JPH0480022B2 - - Google Patents

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Publication number: JPH0480022B2
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Hainritsuhi Kee Shunoozu

Rafuaru Aaru Shishinsuki

Yoko Tanaka

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UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON

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UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON

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1984-01-30

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1984-12-20

Publication date

1992-12-17

1984-12-20 Application filed by UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON filed Critical UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON

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1992-12-17 Publication of JPH0480022B2 publication Critical patent/JPH0480022B2/ja

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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
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Description

請求の範囲１下記式をもつ化合物。

（式中Ｒは水素又はヒドロキシ基である。）２Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。

３結晶形である特許請求の範囲第２項記載の化
合物。

４Ｒがヒドロキシ基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。

５結晶形である特許請求の範囲第４項記載の化
合物。

技術分野本発明は、生物学的に活性なビタミンＤ化合物
に関する。

さらに詳細は、1α，25−ジヒドロキシビタミ
ンD₂と25−ヒドロキシビタミンD₂の新規な２重
結合異性体に関し、それは23，24−位の２重結合
によつて特徴づけられる。

背景両ビタミンD₂及びビタミンD₃、それらのヒド
ロキシル化代謝物質、及びそれらの構造類似体の
あるものは、動物もしくは人間におけるカルシウ
ム及びホスフエートホメオスタシスの有効な調
節剤として知られている。この化合物は、したが
つて、くる病、骨ジストロフイー、骨軟化症、骨
粗しよう症及び関連のミネラルの不均衡状態に関
連するようなカルシウム及びリン酸塩物質代謝の
不調の予防及び治療のための薬剤としての用途を
有している。

このクラスの公知の化合物は飽和ステロイド鎖
（ビタミンD₃系列のように）又は24−メチル置換
基を有する22−トランス−不飽和側鎖（ビタミン
D₂系列のように）によつて一般に特徴づけられ
ている。本発明の化合物は、側鎖が不飽和である
が、23−トランス−２重結合が存在する点で、公
知のビタミンD₂代謝物質、例えば25−ヒドロキ
シ−ビタミンD₂（米国特許第3585221号）、1α，25
−ジヒドロキシビタミンD₂（米国特許第3880894
号）及び24−ヒドロキシ−及び24，25−ジヒドロ
キシビタミンD₂化合物（ジヨンズら、Arch.
Biochem.Biophys.202、450、（（1980））と明確に
区別される。

他に、これまで調製されたビタミンD₂構造類
似体としては1α−ヒドロキシビタミンD₂（米国特
許第3907843号）とある種の側鎖不飽和化合物
（ボゴスロブスキイら、J.Gen.Chem.USSR、48
(4)、828（1978）、米国特許第3786062号）であつ
て、22，23−トランス−２重結合を有するために
ビタミンD₂の24−脱メチル誘導体と考えられて
いるものを含む。他の、本発明の生成物に構造的
に関連するものは23−デヒドロ−25−ヒドロキシ
ビタミンD₃（米国特許第4360471号）である。

発明の開示下記の構造式で特徴づけられる新規なビタミン
Ｄ誘導体が調製された。

（ここで、Ｒは水素又はヒドロキシ基である。）こうしてこれらの化合物は25−ヒドロキシビタ
ミンD₂及び1α，25−ジヒドロキシビタミンD₂の、
それぞれ異性体であり、側鎖の23，24−２重結合
の炭素24上のメチル置換基の配列は四面体ではな
く、平面的であるという新規な特質によつて特徴
づけられる。

発明を実施するのに最良の形態上記の化合物は次のプロセスによつて調製する
ことができる。

公知の、下記に示される構造を有するケト・ビ
タミンＤ類似体（（24Ｒ／Ｓ）−25オキソ−27−ノ
ルビタミンD₂）（）が出発物質として用いられ
る。

この物質は、デルーカらの手順によつて得るこ
とができ（同時出願、S.N.420、191、1982年９
月20日出願、1983年12月30日許可）、それを、無
水メタノール（９ml）中に溶解し、それに、
NaHCO₃135mgを添加し、その混合物をかきま
せ、50℃で６時間加熱する。その混合物を冷却
後、減圧下で〜１mlに濃縮し、水中に注ぎ、ベン
ゼンとエーテルで抽出する。有機抽出物を一緒に
し、水洗し、乾燥し（Na₂SO₄）、そして蒸発さ
せた。粗生成物を高性能液体クロマトグラフイー
（２％２−プロパノール／ヘキサン、6.2mm×25
cm、Zorbax−SILカラム）にかけて、2.4mg（80
％）のα、β−不飽和ケトン（45mlで溶出）を得
たが、それは、次のスペクトルデータで特徴づけ
られる。

NMRδ：0.58（3H、ｓ、18−H₃）、0.97（3H、
ｄ、Ｊ＝6.8Hz、21−H₃）、1.77（3H、ｓ、28−
H₃）、2.33（3H、ｓ、【式】）、3.98（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.83と5.06（2H、各々は狭い多重
線、19−H₂）、6.05と6.25（2H、ABq、Ｊ＝12.0
Hz、７−Ｈと６−Ｈ）、6.67（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
23−Ｈ）；UV（Et₂O）λ_nax223と264nm；UV
（EtOH）λ_nax236と263nｍ；マススペクトル、
ｍ／e396（M⁺、33）、363（M⁺−H₂O−Me、13）、
253（M⁺−側鎖−H₂O、４）、136（100）、118
（98）。

このα、β−不飽和ケトン生成物は下に示され
る構造を持つ。

上記α、β−不飽和ケトンの無水エーテル（１
ml）中の溶液を、次にCH₃MgBr（2.85M溶液、エ
ーテル中）で処理して、その混合物を２時間、室
温でかきませた。飽和NH₄Clで反応を停止した
のち、その溶液をベンゼンで希釈し、水で洗浄し
た。有機層を分別し、乾燥し（Na₂SO₄）、そし
て蒸発させた。粗生成物を高性能液体クロマトグ
ラフイー（6.2mm×25cm、Zorbax−SILカラム、
溶離液としてヘキサン中の２％２−プロパノール
を用いる）で精製した。目的の生成物（83mlで溶
出）は下に示す構造を有し、そして次のデータによつて特徴づけられる。

NMRδ：0.56（3H、ｓ、18−H₃）、0.91（3H、ｄ、
Ｊ＝7.0Hz、21−H₃）、1.34（6H、ｓ、26−と27
−H₃）、1.59（3H、ｓ、28−H₃）、3.96（1H、
ｍ、３−Ｈ）、4.83と5.06（2H、各々は狭い多重
線、19−H₂）、5.50（1H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、23−
Ｈ）、6.04と6.25（2H、ABq、Ｊ＝11.9Hz、７−
Ｈと６−Ｈ）；UV（EtOH）λ_nax265nｍ、λ_nio
228nｍ；マススペクトル、ｍ／ｅ412（M⁺、
38）、394（M⁺−H₂O、10）、379（M⁺−H₂O−
Me、15）、299（C₂₀／C₂₂開裂、５）、281（299−
H₂O、９）、271（M⁺−側鎖、４）、253（M⁺−
側鎖−H₂O、５）、136（100）、118（74）。

上記の△²³−25−ヒドロキシ化合物は、次に
デルーカらの一般的な手順により（米国特許第
4195027号、同4260549号）1α−ヒドロキシル化
することができる。

以下にこれを詳述すると上記生成物は、最初
に通常の条件下でトシル化され対応の3β−トシ
ル化誘導体を与える。この3β−トシル中間体は、
デルーカら（米国特許第4195027号）に説明され
ているようにNaHCO₃を含むメタノールの溶液
中で、55℃で8.5時間加熱下ソルボリシスに付さ
れ、下に示す構造の３，５−シクロビタミンＤ
誘導体（ここでＲ＝Ｈである）を与える。

この３，５−シクロビタミンＤ化合物は、デル
ーカらの手順（米国特許第4195027号）によつて
溶媒中（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロ
フランなど）、酸化剤SeO₂（0.45モル当量）及び
tert−BuOOH（1.2モル当量）の存在下、室温で
15分〜1.5時間放置することによつて、１位−炭
素がヒドロキシル化される。高性能液体クロマト
グラフイー又は薄層クロマトグラフイーによる精
製によつて、目的の、上に示した構造（Ｒ＝
OH）の1α，25−ジヒドロキシ−３，５−シクロ
ビタミンＤ中間体が得られる。この精製物を次に
デルーカら（米国特許第4260549号）にあるよう
に氷酢酸中、55℃で15分間加熱によるソルボリシ
スに付して、下に示した構造により特徴づけられ
る5.6−シス−1α，25−ジヒドロキシジビタミン
Ｄ誘導体と対応の５，６−トランス−異性体を混合状態で
得る。上記の５，６−シス−3β−アセテート誘
導体（）を、混合物から高圧液体クロマトグラ
フイーで精製し、次で温和な塩基中で加水分解に
付して（例えば、MeOH中10％ KOH、１時
間、50℃）、下記構造で表わされる目的の1α，
25−ジヒドロキシ−△²³−ビタミンＤ化合物を得
る。

この1α，25−ジヒドロキシ−△²³−ビタミンＤ
化合物は前記構造の化合物に対し１位にヒド
ロキシル基を有する点のみが異なるのでスペクト
ルデータが上記の△²³−25−ヒドロキシ化合物
のデータと実質的に同じである。NMRスペクト
ルも化合物の共鳴シグナルのデータと基本的に
同じであるが、１プロトン分のシグナルが約
4ppmの位置に出現することで△²³−25−ヒドロ
キシ化合物に、目的の1α−ヒドロキシル化が
起きたことが確認された。

上記説明において物理化学的特性は下記に記載
する方法及び装置を用いて測定した。高圧液体ク
ロマトグラフイー（HPLC）はZorbax−Sil（デ
ユポン）を用いるウオーターズ・アソシエイツ
モデルALC／GPC204（6.2mm×25cmカラム、流速
４ml／min1500psi）上で行つた。分離用薄層ク
ロマトグラフイー（TLC）はシリカ60PF−254
（20×20cmプレート、１mmシリカゲル）上で行つ
た。全ての反応は好ましくは不活性雰囲気（例え
ばアルゴン）下で行われる。

必要に応じて本発明の化合物は、当業者に明白
かつ容易に理解される如く、ヘキサン、エーテル
もしくはアルコール類（無水又は可能なら水性
の）又はそれらの混合物のような適当な溶剤から
晶出によつて容易に結晶形で得ることができる。

本発明の新規化合物は、シエパートら手順
（Biochem.J.182、55（1979））により行なわれた
競争結合分析法によつて評価すると、生物学的活
性を有することがわかる。そのような分析によつ
て、例えば△²³−25−ヒドロキシ生成物が、公
知でかつ有効なビタミンD₃代謝物質である25−
ヒドロキシビタミンD₃のそれと同程度の活性を
表わすことが見出された。それ故本発明の化合物
は、カルシウム失均衡状態及び公知のビタミンＤ
応答の骨疾病の処置とともに、動物におけるミネ
ラル失均衡の是正に関し、人間及び獣医学におけ
る有効な治療薬としての用途が見出される。

そのような用途に対し、特に好ましいのは本発
明の1α−ヒドロキシル化化合物であり、これは
1α−ヒドロキシ基がビタミンの活性と効力を向
上させるからである。

この化合物は治療用には、丸薬、錠剤、カプセ
ル、又は座薬として、調剤的に許容できる付形剤
と一緒に成形されるか又は、無毒で調剤的に需要
される溶剤、油もしくは他の担体中の溶液、エマ
ルジヨン、分散物又は懸濁液とされる。そしてこ
れらは、公知の通常の方法、例えば、経口的に、
注射で、点滴もしくは皮膚に対する適用によつ
て、量はもちろん、動物の大きさ、病歴、状態及
び反応にもよるが１日約0.5μｇから約10μｇを、
受入れる動物に提供する量が与えられる。

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