JPH0480904B2 - - Google Patents
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は、一般にはピリジン化学の分野に、そ
して特には３−アルキルピリジンの直接かつ置換
型アミノ化反応、ならびにかかる反応による２−
アルキルアミノ−５−アルキルピリジンおよび２
−アミノ−５−アルキルピリジン生成物の合成の
ための改善された方法に関する。 1914年、ChichibabinとSeideははじめてα−ピ
コリン、すなわちより普通に言えば２−メチルピ
リジン、が高温のトルエン中でナトリウムアミド
で処理されたとき、その環中の置換し得るα−位
置で直接アミノ化が行なわれたことを報告してい
る。（Chichibabin and Seide，J.Russ.Rhys.
Chem.Soc.，46 1216（1914））この反応は後に
Chichibabinと彼の同時代の人々によつて拡張さ
れ多くのピリジン塩基、キノリン塩基およびイソ
キノリン塩基のアミノ化が行なわれた。この反応
はピリジン化学においてさらに重要で有力な開発
の１つであることが認められ、この反応自体が主
たる発見者の名前と同じ呼称をもつことになつた
ほどである。たとえばピリジン自身の２−アミノ
化生成物が多くの領域でさらに合成のための非常
に重要かつ有用な出発原料となつたようにその商
用上の重要さは無視されるべきものではない。 出願人の知るところでは、アミノ化反応による
置換型アミノピリジンの製造の最初の試みは、同
じ発表者であるChichibabinとSeideの同じ1914年
の報文中に、ピリジンをアニリンのナトリウム塩
で処理し非常に低い収率で２−アニリノピリジン
を得たと報告されている。置換型チチバビンアミ
ノ化は以来たとえばBergstromらがナトリウムア
ミドおよびカリウムアミドの共晶混合物を相応す
る第１級脂肪族アミン中に溶かした複素環式化合
物と共に加熱することにより、２−メチルアミノ
ピリジン、２−ブチルアミノピリジン、２−シク
ロヘキシルアミノピリジン、２−ｎ−ヘプチルア
ミノピリジン、２−メチルアミノキノリン、２−
ブチルアミノキノリンおよび２−シクロヘキシル
アミノキノリンを21〜73％の範囲の収率で生成し
たと報告したという限度まで拡張されている。
（Bergstrom，Sturz，and Tracey，J.Org.
Chem.，11239（1946））AbramovitchとRogersは
３−ピコリン−１−オキサイドを塩化Ｎ−フエニ
ルベンズイミドイルで処理して２−（Ｎ−ベンゾ
イルアニリノ）−５−メチルピリジンを多量に得
たと報告している。この化合物は加水分解により
２−アニリノ−５−メチルピリジンに転換し得る
ものである。（Abramovitch and Rogers，J.
Org.Chem.，391802（1974）） 置換型チチバビンアミノ化の領域で最も多く成
果をあげたのはKovacsとVajdaで彼等は一連の
報文の中で、Bergstromらによつて用いられたア
ミド共晶混合物をナトリウムまたはカリウムの粉
末で置換することにより、２−ブチルアミノピリ
ジン、２−ブチルアミノキノリン、２−ドデシル
アミノピリジン、２−シクロヘキシルアミノピリ
ジン、２−ベンジルアミノピリジン、２−ジメチ
ルアミノエチルアミノ−６−メチルピリジン、２
−ジメチルアミノエチルアミノピリジン、２−ジ
メチルアミノエチルアミノキノリンおよび２−ジ
メチルアミノピリジンを11〜79％の範囲の収率で
生成したことを報告している。特に彼等はピリジ
ン環の第２位置でアルキルアミンを直接置換する
という成功を報告しているが、この成功にはピリ
ジン、α−ピコリンあるいはキノリンを煮沸した
トルエンのなかで、ナトリウムまたはカリウムの
粉末の存在のもとで相応する無水第１級アルキル
アミンまたはアルアルキルアミンとともに加熱す
ることが含まれている。（Kovacs and Vajda，
Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，21445（1959），C.
A.551608b（1961）；Kovacs and Vajda，Chim.
lnd.，259（1959）；Kovacs and Vajda，Acta
Chim.Acad.Sci.Hung.，29245（1961），C.
A.575892h（1962）；Kovacs and Vajda，Acta
Pharm.Hung.，31，Suppl.72（1961），C.
A.565922e（1962）） 重要なことに、KovacsとVajdaはアルキルア
ミンだけをトルエン中でナトリウム粉末とともに
加熱し予備的反応を試みたところでは何の反応も
なかつたことを報告している。このことはナトリ
ウムアルキルアミドの生成がなかつたことを示し
ている。彼等はまたナトリウムアミドをナトリウ
ム粉末で置換させる同じ反応で反応時間を長くと
つたあとでもナトリウム塩の収率は低かつたこと
を報告している。彼等は置換型アミノ化反応を成
功させるために必要な条件は、塩基とアミンをナ
トリウム粉末とともに同時に反応させることであ
ると結論した。（Vajda and Kvacs，Sec.Trav.
Chim.，8047（1961）．）さらにこれらの条件のも
とでかなりの量のジピリジルとタール状物質も生
成されたが、これらは複素環式化合物とナトリウ
ムとの競争反応によつて生成されたものである。
アルキルアミンのナトリウム塩をつくるための他
の研究として類似の辛うじて成功といえるものが
報告されている。すなわちある発表者の場合、そ
のため危険な液状ブタジエンを非常に低い温度で
用いて安定に分散させたナトリウムを必要とした
とするものである。（DePree，U.S.Patent No.
2799705（1957））これらの塩を製造するための効
果的で実用的な方法はなく、現在置換型チチバビ
ンアミノ化を行なう際、複素環式塩基を置換させ
るために用いられる実際手段は塩基とアミンを粉
末ナトリウムまたはカリウムとともに同時に反応
させるというKovacsとVajdaの方法にとどまつ
ている。 特に３−置換型ピリジンに関しては、本出願人
は従来試みられたこれら化合物の置換型チチバビ
ンアミノ化が成功しているか否か知らない。かな
り多くのこれらの塩基そして特に３−アルキル誘
導体がナトリウムアミドによつて簡単なアミノ化
を受け優勢な量の２−アミノ−３−アルキルピリ
ジン反応生成物（「２，３−異性体」）とはるかに
少ない量の２−アミノ−５−アルキルピリジン
（「２，５−異性体」）を生成することは知られて
いる。たとえば３−メチルピリジン（これは３−
またはβ−ピコリンとしても知られている）はナ
トリウムアミドとのチチバビンアミノ化により
10.5：１の比率でこれら２，３−異性体と２，５
−異性体を生成することが報告されている
（Abramovitch，Advan.Heterocycl.Chem.，
6294（1966））。このことは、除草剤、殺虫剤そし
て薬剤の製造用の出発材料の中間原料としての有
用性の故に大いに推奨されている２，５−異性体
としては非常に残念なことである。現在２，３−
異性体は比較するほとんどあるいは全然用途がな
くそれらの収率が高いということは、出発原料が
消費されるということと、２，３−異性体の廃棄
という両方の点から本方法が高価なものとなるこ
とであつて重要なことである。これら２，５−異
性体のアミノ化生成物および現在商業上最も重要
な２−アミノ−５−メチルピリジンを収率を改善
する方法が非常に望まれているのである。 本出願人の発明は、これら２，５−異性体生成
物を製造するための３−置換型基を置換型チチバ
ビン反応による直接アルキルアミノ化に供するこ
とを含む改善された方法を提供することによりこ
の要望に応えようとするものである。特に１つの
態様は３−アルキルピリジンをこれまで行なわれ
た実験にもとづいてアルキル基がそれぞれ１から
約20の炭素原子を有しているナトリウムアルキル
アミドと直接反応させる工程を含んでいるもので
ある。この反応は従来受け入れられていた高い
２，３−異性体対２，５−異性体の比率を逆転さ
せるように、そして大いに推奨される２−アルキ
ルアミノ−５−アルキルピリジン（「２，５−ア
ルキル化意性体」）反応生成物を非常に改善され
た収率で選択的に生成されるように進行する。 本出願人の発明はまたこれら第１級アルキルア
ミンのナトリウム塩の製造法、およびこれらの塩
が好都合にアルキルアミン化反応に先立つて生成
されることの知見を提供しようとするものであ
る。特に重大なことに、本出願人はこれらの塩を
触媒としての少量のピリジン塩基またはキノリン
塩基の存在のもとにナトリウム源を必要なアミン
と反応させることにより、かなりの倍率でつくる
ための改善された効果的な方法を見出したもので
ある。触媒として最も推奨されるものは、現在の
ところ少なくとも各アルキル基が１〜約６の炭素
原子を有する３−および４−アルキルピリジンな
らびにそれらの３，3′−および４，4′−ジアルキ
ル−２，2′−ビピルジルの２量体等価物である。 推奨される形では、出願人のアルキルアミン化
は、選択された３−アルキルピリジン塩基をトル
エンのような有機溶媒中で少なくとも約100℃に
加熱されているナトリウムアルキルアミドの攪拌
分散液に添加することによつてなし得られる。こ
のナトリウムアルキルアミドはまた前記した少量
の触媒を含むトルエン中の加熱ナトリウム分散液
にアルキルアミンを添加することにより、同じ槽
内に早く前もつて生成させたものである。２−ア
ルキルアミノ−５−アルキルピリジン生成物を引
続き分離することにより、塩基として50％を越え
る著しく良好な収率が示され、また２，５−対
２，３−アルキル化異性体の比率が10：１を越え
る結果が得られた。これらの２，５−アルキル化
異性体は有用な生物破壊性（bicidal properties）
を有し、出願人の発明での次の工程で容易に脱ア
ルキル化され、除草剤、殺虫剤および薬剤の製造
に用途が知られているさらに普遍的な２−アミノ
−５−アルキルピリジンの形になる。 本発明に関係する目的や利益は以下の説明から
明らかとなるであろう。 本発明の原理の理解を促がす目的のため本出願
人の発明について推奨する態様について言及した
い。またそのことを説明のために特別の言葉が使
用されるであろう。しかしそれによつて本発明の
範囲に限定を加える意図はないし、こゝに述べら
れるような発明の原理についての変更やこれ以上
の修正について予測されるところのものは、本発
明が関係する技術に熟練した人には普通に生じる
ようなものであることは理解されるであろう。 拡張した形で言えば、本出願人の発明の１つの
態様は、いろいろな３−置換型ピリジンをいろい
ろなアルキルアミンのナトリウム塩での置換型チ
チバビン反応による直接アミノ化に供することに
よつて重要かつ驚くべき結果が得られるという知
見である。そのようにすることで、本出願人らは
このような塩基をナトリウムアミドでアミノ化し
て高い２，３−異性体対２，５−異性体比をつく
り出すのとは異なり、それらの反応がこの比を逆
転させ、大いに推奨される２，５−異性体生成物
をアルキル化されたアミノの形で非常に改善され
た収率でつくり出すということを知見したのであ
る。VajdaとKovacsとは異なり、本出願人は塩
基のナトリウムとアミンとの同時反応が、好都合
な置換には必要でないことを見出した。一方、出
願人の研究では以下に詳細に述べる触媒の存在の
もとで成分を反応させることを含む改善された方
法によつてアルキルアミンのナトリウム塩をあら
かじめつくつておくことが望ましいということが
示された。さらに本出願人らはまた以下に述べそ
してそれに続く特別の実施例の中で述べるように
それらのアルキルアミノ化反応による２−アルキ
ルアミノ−５−アルキルピリジン生成物を脱アル
キル化するための改善された方法を知見した。 さらに推奨される形として、アルキルアミノ化
反応は用いられる３−アルキルピリジンに適当し
た温度で有機溶媒中で行なわれ、そして少くとも
約１時間か、あるいは実質的なアルキルアミノ化
が生じるまでの間継続された。本出願人の知見に
ついての好都合でかつ有益な結果を得るのに特別
な温度や時間幅は不要であつた。むしろ、温度や
時間は用いられる特別な反応剤や装置に、また標
準的なチチバビンアミノ化でまさに必要とする収
率割合に依存して変るものであつた。本出願人の
経験からすれば、２，５−アルキル化異性体生成
物の収率は商業上実用的な方法としては約50％か
それ以上が望ましいが、実質的にはある塩基では
約25％かそれ以下という低い収率でも商業上重要
とされ得る。 その最も推奨される形としては、この反応工程
はさらに、不活性有機溶媒中に第１級アルキルア
ミンのナトリウム塩をあらかじめつくる工程、で
きた分散液の温度を少くとも約100℃の温度にも
つていく工程、選択された多量の３−アルキルピ
リジン塩基を加熱された分散液に添加する工程お
よび塩基が添加されている間そして反応を継続さ
せるのに必要とされる追加的時間の間分散液をそ
の温度またはそれ以上の温度に保持する工程を含
むものである。トルエンは選り抜きの溶媒であ
り、用いられる特定の温度や時間は反応の利益に
対し臨界的ではなかつた。たとえば下記に示す特
定の実施例の中で示されているように加熱は約１
時間から15時間余りまでの間の時間、約100℃か
ら140℃までという温度で継続されているのであ
る。 選択されたアルキルアミンのナトリウム塩をあ
らかじめつくることについての出願人の推奨する
方法はナトリウム塩を、ピリジン塩基あるいはキ
ノリン塩基という多量の触媒の存在のもとで、選
ばれた第１級アルキルアミンと反応させることを
含んでいた。さらに特には、ナトリウム分散液を
まず約100〜120℃間の温度でトルエンのような有
機溶媒の中で多量のナトリウムを急速に攪拌する
ことによりナトリウム分散液を槽内につくつた。
このことは好ましくは不活性窒素雰囲気内で行な
われた。つくられた分散液に少量の触媒を攪拌し
ながら添加し分散液の温度は選択されたアルカリ
アミンを添加している間還流温度とした。これま
で特に選ばれた触媒は４−ピロリンであつた。還
流はナトリウム塩が実質的に生成されるのに十分
な時間続けられた。アルキルアミノ化反応の場合
特定の温度や時間幅はその反応にとつて必須では
なかつた。ピリジン塩基の引続くアルキルアミノ
化のために多量のナトリウム塩を生成させること
に重要な配慮をした。従つて反応時間は約１〜12
時間以上の間で変り、温度は還流範囲内で大幅に
変つた。塩の生成が十分になつた時点でピリジン
塩基が加えられアルキルアミノ化工程が行なわれ
た。 引続き、あらかじめ生成された塩分散液中の３
−置換型塩基を加熱してアルキルアミノ化を行な
わせ、つくられた２，５−アルキル化異性体をそ
のあとの用途のために分離した。最も推奨される
形としてこの分離工程が完了した後に混合物を冷
却しかつ加水分解することを含み、そのあと有機
相を分離しそして分別して２−アルキルアミノ−
５−アルキルピリジン異性体および２−アルキル
アミノ−３−アルキルピリジン異性体を別々に得
るものである。２，５−アルキル化異性体は有用
な生物破壊性を有していることが見出されている
が、本出願人の最も推奨する態様には回収された
２，５−アルキル化異性体生成物を脱アルキル化
する追加的な工程を含んでいる。 推奨される脱アルキル化方法は、２，５−およ
び２，３−アルキル化異性体塩基はそれらのハロ
ゲン化水素塩がハロゲン化水素ガス流の中で加熱
されたとき、容易にかつすぐれた収率で脱アルキ
ル化され、脱アルキル化塩基およびハロゲン化ア
ルカリおよび／または相応するオレフインを生成
させたという知見を含んでいる。従つてこれまで
最も推奨される脱アルキル化方法は分離された
２，５−アルキル化生成物を臭化水素酸または沃
化水素酸と反応させ脱アルキル化物質をつくるこ
とを含んだものである。本出願人の実験ではま
た、多量のピリジンのハロゲン化水素塩を臭化水
素酸または沃化水素酸で処理するのに先立つて
２，５−アルキル化塩基のハロゲン化水素塩と結
合させたとき有益な結果が得られることも示して
いた。脱アルキル工程の間、温度は約165〜275℃
に、そして時間は前に述べたように使用された特
定の反応剤および必要とされた転換率に依存して
約１〜26時間内に保持された。 今こゝまでのところで用いられた特別な反応剤
および得られた収率について言及すれば、本出願
人のこれまでの研究はアルキル基がそれぞれ１〜
約20の炭素原子の範囲の３−アルキルピリジンお
よび第１級アルキルアミンのナトリウム塩に集中
していた。最も推奨される出発物質は、３−ピコ
リンおよびナトリウムブチルアミドでそれらは70
％以上の生成収率および２−アルキルアミノと２
−アミノの形で10以上：１の２，５−対２，３−
アルキル化異性体比率という結果を齎らした。ナ
トリウム塩をあらかじめつくるために用いられる
触媒はピリジン塩基もしくはキノリン塩基化合物
であつて、さらに好ましくは各アルキル基が１〜
約６個の炭素原子をもち、各アリール基が６〜約
12個の炭素原子をもつところの、３−および４−
アルキルピリジン、３，3′−および４，4′−ジア
ルキル−２，2′−ビピルジル、３−および４−ア
リールアルキルピリジンならびに３−および４−
アルキルキノリンからなる群から選ばれた単一の
化合物または混合物であつた。これまでの経験か
ら、なお触媒としてさらに推奨されたものは、各
アルキル基が１〜約６個の炭素原子をもち、最も
すぐれた触媒として４−ピコリンをもつている３
−および４−アルキルピリジンとそれらの２量体
等価物からなる群から選ばれた単一の化合物また
は混合物であつた。 これまでの本出願人の研究の結果およびこゝに
述べられかつ特許請求されているそれら発明の範
囲および広さをさらに理解する目的のために、以
下の特定の実施例および表について言及すること
にする。 実施例 １ ３−ピコリンのブチルアミノ化 ナトリウムの分散液は窒素雰囲気下の100〜105
℃で300c.c.のトルエン中でナトリウム24ｇ（1.04
グラム原子）を攪拌することによつてつくつた。
分散液は高い剪断作用を付与する高速
（10000rpm）の羽根車、還流凝集器、温度計およ
び滴下用漏斗を備えた１入り三つ口丸底フラス
コ内でつくつた。ナトリウムを分散させた後、８
c.c.の３−ピコリンを添加し分散液の色が褐色（触
媒生成の証明となる）に転じるまで高速度攪拌を
約0.5時間続けた。この時点で高速攪拌を低速の
櫂の攪拌に切替えた。分散液を還流温度にし、73
ｇ（１モル）のブチルアミンを滴下で２時間の間
添加した。水素が発生しナトリウムブチルアミド
の生成を示した。還流は1.7時間継続したがその
間93ｇの３−ピコリンを1.5時間（水素発生）に
わたつて添加した。この混合物はさらに15時間還
流されそのあと冷却され、150c.c.の水で加水分解
された。トルエン相を分離し60mm圧で162°〜196
℃の煮沸したものを蒸溜して124.2ｇを得た。
GLC分析の結果は85.6％２−ブチルアミノ−５−
メチルピリジンおよび8.6％２−ブチルアミノ−
３−メチルピリジン（異性体比率9.95：１）であ
つた。両異性体の収率は71.3％であつた。回収さ
れた２−ブチルアミノ−５−メチルピリジンは有
用な生物破壊性をもつことが見出された。 実施例 ２ ３−ピコリンのブチルアミノ化 300c.c.のトルエン中に23ｇのナトリウム（１グ
ラム原子）を含むナトリウム分散液を実施例１に
述べたように製造した。触媒は８c.c.の４−ピコリ
ンからつくつた。還流温度で73ｇ（１モル）のブ
チルアミンを2.5時間にわたつて添加した。ピコ
リンの添加の後、0.6時間の還流を継続してから
冷却し100c.c.の水で加水分解した。トルエン相を
分離し蒸溜して52mmで170℃から、37mmでの177℃
まで煮沸（凝固温度37.8℃）したものを蒸溜して
123.5ｇを得た。この蒸溜物をGLCで分析したと
ころ90.3％の２−ブチルアミノ−５−メチルピリ
ジンおよび5.6％の２−ブチルアミノ−３−メチ
ルピリジン（異性体比率16.1：１）であつて、両
異性体の収率は72.2％であつた。 実施例 ３ ３−ピコリンのブチルアミノ化 300c.c.のトルエン中に24ｇのナトリウム（1.04
グラム原子）を含むナトリウム分散液を実施例１
に述べたように製造した。触媒は４c.c.の４−（３
−フエニルプロピル）ピリジンを添加することに
よつて作成した。ブチルアミン（73ｇ、１モル）
を還流温度で1.5時間にわたつて添加した。還流
を12時間追加したのち、93ｇ（１モル）の３−ピ
コリンを0.35時間にわたつて添加した。還流を
1.3時間継続してから反応混合物を冷却し150c.c.の
水で加水分解した。トルエン相を分離し、85mmで
162〜212℃で煮沸（凝固温度37.5℃）したものを
蒸溜し114.2ｇを得た。この蒸溜物はGLCにより
87.1％の２−ブチルアミノ−５−メチルピリジン
および6.8％の２−ブチルアミノ−３−メチルピ
リジン（異性体比率12.8：１）を含むことが示さ
れた。両異性体の収率は65.4％であつた。 実施例 ４ ３−ピコリンのブチルアミノ化 350c.c.のトルエン中に48ｇナトリウム（2.09グ
ラム原子）を含むナトリウム分散液を実施例１に
述べたようにつくつた。触媒は８c.c.の４−プロピ
ルピリジンを加えることによつてつくつた。ブチ
ルアミン（146ｇ、２モル）を還流温度で４時間
にわたつて添加した。さらに４時間還流を続けた
のち、186ｇ（２モル）の３−ピコリンを２時間
にわたつて添加した。還流を３時間以上続けてか
ら反応混合物を冷却し200c.c.の水で加水分解した。
トルエン相を分離し48mmで155〜199℃で煮沸（凝
固点38.0℃）したものを蒸溜し256.8ｇを得た。
GLCによれば、蒸溜物は85.8％の２−ブチルアミ
ン−５−メチルピリジンおよび7.0％の２−ブチ
ルアミノ−３−メチルピリジン（異性体比率
12.3：１）であつた。両異性体の収率は72.7％で
あつた。 実施例 ５ ３−ピコリンのブチルアミノ化 24ｇ（１モル）のナトリウム水素化物と400c.c.
のトルエンとの混合物を１入り三つ口フラスコ
内で攪拌し、還流温度まで加熱した。73ｇ（１モ
ル）のブチルアミンを添加したがブチルアミンの
ナトリウム塩の生成率は、水素の発生速度が非常
に緩慢なため、それによる確認は実際的ではなか
つた。ブチルアミンの添加を中止し22c.c.の４−ピ
コリンを添加した。ピコリンはナトリウムブチル
アミドの生成に触媒として働らき、今度は緩やか
な水素発生がみられた。アミン添加を再び続け１
時間を費やした。還流を7.5時間継続してから93
ｇ（１モル）の３−ピコリンを1.5時間にわたつ
て添加した。反応混合物をさらに１時間還流させ
たのち冷却し150c.c.の水で加水分解させた。トル
エン相を分離し23mmで154〜177℃の煮沸をしたも
のを蒸溜し84.1ｇ得た。GLC分析では91.5％の２
−ブチルアミノ−５−メチルピリジンおよび4.9
％の２−ブチルアミノ−３−メチルピリジン（異
性体比率18.7：１）で両異性体の収率は494％で
あつた。 実施例 ６〜15 ３−アルキルピリジンのアルキルアミノ化 実施例１におけるものと同様の操作でもつて後
の第１表に同定したそれぞれの３−アルキルピリ
ジンとアルキルアミンのナトリウムについてアル
キルアミノ化を行なつた。反応時間と温度も各実
施例について示した。ナトリウム塩はそれぞれの
場合第１表に同定した触媒を用いてあらかじめそ
の個所に生成されたままのものである。各実施例
における生成物を分離し分析したが、その結果は
第１表に示したとうりである。各実施例において
回収された２−アルキルアミノ−５−アルキルピ
リジン異性体（本出願の目的のために２，５−ア
ルキル化異性体とも呼称）は実施例１〜５におけ
る２−ブチルアミノ−５−メチルピリジン生成物
に類似した有益な生物破壊性を有していることが
見出された。
して特には３−アルキルピリジンの直接かつ置換
型アミノ化反応、ならびにかかる反応による２−
アルキルアミノ−５−アルキルピリジンおよび２
−アミノ−５−アルキルピリジン生成物の合成の
ための改善された方法に関する。 1914年、ChichibabinとSeideははじめてα−ピ
コリン、すなわちより普通に言えば２−メチルピ
リジン、が高温のトルエン中でナトリウムアミド
で処理されたとき、その環中の置換し得るα−位
置で直接アミノ化が行なわれたことを報告してい
る。（Chichibabin and Seide，J.Russ.Rhys.
Chem.Soc.，46 1216（1914））この反応は後に
Chichibabinと彼の同時代の人々によつて拡張さ
れ多くのピリジン塩基、キノリン塩基およびイソ
キノリン塩基のアミノ化が行なわれた。この反応
はピリジン化学においてさらに重要で有力な開発
の１つであることが認められ、この反応自体が主
たる発見者の名前と同じ呼称をもつことになつた
ほどである。たとえばピリジン自身の２−アミノ
化生成物が多くの領域でさらに合成のための非常
に重要かつ有用な出発原料となつたようにその商
用上の重要さは無視されるべきものではない。 出願人の知るところでは、アミノ化反応による
置換型アミノピリジンの製造の最初の試みは、同
じ発表者であるChichibabinとSeideの同じ1914年
の報文中に、ピリジンをアニリンのナトリウム塩
で処理し非常に低い収率で２−アニリノピリジン
を得たと報告されている。置換型チチバビンアミ
ノ化は以来たとえばBergstromらがナトリウムア
ミドおよびカリウムアミドの共晶混合物を相応す
る第１級脂肪族アミン中に溶かした複素環式化合
物と共に加熱することにより、２−メチルアミノ
ピリジン、２−ブチルアミノピリジン、２−シク
ロヘキシルアミノピリジン、２−ｎ−ヘプチルア
ミノピリジン、２−メチルアミノキノリン、２−
ブチルアミノキノリンおよび２−シクロヘキシル
アミノキノリンを21〜73％の範囲の収率で生成し
たと報告したという限度まで拡張されている。
（Bergstrom，Sturz，and Tracey，J.Org.
Chem.，11239（1946））AbramovitchとRogersは
３−ピコリン−１−オキサイドを塩化Ｎ−フエニ
ルベンズイミドイルで処理して２−（Ｎ−ベンゾ
イルアニリノ）−５−メチルピリジンを多量に得
たと報告している。この化合物は加水分解により
２−アニリノ−５−メチルピリジンに転換し得る
ものである。（Abramovitch and Rogers，J.
Org.Chem.，391802（1974）） 置換型チチバビンアミノ化の領域で最も多く成
果をあげたのはKovacsとVajdaで彼等は一連の
報文の中で、Bergstromらによつて用いられたア
ミド共晶混合物をナトリウムまたはカリウムの粉
末で置換することにより、２−ブチルアミノピリ
ジン、２−ブチルアミノキノリン、２−ドデシル
アミノピリジン、２−シクロヘキシルアミノピリ
ジン、２−ベンジルアミノピリジン、２−ジメチ
ルアミノエチルアミノ−６−メチルピリジン、２
−ジメチルアミノエチルアミノピリジン、２−ジ
メチルアミノエチルアミノキノリンおよび２−ジ
メチルアミノピリジンを11〜79％の範囲の収率で
生成したことを報告している。特に彼等はピリジ
ン環の第２位置でアルキルアミンを直接置換する
という成功を報告しているが、この成功にはピリ
ジン、α−ピコリンあるいはキノリンを煮沸した
トルエンのなかで、ナトリウムまたはカリウムの
粉末の存在のもとで相応する無水第１級アルキル
アミンまたはアルアルキルアミンとともに加熱す
ることが含まれている。（Kovacs and Vajda，
Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，21445（1959），C.
A.551608b（1961）；Kovacs and Vajda，Chim.
lnd.，259（1959）；Kovacs and Vajda，Acta
Chim.Acad.Sci.Hung.，29245（1961），C.
A.575892h（1962）；Kovacs and Vajda，Acta
Pharm.Hung.，31，Suppl.72（1961），C.
A.565922e（1962）） 重要なことに、KovacsとVajdaはアルキルア
ミンだけをトルエン中でナトリウム粉末とともに
加熱し予備的反応を試みたところでは何の反応も
なかつたことを報告している。このことはナトリ
ウムアルキルアミドの生成がなかつたことを示し
ている。彼等はまたナトリウムアミドをナトリウ
ム粉末で置換させる同じ反応で反応時間を長くと
つたあとでもナトリウム塩の収率は低かつたこと
を報告している。彼等は置換型アミノ化反応を成
功させるために必要な条件は、塩基とアミンをナ
トリウム粉末とともに同時に反応させることであ
ると結論した。（Vajda and Kvacs，Sec.Trav.
Chim.，8047（1961）．）さらにこれらの条件のも
とでかなりの量のジピリジルとタール状物質も生
成されたが、これらは複素環式化合物とナトリウ
ムとの競争反応によつて生成されたものである。
アルキルアミンのナトリウム塩をつくるための他
の研究として類似の辛うじて成功といえるものが
報告されている。すなわちある発表者の場合、そ
のため危険な液状ブタジエンを非常に低い温度で
用いて安定に分散させたナトリウムを必要とした
とするものである。（DePree，U.S.Patent No.
2799705（1957））これらの塩を製造するための効
果的で実用的な方法はなく、現在置換型チチバビ
ンアミノ化を行なう際、複素環式塩基を置換させ
るために用いられる実際手段は塩基とアミンを粉
末ナトリウムまたはカリウムとともに同時に反応
させるというKovacsとVajdaの方法にとどまつ
ている。 特に３−置換型ピリジンに関しては、本出願人
は従来試みられたこれら化合物の置換型チチバビ
ンアミノ化が成功しているか否か知らない。かな
り多くのこれらの塩基そして特に３−アルキル誘
導体がナトリウムアミドによつて簡単なアミノ化
を受け優勢な量の２−アミノ−３−アルキルピリ
ジン反応生成物（「２，３−異性体」）とはるかに
少ない量の２−アミノ−５−アルキルピリジン
（「２，５−異性体」）を生成することは知られて
いる。たとえば３−メチルピリジン（これは３−
またはβ−ピコリンとしても知られている）はナ
トリウムアミドとのチチバビンアミノ化により
10.5：１の比率でこれら２，３−異性体と２，５
−異性体を生成することが報告されている
（Abramovitch，Advan.Heterocycl.Chem.，
6294（1966））。このことは、除草剤、殺虫剤そし
て薬剤の製造用の出発材料の中間原料としての有
用性の故に大いに推奨されている２，５−異性体
としては非常に残念なことである。現在２，３−
異性体は比較するほとんどあるいは全然用途がな
くそれらの収率が高いということは、出発原料が
消費されるということと、２，３−異性体の廃棄
という両方の点から本方法が高価なものとなるこ
とであつて重要なことである。これら２，５−異
性体のアミノ化生成物および現在商業上最も重要
な２−アミノ−５−メチルピリジンを収率を改善
する方法が非常に望まれているのである。 本出願人の発明は、これら２，５−異性体生成
物を製造するための３−置換型基を置換型チチバ
ビン反応による直接アルキルアミノ化に供するこ
とを含む改善された方法を提供することによりこ
の要望に応えようとするものである。特に１つの
態様は３−アルキルピリジンをこれまで行なわれ
た実験にもとづいてアルキル基がそれぞれ１から
約20の炭素原子を有しているナトリウムアルキル
アミドと直接反応させる工程を含んでいるもので
ある。この反応は従来受け入れられていた高い
２，３−異性体対２，５−異性体の比率を逆転さ
せるように、そして大いに推奨される２−アルキ
ルアミノ−５−アルキルピリジン（「２，５−ア
ルキル化意性体」）反応生成物を非常に改善され
た収率で選択的に生成されるように進行する。 本出願人の発明はまたこれら第１級アルキルア
ミンのナトリウム塩の製造法、およびこれらの塩
が好都合にアルキルアミン化反応に先立つて生成
されることの知見を提供しようとするものであ
る。特に重大なことに、本出願人はこれらの塩を
触媒としての少量のピリジン塩基またはキノリン
塩基の存在のもとにナトリウム源を必要なアミン
と反応させることにより、かなりの倍率でつくる
ための改善された効果的な方法を見出したもので
ある。触媒として最も推奨されるものは、現在の
ところ少なくとも各アルキル基が１〜約６の炭素
原子を有する３−および４−アルキルピリジンな
らびにそれらの３，3′−および４，4′−ジアルキ
ル−２，2′−ビピルジルの２量体等価物である。 推奨される形では、出願人のアルキルアミン化
は、選択された３−アルキルピリジン塩基をトル
エンのような有機溶媒中で少なくとも約100℃に
加熱されているナトリウムアルキルアミドの攪拌
分散液に添加することによつてなし得られる。こ
のナトリウムアルキルアミドはまた前記した少量
の触媒を含むトルエン中の加熱ナトリウム分散液
にアルキルアミンを添加することにより、同じ槽
内に早く前もつて生成させたものである。２−ア
ルキルアミノ−５−アルキルピリジン生成物を引
続き分離することにより、塩基として50％を越え
る著しく良好な収率が示され、また２，５−対
２，３−アルキル化異性体の比率が10：１を越え
る結果が得られた。これらの２，５−アルキル化
異性体は有用な生物破壊性（bicidal properties）
を有し、出願人の発明での次の工程で容易に脱ア
ルキル化され、除草剤、殺虫剤および薬剤の製造
に用途が知られているさらに普遍的な２−アミノ
−５−アルキルピリジンの形になる。 本発明に関係する目的や利益は以下の説明から
明らかとなるであろう。 本発明の原理の理解を促がす目的のため本出願
人の発明について推奨する態様について言及した
い。またそのことを説明のために特別の言葉が使
用されるであろう。しかしそれによつて本発明の
範囲に限定を加える意図はないし、こゝに述べら
れるような発明の原理についての変更やこれ以上
の修正について予測されるところのものは、本発
明が関係する技術に熟練した人には普通に生じる
ようなものであることは理解されるであろう。 拡張した形で言えば、本出願人の発明の１つの
態様は、いろいろな３−置換型ピリジンをいろい
ろなアルキルアミンのナトリウム塩での置換型チ
チバビン反応による直接アミノ化に供することに
よつて重要かつ驚くべき結果が得られるという知
見である。そのようにすることで、本出願人らは
このような塩基をナトリウムアミドでアミノ化し
て高い２，３−異性体対２，５−異性体比をつく
り出すのとは異なり、それらの反応がこの比を逆
転させ、大いに推奨される２，５−異性体生成物
をアルキル化されたアミノの形で非常に改善され
た収率でつくり出すということを知見したのであ
る。VajdaとKovacsとは異なり、本出願人は塩
基のナトリウムとアミンとの同時反応が、好都合
な置換には必要でないことを見出した。一方、出
願人の研究では以下に詳細に述べる触媒の存在の
もとで成分を反応させることを含む改善された方
法によつてアルキルアミンのナトリウム塩をあら
かじめつくつておくことが望ましいということが
示された。さらに本出願人らはまた以下に述べそ
してそれに続く特別の実施例の中で述べるように
それらのアルキルアミノ化反応による２−アルキ
ルアミノ−５−アルキルピリジン生成物を脱アル
キル化するための改善された方法を知見した。 さらに推奨される形として、アルキルアミノ化
反応は用いられる３−アルキルピリジンに適当し
た温度で有機溶媒中で行なわれ、そして少くとも
約１時間か、あるいは実質的なアルキルアミノ化
が生じるまでの間継続された。本出願人の知見に
ついての好都合でかつ有益な結果を得るのに特別
な温度や時間幅は不要であつた。むしろ、温度や
時間は用いられる特別な反応剤や装置に、また標
準的なチチバビンアミノ化でまさに必要とする収
率割合に依存して変るものであつた。本出願人の
経験からすれば、２，５−アルキル化異性体生成
物の収率は商業上実用的な方法としては約50％か
それ以上が望ましいが、実質的にはある塩基では
約25％かそれ以下という低い収率でも商業上重要
とされ得る。 その最も推奨される形としては、この反応工程
はさらに、不活性有機溶媒中に第１級アルキルア
ミンのナトリウム塩をあらかじめつくる工程、で
きた分散液の温度を少くとも約100℃の温度にも
つていく工程、選択された多量の３−アルキルピ
リジン塩基を加熱された分散液に添加する工程お
よび塩基が添加されている間そして反応を継続さ
せるのに必要とされる追加的時間の間分散液をそ
の温度またはそれ以上の温度に保持する工程を含
むものである。トルエンは選り抜きの溶媒であ
り、用いられる特定の温度や時間は反応の利益に
対し臨界的ではなかつた。たとえば下記に示す特
定の実施例の中で示されているように加熱は約１
時間から15時間余りまでの間の時間、約100℃か
ら140℃までという温度で継続されているのであ
る。 選択されたアルキルアミンのナトリウム塩をあ
らかじめつくることについての出願人の推奨する
方法はナトリウム塩を、ピリジン塩基あるいはキ
ノリン塩基という多量の触媒の存在のもとで、選
ばれた第１級アルキルアミンと反応させることを
含んでいた。さらに特には、ナトリウム分散液を
まず約100〜120℃間の温度でトルエンのような有
機溶媒の中で多量のナトリウムを急速に攪拌する
ことによりナトリウム分散液を槽内につくつた。
このことは好ましくは不活性窒素雰囲気内で行な
われた。つくられた分散液に少量の触媒を攪拌し
ながら添加し分散液の温度は選択されたアルカリ
アミンを添加している間還流温度とした。これま
で特に選ばれた触媒は４−ピロリンであつた。還
流はナトリウム塩が実質的に生成されるのに十分
な時間続けられた。アルキルアミノ化反応の場合
特定の温度や時間幅はその反応にとつて必須では
なかつた。ピリジン塩基の引続くアルキルアミノ
化のために多量のナトリウム塩を生成させること
に重要な配慮をした。従つて反応時間は約１〜12
時間以上の間で変り、温度は還流範囲内で大幅に
変つた。塩の生成が十分になつた時点でピリジン
塩基が加えられアルキルアミノ化工程が行なわれ
た。 引続き、あらかじめ生成された塩分散液中の３
−置換型塩基を加熱してアルキルアミノ化を行な
わせ、つくられた２，５−アルキル化異性体をそ
のあとの用途のために分離した。最も推奨される
形としてこの分離工程が完了した後に混合物を冷
却しかつ加水分解することを含み、そのあと有機
相を分離しそして分別して２−アルキルアミノ−
５−アルキルピリジン異性体および２−アルキル
アミノ−３−アルキルピリジン異性体を別々に得
るものである。２，５−アルキル化異性体は有用
な生物破壊性を有していることが見出されている
が、本出願人の最も推奨する態様には回収された
２，５−アルキル化異性体生成物を脱アルキル化
する追加的な工程を含んでいる。 推奨される脱アルキル化方法は、２，５−およ
び２，３−アルキル化異性体塩基はそれらのハロ
ゲン化水素塩がハロゲン化水素ガス流の中で加熱
されたとき、容易にかつすぐれた収率で脱アルキ
ル化され、脱アルキル化塩基およびハロゲン化ア
ルカリおよび／または相応するオレフインを生成
させたという知見を含んでいる。従つてこれまで
最も推奨される脱アルキル化方法は分離された
２，５−アルキル化生成物を臭化水素酸または沃
化水素酸と反応させ脱アルキル化物質をつくるこ
とを含んだものである。本出願人の実験ではま
た、多量のピリジンのハロゲン化水素塩を臭化水
素酸または沃化水素酸で処理するのに先立つて
２，５−アルキル化塩基のハロゲン化水素塩と結
合させたとき有益な結果が得られることも示して
いた。脱アルキル工程の間、温度は約165〜275℃
に、そして時間は前に述べたように使用された特
定の反応剤および必要とされた転換率に依存して
約１〜26時間内に保持された。 今こゝまでのところで用いられた特別な反応剤
および得られた収率について言及すれば、本出願
人のこれまでの研究はアルキル基がそれぞれ１〜
約20の炭素原子の範囲の３−アルキルピリジンお
よび第１級アルキルアミンのナトリウム塩に集中
していた。最も推奨される出発物質は、３−ピコ
リンおよびナトリウムブチルアミドでそれらは70
％以上の生成収率および２−アルキルアミノと２
−アミノの形で10以上：１の２，５−対２，３−
アルキル化異性体比率という結果を齎らした。ナ
トリウム塩をあらかじめつくるために用いられる
触媒はピリジン塩基もしくはキノリン塩基化合物
であつて、さらに好ましくは各アルキル基が１〜
約６個の炭素原子をもち、各アリール基が６〜約
12個の炭素原子をもつところの、３−および４−
アルキルピリジン、３，3′−および４，4′−ジア
ルキル−２，2′−ビピルジル、３−および４−ア
リールアルキルピリジンならびに３−および４−
アルキルキノリンからなる群から選ばれた単一の
化合物または混合物であつた。これまでの経験か
ら、なお触媒としてさらに推奨されたものは、各
アルキル基が１〜約６個の炭素原子をもち、最も
すぐれた触媒として４−ピコリンをもつている３
−および４−アルキルピリジンとそれらの２量体
等価物からなる群から選ばれた単一の化合物また
は混合物であつた。 これまでの本出願人の研究の結果およびこゝに
述べられかつ特許請求されているそれら発明の範
囲および広さをさらに理解する目的のために、以
下の特定の実施例および表について言及すること
にする。 実施例 １ ３−ピコリンのブチルアミノ化 ナトリウムの分散液は窒素雰囲気下の100〜105
℃で300c.c.のトルエン中でナトリウム24ｇ（1.04
グラム原子）を攪拌することによつてつくつた。
分散液は高い剪断作用を付与する高速
（10000rpm）の羽根車、還流凝集器、温度計およ
び滴下用漏斗を備えた１入り三つ口丸底フラス
コ内でつくつた。ナトリウムを分散させた後、８
c.c.の３−ピコリンを添加し分散液の色が褐色（触
媒生成の証明となる）に転じるまで高速度攪拌を
約0.5時間続けた。この時点で高速攪拌を低速の
櫂の攪拌に切替えた。分散液を還流温度にし、73
ｇ（１モル）のブチルアミンを滴下で２時間の間
添加した。水素が発生しナトリウムブチルアミド
の生成を示した。還流は1.7時間継続したがその
間93ｇの３−ピコリンを1.5時間（水素発生）に
わたつて添加した。この混合物はさらに15時間還
流されそのあと冷却され、150c.c.の水で加水分解
された。トルエン相を分離し60mm圧で162°〜196
℃の煮沸したものを蒸溜して124.2ｇを得た。
GLC分析の結果は85.6％２−ブチルアミノ−５−
メチルピリジンおよび8.6％２−ブチルアミノ−
３−メチルピリジン（異性体比率9.95：１）であ
つた。両異性体の収率は71.3％であつた。回収さ
れた２−ブチルアミノ−５−メチルピリジンは有
用な生物破壊性をもつことが見出された。 実施例 ２ ３−ピコリンのブチルアミノ化 300c.c.のトルエン中に23ｇのナトリウム（１グ
ラム原子）を含むナトリウム分散液を実施例１に
述べたように製造した。触媒は８c.c.の４−ピコリ
ンからつくつた。還流温度で73ｇ（１モル）のブ
チルアミンを2.5時間にわたつて添加した。ピコ
リンの添加の後、0.6時間の還流を継続してから
冷却し100c.c.の水で加水分解した。トルエン相を
分離し蒸溜して52mmで170℃から、37mmでの177℃
まで煮沸（凝固温度37.8℃）したものを蒸溜して
123.5ｇを得た。この蒸溜物をGLCで分析したと
ころ90.3％の２−ブチルアミノ−５−メチルピリ
ジンおよび5.6％の２−ブチルアミノ−３−メチ
ルピリジン（異性体比率16.1：１）であつて、両
異性体の収率は72.2％であつた。 実施例 ３ ３−ピコリンのブチルアミノ化 300c.c.のトルエン中に24ｇのナトリウム（1.04
グラム原子）を含むナトリウム分散液を実施例１
に述べたように製造した。触媒は４c.c.の４−（３
−フエニルプロピル）ピリジンを添加することに
よつて作成した。ブチルアミン（73ｇ、１モル）
を還流温度で1.5時間にわたつて添加した。還流
を12時間追加したのち、93ｇ（１モル）の３−ピ
コリンを0.35時間にわたつて添加した。還流を
1.3時間継続してから反応混合物を冷却し150c.c.の
水で加水分解した。トルエン相を分離し、85mmで
162〜212℃で煮沸（凝固温度37.5℃）したものを
蒸溜し114.2ｇを得た。この蒸溜物はGLCにより
87.1％の２−ブチルアミノ−５−メチルピリジン
および6.8％の２−ブチルアミノ−３−メチルピ
リジン（異性体比率12.8：１）を含むことが示さ
れた。両異性体の収率は65.4％であつた。 実施例 ４ ３−ピコリンのブチルアミノ化 350c.c.のトルエン中に48ｇナトリウム（2.09グ
ラム原子）を含むナトリウム分散液を実施例１に
述べたようにつくつた。触媒は８c.c.の４−プロピ
ルピリジンを加えることによつてつくつた。ブチ
ルアミン（146ｇ、２モル）を還流温度で４時間
にわたつて添加した。さらに４時間還流を続けた
のち、186ｇ（２モル）の３−ピコリンを２時間
にわたつて添加した。還流を３時間以上続けてか
ら反応混合物を冷却し200c.c.の水で加水分解した。
トルエン相を分離し48mmで155〜199℃で煮沸（凝
固点38.0℃）したものを蒸溜し256.8ｇを得た。
GLCによれば、蒸溜物は85.8％の２−ブチルアミ
ン−５−メチルピリジンおよび7.0％の２−ブチ
ルアミノ−３−メチルピリジン（異性体比率
12.3：１）であつた。両異性体の収率は72.7％で
あつた。 実施例 ５ ３−ピコリンのブチルアミノ化 24ｇ（１モル）のナトリウム水素化物と400c.c.
のトルエンとの混合物を１入り三つ口フラスコ
内で攪拌し、還流温度まで加熱した。73ｇ（１モ
ル）のブチルアミンを添加したがブチルアミンの
ナトリウム塩の生成率は、水素の発生速度が非常
に緩慢なため、それによる確認は実際的ではなか
つた。ブチルアミンの添加を中止し22c.c.の４−ピ
コリンを添加した。ピコリンはナトリウムブチル
アミドの生成に触媒として働らき、今度は緩やか
な水素発生がみられた。アミン添加を再び続け１
時間を費やした。還流を7.5時間継続してから93
ｇ（１モル）の３−ピコリンを1.5時間にわたつ
て添加した。反応混合物をさらに１時間還流させ
たのち冷却し150c.c.の水で加水分解させた。トル
エン相を分離し23mmで154〜177℃の煮沸をしたも
のを蒸溜し84.1ｇ得た。GLC分析では91.5％の２
−ブチルアミノ−５−メチルピリジンおよび4.9
％の２−ブチルアミノ−３−メチルピリジン（異
性体比率18.7：１）で両異性体の収率は494％で
あつた。 実施例 ６〜15 ３−アルキルピリジンのアルキルアミノ化 実施例１におけるものと同様の操作でもつて後
の第１表に同定したそれぞれの３−アルキルピリ
ジンとアルキルアミンのナトリウムについてアル
キルアミノ化を行なつた。反応時間と温度も各実
施例について示した。ナトリウム塩はそれぞれの
場合第１表に同定した触媒を用いてあらかじめそ
の個所に生成されたままのものである。各実施例
における生成物を分離し分析したが、その結果は
第１表に示したとうりである。各実施例において
回収された２−アルキルアミノ−５−アルキルピ
リジン異性体（本出願の目的のために２，５−ア
ルキル化異性体とも呼称）は実施例１〜５におけ
る２−ブチルアミノ−５−メチルピリジン生成物
に類似した有益な生物破壊性を有していることが
見出された。
【表】
キノリン ナデシ
ル
実施例 16 ２−ブチルアミノ−５−メチルピリジンの脱ア
ルキル化 500c.c.の三つ口丸底フラスコを攪拌器、温度計、
滴下用漏斗および蒸溜用凝縮器と組み合わせた。
フラスコ内で、実施例１の方法でつくつた199.9
ｇ（1.22モル）の２−ブチルアミノ−５−メチル
ピリジンと同量の48％臭化水素酸と注意深く混合
した。溶液を水分の大部分が除去され、液の温度
が210℃に達するまで蒸溜した。濃縮された臭化
水素酸を68ｇ／時間の割合の滴下で溶融２−ブチ
ルアミノ−５−メチルピリジン水素臭化物に添加
した。液の温度は210〜225℃の範囲内に保持し
た。脱アルキル化は臭化水素酸の添加が行なわれ
ている間に行なわれ、ブロモブタンが生成した。
このブロモブタンは過剰の水性臭化水素とともに
連続的に蒸溜に供された。非凝縮性の２−ブテン
もまた連続的に発生した。２相凝縮物を分離し、
また水性酸相を比重が約1.2に落ちるまでリサイ
クルさせた。この工程は留出物中にもはやブロモ
ブタンの兆候がなくなつた６・５時間後に終了し
た。合計106.2ｇ（0.78モル）のブロモブタンが
集められたが、83.2％の１−ブロモブタンと16.8
％の２−ブロモブタンの組成を有していた。臭化
水素の物量収支は脱アルキル化の間に2.04モルが
消費されたことを示していた。 工程が終了してから、溶融２−アミノ−５−メ
チルピリジン水素臭化物を僅かに冷却し、50c.c.の
水をゆつくり加えた。冷却を継続させ、50％過剰
の苛性化物で溶融を塩基性にした。生成物は150
c.c.のトルエンで抽出し82mmで156〜157℃に煮沸
（凝固点75.3℃）したものを蒸溜して129.4ｇの２
−アミノ−５−メチルピリジンを得た。収率は
98.3％であつた。回収された２−アミノ−５−メ
チルピリジンはそのあと除草剤、殺虫剤および薬
剤用の出発物質および中間物として好都合に用い
られた。 実施例 17 ２−ブチルアミノ−５−メチルピリジンの脱ア
ルキル化 本実施例は、ピリジン水素臭化物が２−ブチル
アミノ−５−メチルピリジン水素臭化物とともに
含まれているとき、低温で実用的な速さで脱アル
キル化が行なわれることを示すものである。 臭化水素酸の添加速度を制御するために蠕動ポ
ンプを用いることを除いて、実施例16に述べたも
のと同じ装置により、１モルの２−ブチルアミノ
−５−メチルピリジン水素臭化物と１モルのピリ
ジン水素臭化物を実施例16で述べた方法とほとん
ど同じ方法で臭化水素酸とともに処理した。ただ
し脱アルキル化温度は165℃に保持した。26.5時
間後、0.79モルの２−アミノ−５−メチルピリジ
ン、0.14モルの２−ブチルアミノ−５−メチルピ
リジンおよび0.75モルのブロモブタンが得られ
た。回収された２−ブチルアミノ−５−メチルピ
リジンに基づいた収率は91.9％であつた。脱アル
キル化反応に用いられたピリジンの96％も同様に
回収された。 実施例 18〜27 ２−アルキルアミノ−５−アルキルピリジンの
脱アルキル化 実施例18〜27のそれぞれにおいて、第１表にみ
られる実施例６〜15からのそれぞれ別の２，５−
アルキル化異性体について、実施例16に述べたの
と同じ手段を用い約165〜275℃に温度および１〜
25時間以上の範囲の時間でもつて脱アルキル化し
た。回収された２−アミノ−５−アルキルピリジ
ン生成物はそれぞれ実施例16および17における２
−アミノ−５−メチルピリジンと同様除草剤、殺
虫剤および薬剤の用途に有効であることが見出さ
れた。
ル
実施例 16 ２−ブチルアミノ−５−メチルピリジンの脱ア
ルキル化 500c.c.の三つ口丸底フラスコを攪拌器、温度計、
滴下用漏斗および蒸溜用凝縮器と組み合わせた。
フラスコ内で、実施例１の方法でつくつた199.9
ｇ（1.22モル）の２−ブチルアミノ−５−メチル
ピリジンと同量の48％臭化水素酸と注意深く混合
した。溶液を水分の大部分が除去され、液の温度
が210℃に達するまで蒸溜した。濃縮された臭化
水素酸を68ｇ／時間の割合の滴下で溶融２−ブチ
ルアミノ−５−メチルピリジン水素臭化物に添加
した。液の温度は210〜225℃の範囲内に保持し
た。脱アルキル化は臭化水素酸の添加が行なわれ
ている間に行なわれ、ブロモブタンが生成した。
このブロモブタンは過剰の水性臭化水素とともに
連続的に蒸溜に供された。非凝縮性の２−ブテン
もまた連続的に発生した。２相凝縮物を分離し、
また水性酸相を比重が約1.2に落ちるまでリサイ
クルさせた。この工程は留出物中にもはやブロモ
ブタンの兆候がなくなつた６・５時間後に終了し
た。合計106.2ｇ（0.78モル）のブロモブタンが
集められたが、83.2％の１−ブロモブタンと16.8
％の２−ブロモブタンの組成を有していた。臭化
水素の物量収支は脱アルキル化の間に2.04モルが
消費されたことを示していた。 工程が終了してから、溶融２−アミノ−５−メ
チルピリジン水素臭化物を僅かに冷却し、50c.c.の
水をゆつくり加えた。冷却を継続させ、50％過剰
の苛性化物で溶融を塩基性にした。生成物は150
c.c.のトルエンで抽出し82mmで156〜157℃に煮沸
（凝固点75.3℃）したものを蒸溜して129.4ｇの２
−アミノ−５−メチルピリジンを得た。収率は
98.3％であつた。回収された２−アミノ−５−メ
チルピリジンはそのあと除草剤、殺虫剤および薬
剤用の出発物質および中間物として好都合に用い
られた。 実施例 17 ２−ブチルアミノ−５−メチルピリジンの脱ア
ルキル化 本実施例は、ピリジン水素臭化物が２−ブチル
アミノ−５−メチルピリジン水素臭化物とともに
含まれているとき、低温で実用的な速さで脱アル
キル化が行なわれることを示すものである。 臭化水素酸の添加速度を制御するために蠕動ポ
ンプを用いることを除いて、実施例16に述べたも
のと同じ装置により、１モルの２−ブチルアミノ
−５−メチルピリジン水素臭化物と１モルのピリ
ジン水素臭化物を実施例16で述べた方法とほとん
ど同じ方法で臭化水素酸とともに処理した。ただ
し脱アルキル化温度は165℃に保持した。26.5時
間後、0.79モルの２−アミノ−５−メチルピリジ
ン、0.14モルの２−ブチルアミノ−５−メチルピ
リジンおよび0.75モルのブロモブタンが得られ
た。回収された２−ブチルアミノ−５−メチルピ
リジンに基づいた収率は91.9％であつた。脱アル
キル化反応に用いられたピリジンの96％も同様に
回収された。 実施例 18〜27 ２−アルキルアミノ−５−アルキルピリジンの
脱アルキル化 実施例18〜27のそれぞれにおいて、第１表にみ
られる実施例６〜15からのそれぞれ別の２，５−
アルキル化異性体について、実施例16に述べたの
と同じ手段を用い約165〜275℃に温度および１〜
25時間以上の範囲の時間でもつて脱アルキル化し
た。回収された２−アミノ−５−アルキルピリジ
ン生成物はそれぞれ実施例16および17における２
−アミノ−５−メチルピリジンと同様除草剤、殺
虫剤および薬剤の用途に有効であることが見出さ
れた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有機溶媒中で３−アルキルピリジン塩基を置
換型チチバビンアミノ化する方法であつて、３−
アルキルピリジンを、各アルキル基が１〜約20の
炭素原子を有する第一級アルキルアミンのナトリ
ウム塩と直接反応させる工程を含ませることによ
り、反応生成物の２，５−異性体対２，３−異性
体の比が改善されるようにすることを特徴とする
２−アルキルアミノ−および２−アミノ−５−ア
ルキルピリジンの製造方法。 ２ 前記反応を約100〜140℃の温度で行なうこと
を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 ３ 前記反応を不活性雰囲気の下で行なうことを
特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ 前記反応を、同反応の反応生成物の少なくと
も約25％が２，５−アルキル化異性体生成物とな
るようにするために充分な時間行なうことを特徴
とする特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５ 前記反応がさらに、下記の工程すなわち： (a) 有機溶媒からなる分散物中にて、約100〜120
℃の温度でナトリウムアルキルアミドの生成を
行なう工程；および (b) 上記の加熱した分散物に３−アルキルピリジ
ンを添加する工程；を含むことを特徴とする特
許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ 前記の、アルキルアミンのナトリウム塩の生
成を、さらに、触媒として有効な量のピリジン塩
基またはキノリン塩基の存在下に行なうことを特
徴とする特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７ 前記触媒が、下記のものからなる群すなわ
ち：３−アルキルピリジン、４−アルキルピリジ
ン、３，3′−ジアルキル−２，2′−ビピリジル、
４，4′−ジアルキル−２，2′−ビピリジル、３−
アリールアルキルピリジン、４−アリールアルキ
ルピリジン、３−アルキルキノリンおよび４−ア
ルキルキノリン（ただし各アルキル基は１〜約６
の炭素原子を有するものであり、各アリール基は
６〜約12の炭素原子を有するものである。）から
なる群より選ばれる単独化合物または２種以上の
ものの混合物であること を特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の方
法。 ８ 前記触媒が下記のものからなる群すなわち：
３−アルキルピリジン、４−アルキルピリジンお
よびこれらの２量体等価物（ただし、各アルキル
基は１〜約６の炭素原子を有する。）からなる群
より選ばれる単独化合物または２種以上のものの
混合物であることを特徴とする特許請求の範囲第
６項に記載の方法。 ９ 前記触媒が４−ピリコンである特許請求の範
囲第８項に記載の方法。 １０ 前記反応および添加の期間中、分散物を攪
拌する追加工程を含むことを特徴とする特許請求
の範囲第６項に記載の方法。 １１ 前記反応の生成物である２，５−アルキル
化異性体対２，３−アルキル化異性体の比が少な
くとも約１：１であることを特徴とする特許請求
の範囲第１０項に記載の方法。 １２ 前記反応の反応生成物である２，５−アル
キル化異性体の収率が少なくとも約25％であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１１項に記載の
方法。 １３ 前記反応が３−ピコリン塩基とナトリウム
ブチルアミドとの直接反応であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４ 前記反応がトルエン分散物中、不活性窒素
雰囲気の下で行なわれることを特徴とする特許請
求の範囲第１３項に記載の方法。 １５ 前記反応の後、２，５−アルキル化異性体
生成物を分離する追加工程を含むことを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １６ 前記反応の反応生成物である分離された
２，５−アルキル化異性体の収率が少なくとも約
25％であり、反応後の生成物２，５−アルキル化
異性体対２，３−アルキル化異性体の比が少なく
とも約10：１であることを特徴とする特許請求の
範囲第１５項に記載の方法。 １７ 前記反応の反応生成物である２，５−アル
キル化異性体の脱アルキル化のための追加工程を
含むことを特徴とする特許請求の範囲第１，１２
または１６項のいずれか１項に記載の方法。 １８ 前記脱アルキル化が、２，５−アルキル化
異性体生成物を臭化水素酸または沃化水素酸と反
応させることを含むことを特徴とする特許請求の
範囲第１７項に記載の方法。 １９ 前記反応が、約165〜275℃の温度で約１〜
26時間行なわれることを特徴とする特許請求の範
囲第１８項に記載の方法。 ２０ 前記臭化水素酸または沃化水素酸との反応
を行なう前に、ピリジンハイドロブロマイドまた
はピリジンハイドロアイオダイドの所定量を２，
５−アルキル化異性体生成物と結合させる追加工
程を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１９
項に記載の方法。 ２１ 前記反応中、２，５−アルキル化異性体生
成物に対し前記酸が１滴１滴加えられ、かつ、前
記反応後の水性酸相を分離しかつリサイクルする
追加工程を含むことを特徴とする特許請求の範囲
第２０項に記載の方法。 ２２ (a) １〜約20の炭素原子を有する第１級ア
ルキルアミンのナトリウム塩の所定量を提供
し； (b) 有機溶媒中ナトリウムアルキルアミドの分散
物をつくり； (c) 該分散物を還流温度にし； (d) １〜約20の炭素原子を有する３−アルキルピ
リジンの所定量を加熱した分散物に添加し；か
つ (e) 該分散物を、実質的なアルキルアミノ化が起
こることを許容するに足る時間還流温度に維持
する；諸工程からなることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の方法。 ２３ 前記の還流温度にすることおよび還流温度
に維持することが、約100〜140℃の温度にし、か
つその範囲の温度に保つことであることを特徴と
する、特許請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４ 前記温度に維持した後、２，５−アルキル
化異性体を分離することからなる追加の工程を含
むことを特徴とする、特許請求の範囲第２３項に
記載の方法。 ２５ 前記分離の後、２，５−アルキル化異性体
生成物の脱アルキル化からなる追加の工程を含む
ことを特徴とする、特許請求の範囲第２４項に記
載の方法。 ２６ 前記還流温度の維持および前記脱アルキル
化の後における生成物中の２，５−異性体対２，
３−異性体の比が少なくとも約10：１であること
を特徴とする特許請求の範囲第２５項に記載の方
法。 ２７ 前記還流温度維持および前記脱アルキル化
の後に、分離された２，５−異性体生成物が、少
なくとも約25％の収率で存在することを特徴とす
る特許請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８ 前記生成物の生成工程が、前記添加に先立
ち、溶剤中でナトリウム塩をプレフオームする工
程を含むことを特徴とする特許請求の範囲第２７
項に記載の方法。 ２９ 前記プレフオームが約100〜120℃の温度で
行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第２
８項に記載の方法。 ３０ 前記プレフオームが、さらに、触媒として
有効に作用する量のピリジン塩基またはキノリン
塩基の存在下に行なわれることを特徴とする特許
請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３１ 前記触媒が、３−アルキルピリジン；４−
アルキルピリジン；３，3′−ジアルキル−２，
2′−ビピリジル；４，4′−ジアルキル−２，2′−
ビピリジル、３−アリールアルキルピリジン；４
−アリールアルキルピリジン；３−アルキルキノ
リン；および４−アルキルキノリン（ただし、各
アルキル基は、１〜約６の炭素原子を有し、かつ
各アリール基は６〜約12の炭素原子を有する。）
からなる群より選ばれる単独化合物または２種以
上のものの混合物であることを特徴とする、特許
請求の範囲第３０項に記載の方法。 ３２ 前記触媒が、３−アルキルピリジン、４−
アルキルピリジンおよびそれらの２量体等価物
（ただし、各アルキル基は１〜約６の炭素原子を
有する。）からなる群より選ばれる単独の化合物
または２種以上の混合物であることを特徴とする
特許請求の範囲第３０項に記載の方法。 ３３ 前記触媒が４−ピコリンである、特許請求
の範囲第３２項に記載の方法。 ３４ アルキルアミンがブチルアミンであり、溶
媒がトルエンであり、３−アルキルピリジンが３
−ピコリンであることを特徴とする特許請求の範
囲第３０項に記載の方法。 ３５ ２，５−異性体対２，３−異性体の比が少
なくとも約10：１であることを特徴とする特許請
求の範囲第３４項に記載の方法。 ３６ ナトリウム源を、有機溶媒中で、触媒とし
て有効な量のピリジン塩基またはキノリン塩基の
存在下に、１〜約20の炭素原子を有するアルキル
アミンと直接反応させる段階からなる工程により
製造した第１級アルキルアミンのナトリウム塩を
使用することを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載の方法。 ３７ 前記反応が約100〜120℃の温度で行なわれ
ることを特徴とする特許請求の範囲第３６項に記
載の方法。 ３８ 前記触媒が、３−アルキルピリジン；４−
アルキルピリジン；３，3′−ジアルキル−２，
2′−ビピリジル；４，4′−ジアルキル−２，2′−
ビピリジル；３−アリールアルキルピリジン；４
−アリールアルキルピリジン；３−アルキルキノ
リン；４−アルキルキノリン（ただし、各アルキ
ル基は１〜約６の炭素原子を有するものであり、
各アリール基は６〜約12の炭素原子を有するもの
である。）からなる群より選ばれる単独の化合物
または２以上のものの混合物であることを特徴と
する特許請求の範囲第３７項に記載の方法。 ３９ 前記触媒が、３−アルキルピリジン、４−
アルキルピリジンおよびそれらの２量体等価物
（ただし、各アルキル基は１〜約６の炭素原子を
有するものである。）からなる群より選ばれる単
独の化合物または２種以上のものの混合物である
ことを特徴とする特許請求の範囲第３７項に記載
の方法。 ４０ 前記触媒が、４−ピコリンであることを特
徴とする、特許請求の範囲第３９項に記載の方
法。 ４１ ナトリウム源が金属ナトリウムであり、溶
媒がトルエンであることを特徴とする特許請求の
範囲第４０項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US366599 | 1982-04-08 | ||
| US06/366,599 US4405790A (en) | 1982-04-08 | 1982-04-08 | Process for preparing 2-alkylamino- and 2-amino-5-alkylpyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192870A JPS58192870A (ja) | 1983-11-10 |
| JPH0480904B2 true JPH0480904B2 (ja) | 1992-12-21 |
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ID=23443682
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP58062055A Granted JPS58192870A (ja) | 1982-04-08 | 1983-04-08 | ２−アルキルアミノ−および２−アミノ−５−アルキルピリジンの製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0091790B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58192870A (ja) |
| CA (1) | CA1219589A (ja) |
| DE (1) | DE3380846D1 (ja) |
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| DE4232175A1 (de) * | 1992-04-15 | 1993-10-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-methyl-pyridin |
| RU2165414C2 (ru) * | 1994-06-24 | 2001-04-20 | Рейлли Индастриз, Инк. | Усовершенствованный способ аминирования пиридиновых оснований по чичибабину |
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- 1982-04-08 US US06/366,599 patent/US4405790A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1983-04-08 JP JP58062055A patent/JPS58192870A/ja active Granted
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