JPH0480052B2 - - Google Patents
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- JPH0480052B2 JPH0480052B2 JP57101271A JP10127182A JPH0480052B2 JP H0480052 B2 JPH0480052 B2 JP H0480052B2 JP 57101271 A JP57101271 A JP 57101271A JP 10127182 A JP10127182 A JP 10127182A JP H0480052 B2 JPH0480052 B2 JP H0480052B2
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- hydrogel
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyethers (AREA)
Description
本発明はハイドロゲル、限定的ではないが、特
に人間または動物の損傷外部組織、例えば表皮ま
たは外皮組織（以下、傷という）とその外部環境
間の境界として使用し得るハイドロゲルに関す
る。 やけどまたは他の（局部手術、事故または皮膚
疾患の）組織損傷の治療においては前述のごとき
境界を提供することが特に望ましい。理想的には
境界は物理的な外傷（trauma）、感染、例えば空
気伝染性真菌（fungi）、バクテリヤおよびウイル
ス等が傷に接近するのを妨げ、傷の水分を調節し
てかさぶたのふやけを防ぎ組織を治療するもので
あるべきであり、所望ならば傷と接触して薬効を
持続する。 現在のガーゼ包帯、例えばリノ・ウエーブ
（leno weave）包帯は適用後は不透明で治癒過程
を観察し、投薬するためにしばしば取替える必要
がある。これは患者に不愉快な思いをさせ、特に
傷の浸出物が乾燥し、包帯と傷を固めてしまう。
さらにこれらは感染を防止できないのみならず傷
の水分を調節ができず、単に吸収するのみであ
る。 ハイドロゲルを包帯として使用することはすで
に提案されているが、しかし、これらは一般に天
然または半合成物、例えばコラゲン、ゼラチンお
よび澱粉製品である。これらの物質は通常透明で
はなくさらに蛋白質系ハイドロゲルはアレルギー
を誘発することがあり、その上感染作用を抑制し
ない。むしろ栄養源となる。 本発明は（）式： ［式中、R1とR2は同一または異なる水素原子、
または置換または非置換のヒドロカルビルもしく
はヒドロカルビロキシ基；R3は置換または非置
換のメチレン、エチレン、または１，３−プロピ
レン基を示す］で表わされる不飽和環式エーテル
基を有する重合可能なモノマー；および（）当
量が少なくとも250であるポリアルキレンオキシ
ド残基を有する親水性ホモまたはコポリマーとを
反応させて得られる重合部分を含むハイドロゲル
を提供する。 本発明の特徴の一つはハイドロゲルが水性媒体
中で加水分解可能なことである。そのあるいはそ
れぞれの加水分解可能な官能基は（）または
（）または（）および（）両方に含まれて
いてもよい。好ましくはハイドロゲルは加水分解
可能なカルボキシルエステル、カーボネートエス
テル、アミド、ウレタンまたはグリコシド官能基
を含む。 望ましくは重合可能な不飽和環状エーテル
（）は式： ［式中、R1，R2およびR4は同一または異なつ
てもよく、それぞれ水素原子または置換または非
置換のヒドロカルビルまたはヒドロカルボキシル
基；R3は置換または非置換のメチレン、エチレ
ンまたは１，３−プロピレン基；R5は１価の重
合可能な基；およびＸは （式中、Ｙは酸素原子または−NR6−基（R6
はR1と同意義）、ａは０または１、ｂは０または
１、ｃは１または２，ｄは０または１（但し、ｂ
またはｄの少なくとも一方は１である））で表わ
される化合物を含んでもよい。 特に好ましい重合可能な不飽和環式エーテル類
は式：
に人間または動物の損傷外部組織、例えば表皮ま
たは外皮組織（以下、傷という）とその外部環境
間の境界として使用し得るハイドロゲルに関す
る。 やけどまたは他の（局部手術、事故または皮膚
疾患の）組織損傷の治療においては前述のごとき
境界を提供することが特に望ましい。理想的には
境界は物理的な外傷（trauma）、感染、例えば空
気伝染性真菌（fungi）、バクテリヤおよびウイル
ス等が傷に接近するのを妨げ、傷の水分を調節し
てかさぶたのふやけを防ぎ組織を治療するもので
あるべきであり、所望ならば傷と接触して薬効を
持続する。 現在のガーゼ包帯、例えばリノ・ウエーブ
（leno weave）包帯は適用後は不透明で治癒過程
を観察し、投薬するためにしばしば取替える必要
がある。これは患者に不愉快な思いをさせ、特に
傷の浸出物が乾燥し、包帯と傷を固めてしまう。
さらにこれらは感染を防止できないのみならず傷
の水分を調節ができず、単に吸収するのみであ
る。 ハイドロゲルを包帯として使用することはすで
に提案されているが、しかし、これらは一般に天
然または半合成物、例えばコラゲン、ゼラチンお
よび澱粉製品である。これらの物質は通常透明で
はなくさらに蛋白質系ハイドロゲルはアレルギー
を誘発することがあり、その上感染作用を抑制し
ない。むしろ栄養源となる。 本発明は（）式： ［式中、R1とR2は同一または異なる水素原子、
または置換または非置換のヒドロカルビルもしく
はヒドロカルビロキシ基；R3は置換または非置
換のメチレン、エチレン、または１，３−プロピ
レン基を示す］で表わされる不飽和環式エーテル
基を有する重合可能なモノマー；および（）当
量が少なくとも250であるポリアルキレンオキシ
ド残基を有する親水性ホモまたはコポリマーとを
反応させて得られる重合部分を含むハイドロゲル
を提供する。 本発明の特徴の一つはハイドロゲルが水性媒体
中で加水分解可能なことである。そのあるいはそ
れぞれの加水分解可能な官能基は（）または
（）または（）および（）両方に含まれて
いてもよい。好ましくはハイドロゲルは加水分解
可能なカルボキシルエステル、カーボネートエス
テル、アミド、ウレタンまたはグリコシド官能基
を含む。 望ましくは重合可能な不飽和環状エーテル
（）は式： ［式中、R1，R2およびR4は同一または異なつ
てもよく、それぞれ水素原子または置換または非
置換のヒドロカルビルまたはヒドロカルボキシル
基；R3は置換または非置換のメチレン、エチレ
ンまたは１，３−プロピレン基；R5は１価の重
合可能な基；およびＸは （式中、Ｙは酸素原子または−NR6−基（R6
はR1と同意義）、ａは０または１、ｂは０または
１、ｃは１または２，ｄは０または１（但し、ｂ
またはｄの少なくとも一方は１である））で表わ
される化合物を含んでもよい。 特に好ましい重合可能な不飽和環式エーテル類
は式：
【式】または
【式】
〔式中、R5は好適にはモノメリツク、オリゴ
メリツクまたはポリメリツク、グループであつて
重合可能な基を含むものを表わす；これはハイド
ロゲルを形成するためのカチオン重合に関与し、
重合可能な不飽和環式エーテルと反応するか或い
は親水性のホモまたはコポリマーまたはその両者
と反応する。〕を有する両方の成分と反応する好
ましい例はビニルエーテルとエポキシ基である。 R5は環式ビニルエーテル、特に式： 〔式中、R′1，R′2，R′3およびR′4はR1，R2，
R3およびR4と同意義であり、それぞれ同一また
は異なつていてもよい；Ｍは基−ZX′−を表わ
す；X′はＸと同意義；およびＺは単結合または
カーボン様モノ、オリゴまたはホモ−もしくはコ
ーポリ（置換または非置換のアルキレンもしくは
アルキンオキシド）グループを表わす〕を表わす
のが特に好ましい。 特に好ましい重合可能な不飽和環式エーテル類
はジヒドロピランアルデヒド類の一種ないしその
混合物をTischenko反応にかけて形成される反応
生成物である。この物は式： 〔式中、R′1，R′2およびR′4はR1，R2およびR4
と同意義であり、同一または異なつていてもよ
い〕で表わされる化合物である。好ましい化合物
はアクロレインテトラマー（即ち、Ｒは全て水素
原子を表わす）である。 ＸがCOOまたは−CH2OCO−基を含む重合可
能な不飽和環式エーテル類は便宜的にはテイツシ
エンコ（Tischenko）反応によつて製造される。
相当する不飽和アルデヒドのテトラマー、特に から調製してもよい。 即ち、ＸがCOO基を含む不飽和環式エーテル
類はエステル交換触媒を用い、このテトラマーと
アルコールR5OHの反応によつて調製してもよ
い。この反応は： で示される。 Ｘが−CH2OCO−基を含む不飽和環式エーテ
ル類はエステル交換触媒を用い、このテトラマー
と低級アルキルカルボン酸R5COOR9（式中、R9
は低級アルキル基を表わす）との反応によつて調
製してもよい。反応式は で表わされる。 それぞれの副生成物はR5COOR9またはR5OH
でエステル化し、相当する化合物：
メリツクまたはポリメリツク、グループであつて
重合可能な基を含むものを表わす；これはハイド
ロゲルを形成するためのカチオン重合に関与し、
重合可能な不飽和環式エーテルと反応するか或い
は親水性のホモまたはコポリマーまたはその両者
と反応する。〕を有する両方の成分と反応する好
ましい例はビニルエーテルとエポキシ基である。 R5は環式ビニルエーテル、特に式： 〔式中、R′1，R′2，R′3およびR′4はR1，R2，
R3およびR4と同意義であり、それぞれ同一また
は異なつていてもよい；Ｍは基−ZX′−を表わ
す；X′はＸと同意義；およびＺは単結合または
カーボン様モノ、オリゴまたはホモ−もしくはコ
ーポリ（置換または非置換のアルキレンもしくは
アルキンオキシド）グループを表わす〕を表わす
のが特に好ましい。 特に好ましい重合可能な不飽和環式エーテル類
はジヒドロピランアルデヒド類の一種ないしその
混合物をTischenko反応にかけて形成される反応
生成物である。この物は式： 〔式中、R′1，R′2およびR′4はR1，R2およびR4
と同意義であり、同一または異なつていてもよ
い〕で表わされる化合物である。好ましい化合物
はアクロレインテトラマー（即ち、Ｒは全て水素
原子を表わす）である。 ＸがCOOまたは−CH2OCO−基を含む重合可
能な不飽和環式エーテル類は便宜的にはテイツシ
エンコ（Tischenko）反応によつて製造される。
相当する不飽和アルデヒドのテトラマー、特に から調製してもよい。 即ち、ＸがCOO基を含む不飽和環式エーテル
類はエステル交換触媒を用い、このテトラマーと
アルコールR5OHの反応によつて調製してもよ
い。この反応は： で示される。 Ｘが−CH2OCO−基を含む不飽和環式エーテ
ル類はエステル交換触媒を用い、このテトラマー
と低級アルキルカルボン酸R5COOR9（式中、R9
は低級アルキル基を表わす）との反応によつて調
製してもよい。反応式は で表わされる。 それぞれの副生成物はR5COOR9またはR5OH
でエステル化し、相当する化合物：
【式】または
【式】を与えてもよい。
相当するアミド類は同様にして調製すればよ
い。 ＸがCOO−基を含む不飽和環式エーテル類は
相当する不飽和アルデヒドのダイマーの緩和な酸
化およびその塩、例えば銀塩のエステル化によつ
て得てもよい。 メタカーボネート類とオキザレート類はそれぞ
れ以下のエステル化： によつて得てもよい。 然しながら、アクロレインテトラマーは市販の
アクロレインから容易に調製され、容易に精製し
得ることおよび本発明を実施する上で満足すべき
ものであることを強調する。 重合可能な不飽和環式エーテル（）は式： 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびＱは前記
と同意義、Ｘは （式中、Ｙは酸素原子または−NR6−基、R6
はR1と同意義、ａは０または１、ｃは０または
１、ｄは０または１である（但しｃ＋ｄは１であ
る））で表わされる〕の化合物を含んでいてもよ
い。 重合可能な不飽和環式エーテル（）はまた相
当する不飽和アルデヒドの少なくとも１個のダイ
マーのアルドール縮合生成物： 特に を含んでいてもよい。 重合可能な不飽和環式エーテル（）は更に少
なくとも一種の不飽和アルデヒドとポリヒドロキ
シ化合物のポリビニルエーテル： 〔式中、R7はｎ−ヒドロキシ化合物のｎ価の
炭化水素またはポリ（オキシ炭化水素）残基を表
わす〕のデイールス、アルダー生成物を含んでも
よい。 重合可能な不飽和環式エ−テル（）は更に化
合物 〔式中、R8はｎ価の非加水分解性架橋残基を
表わす〕を含んでもよい。 上記最後の４種の化合物は容易には加水分解さ
れないハイドロゲルを与える。これらの使用によ
り、所望の加水分解速度を有する本発明ハイドロ
ゲルを提供するための主要な方法を与える。 所望の加水分解安定性はまた他の多くの異なつ
たメカニズムによつても実施し得る。即ち、アク
ロレインテトラマー同族体、例えばメタアクロレ
インテトラーまたはアクロレイン／メタアクロレ
イン混合テトラマーは、R4が大きくなるにつれ
て増加する立体障害を加水分解可能なエステルま
たはアミド官能基Ｘに及ぼし、それによつて誘導
体の安定性を向上させる。モノ、ジおよびポリ−
カルボキシおよびフエノール性ヒドロキシ置換炭
化水素は加水分解し易い誘導体を形成し、その上
に触媒作用のある酸性部分を与える；Ｘおよび
X′（これは同一であつても異なつてもよい）がそ
れぞれCOO−またはCH2OCO−基、およびＺが
置換または非置換のヒドロカルビレン基を表わす
誘導体はまた加水分解を容易にする。さらにまた
１ないしそれ以上のカルボキシまたはヒドロキシ
基を保持する誘導体は比較的高いレベルの水を含
み、それ自体は加水分解を容易にする。 基R1，R2およびR3はそれぞれ置換または非置
換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビロキシ基
を表わす：具体例としては非置換またはハロ置換
C1−C4アルキル、例えばメチルもしくはエチ
ル；非置換C6−C10アリールもしくはアラルキル、
例えばフエニルまたはベンジル；およびオキシ同
族体がある。R4の場合、基の大きさの増加は全
ての加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
に対する立体障害を増大させその結果ハイドロゲ
ルの安定性が向上する。然しながら、製造の容易
性および有用性の点で少なくとも一個、望ましく
は全てのR1，R2およびR4が水素原子であるのが
好ましい。基R3はモノまたはポリ置換エチレン
基、好ましくは非置換エチレン基を表わしてもよ
い。即ちジヒドロ（チア）ピラン誘導体であつて
もよい。 好ましく化合物（）はエーテル類である上記
式の化合物、特にジヒドロピランである。 適当な親水性ホモまたはコポリマー（）は少
なくとも一個の下記モノマー群： (a) （メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミ
ド、非置換またはヒドロキシ置換エチルまたは
プロピル（メタ）アクリレート、または（メ
タ）アクリル酸のポリ（オキシエチレン）エス
テル； (b) ３〜６の環原子を有する置換または非置換の
環式モノまたはポリエーテルまたは３員環を有
する環状イミン、または (c) 置換または非置換のビニルアルコール、アル
デヒド、エーテル、アセタール、ケトン、エス
テル、または置換または非置換のＮ−ビニル異
項環化合物 から誘導される残基を含む。ここで（メタ）アク
リルは“メタクリル”または“アクリル”または
その両方を表わす意味で用いる。 群(b)のモノマー類はエポキシド類、例えば酸化
エチレン、酸化プロピレン、１，２−エポキシブ
タン、２，３−エポキシブタン、グリシジルエー
テル類、Ｎ−（エポキシ置換）異項環化合物、例
えばＮ−（２，３−エポキシプロピル）−ピロリド
ン；エピハロヒドリン類、これ自体は環式エーテ
ル類ではないがそれから誘導可能なホモおよびコ
ポリマー類を与える：具体的にはエピフルオルヒ
ドリン、エピクロルヒドリンおよびエピブロムヒ
ドリン等がある。他の環式モノ−またはポリエー
テル類は酸化トリメチレン（oxetane）、テトラ
ヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラ
ン、ジオキソラン、およびトリオキサン等があ
る。それから誘導されるホモおよびコポリマー類
としては部分的にC1−C4アルキルでエーテル化
されたセルロース類および澱粉類、ウレタンで架
橋されていてもよい。ホモまたはコポリ（アルキ
レンオキシド）または不飽和環式エーテル基、例
えばポリオキシメチレン、ポリエチレングリコー
ル類およびポリプロピレングリコール類およびそ
れらとジカルボン酸（例えばマレイン酸）とのポ
リエステル類等がある。 群(c)におけるモノマー類はメチルおよびエチル
ビニルエーテル、メチルビニルケトン、メタアリ
ルアルコール、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニ
ルカルバゾール、Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ−ビニ
ルオキサゾール、Ｎ−ビニルメチルオキサゾリジ
ン、ビニルホルマール、ビニルブチラール、ビニ
ルメトキシアセタールを包含する。それから誘導
されるホモおよびコポリマー類はポリビニルアセ
テートおよびポリビニルアルコール等を包含す
る。 好ましい親水性ホモまたはコポリマー類は群(b)
モノマー類から誘導され、望ましくは重合した酸
化アルキレン、特に酸化エチレン残基を含む。好
ましくは該親水性ホモまたはコポリマーはホモま
たはコポリ（アルキレンオキシド）、特にコポリ
（エチレンオキシド）である。 官能基に対する数平均分子量の比（以下、当量
（equivalent weight）と云う）が750以上、好ま
しくは1000以上のポリエチレンオキシド残基を有
するホモまたはブロツクコポリ（アルキレンオキ
シド）類が特に好ましい。当量が500から250ない
しそれ以下のものも使用できるが、この様なポリ
マーは膨潤性が低くなる傾向がある。 傷の包帯として使用するためには、ホモまたは
コポリ（アルキレンオキシド）は当量1200〜
1800、好ましくは約1400〜1600のポリエチレンオ
キシド残基を有するものを用いるのが好ましい。
放出調節組成物に使用するには当量1200〜4000な
いしそれ以上、好ましくは約1500〜3000、例えば
2000ないしそれ以上のポリエチレンオキシド残基
を有するホモまたはコポリ（アルキレンオキシ
ド）類を使用するのが好ましい。 特に好ましい親水性ポリマー類（）は前記の
ごとき当量を有するポリ（エチレンオキシド）類
である。 それから調製されるヒドロゲル類は乾燥形態で
は結晶であり、湿潤状態で離液現象（syneresis）
を現わし、その両方の性質が後述するごとく本発
明に有用であることがわかつた。 重合アルキレンオキシド残基を有する親水性ホ
モまたはコポリマー類は便宜的にはアルキレンオ
キシド(a)、例えば酸化エチレンと反応性水素原子
含有化合物(b)、例えば脂肪族または芳香族ヒドロ
キシ、カルボキシ、アミノまたはメルカプト化合
物との付加重合によつて調製する。この化合物は
それ自体、得られる親水性コポリマー中でブロツ
キネス（blockiness）となるポリマーまたはオリ
ゴマーであつてもよく、あるいはホモポリマー
（ここでは唯一種のアルキレンオキシドを重合す
る）またはランダムコポリマ（ここではアルキレ
ンオキシドの混合物を重合する）に導くモノマー
であつてもよい。前者の場合、得られるポリマー
またはオリゴマーはそれ自体ホモまたはコポリマ
（アルキレンオキシド）であつてよい。 化合物(b)は反応性水素含有官能基で２，３，４
またはそれ以上置換されたものを含み、これらは
モノメリツク、オリゴメリツクまたはポリメリツ
クであつてよい。一以上の型の活性水素含有官能
基が水酸基、カルボキシル基、特に水酸基（これ
らの基は好ましいのである）と共に化合物(b)中に
存在していてもよい。脂肪族化合物は特に好まし
い。化合物(b)の混合物を用いてもよい。 ジカルボキシまたはヒドロキシ化合物の例は、
ジカルボン酸類、ジヒドリツクフエノール類、ヒ
ドロキシ酸類およびグリコール類である。望まし
くは炭素数18以下、好ましくは10以下のものであ
る。例えば蓚酸、マロン酸、こはく酸、グルター
ル酸、アジピン酸、１，２−シクロヘキサンジカ
ルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン
酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、フタ
ール酸、イソフタール酸およびテレフタール酸、
４，4′−ジヒドロキシフエニル−２，２−プロパ
ン、レゾルシノール、キノールおよびオルシノー
ル、乳酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、10−ヒドロ
キシデカン酸、12−ヒドロキシオクタデカン酸、
12−ヒドロキシ−シス−９−オクタデカン酸、２
−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、２−ヒ
ドロキシ−２−フエニル（Ｄ）プロピオン酸、ジ
フエニルヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ安息香
酸、３−ヒドロキシ安息香酸、よび４−ヒドロキ
シ安息香酸、グリコール、プロパンジオール類お
よびブタンジオール類等が例示される。グリコー
ル類は最も適しており、特にC2−C6、その中で
もC2−C4グリコール類が好ましい。 ジカルボン酸類、ジヒドリツクフエノール類、
ヒドロキシ酸類とグリコール類の混合物を使用し
てもよい。好ましくはジカルボン酸類、ジヒドリ
ツクフエノール類、ヒドロキシ酸およびグリコー
ル類が直鎖のものである。 ２以上のカルボキシまたはヒドロキシ基によつ
て置換された化合物(b)の例はポリカルボン酸類、
ポリヒドリツクフエノール類、ヒドロキシ酸類お
よびポリヒドリツクアルコール類、望ましくは炭
素数18以下、好ましくは10以下のものである：例
えば脂肪族ポリオール類、例えばグリコール、エ
リスリトール、ペンタエリスリトール、ソルビト
ール、ダルシトール、イノシトール、２−エチル
−２−ヒドロキシ−メチルプロパン−１，３−ジ
オールおよび１，２，６−ヘキサントリオール；
芳香族ポリオール類、例えば１，２，３−トリヒ
ドロキシベンゼン、１，２，４−トリヒドロキシ
ベンゼン、１，３，５−トリヒドロキシベンゼ
ン；アルアリフアテイツクポリオール類；ヒドロ
キシアリフアテイツク、アリサイクリツクおよび
芳香族カルボン酸類等およびクレブス・サイクル
酸、例えばくえん酸、りんご酸、酒石酸、２−ヒ
ドロキシ−３−メチル（Ｄ）こはく酸、アスコル
ビン酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４
−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ
安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、２，
３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−
トリヒドロキシ安息香酸、２，４，６−トリヒド
ロキシ安息香酸および３，４，５−トリヒドロキ
シ安息香酸等である。 ポリカルボン酸類、ポリヒドリツクフエノール
類、ヒドロキシ酸類およびポリヒドリツクアルコ
ール類の混合物を使用してもよい。好ましくはポ
リカルボン酸類、ポリヒドリツクフエノール類、
ヒドロキシ酸類およびポリヒドリツクアルコール
類が直鎖のものである。 オリゴマーまたはポリマーであつてもよい他の
例は硬いあるいは柔軟なフオーム工業の分野に詳
しい者によく知られた物質、例えばオキシプロピ
ル化トリオール類、テトロール類および庶糖類な
らびにポリエステル類を包含する。然しながら、
一般に低分子量化合物が好ましく、これは高分子
量のものがハイドロゲルの調製をより困難にする
相溶性の問題を与えるからである。 親水性ポリマー類（）は重合アルキレンオキ
シド残基を含むポリマー類であり、典型的には前
述のごとくして調製する。これらは酸化エチレン
に加えて少量の成分を含むのが好ましく、例えば
より大きいアルキレンオキシド、例えば酸化プロ
ピレンまたは酸化ブチレンである。典型的にはこ
の量はコポリマーの20重量％以下、好ましくは10
重量％以下ないしそれより少ない量である。然し
ながらこの様なコポリマーは、ポリ（アルキレン
オキシド）類のうちでもポリ（エチレンオキシ
ド）が本発明に特有の価値をもたらす親水性によ
つて生ずる独特の性質を有しているのでそれ程興
味のあるものではない。従つて本発明の好ましい
見地からはこの親水性ポリマーは(a)酸化エチレン
と(b)脂肪族または芳香族ヒドロキシ、カルボキ
シ、アミノまたはメルカプト化合物との反応生成
物であるポリ（エチレンオキシド）である。 １ないしそれ以上の化合物（）は１またはそ
れ以上の化合物（）と重合してもよい。 重合可能な環式エーテル（）と親水性ホモま
たはコポリマー（）を重合してヒドロゲルを形
成する。通常、しかし必らずしも必要ではないが
（）と（）は化学的に架橋させてヒドロゲル
を形成する。またそれに代えて、これらを重合さ
せて直鎖の高分子量物質を得、次いでこれを別の
重合し得る系中に分散させ、その後この系を重合
して該高分子量物質を絡んだネツトワーク中に捕
えてもよく、あるいはそれらを重合して疎水性ブ
ロツクを有するコポリマーを形成して両親媒性の
物質を得てもよい。しかしながら化学的架橋を生
ずるのが好ましい。 化学的架橋はカチオン重合に関与し得る少なく
とも３個の基を含む化合物をハイドロゲル中に導
入することにより行なつてもよい。好ましくは化
学的架橋は２より多い活性水素原子を有する化合
物をハイドロゲル中に導入することにより行なつ
てもよい。この様な化合物はトリ、テトラまたは
より高度の置換された脂肪族または芳香族ヒドロ
キシル、カルボキシル、アミドまたはメルカプト
化合物を包含する。これらは２より多い活性水素
原子を有する上記化合物(b)のいずれであつてもよ
い。この架橋化合物を化合物(b)として利用しホモ
またはコ（ポリアルキレンオキシド）を形成させ
ることは可能である。これに代えて、この架橋化
合物を重合混合物中に導入してもよい。 化学的架橋を２より多い重合可能な不飽和環式
エーテル基を有する化合物をハイドロゲル中に導
入することによつて達成してもよい。この様な化
合物の例は化学量論的量の非置換のアクロレイン
テトラマーまたはトリ、テトラまたはそれ以上の
置換された脂肪族または芳香族ヒドロキシル、カ
ルボキシル、アミノまたはメルカプト化合物で置
換されたアクロレインテトラマー；例えばアクロ
レインテトラマーをグリセロールのごときポリヒ
ドリツクアルコールでエステル交換して得られる
生成物等を含む。 ハイドロゲルはまた前述したアルドール縮合生
成物の場合のごとく、１個の重合可能な不飽和環
式エーテル基および２個の反応性水素原子または
２個の重合可能な不飽和環式エーテル基および１
個の反応性水素原子を含む化合物で化学的に架橋
してもよい。 ハイドロゲルへの化学量論的過剰量の成分
（）の導入はまた化学的架橋を達成する。 架橋剤の混合物を使用してもよい。 加水分解可能なハイドロゲルは少なくとも一種
の重合可能な不飽和環式エーテル（）と少なく
とも一種の親水性ホモまたはコポリマー（）と
を少なくとも一種の架橋剤および所要により酸触
媒の存在下にカチオン重合して調製してもよい。 有利には重合は昇温下、例えば50〜120℃、好
ましくは60〜100℃、特に70〜90℃で行なう。周
囲圧または自然圧（autogenous pressure）を使
用してもよい。 好適な酸触媒はブンステツドおよびルイス酸の
両方を含む。前者は重合条件下ではレドクス試薬
ではない強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（tosylic acid）、ブロシル酸
（brosylic acid）およびそのメタノール付加物お
よび三フツ化硼素、三塩化硼素、三臭化硼素、三
塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化
ガリウム、四塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化
亜鉛および塩化第二鉄等であり、塩化第二鉄が好
ましい。重合混合物の0.01〜２重量％、好ましく
は0.04〜１重量％使用する。 成分（）：（）のモル比は広範囲にわたつて
変えてもよい。しかしながら、本発明の好ましい
態様にあつては不飽和環式エーテルが化学量論的
に要請される量より過剰、典型的には５〜1000重
量％、好ましくは10〜500重量％、特に20〜100重
量％過剰であるのが好ましい。驚くべきことに
は、その場合には不飽和環式エーテルがそれ自体
で重合するのみならず、得られたポリマーの全相
分離（gross phase separation）を生じないこ
と、即ちこの系はむしろ均一であり、コロイド領
域が形成されてハイドロゲルを強化し、物理的強
度の著るしく高い放出調節組成物を与えることが
わかつた。 このことは放出調節組成物に使用されるであろ
うようなフイルムまたはより大きい塊に成形する
ハイドロゲルの場合には特に重要である。もし、
当量1200から1800のポリエチレンオキシド残基を
含むポリマーから化学量論的量の反応試剤を用い
て上記物質を作ると得られたヒドロゲルは通常、
乾燥および膨潤いずれの状態でも弱くなるであろ
う。これは傷の包帯用の細粉生成物を得るのに便
利である。他の生成物にとつて、該生成物が取扱
いおよび膨潤に耐えて（例えば活性物質を担持し
放出すること）、過剰、好ましくは実質的に過剰
の成分（）を確保することが特に望ましい。 この様なハイドロゲルの毒性は非常に低く、外
からの（adventitious）水分の存在によつて形成
されるときガスを発生せず、従つて薄いフイルム
および鋳造物が望ましくない気泡なしに容易に調
製される。また物理的性質に変化をもたらさない
反応剤の比率の実質的な許容度が広い。 加えて、（）とカチオン的に重合し得る他の
化合物を典型的にはハイドロゲルの30重量％を越
えない量、好ましくは20重量％以下重量混合物中
に導入してもよい。具体例は (a)′ 直鎖モノおよびポリビニルエーテ類、但し
これらはヒドロゲルに急速に加水分解する性質
を与える傾向がある。 (b)′ 少なくとも一種の３または４−員オキサま
たはチア−置換環、例えばモノまたはポリエポ
キシド類 (c)′ ４−員環を有するラクトン類 (d)′ マレイン酸無水物を包含する環式脂肪族無
水物類 (e)′ 脂肪族アルデヒド類 (f)′ フルフラールおよびフルフラールアルコー
ル (g)′ モノおよびポリビニル芳香族炭化水素類例
えばスチレン、アルキルスチレンおよびジビニ
ルベンゼン 等がある。 これらの化合物の全ては顕微鏡的相分離により
強化組成物を提供し得る。この様な化合物の混合
物を使用してもよい。 本明細書において、用語「ハイドロゲル」は水
性媒体によつて膨潤するポリマーを意味し、未膨
潤、乾燥状態、膨潤または湿潤状態のいずれのポ
リマーについても用いられる。 乾燥ハイドロゲルは結晶性を示してもよく、前
述のごとく、これは親水性ポリマー（）が当量
1000以上、好ましくは2000以上のポリ（エチレン
オキシド）を含む場合である。このハイドロゲル
類中の微結晶の存在は上記のことに加えて、乾燥
ハイドロゲルまたは膨潤ハイドロゲルの強度によ
り重要な貢献をする。 本発明のハイドロゲルは望ましくは−120℃か
ら＋15℃のガラス転位温度を有し、乾燥時＋10℃
から＋60℃の微結晶融点を有する。 本発明ハイドロゲルは支持されたあるいは支持
されていないフイルムとして使用してもよい。前
者の場合、支持体は例えばナイロン等の連続し
た、好ましくは透明の裏張り材またはメツシユで
あつてよく、そのまわりでハイドロゲルを重合す
る。顕微鏡的相分離によつて強化したハイドロゲ
ルの場合は特にフイルムを支持しなくてもよい。 ハイドロゲルはまた繊維として紡ぎ織布に織つ
てもよい。 最後におよび最も好ましくはハイドロゲルは粉
末として使用してもよい。この粉末は我々の英国
特許出願第8138713号に開示されているごとく重
合においてそれなりに形成してもよくあるいは同
英国特許出願第8118087号に記載するごとく形成
後に粉砕してもよい。 本発明の別の特徴は活性物質、特に生物学的に
活性な物質例えば薬物（medication system）を
含む放出調節組成物およびここに記載のハイドロ
ゲルを含むキヤリヤーを提供する。 薬物とは予防または治療のためにインビボに供
給されるのが望ましい全ての生理学的に活性な物
質を意味する。 本発明は活性物質の製剤に広い適用性を有し、
特に、限定的ではないが、一定の速度で生物学的
に活性な物質を放出し得る製剤に適用し得る。本
発明の支持された放出組成物に導入してもよい生
物学的に活性な物質の群の例は香料、医薬、静菌
剤、香味料、薬物、制菌剤、ウイルス撲滅剤、ま
た殺虫剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼虫撲
滅剤などの虫撲滅剤、そして除草剤、殺菌剤、殺
藻剤、局所薬あるいは皮膚病治療薬、海洋生物付
着防止剤、酵素のような蛋白質、ペプチド、微生
物、植物水性培養塩分（plant hydroculture
salts）、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金属配
合物（veterinary trace metal formulations）、
さらに他の農業用成長促進剤（たとえば抗貧血
薬、同化ステロイドなど）等である。 特に興味ある本発明組成物は生物学的活性物質
として少なくとも一種の医薬を含むものである。 従つて、本発明組成物は獣医を含む医学、外
科、コンテツクツ（contexts）、園芸および農業
ならびにこれらの領域外のものに広く適用するこ
とがわかる。 この活性物質はしばしばある程度の水溶性を有
するが、水溶性である必要はない； 必要な全てのことは活性物質がそれを加水分解
可能なハイドロゲルキヤリヤー中に導入する際、
このキヤリヤーを膨潤するために使用する水また
は有機溶剤に本発明放出調節組成物に必要な濃度
に相当する量溶解することである。 本発明の放出調節組成物中に用いてもよい典型
的な例は プロスタグランジンのような堕胎薬、催眠薬、
鎮静剤、トランキライザー、下熱薬、抗炎症薬、
抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮嗽薬、抗痙攣薬、筋弛緩
剤抗腫瘍剤（例えば悪性腫瘍を治療する薬物）、
局所麻酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所ある
いは皮膚病治療薬、利尿薬（例えばヨウ化カリウ
ムのようにカリウムを含む薬物）、精神病治療薬
（例えば躁うつ病治療に用いるリチウム含有製剤、
あるいは精神分裂病に用いるプロスタグランジン
含有製剤）、抗痙攣薬、抗潰瘍薬、抗菌剤を含め
て病原体伝染治療用の種々の物質を含有する製剤
（例えば子宮薬（metronidazole）、駆虫薬そして
他の殺菌剤）、抗マラリア剤、心臓血管用製剤、
ホルモン含有製剤（例えば男性ホルモン
（androgen）、発情ホルモン（estrogen）そして
黄体ホルモン（progesterone）を含む製剤）、女
性ホルモンのような明白なステロイド、交感神経
興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤、種々
のタイプの効果を示す酵素を含有する製剤（例え
ばキモトリプシンを含む製剤）、鎮痛剤含有製剤
（例えばアスピリン）、また線虫撲滅剤や他の獣医
学用製剤を含み、その他の多くのタイプの効果を
示す薬品がある。 本発明放出調節組成物は活性物質として少なく
とも一種の天然または合成ステロイド性ホルモン
例えばエストロゲンまたはプロゲストゲンを適当
に含む避妊用組成物として使用してもよい。好ま
しいプロゲストゲン類は天然プロゲステロンおよ
び合成同族体、例えば11−デヒドロプロゲステロ
ン、デラルチン、21−フルオロ−17−アセトキシ
−６−メチルプロゲステロン、酢酸メドロキシプ
ロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロル
マジノン、エチステロン、ジメチステロン、Ａ−
ノルプロゲステロン、19−ノルプロゲステロン、
21−ノルプロゲステロン、ノルメタンドロン、ノ
ルエチノドレル、ノルエチンドロンとその酢酸
塩、DL−およびＤ−ノルジエストレル、ノルジ
エストリエノン、二酢酸エチノジオール、リンス
トレノール、エチニルエストラジオール、リトロ
プロゲステロン、ダイドロゲステロン、ノルバイ
ノドレル、酢酸キングエストラノール、ノルエチ
ステロンとその酢酸塩及びエナンチル酸塩、酢酸
アナゲステロン、メドロゲストン、クロマゲスト
ン、アリルエストレノール及びアリルシンゲスト
ール、があげられるがプロゲステロンが好まし
い。 発情ホルモン（エストロゲン）としては、天然
のβ−エストラジオール、及びその合成類似物
（主としてエチニルエストラジオールあるいはメ
ストラノールなど）（β−エストラジオールの方
がより好ましいが）などが適当にあげられる。 本発明の放出調節組成物は糖尿病、悪性貧血の
処置にも有用であり、ここでは例えばインシユリ
ンおよびコバラミンの放出の調節にそれぞれ利用
してもよい。 さらに本発明の放出調節組成物は熱帯性疾病、
例えばマラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫症
の予防および治療に特に適している。本発明によ
る放出組成物中の生物活性物質、あるいは他の熱
帯性疾病の処理に使用し得る薬剤の例としてはキ
ニン、スルホンアミド類、リフアムシン、クロフ
アジミン、チアンブトシン、クロルフエニル誘導
体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタ
ミン、スルフアジアジン、トリメトプリム、キノ
リン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、ペン
タキン、プリマキンおよびアモジキン、パラロサ
ニリン、スルフアメチゾール、キナクリン、ダプ
ソン、ソジウムスルホキソン、スルフエトロン、
ソジウム・ヒドノカルペイトおよび大風子酸ナト
リウム等がある。特に有効な薬剤はシログアニ
ル、ピリメタミンおよびスルフアジアジンであ
る。 本発明の放出調節組成物は獣医術への適用にも
適している。例えば通常の抗菌活性のための、お
よび仔牛のアナプラズマ感染病の処置用抗菌剤の
調製；外部寄生体、例えば節足動物、発育の停止
した幼虫段階のネマトーダ、ラングウオーム
（lungworms）、一般のストロンギルス類を含む
外部寄生体および白蟻類の両方に対して広範囲の
活性を提供するための調製：これらはアベルメク
チン類を含んでいてもよい；トレモトーデ
（tremotode）、セストーデおよび回虫
（roundwarm）感染に対する活性の提供用調製：
これらはアモスカネートおよびプラジカンテルを
含んでいてもよい；仔牛中のタイレリアに対す活
性の提供用調製：これはメノクトンのごとき生物
学的に活性なナフトキノン類を含んでいてもよ
い；仔牛、馬および犬のバベシオシスに対する活
性提供用調製：これはベレニル、アミドカーブお
よびジアンプロンを含んでもよい；羊および仔羊
の肝吸虫類およびヘモンカン（Haemonchus）種
に対する活性の提供用調剤：これはクロサンテル
を含んでもよい；が包含される。 この活性物質は分散状態でこれと共にキヤリヤ
ー中に混合してもよいが、より好ましくはこれを
適当な物理的形状に成型した後、キヤリヤー中に
導入する。従つて通常の生物学的に活性な物質の
導入法は適当な物理的形状でキヤリヤーを溶液
（水性であつてもよい）を用いて膨潤することで
ある。しかしながら、特により容易に加水分解す
るキヤリヤーでは有機の膨潤剤を用いるのが好ま
しい。有機膨潤剤の使用はしばしば活性物質を溶
解するためにも必要である。さらにこれらは水性
媒体を越える膨潤性を備えることもできる。ある
場合には、完全に非水性の有機溶剤、例えばクロ
ロホルム、エタノール／クロロホルム、テトラヒ
ドロナフタレン、ニトロベンゼン、安息香酸メチ
ル、ブチロラクトンまたはベンジルアルコールを
用いてもよい。膨潤および活性物質の吸収後、放
出調節組成物を乾燥し溶剤を除去するか、あるい
は膨潤状態で使用してもよい。膨潤工程、特に許
容されたもとの容積に対する膨潤比は、それが使
用前乾燥されたとしても、インビボにおける放出
組成物のその後の挙動に極めて重要な影響を有す
る。従つて、好ましくは生物学的には活性な物質
の導入中の膨潤の程度はもとの乾燥容積100部当
り150〜700部、特に200〜500部である。 前述のごとく、使用するキヤリヤーはハイドロ
ゲルであつて、これは初期乾燥状態であるいは初
期膨潤状態で使用してもよく、それぞれの場合で
放出のモードは異なる。乾燥結晶ゲルは膨潤時に
おけるゴム状ゲルが一般には有しない特殊な性質
を有する。例えば体液によるゲルのシリンダー状
ペツサリーから膨潤またはゴム状の外殻を結晶物
質の周囲に形成させる。これはある特殊な利益を
もたらす。まずゴム状ゲルで通常見られるかなり
急速な指数またはt-1/2の減少に比べ、長期間にわ
たつて非常に均一な物質の放出が一般に達成され
る。さらに活性物質が優れた水溶性と比較的小さ
い分子量を有しているときは放出のパターンが純
粋な（entire）放出組成物の性質よりむしろキヤ
リヤーの性質によつて非常に大きくコントロール
され、その結果、特定の放出速度を得るための放
出組成物の調剤はかなり単純化し得る。低い水溶
性および／または高い分子量の活性物質の場合に
は放出は個々の物質により依存するであろう。 しかしながら、驚くべきことに、本発明の完全
に膨潤したハイドロゲルは活性物質の初期大放出
の後に均一な放出を与えることがわかつた。この
ことは多くの薬物就中、高い治療指数の薬剤にお
いて高い利益がある。 湿潤ゲルは活性物質を貯蔵する温度からその上
昇の結果生ずるインビボでのプラスの作用により
放出組成物から活性物質を排出することにより、
およびその結果としてのキヤリヤーからの放出溶
剤および活性物質の離液によつて機能を果しても
よい。このことはキヤリヤーを使用する温度以下
の温度での活性物質の導入および放出調節組成物
の貯蔵を必要とするものと解される。この様に活
性物質が医薬用であるとき、キヤリーは便宜的に
は20℃ないしそれ以下、例えば０℃ないし−19℃
の温度で所望程度の活性物質の吸収および膨潤を
達成する医薬溶液で処理してもよい。その様に形
成された放出組成物の患者への投与はその温度を
体温まで高め（人間では約37℃）、次いでポリマ
ーの収縮で溶剤および活性物質の排出を生ずる。
膨潤ゲルの安定性に関して遭遇するいかなる場合
でも、使用前短時間に膨潤を達成することが可能
である。 本発明はさらにある温度で活性物質を含む液状
媒体でキヤリヤーを膨潤することにより該キヤリ
ヤーに活性物質を導入し、次いで、第二のより高
い温度環境下で膨潤キヤリヤーを利用して、該膨
潤ポリマーから活性物質と液状媒体の排出を生じ
させる方法に関する。さらに本発明は人または動
物の患者に生物学的に活性な物質とキヤリヤーと
を含む組成物（該組成物は結晶および／または膨
潤型である）を投与することを特徴とする。 活性物質の物理的形態を含めて、キヤリヤー中
に生物学的に活性な物質を導入するために使用す
る方法の詳細な態様は所望の放出特性を得ると云
う観点から適当に選択すればよい。第１の目標は
適当な時間内に調節した放出を達成することであ
り、便宜的には活性物質の大部分、例えば80％な
いし90％が達せられることである。実質上一定の
割合での放出、即ちほぼ直線状の放出はある場合
には適当な目標であり、平板状または平坦なシー
トのとき、本発明ハイドロゲルによりかなりの程
度まで達成される。 しかしながら通常でない放出プロフアイルは開
放キヤビテイー、例えば一ないしそれ以上の孔や
窪みを有する中空シリンダーまたはスラブを有す
るキヤリヤーを使用することにより得てもよい。
この様な重合体キヤリヤーの放出プロフアイルは
経時的に最大価を通ることがわかつた。この様な
幾何学的放出調節プロフアイルは改良放出プロフ
アイルを得および調節する他の非常に有用な手段
を提供する。 しかしながら、他に、本発明に用いられる好ま
しいキヤリヤーは高膨潤領域においてできるだけ
長時間にわたつてほぼ直線状の放出速度を維持す
る助けとなる挙動を示すことがわかつた。即ち、
驚くべきことにこのキヤリヤーは、一度約10倍の
フアクターで膨潤すると、典型的には約９倍の膨
潤レベルに自然収縮することがわかつた。使用中
乾燥キヤリヤーを膨潤するかあるいは湿潤キヤリ
ヤーがさらに膨潤するため、活性物質の放出速度
が丁度低下し始めるとき、それによりその速度を
しり押しする。 さらにハイドロゲルの加水分解は直線状放出速
度の持続性または加水分解が急速に行なわれると
きは放出速度における初期最大値に貢献するであ
ろう活性物質の放出の増加をもたらす。 本発明組成物の医療への利用のある分野、例え
ばホルモン、種々の条件での処理および予防用薬
剤、例えば病原性微生物に対する活性を有する物
質は特に該活性物質の膣または直腸投与に特に適
しており、ペツサリーはこの様な用途に特に望ま
しい。しかしながら組成物は体の他の部分の局所
投与、例えば口腔、眼の病気、例えば緑内障に使
用してもよい。この組成物はまた経口投与または
治療、あるいは皮膚によつて吸収される薬剤を放
出するための局部パツチおよび注入
（implantarion）によつて使用するために利点が
ある。 湿潤ポリマー・キヤリヤーからの放出モードは
ある種の特別の用途に用いてもよいことを意味し
ている。例えば薬剤を毎日少量体内に放出する必
要のある病気の治療等である。人の体温は一日を
通して変化しており、一般にサイクルを形成して
いる。ポリマーの膨潤の程度は温度に依存してい
るのでその中に吸収された適当な薬剤の溶液を有
する膨潤ポリマーのキヤリヤーを体に植えつけて
もよい。ポリマーは体温の変動に応答して収縮し
たり、膨潤したりする。収縮期間中、即ち洗浄温
度期間中、吸収した薬剤の増加部分はポリマーの
キヤリヤーから血液流中に放出され、薬剤の毎日
のサイクル投与を提供する。 本発明の放出調節組成物中に導入される活性物
質の濃度は非常に高くから低い範囲をとり得る。
従つて、もし例えば1000pph以上にポリマーを膨
潤するｍ−クレゾールのごとき液状の生物学的に
活性な物質をポリマーを膨潤するために使用する
ときは活性物質は放出組成物の90重量％以上含む
ことができる。1000pphに膨潤し、25％の薬剤を
含む液体は乾燥ポリマー中に70％以上の薬剤を残
し得る。30〜70％の薬剤を含ますことはごく普通
になし得ることであり、さらに低い装填、例えば
1.0〜0.5％も容易に達成し得る。 高度のポリマー膨潤（これは可能である）と自
然な体温サイクルで生ずる温度の微かな相異は少
量の薬剤が長時間にわたつて毎日体内に放出され
ることを可能にし、従つてこのことは例えば水溶
性の低い長期作用型避妊薬等の領域で興味深い。 湿潤ポリマーの別の応用は医薬分野外にもあ
る。一つの農業用用途は貯蔵牧草の醗酵の抑制に
ある。この醗酵は高温で促進されるので、上昇温
度で活性化される抑制剤が望まれる。もし活性物
質として醗酵抑制剤を含む膨潤ポリエチレンオキ
シドを周囲温度が低い時に貯蔵牧草中に注入する
と、温度の上昇はポリマーを収縮させて抑制剤を
放出し貯蔵牧草の醗酵を防止また抑制する。 ポリマーの膨潤の温度依存性はまた微量成分や
必須成育成分が年または日をもとにして土壌中に
放出されるのを可能にし、夏の温度の上昇につれ
て、膨潤ポリエチレンオキシドに、吸収された微
量成分や生育成分溶液を放出させる。従つて本発
明組成物での土壌の処理は非離液機構で生ずる放
出の程度にもよるが数年にわたつて有効である。 本発明組成物の他の用途は昼の温度の上昇の結
果として抗スライム剤（または殺藻剤）の適用に
よるスイミング・プールの藻のごときスライムの
形成の防止、および貯蔵重合性モノマー中の温度
の上昇に応答する重合抑制剤の放出による重合の
抑制等がある。これらの場合、膨潤ポリエチレン
オキサイド中に吸収された活性物質はそれぞれ抗
スライム剤（または殺藻剤）および重合抑制剤で
ある。本発明の放出調節組成物は乾燥状態で結晶
マトリツクス中への導入により位置的に不安定な
化合物の貯蔵安定性におよぼす効果に関しても重
要である。 活性物質の形成において本発明に使用される重
合キヤリヤーの一般的な利点を、本目的のために
当該技術分野において記載されている他のポリマ
ー類と比較して以下に要約する。このポリマーは
非直線状で、架橋した、本質的に水および有機溶
剤に不溶性である高当量系（high equivalent
weight systems）であり、水および非水系溶剤
の両方で高度の膨潤性を示し、乾燥および湿潤型
両方で強靱な物質を形成する（但し後者の場合、
より小さい範囲になる）。重合キヤリヤーはまた
乾燥ゲル中に存在する結晶化度または湿潤ポリマ
ーで得られる離液効果のいずれかで抑制される好
ましい放出プロフアイルを示す。 従つて本発明はさらに活性物質およびそのため
の重合キヤリヤーを含む放出調節組成物を含み、
該キヤリヤーはポリエチレンオキシドを含み、乾
燥形態で適度の結晶化度を有し湿潤状態で離液を
示すことが理解されるであろう。上で使用される
用語「離液」は100℃よりも０℃における方が水
性媒体中で実質的に大きい膨潤を行なう性質を意
味している。結晶化度は乾燥型の正確な切断を行
なう助けとなる。 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例 １〜37 ヘキサン−１，２，６−トリオール（HT）
〔アルドリツチ社（Aldrich Chem.Co.）市販品を
室温で24時間真空乾燥したもの〕2.443ｇを、触
媒としての無水塩化第二鉄（アルドリツチ社の市
販品をコールドフインガーコンデンサー内で昇華
させることによつてさらに精製したもの）0.5349
ｇとビーカー内で混合した。混合物を90℃で15分
間放置し、数平均分子量3100のポリエチレンオキ
シド（PEO）〔ハイゼ社（Hythe Chemicals
Ltd.）の市販品を乾燥窒素パージ下、真空で４〜
５時間乾燥したもの〕40ｇを加え、攪拌混合し、
混合物を90℃で15分間放置した。蒸留したアクロ
レインテトラマー（C1）〔カナデイアン・インダ
ストリーズ社（Canadian Industries Ltd.）の提
供品〕を添加して５分間攪拌した。アクロレイン
テトラマーは窒素気流中での減圧下で３回蒸留し
た。最後の蒸留においては、最初の留分（10％）
と最後の留分（20％）を除き、中間の留分（沸点
78〜80℃）を不活性雰囲気下に捕集し、使用する
までガラスアンプルに封じ込んだ。混合物は予熱
したポリプロピレン製モールド内に注ぎ込み、排
気フアンを備えた通気室内において90℃で4.5時
間保持することによつて硬化させた。 塩化第二鉄触媒の使用量は反応成分の全重量の
0.1％とした。ヘキサントリオールの使用量はポ
リエチレンオキシドの1.394モル当量とした。使
用したアクロレインテトラマーは24％過剰とし
た。 モールドをオーブンから取り出し、室温まで冷
却した。ヒドロゲルをモールドから取り出し、ス
ライスを切り取り、結晶化度と水中での重量増加
を測定した。（より弾性のヒドロゲルはモールド
から取り出す前に−25℃で約２時間冷却した。） 結晶化度は融解熱の測定から決定した（ポリマ
ーの融解熱は結晶化度に比例する）。ヒドロゲル
の融解熱は微結晶を融解するのに必要な熱を測定
することによつて決定し、結晶化度（％）は、完
全な結晶性試料から得られた値に対するこの値の
比から計算した。〔完全な結晶性試料は入手でき
なかつたので、純粋なPEOの融解熱を用いた。
この値はブラウンらによつて220.12Jg-1と決定さ
れている（Braun et al.Kolloid Zeit.第215巻、
第10頁、1967年）〕。 所定量（約10〜40mg）のヒドロゲル試料の融解
エンドグラム（furion endograms）を熱分析器
（デユポン社製910型および990型）を用いて２回
描き、各々の融解エンドグラムの下の面積をプラ
ニメーターを用いて測定した。ピークの下の測定
面積の平均値から融解熱を計算した。 水中での重量増加は、重量と厚さ（約1.35±
0.2mm）が既知の試料スライスを蒸留水中に浸漬
し、室温（約20℃）で約24時間放置することによ
つて決定した。スライスを取り出し、水分をテツ
シユを用いて吸取り、秤量した。 実施例２〜37はこれと実質上同じ操作でおこな
つた。触媒としてトシル酸（tosylicacid）（Ｐ−
トルエンスルホン酸）（PTSA）〔フイソンズ社
（Fisons）から一水和物として市販されているも
のを、デーン・スタークトラツプ（Dean＆Stark
trap）を備えたフラスコ内においてトルエン250
cm3と共に乾燥窒素ブリード下で４時間還流して脱
水し、濃縮し、真空下で凍結乾燥したもの〕を用
いるときは、反応成分の全重量の0.35％とした。
PTSAを用いるときは、ヒドロゲルの脆化を防ぐ
ために触媒を溶離させる必要があつた。 表−１において、「B.I.F.」は20時間以内にフ
ラグメントに破壊したことを意味する。 PTSAを用いてヒドロゲルを調製すると結晶化
度が高くなり、約２〜３日間放置すると脆化した
（ヒドロゲルを約−25℃に凍結すると幾分長い時
間が観測された）。脆化した試料は容易に水和せ
ず、崩壊する傾向がみられた。この不利な点は、
調製直後のポリマーを水中に浸漬し、乾燥するこ
とによつて完全に克服された（この作用は触媒を
浸出させるものと考えられる）。FeCl3を用いて
調製したヒドロゲルはこのような挙動を示さなか
つた。 HTとC1の両方の比が増加するにつれて結晶化
は増加し、水の吸水は減少した。過剰のC1の使
用は結晶化度を約56％〜約７％にわたつて変化さ
せ、また水の吸収を約956％〜約103％にわたつて
変化させる特に有用な技術であつた。C1それ自
体がポリマーの架橋密度を変化させることが結果
から明らかである。 実施例 38 本実施例においては、各々７種類のヒドロゲル
から成る２系列の試料を実質上実施例１に記載し
たようにして調製した。これらの試料の組成は次
の通りである。 系列１：PEO（o＝3100）＋HT（1.394）＋C1 （1.化学量論量） （2.9.789％過剰） （3.17.27％過剰） （4.24.03％過剰） （5.57.8％過剰） （6.12.5％過剰） （7.200％過剰） 系列２：PEO（ｎ＝7000）＋HT(2)＋C1 （1.化学量論量） （2.10％過剰） （3.20％過剰） （4.30％過剰） （5.50％過剰） （6.100％過剰） （7.200％過剰） ヒドロゲルの上記２系列の蒸留水（21℃）中で
の膨潤特性は、重量と寸法が既知のヒドロゲルの
小さなスラブ（表−２参照）を蒸留水中に浸漬さ
せることによつて調べた。スラブは浸漬してから
１分後、２分後、３分後、４分後、８分後、10分
後、20分後、30分後、および60分後に取り出し、
水分を吸取り、秤量して再浸漬した。この操作を
平衡に達するまで続行した。 この実験は表−３に示すように選択したヒドロ
ゲルを用いて蒸留水（37℃）中で繰り返した。 この実験は表−４に示すように膨潤剤としてエ
タノールとクロロホルムとの50：50（Ｗ／Ｗ）混
合物（21℃）を用い、選択したヒドロゲルについ
て繰り返した。 実施例 39 本実施例では、実質上実施例１に記載されたよ
うにして６種類の2.5ヒドロゲルスラブを調製し
た。ベンゾカイン〔ビー・デイー・エイチ・ケミ
カルズ社（B.D.H.Chemicals Ltd.）の市販品エ
チル−４−アミノベンゾエート〕をエタノールと
クロロホルム混合物（75：25V／Ｖ）500ml中に
室温（21℃）で添加した。スラブを薬剤溶液（室
温）中に一夜（17時間）膨潤させた（表−５参
照）。 膨潤スラブを取り出し、水分を吸取り、秤量し
た。これらの試料は真空オーブン中で３日間乾燥
させ、未膨潤のポリマーマトリツクス中に含まれ
た薬剤を効果的に除去した。薬剤を含んだ３種類
のスラブ（１，２および３）を蒸留水（37℃）中
で再膨潤させた。スラブは浸漬してから１分後、
２分後、４分後、８分後、10分後、20分後、30分
後、60分後に取り出し、水分を吸取り、秤量し、
再浸漬した。この操作を平衡に達するまで続行し
た。 他の３種類の薬剤含有スラブ（４，５および
６）をガーゼ容器に入れ、ソーレンセン
（Sorensen）緩衝溶液（PH7.5，37℃）1000ml中に
浸漬し、一定の速度で回転させた。薬剤は装置か
ら拡散するので回転によつてバルク緩衝溶液中へ
急速に分散した。緩衝溶液のアリコートを浸漬し
てから３分後、６分後、10分後、20分後、30分
後、60分後に取り出し、UV分光光度計（PERKI
−NELMER 551）を用いて285nmでのUV吸光
度を測定した。吸光度は、種々の既知濃度のベン
ゾカインを含有した緩衝溶液の吸光度を測定する
ことによつて検量した。 この実験を６種類の2.6ヒドロゲルスラブを用
いて繰り返した（表−６参照）。未膨潤のヒドロ
ゲルマトリツクスに含まれたベンゾカインを乾燥
除去した後、６種類のスラブをエタノール／クロ
ロホルムベンゾカイン溶液中で一夜（16時間）再
膨潤させた。充分に膨潤したスラブ（１，２およ
び３）を前述のようにガーゼ容器に入れ、緩衝溶
液に浸漬し、回転させた。アリコートを取り出
し、前述のようにしてUV吸光度を測定した。 この実験は、ベンゾカイン溶液の表示以外は実
質上６種類の2.6ヒドロゲルスラブの場合と同様
にして６種類の2.7ヒドロゲルスラブを用いて繰
り返した（表−７参照）。 この実験はさらに、ベンゾカイン23.64ｇを用
いて６種類の2.6ヒドロゲルスラブについて繰り
返した（表−８参照）。充分膨潤した３種類のス
ラブ（２，３および４）を前述のようにしてガー
ゼ容器に入れ、緩衝溶液中に浸漬し、回転した。
アリコートを取り出し、前述のようにしてUV吸
光度を測定した。他の３種類のスラブ（１，５お
よび６）は真空オーブン中で２日間乾燥させ、前
述のようにしてガーゼ容器内で再膨潤させ、緩衝
溶液中に浸漬させ、回転させた。アリコートを取
り出し、前述のようにしてUV吸光度を測定し
た。放出の1000分後にベール−ランベルの法則
（Beer−Lambert law）に従わなくなつたので分
析を中止した。 実施例38と39の結果を添付図に示す。 第１図および第２図は（時間）1/2の関数とした
ポリマー系列１の膨潤百分率を示す。 第３図はC1過剰の関数としたポリマー系列１
の膨潤百分率を示す。 第４図および第５図は（時間）1/2の関数とした
ポリマー系列２の膨潤百分率を示す。 第６図は（時間）1/2の関数とした表−３のポリ
マーの膨潤百分率を示す。 第７図は表−６の充分に膨潤したポリマーの時
間の関数とした生体外でのベンゾカイン放出速度
を示す。 第８図は表−６の乾燥ポリマーの時間の関数と
した生体外でのベンゾカイン放出速度を示す。 第９図は表−７の充分に膨潤したポリマーの時
間の関数とした生体外でのベンゾカイン放出速度
を示す。
い。 ＸがCOO−基を含む不飽和環式エーテル類は
相当する不飽和アルデヒドのダイマーの緩和な酸
化およびその塩、例えば銀塩のエステル化によつ
て得てもよい。 メタカーボネート類とオキザレート類はそれぞ
れ以下のエステル化： によつて得てもよい。 然しながら、アクロレインテトラマーは市販の
アクロレインから容易に調製され、容易に精製し
得ることおよび本発明を実施する上で満足すべき
ものであることを強調する。 重合可能な不飽和環式エーテル（）は式： 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびＱは前記
と同意義、Ｘは （式中、Ｙは酸素原子または−NR6−基、R6
はR1と同意義、ａは０または１、ｃは０または
１、ｄは０または１である（但しｃ＋ｄは１であ
る））で表わされる〕の化合物を含んでいてもよ
い。 重合可能な不飽和環式エーテル（）はまた相
当する不飽和アルデヒドの少なくとも１個のダイ
マーのアルドール縮合生成物： 特に を含んでいてもよい。 重合可能な不飽和環式エーテル（）は更に少
なくとも一種の不飽和アルデヒドとポリヒドロキ
シ化合物のポリビニルエーテル： 〔式中、R7はｎ−ヒドロキシ化合物のｎ価の
炭化水素またはポリ（オキシ炭化水素）残基を表
わす〕のデイールス、アルダー生成物を含んでも
よい。 重合可能な不飽和環式エ−テル（）は更に化
合物 〔式中、R8はｎ価の非加水分解性架橋残基を
表わす〕を含んでもよい。 上記最後の４種の化合物は容易には加水分解さ
れないハイドロゲルを与える。これらの使用によ
り、所望の加水分解速度を有する本発明ハイドロ
ゲルを提供するための主要な方法を与える。 所望の加水分解安定性はまた他の多くの異なつ
たメカニズムによつても実施し得る。即ち、アク
ロレインテトラマー同族体、例えばメタアクロレ
インテトラーまたはアクロレイン／メタアクロレ
イン混合テトラマーは、R4が大きくなるにつれ
て増加する立体障害を加水分解可能なエステルま
たはアミド官能基Ｘに及ぼし、それによつて誘導
体の安定性を向上させる。モノ、ジおよびポリ−
カルボキシおよびフエノール性ヒドロキシ置換炭
化水素は加水分解し易い誘導体を形成し、その上
に触媒作用のある酸性部分を与える；Ｘおよび
X′（これは同一であつても異なつてもよい）がそ
れぞれCOO−またはCH2OCO−基、およびＺが
置換または非置換のヒドロカルビレン基を表わす
誘導体はまた加水分解を容易にする。さらにまた
１ないしそれ以上のカルボキシまたはヒドロキシ
基を保持する誘導体は比較的高いレベルの水を含
み、それ自体は加水分解を容易にする。 基R1，R2およびR3はそれぞれ置換または非置
換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビロキシ基
を表わす：具体例としては非置換またはハロ置換
C1−C4アルキル、例えばメチルもしくはエチ
ル；非置換C6−C10アリールもしくはアラルキル、
例えばフエニルまたはベンジル；およびオキシ同
族体がある。R4の場合、基の大きさの増加は全
ての加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
に対する立体障害を増大させその結果ハイドロゲ
ルの安定性が向上する。然しながら、製造の容易
性および有用性の点で少なくとも一個、望ましく
は全てのR1，R2およびR4が水素原子であるのが
好ましい。基R3はモノまたはポリ置換エチレン
基、好ましくは非置換エチレン基を表わしてもよ
い。即ちジヒドロ（チア）ピラン誘導体であつて
もよい。 好ましく化合物（）はエーテル類である上記
式の化合物、特にジヒドロピランである。 適当な親水性ホモまたはコポリマー（）は少
なくとも一個の下記モノマー群： (a) （メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミ
ド、非置換またはヒドロキシ置換エチルまたは
プロピル（メタ）アクリレート、または（メ
タ）アクリル酸のポリ（オキシエチレン）エス
テル； (b) ３〜６の環原子を有する置換または非置換の
環式モノまたはポリエーテルまたは３員環を有
する環状イミン、または (c) 置換または非置換のビニルアルコール、アル
デヒド、エーテル、アセタール、ケトン、エス
テル、または置換または非置換のＮ−ビニル異
項環化合物 から誘導される残基を含む。ここで（メタ）アク
リルは“メタクリル”または“アクリル”または
その両方を表わす意味で用いる。 群(b)のモノマー類はエポキシド類、例えば酸化
エチレン、酸化プロピレン、１，２−エポキシブ
タン、２，３−エポキシブタン、グリシジルエー
テル類、Ｎ−（エポキシ置換）異項環化合物、例
えばＮ−（２，３−エポキシプロピル）−ピロリド
ン；エピハロヒドリン類、これ自体は環式エーテ
ル類ではないがそれから誘導可能なホモおよびコ
ポリマー類を与える：具体的にはエピフルオルヒ
ドリン、エピクロルヒドリンおよびエピブロムヒ
ドリン等がある。他の環式モノ−またはポリエー
テル類は酸化トリメチレン（oxetane）、テトラ
ヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラ
ン、ジオキソラン、およびトリオキサン等があ
る。それから誘導されるホモおよびコポリマー類
としては部分的にC1−C4アルキルでエーテル化
されたセルロース類および澱粉類、ウレタンで架
橋されていてもよい。ホモまたはコポリ（アルキ
レンオキシド）または不飽和環式エーテル基、例
えばポリオキシメチレン、ポリエチレングリコー
ル類およびポリプロピレングリコール類およびそ
れらとジカルボン酸（例えばマレイン酸）とのポ
リエステル類等がある。 群(c)におけるモノマー類はメチルおよびエチル
ビニルエーテル、メチルビニルケトン、メタアリ
ルアルコール、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニ
ルカルバゾール、Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ−ビニ
ルオキサゾール、Ｎ−ビニルメチルオキサゾリジ
ン、ビニルホルマール、ビニルブチラール、ビニ
ルメトキシアセタールを包含する。それから誘導
されるホモおよびコポリマー類はポリビニルアセ
テートおよびポリビニルアルコール等を包含す
る。 好ましい親水性ホモまたはコポリマー類は群(b)
モノマー類から誘導され、望ましくは重合した酸
化アルキレン、特に酸化エチレン残基を含む。好
ましくは該親水性ホモまたはコポリマーはホモま
たはコポリ（アルキレンオキシド）、特にコポリ
（エチレンオキシド）である。 官能基に対する数平均分子量の比（以下、当量
（equivalent weight）と云う）が750以上、好ま
しくは1000以上のポリエチレンオキシド残基を有
するホモまたはブロツクコポリ（アルキレンオキ
シド）類が特に好ましい。当量が500から250ない
しそれ以下のものも使用できるが、この様なポリ
マーは膨潤性が低くなる傾向がある。 傷の包帯として使用するためには、ホモまたは
コポリ（アルキレンオキシド）は当量1200〜
1800、好ましくは約1400〜1600のポリエチレンオ
キシド残基を有するものを用いるのが好ましい。
放出調節組成物に使用するには当量1200〜4000な
いしそれ以上、好ましくは約1500〜3000、例えば
2000ないしそれ以上のポリエチレンオキシド残基
を有するホモまたはコポリ（アルキレンオキシ
ド）類を使用するのが好ましい。 特に好ましい親水性ポリマー類（）は前記の
ごとき当量を有するポリ（エチレンオキシド）類
である。 それから調製されるヒドロゲル類は乾燥形態で
は結晶であり、湿潤状態で離液現象（syneresis）
を現わし、その両方の性質が後述するごとく本発
明に有用であることがわかつた。 重合アルキレンオキシド残基を有する親水性ホ
モまたはコポリマー類は便宜的にはアルキレンオ
キシド(a)、例えば酸化エチレンと反応性水素原子
含有化合物(b)、例えば脂肪族または芳香族ヒドロ
キシ、カルボキシ、アミノまたはメルカプト化合
物との付加重合によつて調製する。この化合物は
それ自体、得られる親水性コポリマー中でブロツ
キネス（blockiness）となるポリマーまたはオリ
ゴマーであつてもよく、あるいはホモポリマー
（ここでは唯一種のアルキレンオキシドを重合す
る）またはランダムコポリマ（ここではアルキレ
ンオキシドの混合物を重合する）に導くモノマー
であつてもよい。前者の場合、得られるポリマー
またはオリゴマーはそれ自体ホモまたはコポリマ
（アルキレンオキシド）であつてよい。 化合物(b)は反応性水素含有官能基で２，３，４
またはそれ以上置換されたものを含み、これらは
モノメリツク、オリゴメリツクまたはポリメリツ
クであつてよい。一以上の型の活性水素含有官能
基が水酸基、カルボキシル基、特に水酸基（これ
らの基は好ましいのである）と共に化合物(b)中に
存在していてもよい。脂肪族化合物は特に好まし
い。化合物(b)の混合物を用いてもよい。 ジカルボキシまたはヒドロキシ化合物の例は、
ジカルボン酸類、ジヒドリツクフエノール類、ヒ
ドロキシ酸類およびグリコール類である。望まし
くは炭素数18以下、好ましくは10以下のものであ
る。例えば蓚酸、マロン酸、こはく酸、グルター
ル酸、アジピン酸、１，２−シクロヘキサンジカ
ルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン
酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、フタ
ール酸、イソフタール酸およびテレフタール酸、
４，4′−ジヒドロキシフエニル−２，２−プロパ
ン、レゾルシノール、キノールおよびオルシノー
ル、乳酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、10−ヒドロ
キシデカン酸、12−ヒドロキシオクタデカン酸、
12−ヒドロキシ−シス−９−オクタデカン酸、２
−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、２−ヒ
ドロキシ−２−フエニル（Ｄ）プロピオン酸、ジ
フエニルヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ安息香
酸、３−ヒドロキシ安息香酸、よび４−ヒドロキ
シ安息香酸、グリコール、プロパンジオール類お
よびブタンジオール類等が例示される。グリコー
ル類は最も適しており、特にC2−C6、その中で
もC2−C4グリコール類が好ましい。 ジカルボン酸類、ジヒドリツクフエノール類、
ヒドロキシ酸類とグリコール類の混合物を使用し
てもよい。好ましくはジカルボン酸類、ジヒドリ
ツクフエノール類、ヒドロキシ酸およびグリコー
ル類が直鎖のものである。 ２以上のカルボキシまたはヒドロキシ基によつ
て置換された化合物(b)の例はポリカルボン酸類、
ポリヒドリツクフエノール類、ヒドロキシ酸類お
よびポリヒドリツクアルコール類、望ましくは炭
素数18以下、好ましくは10以下のものである：例
えば脂肪族ポリオール類、例えばグリコール、エ
リスリトール、ペンタエリスリトール、ソルビト
ール、ダルシトール、イノシトール、２−エチル
−２−ヒドロキシ−メチルプロパン−１，３−ジ
オールおよび１，２，６−ヘキサントリオール；
芳香族ポリオール類、例えば１，２，３−トリヒ
ドロキシベンゼン、１，２，４−トリヒドロキシ
ベンゼン、１，３，５−トリヒドロキシベンゼ
ン；アルアリフアテイツクポリオール類；ヒドロ
キシアリフアテイツク、アリサイクリツクおよび
芳香族カルボン酸類等およびクレブス・サイクル
酸、例えばくえん酸、りんご酸、酒石酸、２−ヒ
ドロキシ−３−メチル（Ｄ）こはく酸、アスコル
ビン酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４
−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ
安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、２，
３，４−トリヒドロキシ安息香酸、２，４，５−
トリヒドロキシ安息香酸、２，４，６−トリヒド
ロキシ安息香酸および３，４，５−トリヒドロキ
シ安息香酸等である。 ポリカルボン酸類、ポリヒドリツクフエノール
類、ヒドロキシ酸類およびポリヒドリツクアルコ
ール類の混合物を使用してもよい。好ましくはポ
リカルボン酸類、ポリヒドリツクフエノール類、
ヒドロキシ酸類およびポリヒドリツクアルコール
類が直鎖のものである。 オリゴマーまたはポリマーであつてもよい他の
例は硬いあるいは柔軟なフオーム工業の分野に詳
しい者によく知られた物質、例えばオキシプロピ
ル化トリオール類、テトロール類および庶糖類な
らびにポリエステル類を包含する。然しながら、
一般に低分子量化合物が好ましく、これは高分子
量のものがハイドロゲルの調製をより困難にする
相溶性の問題を与えるからである。 親水性ポリマー類（）は重合アルキレンオキ
シド残基を含むポリマー類であり、典型的には前
述のごとくして調製する。これらは酸化エチレン
に加えて少量の成分を含むのが好ましく、例えば
より大きいアルキレンオキシド、例えば酸化プロ
ピレンまたは酸化ブチレンである。典型的にはこ
の量はコポリマーの20重量％以下、好ましくは10
重量％以下ないしそれより少ない量である。然し
ながらこの様なコポリマーは、ポリ（アルキレン
オキシド）類のうちでもポリ（エチレンオキシ
ド）が本発明に特有の価値をもたらす親水性によ
つて生ずる独特の性質を有しているのでそれ程興
味のあるものではない。従つて本発明の好ましい
見地からはこの親水性ポリマーは(a)酸化エチレン
と(b)脂肪族または芳香族ヒドロキシ、カルボキ
シ、アミノまたはメルカプト化合物との反応生成
物であるポリ（エチレンオキシド）である。 １ないしそれ以上の化合物（）は１またはそ
れ以上の化合物（）と重合してもよい。 重合可能な環式エーテル（）と親水性ホモま
たはコポリマー（）を重合してヒドロゲルを形
成する。通常、しかし必らずしも必要ではないが
（）と（）は化学的に架橋させてヒドロゲル
を形成する。またそれに代えて、これらを重合さ
せて直鎖の高分子量物質を得、次いでこれを別の
重合し得る系中に分散させ、その後この系を重合
して該高分子量物質を絡んだネツトワーク中に捕
えてもよく、あるいはそれらを重合して疎水性ブ
ロツクを有するコポリマーを形成して両親媒性の
物質を得てもよい。しかしながら化学的架橋を生
ずるのが好ましい。 化学的架橋はカチオン重合に関与し得る少なく
とも３個の基を含む化合物をハイドロゲル中に導
入することにより行なつてもよい。好ましくは化
学的架橋は２より多い活性水素原子を有する化合
物をハイドロゲル中に導入することにより行なつ
てもよい。この様な化合物はトリ、テトラまたは
より高度の置換された脂肪族または芳香族ヒドロ
キシル、カルボキシル、アミドまたはメルカプト
化合物を包含する。これらは２より多い活性水素
原子を有する上記化合物(b)のいずれであつてもよ
い。この架橋化合物を化合物(b)として利用しホモ
またはコ（ポリアルキレンオキシド）を形成させ
ることは可能である。これに代えて、この架橋化
合物を重合混合物中に導入してもよい。 化学的架橋を２より多い重合可能な不飽和環式
エーテル基を有する化合物をハイドロゲル中に導
入することによつて達成してもよい。この様な化
合物の例は化学量論的量の非置換のアクロレイン
テトラマーまたはトリ、テトラまたはそれ以上の
置換された脂肪族または芳香族ヒドロキシル、カ
ルボキシル、アミノまたはメルカプト化合物で置
換されたアクロレインテトラマー；例えばアクロ
レインテトラマーをグリセロールのごときポリヒ
ドリツクアルコールでエステル交換して得られる
生成物等を含む。 ハイドロゲルはまた前述したアルドール縮合生
成物の場合のごとく、１個の重合可能な不飽和環
式エーテル基および２個の反応性水素原子または
２個の重合可能な不飽和環式エーテル基および１
個の反応性水素原子を含む化合物で化学的に架橋
してもよい。 ハイドロゲルへの化学量論的過剰量の成分
（）の導入はまた化学的架橋を達成する。 架橋剤の混合物を使用してもよい。 加水分解可能なハイドロゲルは少なくとも一種
の重合可能な不飽和環式エーテル（）と少なく
とも一種の親水性ホモまたはコポリマー（）と
を少なくとも一種の架橋剤および所要により酸触
媒の存在下にカチオン重合して調製してもよい。 有利には重合は昇温下、例えば50〜120℃、好
ましくは60〜100℃、特に70〜90℃で行なう。周
囲圧または自然圧（autogenous pressure）を使
用してもよい。 好適な酸触媒はブンステツドおよびルイス酸の
両方を含む。前者は重合条件下ではレドクス試薬
ではない強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（tosylic acid）、ブロシル酸
（brosylic acid）およびそのメタノール付加物お
よび三フツ化硼素、三塩化硼素、三臭化硼素、三
塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化
ガリウム、四塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化
亜鉛および塩化第二鉄等であり、塩化第二鉄が好
ましい。重合混合物の0.01〜２重量％、好ましく
は0.04〜１重量％使用する。 成分（）：（）のモル比は広範囲にわたつて
変えてもよい。しかしながら、本発明の好ましい
態様にあつては不飽和環式エーテルが化学量論的
に要請される量より過剰、典型的には５〜1000重
量％、好ましくは10〜500重量％、特に20〜100重
量％過剰であるのが好ましい。驚くべきことに
は、その場合には不飽和環式エーテルがそれ自体
で重合するのみならず、得られたポリマーの全相
分離（gross phase separation）を生じないこ
と、即ちこの系はむしろ均一であり、コロイド領
域が形成されてハイドロゲルを強化し、物理的強
度の著るしく高い放出調節組成物を与えることが
わかつた。 このことは放出調節組成物に使用されるであろ
うようなフイルムまたはより大きい塊に成形する
ハイドロゲルの場合には特に重要である。もし、
当量1200から1800のポリエチレンオキシド残基を
含むポリマーから化学量論的量の反応試剤を用い
て上記物質を作ると得られたヒドロゲルは通常、
乾燥および膨潤いずれの状態でも弱くなるであろ
う。これは傷の包帯用の細粉生成物を得るのに便
利である。他の生成物にとつて、該生成物が取扱
いおよび膨潤に耐えて（例えば活性物質を担持し
放出すること）、過剰、好ましくは実質的に過剰
の成分（）を確保することが特に望ましい。 この様なハイドロゲルの毒性は非常に低く、外
からの（adventitious）水分の存在によつて形成
されるときガスを発生せず、従つて薄いフイルム
および鋳造物が望ましくない気泡なしに容易に調
製される。また物理的性質に変化をもたらさない
反応剤の比率の実質的な許容度が広い。 加えて、（）とカチオン的に重合し得る他の
化合物を典型的にはハイドロゲルの30重量％を越
えない量、好ましくは20重量％以下重量混合物中
に導入してもよい。具体例は (a)′ 直鎖モノおよびポリビニルエーテ類、但し
これらはヒドロゲルに急速に加水分解する性質
を与える傾向がある。 (b)′ 少なくとも一種の３または４−員オキサま
たはチア−置換環、例えばモノまたはポリエポ
キシド類 (c)′ ４−員環を有するラクトン類 (d)′ マレイン酸無水物を包含する環式脂肪族無
水物類 (e)′ 脂肪族アルデヒド類 (f)′ フルフラールおよびフルフラールアルコー
ル (g)′ モノおよびポリビニル芳香族炭化水素類例
えばスチレン、アルキルスチレンおよびジビニ
ルベンゼン 等がある。 これらの化合物の全ては顕微鏡的相分離により
強化組成物を提供し得る。この様な化合物の混合
物を使用してもよい。 本明細書において、用語「ハイドロゲル」は水
性媒体によつて膨潤するポリマーを意味し、未膨
潤、乾燥状態、膨潤または湿潤状態のいずれのポ
リマーについても用いられる。 乾燥ハイドロゲルは結晶性を示してもよく、前
述のごとく、これは親水性ポリマー（）が当量
1000以上、好ましくは2000以上のポリ（エチレン
オキシド）を含む場合である。このハイドロゲル
類中の微結晶の存在は上記のことに加えて、乾燥
ハイドロゲルまたは膨潤ハイドロゲルの強度によ
り重要な貢献をする。 本発明のハイドロゲルは望ましくは−120℃か
ら＋15℃のガラス転位温度を有し、乾燥時＋10℃
から＋60℃の微結晶融点を有する。 本発明ハイドロゲルは支持されたあるいは支持
されていないフイルムとして使用してもよい。前
者の場合、支持体は例えばナイロン等の連続し
た、好ましくは透明の裏張り材またはメツシユで
あつてよく、そのまわりでハイドロゲルを重合す
る。顕微鏡的相分離によつて強化したハイドロゲ
ルの場合は特にフイルムを支持しなくてもよい。 ハイドロゲルはまた繊維として紡ぎ織布に織つ
てもよい。 最後におよび最も好ましくはハイドロゲルは粉
末として使用してもよい。この粉末は我々の英国
特許出願第8138713号に開示されているごとく重
合においてそれなりに形成してもよくあるいは同
英国特許出願第8118087号に記載するごとく形成
後に粉砕してもよい。 本発明の別の特徴は活性物質、特に生物学的に
活性な物質例えば薬物（medication system）を
含む放出調節組成物およびここに記載のハイドロ
ゲルを含むキヤリヤーを提供する。 薬物とは予防または治療のためにインビボに供
給されるのが望ましい全ての生理学的に活性な物
質を意味する。 本発明は活性物質の製剤に広い適用性を有し、
特に、限定的ではないが、一定の速度で生物学的
に活性な物質を放出し得る製剤に適用し得る。本
発明の支持された放出組成物に導入してもよい生
物学的に活性な物質の群の例は香料、医薬、静菌
剤、香味料、薬物、制菌剤、ウイルス撲滅剤、ま
た殺虫剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼虫撲
滅剤などの虫撲滅剤、そして除草剤、殺菌剤、殺
藻剤、局所薬あるいは皮膚病治療薬、海洋生物付
着防止剤、酵素のような蛋白質、ペプチド、微生
物、植物水性培養塩分（plant hydroculture
salts）、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金属配
合物（veterinary trace metal formulations）、
さらに他の農業用成長促進剤（たとえば抗貧血
薬、同化ステロイドなど）等である。 特に興味ある本発明組成物は生物学的活性物質
として少なくとも一種の医薬を含むものである。 従つて、本発明組成物は獣医を含む医学、外
科、コンテツクツ（contexts）、園芸および農業
ならびにこれらの領域外のものに広く適用するこ
とがわかる。 この活性物質はしばしばある程度の水溶性を有
するが、水溶性である必要はない； 必要な全てのことは活性物質がそれを加水分解
可能なハイドロゲルキヤリヤー中に導入する際、
このキヤリヤーを膨潤するために使用する水また
は有機溶剤に本発明放出調節組成物に必要な濃度
に相当する量溶解することである。 本発明の放出調節組成物中に用いてもよい典型
的な例は プロスタグランジンのような堕胎薬、催眠薬、
鎮静剤、トランキライザー、下熱薬、抗炎症薬、
抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮嗽薬、抗痙攣薬、筋弛緩
剤抗腫瘍剤（例えば悪性腫瘍を治療する薬物）、
局所麻酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所ある
いは皮膚病治療薬、利尿薬（例えばヨウ化カリウ
ムのようにカリウムを含む薬物）、精神病治療薬
（例えば躁うつ病治療に用いるリチウム含有製剤、
あるいは精神分裂病に用いるプロスタグランジン
含有製剤）、抗痙攣薬、抗潰瘍薬、抗菌剤を含め
て病原体伝染治療用の種々の物質を含有する製剤
（例えば子宮薬（metronidazole）、駆虫薬そして
他の殺菌剤）、抗マラリア剤、心臓血管用製剤、
ホルモン含有製剤（例えば男性ホルモン
（androgen）、発情ホルモン（estrogen）そして
黄体ホルモン（progesterone）を含む製剤）、女
性ホルモンのような明白なステロイド、交感神経
興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤、種々
のタイプの効果を示す酵素を含有する製剤（例え
ばキモトリプシンを含む製剤）、鎮痛剤含有製剤
（例えばアスピリン）、また線虫撲滅剤や他の獣医
学用製剤を含み、その他の多くのタイプの効果を
示す薬品がある。 本発明放出調節組成物は活性物質として少なく
とも一種の天然または合成ステロイド性ホルモン
例えばエストロゲンまたはプロゲストゲンを適当
に含む避妊用組成物として使用してもよい。好ま
しいプロゲストゲン類は天然プロゲステロンおよ
び合成同族体、例えば11−デヒドロプロゲステロ
ン、デラルチン、21−フルオロ−17−アセトキシ
−６−メチルプロゲステロン、酢酸メドロキシプ
ロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロル
マジノン、エチステロン、ジメチステロン、Ａ−
ノルプロゲステロン、19−ノルプロゲステロン、
21−ノルプロゲステロン、ノルメタンドロン、ノ
ルエチノドレル、ノルエチンドロンとその酢酸
塩、DL−およびＤ−ノルジエストレル、ノルジ
エストリエノン、二酢酸エチノジオール、リンス
トレノール、エチニルエストラジオール、リトロ
プロゲステロン、ダイドロゲステロン、ノルバイ
ノドレル、酢酸キングエストラノール、ノルエチ
ステロンとその酢酸塩及びエナンチル酸塩、酢酸
アナゲステロン、メドロゲストン、クロマゲスト
ン、アリルエストレノール及びアリルシンゲスト
ール、があげられるがプロゲステロンが好まし
い。 発情ホルモン（エストロゲン）としては、天然
のβ−エストラジオール、及びその合成類似物
（主としてエチニルエストラジオールあるいはメ
ストラノールなど）（β−エストラジオールの方
がより好ましいが）などが適当にあげられる。 本発明の放出調節組成物は糖尿病、悪性貧血の
処置にも有用であり、ここでは例えばインシユリ
ンおよびコバラミンの放出の調節にそれぞれ利用
してもよい。 さらに本発明の放出調節組成物は熱帯性疾病、
例えばマラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫症
の予防および治療に特に適している。本発明によ
る放出組成物中の生物活性物質、あるいは他の熱
帯性疾病の処理に使用し得る薬剤の例としてはキ
ニン、スルホンアミド類、リフアムシン、クロフ
アジミン、チアンブトシン、クロルフエニル誘導
体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタ
ミン、スルフアジアジン、トリメトプリム、キノ
リン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、ペン
タキン、プリマキンおよびアモジキン、パラロサ
ニリン、スルフアメチゾール、キナクリン、ダプ
ソン、ソジウムスルホキソン、スルフエトロン、
ソジウム・ヒドノカルペイトおよび大風子酸ナト
リウム等がある。特に有効な薬剤はシログアニ
ル、ピリメタミンおよびスルフアジアジンであ
る。 本発明の放出調節組成物は獣医術への適用にも
適している。例えば通常の抗菌活性のための、お
よび仔牛のアナプラズマ感染病の処置用抗菌剤の
調製；外部寄生体、例えば節足動物、発育の停止
した幼虫段階のネマトーダ、ラングウオーム
（lungworms）、一般のストロンギルス類を含む
外部寄生体および白蟻類の両方に対して広範囲の
活性を提供するための調製：これらはアベルメク
チン類を含んでいてもよい；トレモトーデ
（tremotode）、セストーデおよび回虫
（roundwarm）感染に対する活性の提供用調製：
これらはアモスカネートおよびプラジカンテルを
含んでいてもよい；仔牛中のタイレリアに対す活
性の提供用調製：これはメノクトンのごとき生物
学的に活性なナフトキノン類を含んでいてもよ
い；仔牛、馬および犬のバベシオシスに対する活
性提供用調製：これはベレニル、アミドカーブお
よびジアンプロンを含んでもよい；羊および仔羊
の肝吸虫類およびヘモンカン（Haemonchus）種
に対する活性の提供用調剤：これはクロサンテル
を含んでもよい；が包含される。 この活性物質は分散状態でこれと共にキヤリヤ
ー中に混合してもよいが、より好ましくはこれを
適当な物理的形状に成型した後、キヤリヤー中に
導入する。従つて通常の生物学的に活性な物質の
導入法は適当な物理的形状でキヤリヤーを溶液
（水性であつてもよい）を用いて膨潤することで
ある。しかしながら、特により容易に加水分解す
るキヤリヤーでは有機の膨潤剤を用いるのが好ま
しい。有機膨潤剤の使用はしばしば活性物質を溶
解するためにも必要である。さらにこれらは水性
媒体を越える膨潤性を備えることもできる。ある
場合には、完全に非水性の有機溶剤、例えばクロ
ロホルム、エタノール／クロロホルム、テトラヒ
ドロナフタレン、ニトロベンゼン、安息香酸メチ
ル、ブチロラクトンまたはベンジルアルコールを
用いてもよい。膨潤および活性物質の吸収後、放
出調節組成物を乾燥し溶剤を除去するか、あるい
は膨潤状態で使用してもよい。膨潤工程、特に許
容されたもとの容積に対する膨潤比は、それが使
用前乾燥されたとしても、インビボにおける放出
組成物のその後の挙動に極めて重要な影響を有す
る。従つて、好ましくは生物学的には活性な物質
の導入中の膨潤の程度はもとの乾燥容積100部当
り150〜700部、特に200〜500部である。 前述のごとく、使用するキヤリヤーはハイドロ
ゲルであつて、これは初期乾燥状態であるいは初
期膨潤状態で使用してもよく、それぞれの場合で
放出のモードは異なる。乾燥結晶ゲルは膨潤時に
おけるゴム状ゲルが一般には有しない特殊な性質
を有する。例えば体液によるゲルのシリンダー状
ペツサリーから膨潤またはゴム状の外殻を結晶物
質の周囲に形成させる。これはある特殊な利益を
もたらす。まずゴム状ゲルで通常見られるかなり
急速な指数またはt-1/2の減少に比べ、長期間にわ
たつて非常に均一な物質の放出が一般に達成され
る。さらに活性物質が優れた水溶性と比較的小さ
い分子量を有しているときは放出のパターンが純
粋な（entire）放出組成物の性質よりむしろキヤ
リヤーの性質によつて非常に大きくコントロール
され、その結果、特定の放出速度を得るための放
出組成物の調剤はかなり単純化し得る。低い水溶
性および／または高い分子量の活性物質の場合に
は放出は個々の物質により依存するであろう。 しかしながら、驚くべきことに、本発明の完全
に膨潤したハイドロゲルは活性物質の初期大放出
の後に均一な放出を与えることがわかつた。この
ことは多くの薬物就中、高い治療指数の薬剤にお
いて高い利益がある。 湿潤ゲルは活性物質を貯蔵する温度からその上
昇の結果生ずるインビボでのプラスの作用により
放出組成物から活性物質を排出することにより、
およびその結果としてのキヤリヤーからの放出溶
剤および活性物質の離液によつて機能を果しても
よい。このことはキヤリヤーを使用する温度以下
の温度での活性物質の導入および放出調節組成物
の貯蔵を必要とするものと解される。この様に活
性物質が医薬用であるとき、キヤリーは便宜的に
は20℃ないしそれ以下、例えば０℃ないし−19℃
の温度で所望程度の活性物質の吸収および膨潤を
達成する医薬溶液で処理してもよい。その様に形
成された放出組成物の患者への投与はその温度を
体温まで高め（人間では約37℃）、次いでポリマ
ーの収縮で溶剤および活性物質の排出を生ずる。
膨潤ゲルの安定性に関して遭遇するいかなる場合
でも、使用前短時間に膨潤を達成することが可能
である。 本発明はさらにある温度で活性物質を含む液状
媒体でキヤリヤーを膨潤することにより該キヤリ
ヤーに活性物質を導入し、次いで、第二のより高
い温度環境下で膨潤キヤリヤーを利用して、該膨
潤ポリマーから活性物質と液状媒体の排出を生じ
させる方法に関する。さらに本発明は人または動
物の患者に生物学的に活性な物質とキヤリヤーと
を含む組成物（該組成物は結晶および／または膨
潤型である）を投与することを特徴とする。 活性物質の物理的形態を含めて、キヤリヤー中
に生物学的に活性な物質を導入するために使用す
る方法の詳細な態様は所望の放出特性を得ると云
う観点から適当に選択すればよい。第１の目標は
適当な時間内に調節した放出を達成することであ
り、便宜的には活性物質の大部分、例えば80％な
いし90％が達せられることである。実質上一定の
割合での放出、即ちほぼ直線状の放出はある場合
には適当な目標であり、平板状または平坦なシー
トのとき、本発明ハイドロゲルによりかなりの程
度まで達成される。 しかしながら通常でない放出プロフアイルは開
放キヤビテイー、例えば一ないしそれ以上の孔や
窪みを有する中空シリンダーまたはスラブを有す
るキヤリヤーを使用することにより得てもよい。
この様な重合体キヤリヤーの放出プロフアイルは
経時的に最大価を通ることがわかつた。この様な
幾何学的放出調節プロフアイルは改良放出プロフ
アイルを得および調節する他の非常に有用な手段
を提供する。 しかしながら、他に、本発明に用いられる好ま
しいキヤリヤーは高膨潤領域においてできるだけ
長時間にわたつてほぼ直線状の放出速度を維持す
る助けとなる挙動を示すことがわかつた。即ち、
驚くべきことにこのキヤリヤーは、一度約10倍の
フアクターで膨潤すると、典型的には約９倍の膨
潤レベルに自然収縮することがわかつた。使用中
乾燥キヤリヤーを膨潤するかあるいは湿潤キヤリ
ヤーがさらに膨潤するため、活性物質の放出速度
が丁度低下し始めるとき、それによりその速度を
しり押しする。 さらにハイドロゲルの加水分解は直線状放出速
度の持続性または加水分解が急速に行なわれると
きは放出速度における初期最大値に貢献するであ
ろう活性物質の放出の増加をもたらす。 本発明組成物の医療への利用のある分野、例え
ばホルモン、種々の条件での処理および予防用薬
剤、例えば病原性微生物に対する活性を有する物
質は特に該活性物質の膣または直腸投与に特に適
しており、ペツサリーはこの様な用途に特に望ま
しい。しかしながら組成物は体の他の部分の局所
投与、例えば口腔、眼の病気、例えば緑内障に使
用してもよい。この組成物はまた経口投与または
治療、あるいは皮膚によつて吸収される薬剤を放
出するための局部パツチおよび注入
（implantarion）によつて使用するために利点が
ある。 湿潤ポリマー・キヤリヤーからの放出モードは
ある種の特別の用途に用いてもよいことを意味し
ている。例えば薬剤を毎日少量体内に放出する必
要のある病気の治療等である。人の体温は一日を
通して変化しており、一般にサイクルを形成して
いる。ポリマーの膨潤の程度は温度に依存してい
るのでその中に吸収された適当な薬剤の溶液を有
する膨潤ポリマーのキヤリヤーを体に植えつけて
もよい。ポリマーは体温の変動に応答して収縮し
たり、膨潤したりする。収縮期間中、即ち洗浄温
度期間中、吸収した薬剤の増加部分はポリマーの
キヤリヤーから血液流中に放出され、薬剤の毎日
のサイクル投与を提供する。 本発明の放出調節組成物中に導入される活性物
質の濃度は非常に高くから低い範囲をとり得る。
従つて、もし例えば1000pph以上にポリマーを膨
潤するｍ−クレゾールのごとき液状の生物学的に
活性な物質をポリマーを膨潤するために使用する
ときは活性物質は放出組成物の90重量％以上含む
ことができる。1000pphに膨潤し、25％の薬剤を
含む液体は乾燥ポリマー中に70％以上の薬剤を残
し得る。30〜70％の薬剤を含ますことはごく普通
になし得ることであり、さらに低い装填、例えば
1.0〜0.5％も容易に達成し得る。 高度のポリマー膨潤（これは可能である）と自
然な体温サイクルで生ずる温度の微かな相異は少
量の薬剤が長時間にわたつて毎日体内に放出され
ることを可能にし、従つてこのことは例えば水溶
性の低い長期作用型避妊薬等の領域で興味深い。 湿潤ポリマーの別の応用は医薬分野外にもあ
る。一つの農業用用途は貯蔵牧草の醗酵の抑制に
ある。この醗酵は高温で促進されるので、上昇温
度で活性化される抑制剤が望まれる。もし活性物
質として醗酵抑制剤を含む膨潤ポリエチレンオキ
シドを周囲温度が低い時に貯蔵牧草中に注入する
と、温度の上昇はポリマーを収縮させて抑制剤を
放出し貯蔵牧草の醗酵を防止また抑制する。 ポリマーの膨潤の温度依存性はまた微量成分や
必須成育成分が年または日をもとにして土壌中に
放出されるのを可能にし、夏の温度の上昇につれ
て、膨潤ポリエチレンオキシドに、吸収された微
量成分や生育成分溶液を放出させる。従つて本発
明組成物での土壌の処理は非離液機構で生ずる放
出の程度にもよるが数年にわたつて有効である。 本発明組成物の他の用途は昼の温度の上昇の結
果として抗スライム剤（または殺藻剤）の適用に
よるスイミング・プールの藻のごときスライムの
形成の防止、および貯蔵重合性モノマー中の温度
の上昇に応答する重合抑制剤の放出による重合の
抑制等がある。これらの場合、膨潤ポリエチレン
オキサイド中に吸収された活性物質はそれぞれ抗
スライム剤（または殺藻剤）および重合抑制剤で
ある。本発明の放出調節組成物は乾燥状態で結晶
マトリツクス中への導入により位置的に不安定な
化合物の貯蔵安定性におよぼす効果に関しても重
要である。 活性物質の形成において本発明に使用される重
合キヤリヤーの一般的な利点を、本目的のために
当該技術分野において記載されている他のポリマ
ー類と比較して以下に要約する。このポリマーは
非直線状で、架橋した、本質的に水および有機溶
剤に不溶性である高当量系（high equivalent
weight systems）であり、水および非水系溶剤
の両方で高度の膨潤性を示し、乾燥および湿潤型
両方で強靱な物質を形成する（但し後者の場合、
より小さい範囲になる）。重合キヤリヤーはまた
乾燥ゲル中に存在する結晶化度または湿潤ポリマ
ーで得られる離液効果のいずれかで抑制される好
ましい放出プロフアイルを示す。 従つて本発明はさらに活性物質およびそのため
の重合キヤリヤーを含む放出調節組成物を含み、
該キヤリヤーはポリエチレンオキシドを含み、乾
燥形態で適度の結晶化度を有し湿潤状態で離液を
示すことが理解されるであろう。上で使用される
用語「離液」は100℃よりも０℃における方が水
性媒体中で実質的に大きい膨潤を行なう性質を意
味している。結晶化度は乾燥型の正確な切断を行
なう助けとなる。 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例 １〜37 ヘキサン−１，２，６−トリオール（HT）
〔アルドリツチ社（Aldrich Chem.Co.）市販品を
室温で24時間真空乾燥したもの〕2.443ｇを、触
媒としての無水塩化第二鉄（アルドリツチ社の市
販品をコールドフインガーコンデンサー内で昇華
させることによつてさらに精製したもの）0.5349
ｇとビーカー内で混合した。混合物を90℃で15分
間放置し、数平均分子量3100のポリエチレンオキ
シド（PEO）〔ハイゼ社（Hythe Chemicals
Ltd.）の市販品を乾燥窒素パージ下、真空で４〜
５時間乾燥したもの〕40ｇを加え、攪拌混合し、
混合物を90℃で15分間放置した。蒸留したアクロ
レインテトラマー（C1）〔カナデイアン・インダ
ストリーズ社（Canadian Industries Ltd.）の提
供品〕を添加して５分間攪拌した。アクロレイン
テトラマーは窒素気流中での減圧下で３回蒸留し
た。最後の蒸留においては、最初の留分（10％）
と最後の留分（20％）を除き、中間の留分（沸点
78〜80℃）を不活性雰囲気下に捕集し、使用する
までガラスアンプルに封じ込んだ。混合物は予熱
したポリプロピレン製モールド内に注ぎ込み、排
気フアンを備えた通気室内において90℃で4.5時
間保持することによつて硬化させた。 塩化第二鉄触媒の使用量は反応成分の全重量の
0.1％とした。ヘキサントリオールの使用量はポ
リエチレンオキシドの1.394モル当量とした。使
用したアクロレインテトラマーは24％過剰とし
た。 モールドをオーブンから取り出し、室温まで冷
却した。ヒドロゲルをモールドから取り出し、ス
ライスを切り取り、結晶化度と水中での重量増加
を測定した。（より弾性のヒドロゲルはモールド
から取り出す前に−25℃で約２時間冷却した。） 結晶化度は融解熱の測定から決定した（ポリマ
ーの融解熱は結晶化度に比例する）。ヒドロゲル
の融解熱は微結晶を融解するのに必要な熱を測定
することによつて決定し、結晶化度（％）は、完
全な結晶性試料から得られた値に対するこの値の
比から計算した。〔完全な結晶性試料は入手でき
なかつたので、純粋なPEOの融解熱を用いた。
この値はブラウンらによつて220.12Jg-1と決定さ
れている（Braun et al.Kolloid Zeit.第215巻、
第10頁、1967年）〕。 所定量（約10〜40mg）のヒドロゲル試料の融解
エンドグラム（furion endograms）を熱分析器
（デユポン社製910型および990型）を用いて２回
描き、各々の融解エンドグラムの下の面積をプラ
ニメーターを用いて測定した。ピークの下の測定
面積の平均値から融解熱を計算した。 水中での重量増加は、重量と厚さ（約1.35±
0.2mm）が既知の試料スライスを蒸留水中に浸漬
し、室温（約20℃）で約24時間放置することによ
つて決定した。スライスを取り出し、水分をテツ
シユを用いて吸取り、秤量した。 実施例２〜37はこれと実質上同じ操作でおこな
つた。触媒としてトシル酸（tosylicacid）（Ｐ−
トルエンスルホン酸）（PTSA）〔フイソンズ社
（Fisons）から一水和物として市販されているも
のを、デーン・スタークトラツプ（Dean＆Stark
trap）を備えたフラスコ内においてトルエン250
cm3と共に乾燥窒素ブリード下で４時間還流して脱
水し、濃縮し、真空下で凍結乾燥したもの〕を用
いるときは、反応成分の全重量の0.35％とした。
PTSAを用いるときは、ヒドロゲルの脆化を防ぐ
ために触媒を溶離させる必要があつた。 表−１において、「B.I.F.」は20時間以内にフ
ラグメントに破壊したことを意味する。 PTSAを用いてヒドロゲルを調製すると結晶化
度が高くなり、約２〜３日間放置すると脆化した
（ヒドロゲルを約−25℃に凍結すると幾分長い時
間が観測された）。脆化した試料は容易に水和せ
ず、崩壊する傾向がみられた。この不利な点は、
調製直後のポリマーを水中に浸漬し、乾燥するこ
とによつて完全に克服された（この作用は触媒を
浸出させるものと考えられる）。FeCl3を用いて
調製したヒドロゲルはこのような挙動を示さなか
つた。 HTとC1の両方の比が増加するにつれて結晶化
は増加し、水の吸水は減少した。過剰のC1の使
用は結晶化度を約56％〜約７％にわたつて変化さ
せ、また水の吸収を約956％〜約103％にわたつて
変化させる特に有用な技術であつた。C1それ自
体がポリマーの架橋密度を変化させることが結果
から明らかである。 実施例 38 本実施例においては、各々７種類のヒドロゲル
から成る２系列の試料を実質上実施例１に記載し
たようにして調製した。これらの試料の組成は次
の通りである。 系列１：PEO（o＝3100）＋HT（1.394）＋C1 （1.化学量論量） （2.9.789％過剰） （3.17.27％過剰） （4.24.03％過剰） （5.57.8％過剰） （6.12.5％過剰） （7.200％過剰） 系列２：PEO（ｎ＝7000）＋HT(2)＋C1 （1.化学量論量） （2.10％過剰） （3.20％過剰） （4.30％過剰） （5.50％過剰） （6.100％過剰） （7.200％過剰） ヒドロゲルの上記２系列の蒸留水（21℃）中で
の膨潤特性は、重量と寸法が既知のヒドロゲルの
小さなスラブ（表−２参照）を蒸留水中に浸漬さ
せることによつて調べた。スラブは浸漬してから
１分後、２分後、３分後、４分後、８分後、10分
後、20分後、30分後、および60分後に取り出し、
水分を吸取り、秤量して再浸漬した。この操作を
平衡に達するまで続行した。 この実験は表−３に示すように選択したヒドロ
ゲルを用いて蒸留水（37℃）中で繰り返した。 この実験は表−４に示すように膨潤剤としてエ
タノールとクロロホルムとの50：50（Ｗ／Ｗ）混
合物（21℃）を用い、選択したヒドロゲルについ
て繰り返した。 実施例 39 本実施例では、実質上実施例１に記載されたよ
うにして６種類の2.5ヒドロゲルスラブを調製し
た。ベンゾカイン〔ビー・デイー・エイチ・ケミ
カルズ社（B.D.H.Chemicals Ltd.）の市販品エ
チル−４−アミノベンゾエート〕をエタノールと
クロロホルム混合物（75：25V／Ｖ）500ml中に
室温（21℃）で添加した。スラブを薬剤溶液（室
温）中に一夜（17時間）膨潤させた（表−５参
照）。 膨潤スラブを取り出し、水分を吸取り、秤量し
た。これらの試料は真空オーブン中で３日間乾燥
させ、未膨潤のポリマーマトリツクス中に含まれ
た薬剤を効果的に除去した。薬剤を含んだ３種類
のスラブ（１，２および３）を蒸留水（37℃）中
で再膨潤させた。スラブは浸漬してから１分後、
２分後、４分後、８分後、10分後、20分後、30分
後、60分後に取り出し、水分を吸取り、秤量し、
再浸漬した。この操作を平衡に達するまで続行し
た。 他の３種類の薬剤含有スラブ（４，５および
６）をガーゼ容器に入れ、ソーレンセン
（Sorensen）緩衝溶液（PH7.5，37℃）1000ml中に
浸漬し、一定の速度で回転させた。薬剤は装置か
ら拡散するので回転によつてバルク緩衝溶液中へ
急速に分散した。緩衝溶液のアリコートを浸漬し
てから３分後、６分後、10分後、20分後、30分
後、60分後に取り出し、UV分光光度計（PERKI
−NELMER 551）を用いて285nmでのUV吸光
度を測定した。吸光度は、種々の既知濃度のベン
ゾカインを含有した緩衝溶液の吸光度を測定する
ことによつて検量した。 この実験を６種類の2.6ヒドロゲルスラブを用
いて繰り返した（表−６参照）。未膨潤のヒドロ
ゲルマトリツクスに含まれたベンゾカインを乾燥
除去した後、６種類のスラブをエタノール／クロ
ロホルムベンゾカイン溶液中で一夜（16時間）再
膨潤させた。充分に膨潤したスラブ（１，２およ
び３）を前述のようにガーゼ容器に入れ、緩衝溶
液に浸漬し、回転させた。アリコートを取り出
し、前述のようにしてUV吸光度を測定した。 この実験は、ベンゾカイン溶液の表示以外は実
質上６種類の2.6ヒドロゲルスラブの場合と同様
にして６種類の2.7ヒドロゲルスラブを用いて繰
り返した（表−７参照）。 この実験はさらに、ベンゾカイン23.64ｇを用
いて６種類の2.6ヒドロゲルスラブについて繰り
返した（表−８参照）。充分膨潤した３種類のス
ラブ（２，３および４）を前述のようにしてガー
ゼ容器に入れ、緩衝溶液中に浸漬し、回転した。
アリコートを取り出し、前述のようにしてUV吸
光度を測定した。他の３種類のスラブ（１，５お
よび６）は真空オーブン中で２日間乾燥させ、前
述のようにしてガーゼ容器内で再膨潤させ、緩衝
溶液中に浸漬させ、回転させた。アリコートを取
り出し、前述のようにしてUV吸光度を測定し
た。放出の1000分後にベール−ランベルの法則
（Beer−Lambert law）に従わなくなつたので分
析を中止した。 実施例38と39の結果を添付図に示す。 第１図および第２図は（時間）1/2の関数とした
ポリマー系列１の膨潤百分率を示す。 第３図はC1過剰の関数としたポリマー系列１
の膨潤百分率を示す。 第４図および第５図は（時間）1/2の関数とした
ポリマー系列２の膨潤百分率を示す。 第６図は（時間）1/2の関数とした表−３のポリ
マーの膨潤百分率を示す。 第７図は表−６の充分に膨潤したポリマーの時
間の関数とした生体外でのベンゾカイン放出速度
を示す。 第８図は表−６の乾燥ポリマーの時間の関数と
した生体外でのベンゾカイン放出速度を示す。 第９図は表−７の充分に膨潤したポリマーの時
間の関数とした生体外でのベンゾカイン放出速度
を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
第１図および第２図は（時間）1/2の関数とした
ポリマー系列１の膨潤百分率を示す。第３図は
C1過剰の関数としたポリマー系列１の膨潤百分
率を示す。第４図および第５図は（時間）1/2の関
数としたポリマー系列２の膨潤百分率を示す。第
６図は（時間）1/2の関数とした表−３のポリマー
の膨潤百分率を示す。第７図は表−６の充分に膨
潤したポリマーの時間の関数とした生体外でのベ
ンゾカイン放出速度を示す。第８図は表−６の乾
燥ポリマーの時間の関数とした生体外でのベンゾ
カイン放出速度を示す。第９図は表−７の充分に
膨潤したポリマーの時間の関数とした生体外での
ベンゾカイン放出速度を示す。
ポリマー系列１の膨潤百分率を示す。第３図は
C1過剰の関数としたポリマー系列１の膨潤百分
率を示す。第４図および第５図は（時間）1/2の関
数としたポリマー系列２の膨潤百分率を示す。第
６図は（時間）1/2の関数とした表−３のポリマー
の膨潤百分率を示す。第７図は表−６の充分に膨
潤したポリマーの時間の関数とした生体外でのベ
ンゾカイン放出速度を示す。第８図は表−６の乾
燥ポリマーの時間の関数とした生体外でのベンゾ
カイン放出速度を示す。第９図は表−７の充分に
膨潤したポリマーの時間の関数とした生体外での
ベンゾカイン放出速度を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （） 式： ［式中、R1とR2は同一または異なる水素原
子、または置換または非置換のヒドロカルビル
もしくはヒドロカルビロキシ基；R3は置換ま
たは非置換のメチレン、エチレン、または１，
３−プロピレン基を示す］で表わされる不飽和
環式エーテル基を有する重合可能なモノマー；
および （） 当量が少なくとも250であるポリアルキ
レンオキシド残基を有する親水性ホモまたはコ
ポリマー とを反応させて得られる重合部分を含むハイドロ
ゲル。 ２ ハイドロゲルが水性媒体中で加水分解し得る
第１項記載のハイドロゲル。 ３ （）が加水分解可能な官能基を含む第１項
または第２項記載のハイドロゲル。 ４ （）が加水分解可能な官能基を含む第１項
または第２項に記載のハイドロゲル。 ５ ハイドロゲルが加水分解可能なカルボキシエ
ステル、カーボネートエステル、アミド、ウレタ
ンまたはグリコシド官能基を有する第１項から第
４項いずれかに記載のハイドロゲル。 ６ 重合可能な不飽和環式エーテル（）が式： ［式中、R1，R2、およびR4は同一または異な
つてもよく、それぞれ水素原子または置換もしく
は非置換のヒドロカルビルもしくはヒドロカルビ
ロキシ基を表わし； R3は置換または非置換のメチレン、エチレン、
または１，３−プロピレン基を表わす； R5は１価の重合可能な基；および Ｘは式： （式中、Ｙは酸素原子または−NR6−基であ
り、R6はR1と同意義； ａは０または１； ｂは０または１； ｃは１または２； ｄは０または１； 但し、ｂまたはｄの少なくとも１つは１であ
る） をそれぞれ示す］で表わされる第１項から第５項
いずれかに記載にハイドロゲル。 ７ Ｘが−COO−または−CH2OCO−を表わす
第６項記載のハイドロゲル。 ８ 重合可能な不飽和環式エーテルが式：
【式】または 【式】を有する第７項記載 のハイドロゲル。 ９ 重合可能な不飽和環式エーテルが式： ［式中、R′1，R′2およびR′4は同一または異な
つてもよく、それぞれR1，R2およびR4と同意義］
を有する第８項記載のハイドロゲル。 １０ 重合可能な不飽和環式エーテルがアクロレ
イン・テトラマーである第９項記載のハイドロゲ
ル。 １１ 重合可能な不飽和環式エーテル（）が
式： ［式中、R1，R2，R3，R4およびR5は前記と同
意義；およびＸは式： （式中、Ｙは酸素原子または−NR６−基を表
わしR6はR1と同意義； ａは０または１； ｃは０または１； ｄは０または１； 但し、ｃ＋ｄは１を表わす）を示す］を有する
第１項記載のハイドロゲル。 １２ 重合可能な不飽和環式エーテル（）が
式： 【式】または 【式】 ［式中、R1，R2，R3およびR4は前記と同意
義；R′1，R′2，R′3，R″1，R″2，R″3およびR″4は
同一または異なつてもよく、それぞれR1，R2お
よびR3と同意義；R7はｎ−ヒドロキシ化合物の
ｎ−価のハイドロカーボンまたはポリ（オキシハ
イドロカーボン）残基；R8はｎ−価の加水分解
されない架橋（bridging）残基を表わす］を有す
る第１項記載のハイドロゲル。 １３ R1，R2またはR4の少なくとも１個は水素
原子である第６項から第９項、第１１項または第
１２項いずれかに記載のハイドロゲル。 １４ R3はモノ−またはポリ−置換もしくは非
置換のエチレン基を表わす第６項から第９項、第
１１項から第１３項いずれかに記載のハイドロゲ
ル。 １５ 重合可能な不飽和環式化合物がエーテルで
ある第１項、第６項、第１１項または第１２項い
ずれかのハイドロゲル。 １６ 親水性ホモまたはコポリマー（）が少な
くとも１個の下記のモノマー群： (a) （メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミ
ドまたは非置換のまたはヒドロキシ置換エチル
またはプロピル（メタ）アクリレート、または
（メタ）アクリル酸のポリ（オキシエチレン）
エステル； (b) ３〜６個の環原子を有する置換または非置換
の環式モノまたはポリエーテルまたは３個の環
原子を有する環式イミン；または (c) 置換または非置換のビニルアルコール、アル
デヒド、エーテル、アセタール、ケトン、エス
テルまたは置換もしくは非置換のＮ−ビニル異
項環式化合物 から誘導される残基を含む第１５項記載のハイド
ロゲル。 １７ 親水性ホモまたはコポリマー（）が重合
酸化アルキレン残基を含む第１５項および第１６
項いずれかに記載のハイドロゲル。 １８ 酸化アルキレンが酸化エチレンを含む第１
７項記載のハイドロゲル。 １９ 親水性ホモまたはコポリマーがホモまたは
コポリ（アルキレンオキシド）である第１６項、
第１７項または第１８項記載のハイドロゲル。 ２０ 親水性ホモまたはコポリマーがホモまたは
コポリ（アルキレンオキシド）である第１０項ま
たは第１３項記載のハイドロゲル。 ２１ ホモまたはコポリ（アルキレンオキシド）
が官能基に対する数平均分子量の比が1000以上の
ポリエチレンオキシド残基を有する第１８項また
は第２０項記載のハイドロゲル。 ２２ 該残基が官能基に対する数平均分子量の比
1500以上を有する第２１項記載のハイドロゲル。 ２３ 残基が官能基に対する数平均分子量の比
2000以上を有する第２２項記載のハイドロゲル。 ２４ ハイドロゲルが乾燥状態で結晶性であり、
湿潤状態で離液を示す第１項記載のハイドロゲ
ル。 ２５ ポリエチレンオキシドが(a)酸化エチレンと
(b)脂肪族または芳香族ヒドロキシル、カルボキシ
ル、アミノまたはメルカプト化合物である第１９
項から第２４項いずれかに記載のハイドロゲル。 ２６ (b)がジまたはトリヒドロキシル置換脂肪族
化合物を含む第２５項記載のハイドロゲル。 ２７ （）と（）を化学的に架橋させてハイ
ドロゲルを形成させる第１項記載のハイドロゲ
ル。 ２８ 化学的な架橋を２以上の活性水素原子を有
する化合物をハイドロゲル中に導入することによ
り行なつた第２７項記載のハイドロゲル。 ２９ 該化合物が２以上の水酸基を有する第２７
項記載のハイドロゲル。 ３０ 化学的架橋を、２以上の環式エーテル基を
含む化合物をハイドロゲル中に導入することによ
つて行なう第２７項記載のハイドロゲル。 ３１ 化学的架橋を、化学量論的過剰量の（）
をハイドロゲル中に導入することによつて行なう
第２７項記載のハイドロゲル。 ３２ −120℃から＋15℃のガラス転移温度を有
する第１項記載のハイドロゲル。 ３３ ＋10℃から＋60℃の微結晶融点を有する第
１項記載のハイドロゲル。 ３４ 粒状である第１項から第３３項いずれかに
記載のハイドロゲル。 ３５ 傷用包帯に有用な第１項から第３４項いず
れかに記載のハイドロゲル。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8118090 | 1981-06-12 | ||
| GB8118089 | 1981-06-12 | ||
| GB8118088 | 1981-06-12 | ||
| GB8118088 | 1981-06-12 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4193908A Division JPH0753672B2 (ja) | 1981-06-12 | 1992-07-21 | 放出調節組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS585316A JPS585316A (ja) | 1983-01-12 |
| JPH0480052B2 true JPH0480052B2 (ja) | 1992-12-17 |
Family
ID=10522464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57101271A Granted JPS585316A (ja) | 1981-06-12 | 1982-06-12 | ハイドロゲル |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS585316A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5160328A (en) * | 1991-08-07 | 1992-11-03 | Ndm Acquisition Corp. | Hydrogel bandage |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4742983Y1 (ja) * | 1968-10-03 | 1972-12-26 | ||
| GB1572598A (en) * | 1975-12-29 | 1980-07-30 | Univ Strathclyde | Injectable medicinal compounds |
| JPS5441319A (en) * | 1977-06-28 | 1979-04-02 | Uni Sutorasukuraido Za | Pharmaceutical composition for treating tropic desease |
-
1982
- 1982-06-12 JP JP57101271A patent/JPS585316A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS585316A (ja) | 1983-01-12 |
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