JPH0475231B2

JPH0475231B2 -

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Publication number: JPH0475231B2
Application number: JP4172184A
Authority: JP
Priority date: 1984-03-05
Filing date: 1984-03-05
Publication date: 1992-11-30
Also published as: JPS60185764A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬品、農薬、その他の合成中間体
として有用なピリジン誘導体の新規な製法に関す
る。詳記すれば、ピリジン環上にハロゲン及び置
換スルホニル基を有する化合物に、シアン化アル
カリを反応させることにより、ピリジン環上にハ
ロゲンとシアノ基を有するピリジン誘導体を製造
する方法に関する。

一般に、ベンゼン環上にハロゲン及びスルホニ
ル基を有する化合物に、求核剤、例えば、アミン
類、CH₃Ｏ、CH₃Ｓ、CN 等を反応させた
場合、ハロゲン側で求核剤との置換反応が起こる
ことが知られているが、同様に、ピリジン環上に
ハロゲン及びスルホニル基を有する化合物に、１
級アミン、２級アミン等の求核剤を反応させた場
合は、ハロゲン側で置換反応が起こることが確認
されている。本発明者らは、ピリジン環上にハロ
ゲン及び置換スルホニル基を有する化合物に、求
核剤としてCN を用いて反応させたところ、驚
くべきことに、ハロゲン側では置換が起こらず、
選択的に且つ収率よく、スルホニル基とシアノ基
との置換が起こることを見出し、本発明を完成さ
せるに到つた。

このように、求核剤の種類によつてピリジン環
上の反応点が異なり、ハロゲンのような脱離しや
すい基が環上に存在していても、別の脱離基のみ
が、選択的に且つ収率よく置換されるようなこと
は、ベンゼン環では見られないことであり、全く
予想外のことである。

本発明は、一般式又は〔式中、R¹及びR²はアルキル基、アラルキル
基、アリール基、アルキル置換アリール基を示
し、X¹〜X⁴、及びY¹〜Y⁴は、それぞれ水素、ア
ルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、チオアルコキシ基、チオアリールオキ
シ基、アミノ基又はハロゲンを示し、且つX¹〜
X⁴の内の少なくとも１つ及びY¹〜Y⁴の内の少な
くとも１つはハロゲンを示す。〕で示される２−
（或は６−）又は４−置換スルホニル−ハロピリ
ジン誘導体と、シアン化アルカリとを反応させる
ことを特徴とする、一般式又は〔式中、X¹〜X⁴、及びY¹〜Y⁴は、前記と同
じ。〕で示される２−（或は６−）又は４−シアノ
−ハロピリジン誘導体の新規な製造法である。

本発明によれば、ピリジン環上にハロゲンのよ
うな置換されやすい基がついていても、ハロゲン
は置換されずに、選択的に且つ収率よく、スルホ
ニル基をシアノ基と置換することができるので、
ピリジン環上にハロゲンとシアノ基の両基を有す
るピリジン誘導体を、極めて容易に且つ収率よく
製造することができる。

本発明に使用する、一般式〔〕又は〔〕で
示される２−（或は６−）又は４−置換スルホニ
ル−ハロピリジン誘導体に於て、R¹又はR²とし
ては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基等のアルキル基、ベンジル基、
フエネチル基、フエニルプロピル基等のアラルキ
ル基、フエニル基、ナフチル基等のアリール基、
メチル基、エチル基等で置換されたアルキル置換
アリール基等が挙げられる。また、X¹〜X⁴、及
びY¹〜Y⁴としては、例えば、水素又はメチル基、
エチル基、プロピル基等のアルキル基、フエニル
基、ナフチル基等のアリール基、メトキシ基、エ
トキシ基等のアルコキシ基、フエノキシ基等のア
リールオキシ基、チオメトキシ基、チオエトキシ
基等のチオアルコキシ基、チオフエノキシ基等の
チオアリールオキシ基、NH₂基、Ｎ−メチルア
ミノ基、Ｎ−エチルアミノ基等のＮ−モノアルキ
ルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ基等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノ基、Ｎ−フエニルアミノ基等のＮ−アリールア
ミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフエニルアミノ基等のＮ，Ｎ
−ジアリールアミノ基、Ｎ−メチル−N′−フエ
ニルアミノ基等のＮ−アルキル−N′−アリール
アミノ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン等が
挙げられ、これらのいずれにてもよいが、X¹〜
X⁴のうちの少なくとも１つ及びY¹〜Y⁴のうちの
少なくとも１つはハロゲンである。

本発明に使用するシアン化アルカリとしては、
シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げ
られ、その使用量は、２−（或は６−）又は４−
置換スルホニル−ハロピリジン誘導体に対して、
通常１〜２倍モルで充分である。

反応は、通常20〜70℃、好ましくは50〜60℃の
温度条件下で行なわれる。

また、反応時間は温度条件によつて異なるが、
例えば、60℃近辺で行なつた場合は８〜15時間、
室温で行なつた場合は120〜180時間である。

本反応を行なうにあたつては、反応温度が高い
ほど、反応に要する時間は短縮できるが（例え
ば、100℃で反応を行なえば、１時間もかからず
に反応は終了するが）、温度が高くなるにつれて、
CN によるスルホニル基の置換のみでなく、ハ
ロゲンの方の置換も起こり、それによる副生成物
が生成してくるのであまり好ましくない。

本発明に於て用いる、置換基をもつピリジルス
ルホン類は、一般に次のようにして容易に得るこ
とができる。

例えば、２−クロル−６−メチルスルホニルピ
リジンは次のようにして得られる。

即ち、２，６−ジクロルピリジンとメチルメル
カプタンとを、例えばベンゼン等の有機溶媒中、
テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロマイド等
の相間移動触媒の存在下、加熱攪拌して反応させ
る。反応後、有機層を分取し、水洗、乾燥後溶媒
留去することにより、２−クロル−６−メチルス
ルフエニルピリジンを定量的に得る。次いで、こ
れを過酸化水素等の酸化剤で酸化することによ
り、目的とする２−クロル−６−メチルスルホニ
ルピリジンが定量的に得られる。

本発明は、例えば次のようにして容易に実施す
ることができる。

例えば、ハロゲン置換ピリジルスルホン誘導体
１当量に対し、１〜２当量のシアン化アルカリを
加え、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、アセトニトリル等の有機溶媒を加え、よく攪
拌する。反応液を約60℃に保ち、10〜12時間攪拌
を続ける。反応終了後、要すれば減圧下、溶媒留
去し、残留物を水洗した後、クロロホルム等の有
機溶媒で数回抽出する。抽出液を合せ、要すれば
減圧下、溶媒留去することにより、目的とするピ
リジン誘導体を得る。

本発明に於て用いられる溶媒としては、ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルホス
ホルアミド（HMPA）、アセトニトリル等、シア
ン化アルカリを溶かす溶媒が好ましいが、その他
の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
アニソール、エチレングリコールジエチルエーテ
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジ
オキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケ
トン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、クロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン
化炭化水素類等のシアン化アルカリの溶解度が低
い溶媒でも、第４級アンモニウム塩、クラウンエ
ーテル等の相間移動触媒を併用することにより使
用することができる。

本発明は、ピリジン還上にＣ−Ｃ結合を形成す
る際、一般に置換されやすいとされているハロゲ
ンではなくて、Ｃ−Ｓ結合の開裂に併う反応によ
つて、容易にＣ−Ｃ結合を形成することができる
点に特徴を有し、要すれば、更にこのＣ−Ｃ結合
をのばすことも、或は残されたハロゲン側を他の
置換基で置き換えることも可能であり、応用範囲
が極めて広いものであつて、斯業に貢献するとこ
ろ極めて大なるものである。

以下に参考例及び実施例を挙げるが、本発明は
これらに限定されるものではない。

参考例１２，６−ジクロルピリジン50ｇ（0.338mole）
及びメチルメルカプタン（15％水溶液）237ｇ
（0.507mole）をベンゼン150mlに溶解し、これ
に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
３ｇ（0.0093mole）を加え、激しく攪拌しなが
ら６時間還流する。反応終了後、有機層を分け取
り、この有機層を水でよく洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒留去する。その残留
物を減圧下蒸留することにより、無色透明な２−
クロル−６−メチルスルフエニルピリジン52.9ｇ
（収率98％）を得る。

bp：105〜107℃／14mmHg IR（neat）：ν＝2940，1570，1415，1160，795
cm^-1。

NMR（CCl₄）：δ＝2.47（ｓ，CH₃，3H）、6.60
〜7.37ppm（ｍ，pyrH，3H）。

元素分析：C₆H₆NSCl 実測値（％）：C45.2；H3.8；N9.0 計算値（％）：C45.1；H3.8；N8.8 参考例２２−クロル−６−メチルスルフエニルピリジン
50ｇ（0.313mole）を酢酸300mlに溶解し、10〜
15℃に冷却して、H₂O₂（30％）水溶液110ml
（0.971mole）を滴下した後、室温に戻し、一晩
攪拌する。反応終了後、冷却して飽和アンモニア
水を注意して加え、弱アルカリ性とした後、ジク
ロルメタンで抽出する。この抽出層を水でよく洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去する。その残留物をメタノールより再結晶す
ることにより、２−クロル−６−メチルスルホニ
ルピリジン56ｇ（収率93％）を得る。

mp：108.5〜109.0℃ IR（KBr）：ν＝3030，2940，1570，1420，
1310（−SO₂），1150（−SO₂），965，800，
750cm^-1。

NMR（CDCl₃）：δ＝3.25（ｓ，CH₃，3H）、
7.34〜8.04ppm（ｍ，3H，pyrH）。

元素分析：C₆H₆NO₂SCl 実測値（％）：C37.65；H3.14；N7.29 計算値（％）：C37.60；H3.15；N7.30 実施例１２−クロル−６−メチルスルホニルピリジン10
ｇ（0.052mole）及びNaCN5.12ｇ（0.104mole）
を反応容器に入れ、これにDMF100mlを加え、60
℃でよく攪拌する。12時間攪拌後、溶媒を減圧留
去する。残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽
出し、抽出液からクロロホルムを留去することに
より、目的とする２−クロル−６−シアノピリジ
ン5.50ｇ（収率76％）を得る。

mp85〜88℃（lit，86〜88℃）実施例２実施例１に於て、２−クロル−６−メチルスル
ホニルピリジン10ｇに代えて、２−クロル−６−
エチルスルホニルピリジン10ｇ（0.0486mole）
を用いる以外は、実施例１と全く同様にして、２
−クロル−６−シアノピリジン5.53ｇ（収率82
％）を得る。

実施例３実施例１に於て、２−クロル−６−メチルスル
ホニルピリジン10ｇに代えて、２−ｎ−ブチルス
ルホニル−６−クロルピリジン10ｇ
（0.0428mole）を用いる以外は、実施例１と全く
同様にして、２−クロル−６−シアノピリジン
4.33ｇ（収率73％）を得る。

実施例４実施例１に於て、２−クロル−６−メチルスル
ホニルピリジン10ｇに代えて、３−クロル−６−
メチルスルホニルピリジン10ｇ（0.052mole）を
用いる以外は、実施例１と全く同様にして、３−
クロル−６−シアノピリジン5.78ｇ（収率80％）
を得る。

mp82〜84℃（lit.83〜84℃）実施例５実施例１に於て、２−クロル−６−メチルスル
ホニルピリジン10ｇに代えて、４−クロル−２−
メチルスルホニルピリジン10ｇ（0.052mole）を
用いる以外は、実施例１と全く同様にして、４−
クロル−２−シアノピリジン5.69ｇ（収率79％）
を得る。

mp85〜86℃（lit.85〜86℃）実施例６２−クロル−６−メチルスルホニルピリジン10
ｇに代えて、２−クロル−６−フエニルスルホニ
ルピリジン15ｇ（0.059mole）を用い、また、
NaCN5.12ｇに代えて、KCN7.70ｇ（0.118mole）
を用いる以外は、実施例１と同様に反応、処理
し、２−クロル−６−シアノピリジン7.79ｇ（収
率72％）を得る。

実施例７２−クロル−６−メチルスルホニルピリジン10
ｇに代えて、２−ベンジルスルホニル−６−クロ
ルピリジン15ｇ（0.056mole）を用い、実施例１
と同様に反応、処理し、２−クロル−６−シアノ
ピリジン5.74ｇ（収率74％）を得る。

実施例８２−クロル−６−メチルスルホニルピリジン10
ｇに代えて、３，５−ジブロモ−２−メチルスル
ホニルピリジン10ｇ（0.0318mole）を用い、実
施例１と同様に反応、処理し、２−シアノ−３，
５−ジブロモピリジン4.99ｇ（60％）を得る。

mp117〜118℃（lit.117〜117.5℃）実施例９２−クロル−６−メチルスルホニルピリジン10
ｇ（0.052mole）及びNaCN5.12ｇ（0.104mole）
を反応容器に入れ、これにDMF100mlを加え、室
温で162時間攪拌反応させる。反応後溶媒を減圧
留去し、残渣に水を加えて、クロロホルムで３回
抽出する。抽出液からクロロホルムを留去するこ
とにより、目的とする２−クロル−６−シアノピ
リジン6.80ｇ（収率94％）を得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式又は〔式中、R¹及びR²はアルキル基、アラルキル
基、アリール基、アルキル置換アリール基を示
し、X¹〜X⁴、及びY¹〜Y⁴は、それぞれ水素、ア
ルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、チオアルコキシ基、チオアリールオキ
シ基、置換基を有していてもよいアミノ基又はハ
ロゲンを示し、且つX¹〜X⁴の内の少なくとも１
つ及びY¹〜Y⁴の内の少なくとも１つはハロゲン
を示す。〕で示される２−（或は６−）又は４−置
換スルホニル−ハロピリジン誘導体と、シアン化
アルカリとを反応させることを特徴とする、一般式又は〔式中、X¹〜X⁴、及びY¹〜Y⁴は前記と同じ。〕
で示される２−（或は６−）又は４−シアノ−ハ
ロピリジン誘導体の製造法。