる。前記量よりも多い投与量
は、無痛気を生じさせるのに有効であるが、副作
用を防止するための注意が、若干の個人において
は払われなければならない。本発明のメチレンア
ルカンアミドおよび組成物は、疼痛を治療しかつ
予防するのに使用でき、そして疾病および外傷に
関連する深い構造物、筋肉、腱、のうおよび関節
における各種の疾患、およびアスピリン、コデイ
ン、およびモルヒネのような化合物が従来疼痛お
よび不快を軽減するのに使用されている各種の他
の状態において無痛覚を与えるのに使用できる。 本発明のメチレンアルカンアミドおよび組成物
は、局所的または全身的に投与され得る。全身適
用法は、メチレンアルカンアミドを体の組織に導
入する如何なる方法、例えば鞘内投与、硬膜外投
与、筋肉内投与、経皮投与、静脈内投与、腹膜組
織内投与、皮下投与、舌下投与、および経口投与
も包含する。 好ましい非経口投与法は、筋肉内注射による。
技術上既知であり、かつ実用されるように、非経
口投与用のすべての処方物は、無菌でなければな
らない。哺乳動物、特にヒトの場合には（体質約
70Kgと仮定）、メチレンアルカンアミド約２mg〜
約400mgの個別的な投与量が、許容できる。約50
mg〜約200mgの個別的な投与量が、好ましい。 メチレンアルカンアミドの好ましい全身適用法
は、経口投与による。哺乳動物、特にヒトの場合
には（体重約70ｇと仮定）、メチレンアルカンア
ミド約１mg〜約900mgの個別的な投与量が、許容
できる。約50mg〜約600mgの個別的な投与量が、
特に好ましい。 局所投与は、安全かつ有用な量のメチレンアル
カンアミド、またはメチレンアルカンアミドを含
有する組成物を表皮組織または上皮組織、例えば
外皮および口腔組織、歯肉組織、および鼻組織上
に直接塗るか広げることによつて局所または全身
無痛覚を生じさせるのに使用され得る。局所的に
投与すべきメチレンアルカンアミドの量は、治療
すべき組織の敏感性、種類および位置、投与すべ
き組成物およびキヤリヤー（あるならば）、およ
び投与すべき特定のメチレンアルカンアミドなら
びに治療すべき特定の疾患および全身（局所とは
区別される）鎮痛効果が望まれる程度のような因
子に依存する。全身無痛覚の程度も、メチレンア
ルカンアミドの量、覆われるべき組織の面積、お
よび皮膚組織に浸透するメチレンアルカンアミド
組成物の能力のような因子に依存する。 以下の非限定例は、本発明の組成物とそれを用
いる方法および用途を説明する。 例 ９−メチレン−Ｎ−オクタデカンアミドは、以
下の方法によつて合成された。 詳細には、ジエチルマロネート63mlが、ナトリ
ウムエトキシド（エタノールおよびナトリウム８
ｇを使用して生成）150mlに添加され、60℃に加
温され、そして撹拌された。ブロモオクシヨン
（71ml）が、滴下され、混合的は、75〜80℃に加
温され、そして一夜撹拌された。エタノールは、
蒸発され、混合物は、エチチルエーテルおよび水
中に吸収され、層は分離され、エーテル層は水お
よびブラインで洗浄され、次いで乾燥されて
C₈H₁₇CH（CO₂C₂H₅）₂105ｇを生成した。この生
成物は、蒸留され、556.8ｇを捕集し、次いでエ
タノール中の水酸化カリウム（75ｇ）の溶液200
mlに滴下され、一夜還流された。溶液は冷却さ
れ、そしてエタノールは蒸発された。残留物は、
H₂O500mlに溶解され、そしてHClで酸性化され
た。生成物は、エーテルで抽出され、そしてエー
テル相は、水およびブラインで洗浄され、次いで
乾燥され、そして過されてC₈H₁₇CH
（CO₂H）₂43ｇを生成した。 別個の方法においては、アゼライン酸モノメチ
ルエステル23.9ｇが、クロロホルム30mlに溶解さ
れた。塩化オキサリル（15ml）が、一度に添加さ
れ、そして混合物は、50℃で２時間還流された。
混合物は、冷却された。過剰の溶媒および塩化オ
キサリルは、蒸発された。蒸留後、CH₃OCO
（CH₂）₇COCl25.8ｇが得られた。 前記で得られたC₈H₁₇CH（CO₂H）₂生成物３ｇ
が、ベンゼン25ml中のジヒドロビラン3.3mlと硫
酸20μとの局所投与に少しずつ添加され、そし
て25℃で１時間撹拌された。水酸化カリウムが、
添加されて硫酸を中和し、そして混合物は、追加
の30分間撹拌された。次いで、溶媒は、蒸発さ
れ、そしてベンゼン25mlを使用して混合物はベン
ゼン30ml中のN_aＨに滴下され、そして１時間撹
拌された。前記で生成されたCH₃OCO
（CH₂）₇COCl生成物３ｇが、滴下され、そして混
合物は、一夜撹拌された。酢酸（0.3ml）が添加
され、そして混合物は、４時間還流された。残留
物は、エーテル中に吸収され、1NN_aOH、水お
よびブラインで洗浄され、そして乾燥された。15
％酢酸エチルおよびヘキサンのシリカゲル上での
クロマトグラフイーは、C₈H₁₇CH₂CO
（CH₂）₇COOCH₃1.5ｇを与えた。 丸底フラスコは、清浄化され、乾燥され、50％
NaH3.6mlを仕込み、そしてペンタン洗浄で清浄
化された。次いで、フラスコは、アルゴンでパー
ジされ、そして蒸留ジメチルスルホキシド
（DMSO）75mlが、注入器によつて添加され、そ
して45分間で70℃に加熱された。水素発生が停止
した後、溶液は、水浴中で冷却され、そして
DMSO100ml中のメチルトリフエニルホスホニウ
ムブロミド26.8ｇが反応溶液に一度に添加され、
そして室温で20分間撹拌された。前記のように生
成されたC₈H₁₇CH₂CO（CH₂）₇COOCH₃18ｇが、
DMSO50mlに溶解され、反応溶液に一度に添加
され、そして一夜撹拌された。次いで、混合物
は、水250mlに注加され、そしてトルエン／ペン
タン50／50で２回抽出された。有機相は、水洗さ
れ、乾燥され、そして蒸発された。残留物は、シ
リカゲルを通して過されてC₈H₁₇CH₂C（CH₂）
CH₂（CH₂）₆COOCH₃16.7ｇを与えた。この生成
物は、エタノール150mlに溶解され、そして水15
ml中の水酸化リウム３ｇが、撹拌下で徐々に添加
された。混合物は、３時間還流された。溶媒は、
蒸発され、そして残留物は、0.1NN_aOH150mlに
吸収され、水100mlで分液漏斗に移され、そして
激しく振とうしないように注意を払いながらエー
テルで抽出された。水相は、HClで酸性化され、
そしてエーテルで抽出された。一緒にされた抽出
物は、水およびブラインで洗浄され、次いで乾燥
されてC₈H₁₇CH₂C（CH₂）CH₂（CH₂）₆CO₂H14.3
ｇを生成した。 別個の方法においては、４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンゾニトリル20ｇが、エチルビニルエ
ーテル50.7mlと混合され、撹拌され、そして氷浴
中で冷却された。ニトリルを溶解するのに十分な
テトラヒドロフラン（THF）が、添加された。
トリフルオロ酢酸（２ml）が、滴下され、そして
混合物は、室温で一夜撹拌させられた。トリエチ
ルアミン7.5mlが、添加され、そして短時間撹拌
された。次いで、溶媒は、蒸発され、残留物は、
エチルエーテルに吸収され、そしてN_aOH、水お
よびブラインで洗浄され、そして乾燥されて保護
生成物31ｇを与えた。THFに溶解されたこの生
成物3.5ｇが、THF50mlおよびLiAlH₄3ｇを含有
するフラスコに０℃で滴下された。混合物は、室
温で３時間撹拌され、湿潤N_aSO₄で急冷され、
過され、そして溶媒は、蒸発されて前記反応式
に記載の生成物（）３ｇを生成した。 前記で生成された生成物（）2.2ｇおよび
C₈H₁₇CH₂C（CH₂）CH₂（CH₂）₆CO₂生成物3.1ｇ
が、一緒に乾燥塩化メチレン25mlに溶解され、そ
して氷浴中で０℃に冷却された。Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（2.1ｇ）が、塩化メ
チレンに溶解され、そして反応混合物に添加され
た。混合物は、アルゴン下に置かれ、そして一夜
撹拌された。得られる固体は、過され、塩化メ
チレンですすがれた。液は、分液漏斗に移さ
れ、CHl、N_a2CO₃および水で洗浄され、次いで
乾燥されて前記生成物（）5.3ｇを生成した。
この生成物は、THF50mlに溶解され、
1NHCl10.4mlが一度に添加され、そして混合物
は、室温で45分間撹拌された。THFが、蒸発さ
れ、残留物が、水とエチルエーテルとの間で分配
され、そして水相は、エーテルで抽出された。エ
ーテル相は、1NN_aOHで抽出され、層は分離さ
れ、そして水相は、HClで酸性化された。生成物
は、エーテル中に抽出され、そして抽出物は、水
およびブラインで洗浄され、そして乾燥されて９
−メチレン−Ｎ−バニリル−オクタデカンアミド
４ｇを生成した。50％酢酸エチルおよびヘキサン
でのシリカゲルクロマトグラフイーによる精製
は、分析上純粋な生成物3.4ｇを与えた。その構
造は、核磁気共鳴および赤外分光分析によつて確
認された。 前記例においては、他のメチレンアルカンアミ
ドは、アゼライン酸モノメチルエステルおよびブ
ロモオクタンを取り替えてメチレンアルカンアミ
ドのＲ基中のメチレン置換位置および炭素原子の
数を変えることによつて生成される。例えば、９
−メチレン−Ｎ−バニリル−ヘキサデカンアミド
および９−メチレン−Ｎ−バニリル−エイコセン
アミドは、前記合成法においてブロモオクタンの
代わりにそれぞれブロモヘキサンおよびブロモデ
カンを使用することによつて生成される。また、
例えば、８−メチレン−Ｎ−バニリル−ヘプタデ
カンアミドおよび４−メチレン−Ｎ−バニリル−
トリデカンアミドは、前記合成法においてアゼラ
イン酸モノメチルエステルの代わりにそれぞれス
ベリン酸モノメチルエステルおよびおよびコハク
酸モノメチルエステルを使用することによつて生
成される。 例 以下の成分からなる本発明に係る鎮静組成物
が、調製された。 ９−メチレン−Ｎ−バニリル−オクタデカンア
ミド 132.4mg エタノール 0.75ml ピロリドン 0.75ml 組成物はメチレンアルカンアミドを液体溶媒に
単純に溶解することによつて調製された。体重30
ｇのマウスに組成物0.1mlが皮下注射されて無痛
覚を生じさせた。 前記例において、９−メチレン−Ｎ−バニリル
オクタデカンアミドの代わりに、９−メチレン−
Ｎ−バニリル−ヘキサデカンアミド、９−メチレ
ン−Ｎ−バニリル−エイコサンアミド、８−メチ
レン−Ｎ−バニリル−ヘプタデカンアミド、およ
び４−メチレン−Ｎ−バニリル−トリデカンアミ
ドが、それぞれ使用させて、実質上同様の結果が
得られる。 例 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係
る組成物が、調製される。 ９−メチレン−Ｎ−バニリル−オクタデカンア
ミド 100mg／キヤリヤー１ml キヤリヤー（重量％） プロピレングリコール 72％ ポリエチレングリコール 17％ 水 10％ ベンジルアルコール １％ メチレンアルカンアミドが、キヤリヤーに溶解
され、そして体重70Kgのヒトの被検者に前記で調
製された組成物1.0mlが皮下注射され、無痛覚を
生じさせる。８時間間隔で、さらに投与当たり組
成物1.0mlのさらに２回の皮下注射がなされる。
合計300mgの９−メチレン−Ｎ−バニリル−オク
タデカンアミドが24時間の期間にわたつて投与さ
れる。 例 以下の成分を有する非経口投与用の本発明に係
る組成物が、調製される。 ８−メチレン−Ｎ−バニリル−ヘプタデカンア
ミド 100mg／キヤリヤー１ml キヤリヤー（重量％） ごま油 98％ ベンジルアルコール ２％ 体重70Kgのヒトの被検者に、前記で調製された
組成物1.0mlが深い筋肉内注射によつて注射され、
無痛覚を生じさせる。 例 非経口投与用の本発明に係る組成物が、以下の
成分を混合することによつて調製される。 ９−メチレン−Ｎ−〔（４−アセトキシ−３−メ
トキシフエニル）メチル〕−オクタデカンアミ
ド 100mg／キヤリヤー１ml キヤリヤー（重量％） オレイン酸エチル 98.0％ ベンジルアルコール 2.0％ 体重70Kgのヒトの被検者に筋肉内注射によつ
て、前記で調製された組成物2.0mlが注射されて
無痛覚を生じさせる。 例 以下の成分を有する経口投与用の本発明に係る
組成物が、調製される。 ９−メチレン−Ｎ−バニリル−オクタデカンア
ミド 100mg／キヤリヤー１ml キヤリヤー（重量％） プロピレングリコール 100％ このようにして調製されたシロツプ5.0mlが、
ヒトの被検者に経口投与されて無痛覚を生じさせ
る。 前記例において、フレーバー、甘味剤、例えば
スクロース、ラクトース、マンニトールおよびサ
ツカリン、および防腐剤、例えばグリセリン、メ
チルパラメン、プロピルパラベン、安息香酸、安
息香酸ナトリウムおよびアルコールが、前記で調
製された組成物に単独または組み合わせで添加さ
れて、実質上同様の結果が得られる。 【表】 クタデカンアミド
【表】 前記成分は、混合されて全量100ｇのバルク混
合物とする。圧縮錠剤が、技術上既知の錠剤化法
を使用して調製される。各々は、バルク混合物
0.5ｇを含有している。体重約70Kgのヒトの被検
者に錠剤２個（メチレンアルカンアミドの合計投
与量700mg）が経口投与されて無痛覚を生じさせ
る。 例 以下の成分を有する経口投与用のフエニルに係
る組成物が、調製される。 ４−メチレン−Ｎ−バニリル−トリデカンアミ
ド 1000mg デンプン 10.2 ステアリン酸マグネシウム 5.1 カプセル剤が、前記成分を充填することによつ
て調製され、そして体重約70Kgのヒトの被検者に
投与されて無痛覚を生じさせる。 例 以下の成分（重量％）を有する局所投与用の本
発明に係る軟膏組成物が、調整される。 ９−メチレン−Ｎ−バニリル−オクタデカンア
ミド 2.0％ オレイルアルコール 30.0％ セチルアルコール 40.0％ プロピレングリコール 28.0％ 前記成分が混合され、そして軟膏約６mlが、ヒ
トの被検者の皮膚部分100cm²に適用されて、無痛
覚を生じさせる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数11
   〜23を有する直鎖または分枝鎖メチレン置換アル
   カンであり、R₁はＨ、OH、またはOCH₃であり、
   R₂はOHまたは短鎖エステルであり、そしてR₁お
   よびR₂の少なくとも１つはOHまたはOCH₃であ
   る） のメチレンアルカンアミド化合物、およびそれら
   の製薬上許容可能な塩。 ２ R₁がOCH₃であり、そしてR₂がOHである特
   許請求の範囲第１項に記載のメチレンアルカンア
   ミド化合物、およびそれらの製薬上許容可能な
   塩。 ３ R₂が短鎖エステルである特許請求の範囲第
   １項に記載の組成物メチレンアルカンアミド化合
   物、およびそれらの製薬上許容可能な塩。 ４ 前記メチレンアルカンアミドが、９−メチレ
   ン−Ｎ−バニリル−９−オクタデシンアミドであ
   る特許請求の範囲第２項に記載のメチレンアルカ
   ンアミド化合物、およびそれらの製薬上許容可能
   な塩。 ５ (a) 式 （式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒは炭素数
   11〜23を有する直鎖または分枝鎖メチレン置換
   アルカンであり、R₁はＨ、OH、またはOCH₃
   であり、R₂はOHまたは短鎖エステルであり、
   そしてR₁およびR₂の少なくとも１つはOHまた
   はOCH₃である） のメチレンアルカンアミド化合物またはその製
   薬上許容可能な塩、またはそれらの混合物の安
   全かつ有効な量、および (b) 製薬上許容可能なキヤリヤー からなることを特徴とする、ヒトまたはヒト以
   外の動物において無痛覚を生じさせる組成物。 ６ Ｒが炭素数16〜21を有する直鎖または分枝鎖
   メチレン置換アルカンである特許請求の範囲第５
   項に記載の組成物。 ７ R₁がOCH₃であり、そしてR₂がOHである特
   許請求の範囲第５項に記載の組成物。 ８ R₂が短鎖エステルである特許請求の範囲第
   ５項に記載の組成物。 ９ ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
   マグネシウム塩、およびアンモニウム塩からなる
   群から選択される前記メチレンアルカンアミド化
   合物の製薬上許容可能な塩を含有する特許請求の
   範囲第５項に記載の組成物。 １０ 前記製薬上許容可能なキヤリヤーが少なく
   とも約90重量％を含有する非経口投与用の特許請
   求の範囲第６項に記載の組成物。 １１ 前記アルキンアミド約25〜約50重量％を含
   有する経口投与用の特許請求の範囲第６項に記載
   の組成物。 １２ 前記メチレンアルカンアミドが、９−Ｎ−
   バニリル−オクタデシンアミドであるヒトまたは
   ヒト以外の動物において無痛覚を生じさせるため
   の特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 １３ 前記メチレンアルカンアミドが、９−メチ
   レン−Ｎ−［（４−アセトキシ−３−メトキシフエ
   ニル）メチル］オクタデカンアミドである特許請
   求の範囲第８項に記載の組成物。