JPH0474121A - インターロイキン１産生阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、インターロイキン１産生阻害剤に関する。

さらに詳細には本発明は３−アリールイソチアゾール誘
導体を有効成分とする抗炎症剤、例えば腎炎治療剤、肝
炎治療剤、および関節炎治療剤。

あるいは、抗アレルギー剤、解熱剤などに関する。

〈従来技術〉 近年、インターロイキン１をはじめとするサイト力イン
が、各種疾患で増加すること、疾患と類似の病態を発現
することが報告され、サイト力インと疾病との関係が示
唆されている。即ち、インターロイキン１は白血球活性
化、抗体産生亢進。

マクロファージのサイト力インおよびＰ　Ｇ　Ｅ　２産
生冗進、骨溶解および発熱などを誘発することが知られ
、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗髭症２岨織拒
絶反応１敗血症１敗血症ショック内毒素性ショック、毒
素ショック症候群、成人呼吸器病、感染による発熱等の
種々の症状く所５胃インフルエンザ）、慢性腎炎、悪性
感染に二次的な悪液質、ケロイド形成、癲痕形成、クロ
ーン病７潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、透析に対する逆
反応等の発症・進展に関与することが推察されている。

〈発明の目的〉 今回発明者らはインチアゾール誘導体かインターロイキ
ン１産土にいかなる影響を与えるか鋭意検討した結果、
イソチアゾール誘導体が強いインターロイキン１産生阻
害作用を有することを見出した。さらに、例えば自己免
疫異常に基づく関節炎および腎炎等の炎症に対する有効
性の可能性を探る目的で、自己抗体産生の関与する関節
炎や腎炎の動物モデルであるコラーゲン関節炎およびＭ
ＲＬ／、Ｑマウスの自然発症腎炎に対する影響を検討し
た。その結果、インチアゾール誘導体がコラーゲン関節
炎およびＭＲＬ／ｌ）マウスの自然発症腎炎に有効であ
ることを見出し、本発明に到達したものである。

〈発明の構成および効果〉 即ち、本発明は下記式［Ｉ］ およびその医薬上許容される塩を活性成分とするインタ
ーロイキン１産生阻害剤、および上記式［Ｉ］で表わさ
れる化合物およびその塩からなるインターロイキン１産
生阻害作用に基く抗炎症剤である。

上記式［Ｉ］において、Ａｒは置換もしくは非置換のピ
リジル基、チエニル基、フリル基、ナフチル基もしくは Ｒ１＼ 母−Ｃ６Ｈ２− ゐ／ （ただし、Ｒ１，Ｒ２および式はそれぞれ独立して、水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１
−４アルキル基、Ｃ１−ａハロゲン化アルキル基および
Ｃ１−４アルコキシ基を表わすか、Ｒ１と良か一体とな
ってアルキレンジオキシ基を表わす。

）で表わされる基を表わす。

Ａｒの置換基としては、１または２以上のＣ１−４ハロ
ゲン化アルキル基、ハロゲン原子、Ｃニー４アルキル基
、Ｃ１−ａアルコキシ基などが挙げられる。

これらのなかでも、例えばトリフルオロメチル基フッ素
原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基イソプロポキシ
基等が好ましい。

Ｒ１と汝が一体となってＣ０−４アルキレンジオキシ基
を表わす場合には、例えばメチレンジオキシ基が好まし
く挙げられる。

本発明におけるイソチアゾール誘導体としては３−アリ
ール−５−インチアゾールカルホ゛ン酸誘導体であり、
その具体例としては、例えば３−　（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−アミノ−５−イソチアゾールカ
ルボン酸く化合物１）。

３−（４−ニトロフェニル）−４−アミノ−らイソチア
ゾールカルボン酸ナトリウム塩３−〈３−ピリジル）−
４−ヒドロキシ−らイソチアゾ−ルカルホン酸 ３−（２−チエニル）−４−クロロ−５−インチアゾ−
ルカｌレホ゛ン′酸。

３−＜３．４−メチレンジオキシフェニル）−ヲーイソ
チアゾ゛−ルカｌレボン酸カルシウム塩。

３−（４−イゾプロボキシフェニル）−４−フルオロ−
５−インチアゾールカルホン酸。

３−　（３−）リル）−４−ジメチルアミノ−らイソチ
アゾールカルボン酸アンモニウム塩３−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−５イソチアゾールカルボン酸く
化合物２）。

３　　Ｎ、５−ジクロロフェニル）−４−アミノ−５−
インチアゾールカルホン酸マグネシウム塩。

３−〈４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル〉４−クロ
ロ−５−イソチアゾールカルホン酸。

３−〈２−ナフチル）−４−アミノ−５−イソチアゾー
ルカルボン酸 ３−（１−ナフチル）−５−イソチアゾールカルボン酸
。

３−（２−フリル）−４−ブロモ−５−イソチアゾ−ル
カルホン酸。

３−く３−トリフルオロメチルフェニル）−４＝ジメチ
ｌレアミノ−５−イソチアゾ゛−ルカｌしボン酸。

３−　＜３−）リフルオロメチルフェニル）−４−アミ
ノ−５−イソチアゾールカルボン酸エチルエステル。

３−　（３−）リフルオロメチルフェニル）−５インチ
アゾ−ｌレカｌレボン酸メチルエステル。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−チエニル）−４クロロ−
５−インチアゾールカルボキシアミド。

Ｎ−エチル−３−（２−ナフチル）−４−フルオロ−５
−イソチアゾールカルボキシアミド。

３−　＜３−クロロフェニル）−４−ｔニトロキシ５−
イソチアゾールカルボキシアミド。

３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−イソチアゾ
°−ルカｌレボン酸ノルマルブチルエステルなとが挙げ
ちれる。なかでも、 ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−アミノ
−ら−イソチアゾールカルボン酸（化合物１）。

３−　（３−トリフルオロメチルフェニル）−５イソチ
アゾールカルボンａ＜化合物２）が好ましい。

上記式［■］で表わされる化合物は、既知の化合物であ
って、例えばＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　
１６１４８　（１９６０＋および特開昭５７−８５３７
９号公報に記載された方法で得ることができる９これら
の文献および特許のうち、特開昭５７−８５３７９号は
３−アリール５−インチアゾール誘導体がキサンチンオ
キシダーゼ阻害作用を有することについて言及している
ものの、インターロイキン１産生阻害作用についての記
載は全くなく、特に腎炎治療剤および関節炎治療剤など
については何ら言及されていない。

本発明のインターロイキン１産生阻害剤は、本発明にか
かる３−アリールイソチアゾール誘導体を公知の方法で
適当な賦形剤等を用いて、軟カプセル剤、硬カプセル剤
１錠剤、シロップ剤等の経口剤、注射剤、または外用剤
として使用できる。

かかる賦形剤としては植物油（例えばトウモロコシ油、
綿実油、ココナツツ油、アーモンド油。

落花生油等〉、中鎖脂肪酸グリセライド等の油状エステ
ル、鉱物油、ワセリン、動物油脂、セルロース誘導体く
結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）
、ポリビニルピロリドン、デキストリン、乳糖、マンニ
トール、ソルビトール、デンプン等が挙げられる。

有効成分の投与量は、通常１〜３００■／日／人程度で
、好ましくは１０〜１００■／日／人であり、投与回数
（よ通常１〜３回／日であり、このような条件を満足す
るように製剤を調製するのが好ましい。

本発明のインターロイキン１産生阻害剤は他の薬物治療
剤と併用することも可能である。

かくして本発明のインターロイキン１産生阻害剤が提供
される。本発明のインターロイキ〉１産生阻害剤は自己
免疫異常に基づき、インターロイキン１に由来する関節
炎、腎炎、肝炎５発熱、喘息、拒絶反応、ショック等の
各種炎症およびアレルギー性疾患の治療や予防に有用で
ある。

〈実施例〉 次に実施例を用いて、本発明を詳述する。

実施例Ｉ Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマウス（雄性、８週齢）に５？
δオイスターグリコーゲン溶液１　ｍｌを腹腔内投与し
、４日後に浸潤してきた腹腔滲出細胞をプラスチックデ
イツシュに３時間材着させマクロファージを得た。マク
ロファージ（１×１０６細胞）にＬＰ３１μｇ　／　ｍ
ｌを作用させ２４時間に上滑中に遊離するインターロイ
キン１をＥＬＩＳＡ法により測定した。

表１に示すように、化合物１と２はインターロイキン１
産生を強く阻害した。

表　　　１ インターロイキン１産生に対する影響 腫率を１０．５０■／′ｋｇの投与量で、それぞれ３３
．１％。

２１．９％抑制しな。また、抗コラーゲン抗体価にもそ
れぞれ３０．８％、２５．５％の抑制作用が認められた
。

これらの作用はいずれも統計学的に有意なものであった
。なお、化合物１の投与期間中何ら副作用は認められな
かった。

表　　２ ラットのコラーゲン関節炎に対する作用実施例２ Ｌｅｗｉ　ｓラット（雄性、７週齢）の背部皮内にフロ
イント完全アジュバント（ＦＣＡ）に懸濁したウシ■型
コラーゲン２■を感作して関節炎を惹起した。薬物は感
作臼より１日１回２週５回経口投与した。感作４週後、
定容積を測定し浮腫率を求めるとともに、血清の抗コラ
ーゲン抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定した。

表２に示すように、化合Ｔ＄Ａ１は感作４週後の浮実施
例３ ＤＢＡ／１マウス（雄性、７週齢）の尾根部皮内にフロ
イント完全アジュバント（ＦＣＡ）に懸濁したウシ■型
コラーゲン１００μｇを１週間隔で２回感作しテ閘節炎
を惹起した。薬物は感作日より１日１回９週５回経口投
与した。感作４週後、足容積を測定し浮腫率を求めると
ともに、血清の抗コラーゲン抗体価をＥＬＩＳＡ法によ
り測定した。

表３に示すように、化合物１（５０■／政）は感作４週
後の浮腫率および血清抗コラーゲン抗体価に抑制作用を
示した。これらの作用はいずれも統計学的に有意なもの
であった。

表　　３ マウスのコラーゲン関節炎に対する作用実施例４ ＭＲＬ／ρマウス（雄性、８週齢）に薬物を１０１回１
週５回１２週間経口投与し、血清の種々のパラメーター
を測定した。

表４に示すように、化合物１は、血清ＢＵＮおよびコレ
ステロールに１０．５０■／　ｋｇの投与量、血清ＤＮ
Ａ抗体価に１０■／　ｋｇでそれぞれで抑制傾向を示し
た。

表　　４ 車ｐ＜０．０５．　　　　本本ｐ＜ｏ、ｏ１実施例５ １錠が次の組成からなる錠剤を製造した。

活性成分（化合物１または２）　　１■乳糖　　　　　
　　　　　　　２８０ｍｇジャガイモデンプン　　　　
　　８０■ポリビニルピロリドン　　　　　１１■上記
活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２ｏＩＴＩｒｌ＋メツシユのフルイを通
し、４５℃で乾燥させ、がっ再び１５ｍｍメツシュを通
しな。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムと混和して錠剤に圧縮しな。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のピリジル基チエニ
   ル基、フリル基、ナフチル基もしくは▲数式、化学式、
   表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立
   して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ
   基、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿１＿−＿４ハロゲ
   ン化アルキル基およびＣ＿１＿−＿４アルコキシ基を表
   わすか、Ｒ＿１とＲ＿２が一体となってアルキレンジオ
   キシ基を表わす。）で表わされる基を表わす。 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基アミノ基、
   またはＣ＿１＿−＿４アルキルアミノ基、Ｙはカルボキ
   シル基、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシカルボニル基または
   −ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５（ただし、Ｒ＾４、Ｒ＾５はそれ
   ぞれ独立して水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキル基
   を表わすか、または一体となつて５−７員の異項環を形
   成する。）で表わされる基を表わす。］ で表わされる３−アリールイソチアゾール誘導体および
   その医薬上許容される塩を活性成分とするインターロイ
   キン１産生阻害剤。
2. （２）３−アリールイソチアゾール誘導体およびその医
   薬上許容される塩が３−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）−４−アミノ−５−イソチアゾールカルボン酸ま
   たはその塩である請求項（１）に記載のインターロイキ
   ン１産生阻害剤。
3. （３）上記式［ I ］で表わされる３−アリールイソチ
   アゾール誘導体およびその医薬上許容される塩を活性成
   分とする抗炎症剤。