JPH0475237B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプソイドモン酸銀（silver
pseudomonate）、それを含有する組成物及びプ
ソイドモヌスに係る感染の治療におけるその使用
に関する。 プソイドモン酸はPseudomonas fluorescensを
好気培養することにより製造した抗生物質であ
る。この化合物は下記の式（）で表わされるも
のであるが、このもの並びにその塩及びエステル
は英国特許第1395907号に開示されておりかつ特
許請求されている。 プソイドモン酸及びその塩及びエステルは各種
の人間及び動物の病原菌（例えば、英国特許第
1557730号及び同第1577545号参照）に対して活性
であるが、これらはプソイドモナス種に対して有
用な水準で活性ではない。 プソイドモナス微生物は火傷及び傷を感染させ
る傾向がある。このような感染は、微生物が抗生
物質に対して特に感受性があるわけではないので
応々にして治療しにくい。 本発明において驚くべきことにプソイドモン酸
銀がプソイドモナス微生物、特にPseudomonas
aeruginosa（緑膿菌）、すなわち「緑膿」感染の
誘因剤、に対して活性であることが見出された。 プソイドモン酸銀塩は上記の特許あるいはいか
なる他の刊行物中に特に開示されてはおらず従つ
て新規である。 従つて、本発明はある観点においてプソイドモ
ン酸銀を提供する。 また、本発明は人間または動物の身体の治療に
使用するためのプソイドモン酸銀を提供する。 プソイドモナス属に対するその驚くべき活性と
は別に、プソイドモン酸銀はプソイドモン酸及び
プソイドモン酸ナトリウムのものと同様の病原菌
に対する活性スペクトルを有する。 従つて、本発明はまた人間及び動物の身体の治
療における、特に感染した傷及び火傷を治療する
ために使用するためのプソイドモン酸銀を提供す
る。 本発明はまた水溶液中で銀イオン及びプソイド
モン酸またはプソイドモン酸イオンを反応させ、
次いでかくして生成したプソイドモン酸銀を回収
することを含むプソイドモン酸銀の製造方法を提
供する。 好適には、この方法はプソイドモン酸またはプ
ソイドモン酸塩、特にプソイドモン酸ナトリウム
の水溶液に銀イオン源を添加することにより達成
される。 好適にはプソイドモン酸またはプソイドモン酸
イオンの溶液はPseudomonas fluorescens
（NC1B 10586）を好気培養した生成物である。
このような溶液はその中で微生物が生育してしま
つた培地であつてもよく、あるいはこれは例えば
このような培地から欧州特許第0005614号に記載
されたように極性、有機、水不混和性溶媒を用い
てプソイドモン酸を抽出することによつてこのよ
うな培地を精製することにより製造したものであ
つてもよい。あるいは、プソイドモン酸またはプ
ソイドモン酸イオンの溶液はプソイドモン酸また
は好ましくはその塩を水性溶媒に溶解することに
より製造できる。好ましくは、溶液は純粋なプソ
イドモン酸ナトリウムを水に溶解することにより
製造される。 銀イオン源は好ましくは硝酸銀または炭酸銀の
ような可溶性銀塩である。 本発明は更に実質的に純粋な形態、好ましくは
純度75％以上の、より好ましくは純度90％以上
の、最も好ましくは純度95％以上のプソイドモン
酸銀を提供する。 本以外の溶媒を含有する溶液から沈殿させる場
合は、プソイドモン酸銀は水和形態も含めて、溶
媒和形態で生造されうる。水溶液から沈殿させる
場合は、プソイドモン酸銀は水和形態となりう
る。 従つて、本発明は更に水和されたものも含めて
溶媒和されたプソイドモン酸銀を提供する。 プソイドモン酸銀は純粋な化合物（以下「医
薬」と称する）として投与でき、あるいは好適な
担体と組合せて医薬組成物として投与できる。 従つて、本発明はまたプソイドモン酸銀及び医
薬として適当なそのための担体を含む医薬処方を
提供する。 本明細書で用いた場合、「医薬として適当な」
という表現は「動物用医薬として適当な」という
意味も包含する。 本処方は任意の経路により投与されるようにで
き、これは治療中の病気により異なる。通常は、
処方は皮膚、耳または眼に適用するための局所溶
液または懸濁液として提供される。あるいは、処
方はエアロゾールとして適用するための乾燥粉末
であつてもよく、あるいは傷及び火傷のための薬
剤含浸包帯として提供されてもよい。 皮膚に局所適用する場合、医薬はクリーム剤、
ローシヨン剤または軟膏剤に調製することができ
る。この医薬のため使用できるクリーム剤または
軟膏剤処方はこの分野でよく知られており、例え
ばLeonard Hill Books出版のHarryの
Cosmeticologyのような医薬品及び化粧品の標準
的教科書及び英国局方に記載されている。あるい
は、この医薬は通常の希釈剤及び噴射剤を使用し
たエアロゾールからの乾燥粉末として適用でき
る。 耳への局所適用の場合、この医薬は適当な液体
担体、例えば水、グリセロール、希エタノール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
または固定油、中の溶液または懸濁液に調製する
ことができる。 眼への局所適用の場合、この医薬は好適な滅菌
水性または非水性媒体中の溶液または懸濁液とし
て処方される。添加剤例えば、メタ重亜硫酸ナト
リウムまたはエデチン酸二ナトリウム
（disodiumedetate）のような緩衝剤、殺細菌及
び殺菌剤（例えば酢酸もしくは硝酸フエニル水
銀）のような保存剤及びハイプロメロースのよう
な増粘剤も含有させることができる。 特に好適な局所処方はプソイドモン酸銀及び少
なくとも１重量％のポリ（置換または非置換アル
キレン）グリコールまたはその誘導体を含む。 本明細書で用いた場合、「ポリ（置換または非
置換アルキレン）グリコール」という表現は下記
の反復単位 −（CH₂）_oＯ− （式中、ｎは整数、好ましくは２または３であ
る）を有する重合体、及び各反復単位の１個以上
のメチレン基が置換されていてもよいこのような
重合体に関する。好適な置換基にはポリメトキシ
プロピレングリコールにおけるようなメトキシの
ようなアルコキシ基が含まれる。このような重合
体は様々な名称で、例えばｎ＝２の場合はポリエ
チレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオ
キシエチレングリコール及びマクロゴールとし
て、またｎ＝３の場合はポリプロピレングリコー
ル、ポリオキシプロピレン及びポリオキシプロピ
レングリコールとして知られている。これら全て
がこれら重合体の誘導体とも本発明において有用
である。 好適な誘導体にはポリ（置換または非置換アル
キレン）グリコールのエーテル及びエステル、例
えばマクロゴールエーテル及びエステル、例えば
セトマクロゴール、グリコフロール、「Tween」
（商標）、及びブロツク共重合体、例えばポリ（置
換または非置換アルキレン）グリコール、例えば
「Pluronics」（商標）のようなポリエチレングリ
コール及びポリプロピレングリコールのブロツク
共重合体であるPoloxamer、及び架橋ポリエチ
レングリコールが含まれる。 ポリ（置換または非置換アルキレン）グリコー
ル及びその誘導体は単一で使用してもよく、ある
いは各種の銘柄及びタイプのものを処方の所望の
物理的性質を達成するために組合せて使用でき
る。 好ましくは、処方はポリエチレングリコールま
たはその誘導体を含んでいる。 好適には処方は遊離酸として計算して0.01〜50
重量％のプソイドモン酸銀、好ましくは0.1〜25
％、より好ましくは0.5〜10％、そして最も好ま
しくは約２重量％のプソイドモン酸銀を含む。プ
ソイドモン酸銀及びポリ（置換または非置換アル
キレン）グリコールまたはその誘導体のみを含む
このような処方は勿論99.99％までのポリ（置換
または非置換アルキレン）グリコールまたはその
誘導体を含有する。 処方は追加の治療剤、例えば抗細菌、抗菌、抗
ウイルス及び抗炎症剤、例えば、クロルテトラサ
イクリン、ミコナゾール、イドクスウリジン及び
フエナゾンを含有できる。但し、これらはプソイ
ドモン酸銀と相容性があるものとする。プソイド
モン酸銀は酸の存在下で転位反応を受ける傾向が
あり、従つて、酸性の薬剤はプソイドモン酸銀と
は相容性がないようである。 特定の観点において、本発明はプソイドモン酸
銀が唯一の治療剤である上で記載したような局所
処方を提供する。 他の観点において、本発明はプソイドモン酸銀
及び少なくとも１重量％のポリエチレングリコー
ルまたはその誘導体を含む局所処方を提供する。 ポリエチレングリコール（PEG）類及びその
誘導体は様々な鎖長でかつ様々な稠度で市販され
ており、例えば下記の通りである。 ポリエチレングリコール

【表】 ポリエチレングリコール誘導体

【表】 ★PEG 4000は平均分子量3350のPEGに対する英
国局方の命名である。この物質は英国局方の命名
法ではPEG 3350としても知られている。 これらは単独で使用しても、あるいは処方の所
望の稠度を達成するために適当な割合で混合して
もよい。 本発明の処方は適切な通常の添加剤、例えば保
存剤、医薬の浸透を助けるための溶媒及び軟膏剤
及びクリーム剤中の皮膚軟化剤を含有できる。処
方はまた相容性のある通常の担体、例えばクリー
ム剤または軟膏剤基剤及びローシヨン剤用エタノ
ールまたはオレイルアルコールも含有できる。こ
のような担体は処方の約１％から約98％として存
在できる。より普通にはこれらは処方の約80％以
下をなす。 本発明による特に好適な処方は少なくとも１重
量％のPEG、またはPEGの混合物、０〜25重量
％のPEG誘導体またはPEG誘導体の混合物及び
遊離酸として計算して0.5〜10重量％のプソイド
モン酸銀を含む。 好ましくは、プソイドモン酸銀は遊離酸として
計算して処方の１〜５％、より好ましくは処方の
約２％を占める。 本発明の処方は通常の製薬技術により製造でき
る。かくして、軟膏剤及びクリーム剤は通常、固
体または半固体PEGまたはPEG類似体もしくは
誘導体を融解混合し、この中に治療剤及び任意の
他の成分を攪拌添加することにより製造される。
次いで、生成物はゆつくり冷却され、折りたたみ
可能な金属またはプラスチツクチユーブのような
容器に充填される。 液体製剤、例えば点耳及び点眼剤は治療剤を液
体PEGまたはPEG類似体もしくは誘導体中に溶
解することにより製造され、他の成分は次いで添
加される。得られた溶液または懸濁液はガラスま
たはプラスチツクビン中にあるいは軟ゼラチンカ
プセル剤のような単一投与量薬包中に分布され、
次いで後者は溶封される。 もし必要ならば、処方は製造工程の任意の適当
な段階で粉砕してもよい。 もし必要ならば、上記製造工程中に適当な滅菌
方法を包含させてもよい。あるいは、原料を滅菌
状態で入手し、処方を無菌状態で製造する。 局所投与される処方に使用される投与量は勿論
治療中の部位面積の大きさにより異なる。耳や眼
の場合、各単一投与量は典型的には10〜100mgの
範囲の医薬を含有する。 本発明は更にプソイドモン酸銀及び医薬として
適当なそのための担体を混合することを含む医薬
処方の製造方法を提供する。 本発明はまた感染した人間または人間以外の動
物に非毒性的でプソイドモナス属に対して効果的
である量のプソイドモン酸銀を投与することを含
む人間または人間以外の動物のプソイドモナス感
染の治療方法を提供する。 特定の観点において、本発明は傷または火傷に
非毒性的でプソイドモナス属に対して効果的であ
る量のプソイドモン酸銀を投与することを含むプ
ソイドモナス微生物に感染した傷または火傷の治
療方法を提供する。 好ましくは、上記の方法は局所処方を感染した
部位に適用することにより達成される。 以下、本発明を実施例及び生物学的データによ
り説明する。 実施例 １ プソイドモン酸銀Ａ プソイドモン酸ナトリウムＡ（1.82ｇ，4mmol）
及び硝酸銀（0.68ｇ，4mmol）を蒸留水中で30分
攪拌することにより白色ゼラチン状沈殿の処方を
得た。混合物を遠心分離し、水性層を除去し、残
渣を蒸留水で洗浄した。懸濁液を遠心分離し、残
留固体を高真空下で五酸化隣で２日間乾燥させる
ことによりプソイドモン酸銀Ａを得た。 融点164−166℃，（855mg，35％）； νmax（KBr）3400，1710，1645，1515cm^-1； δH（CD₃）₂SO）5.68（1H，ｓ，H2），2.12（3H，
ｓ，CH₃−15），1.1（3H，ｄ，CH₃−14），0.85
（3H，ｄ，CH₃−17）（実験値：Ｃ，49.6；Ｈ，
6.7；Ag，17.8. C₂₆H₄₃O₉Agの理論値：Ｃ，51.4；Ｈ，7.1；Ag，
17.8％）． 実施例 ２ 液体処方 プソイドモン酸銀はPEG 400中に溶解でき、
更にPEG 400を添加することにより、処方を２
重量％のプソイドモン酸銀を含有するように調整
できる。 実施例 ３ 軟膏剤処方 ％ｗ／ｗ PEG 400 59 PEG 4000 39 プソイドモン酸銀 ２ 処方はPEGの混合物を融解し、プソイドモン
酸銀を攪拌添加することにより製造できる。 実施例 ４ ローシヨン剤処方 ％ｗ／ｗ PEG 400 74 エタノール 24 プソイドモン酸銀 ２ 実施例 ５ 点滴剤処方 ％ｗ／ｗ PEG 400 74 グリコフロール 24 プソイドモン酸銀 ２ 実施例 ６ ％ｗ／ｗ セトマクロゴール乳化性軟膏 65 ポリエチレングリコール 200 33 プソイドモン酸銀 ２ 生物学的データ ａ プソイドモン酸銀及びプソイドモン酸ナトリ
ウムの最小発育阻止濃度（MIC）を血液寒天
基剤中のPseudomonas aeruginosa（緑膿菌）
の20株に対して決定した。典型的な結果を第１
表に示す。プソイドモン酸銀は試験した全ての
菌株に対してプソイドモン酸ナトリウムより活
性であつた。 ｂ 各種の病原性細菌に対するプソイドモン酸銀
及びナトリウムのMICを標準方法により決定
した。典型的結果を第２表に示す。 ｃ Pseudomonas種の菌株に対するプソイドモ
ン酸ナトリウムと比較したプソイドモン酸銀の
抗菌活性を第３表に示す。この第３表はプソイ
ドモン酸銀がプソイドモン酸のナトリウム塩に
比べて広範囲の抗菌スペクトラムを持つこと、
特に重要な病原性菌株（Pathogenic strains）
である緑膿菌（Pseudomonas Aeruginosa）
のようなグラム陰性菌に対して顕著な抗菌活性
を持つことを明らかにしている。 ｄ 腸内細菌（Enterobacteriaceae）に対するプ
ソイドモン酸ナトリウムと比較したプソイドモ
ン酸銀の抗菌活性を第４表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ プソイドモン酸銀化合物。 ２ 溶媒和形態をした特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ 水和形態をした特許請求の範囲第１又は２項
   記載の化合物。 ４ 水溶液中で銀イオン及びプソイドモン酸また
   はプソイドモン酸イオンを反応させ、次いでかく
   して生成したプソイドモン酸銀を回収することを
   含むプソイドモン酸銀を製造する方法。 ５ 反応がプソイドモン酸またはプソイドモン酸
   塩の水溶液に銀イオン源を添加することにより達
   成される特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ プソイドモン酸塩がプソイドモン酸ナトリウ
   ムである特許請求の範囲第４又は５項記載の方
   法。 ７ プソイドモン酸またはプソイドモン酸イオン
   の溶液がPseudomonas fluorescens （NCIB
   10586）を好気培養した生成物である特許請求の
   範囲第４又は５項記載の方法。 ８ 銀イオン源が可溶性銀塩である特許請求の範
   囲第４〜７項のいずれか一つの項記載の方法。 ９ 銀イオン源が硝酸銀である特許請求の範囲第
   ４〜８項の何れか一つの項記載の方法。 １０ プソイドモン酸銀及び医薬として適当なそ
   のための担体を含む細菌感染の治療用医薬組成
   物。 １１ プソイドモン酸銀及び少なくとも１重量％
   のポリ（置換または非置換アルキレン）グリコー
   ルまたはその誘導体を含む特許請求の範囲第１０
   項記載の医薬組成物。 １２ ポリエチレングリコールまたはその誘導体
   を含む特許請求の範囲第１０又は１１項記載の医
   薬組成物。 １３ プソイドモン酸銀及び少なくとも１重量％
   のポリエチレングリコールまたはその誘導体を含
   む特許請求の範囲第１０〜１２項のいずれか一つ
   の項記載の医薬組成物。