JPH0489428A - 多形核白血球活性化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発胡は多形核白血球活性化剤に関し、更に詳細には細
菌等による感染に対する生体防御機能の一つである多形
核白血球を活性化させることにより、種々の感染性疾患
を予防・治療するための薬剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、細菌等による感染性疾患の治療には、種々の抗生
物質が使用されている。例えば、歯周疾患は細菌が原因
とされており、その治療剤とじてはテトラサイクリン等
の抗生物質やメトロニダゾール等の殺菌剤が用いられて
いる。

一方、このような感染に対する生体側の防御反応の一つ
として多形核白血球による細菌の貧食作用が知られてい
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、感染症に対する抗生物質による治療では充分な
効果が得られない場合がある。例えば、歯周疾患は口腔
の常在菌が引き起こす感染症であるため、抗生物質や殺
菌剤を用いて治療した場合、薬剤の投与期間中は菌数が
減少するため症状は改善するが、投薬を中止すると常在
菌が再増殖して感染症が再発するという問題があった。

更にこれに対処するために抗生物質や殺菌剤などを長期
にわたって連用すると、薬剤耐性菌が出現したり、カン
ジダ症などの菌交代症が発生する危険性が高いという問
題があった。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者らは、生体の持つ自然免疫の中で物に歯
周疾患の発生の抑制に重要な役割を持つ多形核白血球の
貧食殺菌作用に着目し、これを活性化する、あるいは低
下している場合は正常化することにより、感染病巣での
病原菌の殺菌排除を促進し、種々の感染症を予防または
治療できると考え、鋭意検討してきた。そして、炎症メ
デイエータの一種として広く知られているヒスタミンに
注目し、検討を重ねた結果、多形核白血球の貧食活性が
ヒスタミンにより抑制されることを明らかにし、更にヒ
スタミン受容体拮抗薬により減弱した多形核白血球の貧
食作用が回復し、かつ歯周疾患等の感染症が治療できる
ことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はヒスタミンＨ，受容体拮抗剤および
／またはヒスタミンＨ２受容体拮抗剤を有効成分とする
多形核白血球活性化剤を提供するものである。

本発明においてヒスタミンＨ１受容体拮抗剤としては、
特に制限されないが、例えばアミノアルキルエーテル型
のジフェンヒドラミンやドキシラミン、エチレンジアミ
ン型のビリラミン、イミダシリン型のアンタゾリン、ヘ
ノチアジン型のプロメタシンやアリメマジン、ホモピペ
ラジン型のホモクロルシフリジン、プロピルアミン型の
クロルフェニラミン、ピリドイデン型のフェニンダミン
、シクロヘプタン型のシクロヘプタン型 られる。またヒスタミンＨ３受容体拮抗剤も制限されず
、ブリマミド、メチアミド、シメチジン、ラニチジン等
が挙げられる。またこれらヒスタミン受容体拮抗剤は、
一種または二種以上を混合して用いることができる。

本発明の有効成分であるヒスタミン受容体拮抗剤の代表
的なものを用いて多形核白血球活性化作用および感染症
治療効果について試験した結果を示す。

（ａ）　　多形核白血球の貧食作用のヒスタミンによる
減弱とそれに対するヒスタミン受容体拮抗薬の作用 体重約５００ｇのハートレー系雄性モルモットの心臓よ
り採血し、モノポリ分離溶液（ＦＬＯＷ社）で白血球画
分を採取し、更にＰｅｒｃｏｌｌ比重遠沈法により多形
核白血球を分別しＨＢＳＳ（）ｔａｎｋｓ’　ｂａｌａ
ｎｃｅｄ　５ａｌｔ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄後、ト
リパンブルー排除テストにて９５％以上が生細胞である
ことを確認し、ＨＢＳＳに分散させたものを多形核白血
球試料とした。

別に炭酸緩衝液（ｐ）１９．１）中で０．５％ＦＩＴＣ
（ｆ　１ｕｏｒｅｓｃｅｉｎｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａ
ｔｅ）で２時間反応させてラベルしたザイモデン（ｌｙ
ｍｏｓａｎ’）を）ＩＢＳＳに分散させたちの２．５Ｘ
１０”個当たりにモルモット血清１１ＩＩＡＩを添加し
、３７℃で３０分間インキュベートして補体によるオブ
ソニン化を行った。

上述の多形核白血球（最終濃度：１．６ＸＩＯ’個／ｄ
ｌ’）と薬剤を試験管内で３７℃で２０分間プレインキ
コベートした後、同じく上述のＺｙｍｏｓａｎ　（最終
濃度：２．４Ｘ１０’個／艷）を添加し、３７℃および
０℃にて２０分間貧食させた。その後フローサイトメー
ター（ＢＢ（：ＴＯＮＯＩＣにｌＮ５ＯＮ社製）を用い
て細胞１０００個当たりの平均蛍光強度を求め、３７℃
と０℃の差を貧食活性とした。

使用した薬物は、ヒスタミン塩酸塩、代表的なＨ３受容
体拮抗薬の塩酸ピリラミンと代表的なＨ３受容体拮抗薬
の塩酸シメチジンである。

薬剤の評価は次のように行った。先ず薬剤を処理しない
多形核白血球の貧食活性がヒスタミン処置（１ｍＭ）で
抑制されることを確認した。

次にヒスタミンと同時に各種拮抗薬（１０，１００゜１
０００μＭ）を処理した時の貧食活性を測定し、回復の
有無を評価した。結果を図ＩＡおよび図ＩＢに示す。Ｈ
１受容体拮抗薬の塩酸ピリラミンも、Ｈ２受容体拮抗薬
の塩酸シメチジンも貧食活性を用量に依存して回復させ
、１００μｇ／ｍｌで活性は対照と同等になった。

（社）　イヌの自然発生歯肉炎に対するヒスタミン受容
体拮抗薬の効果 体重約４　ｋｇの雌性ピーグル犬に水を加えて軟化させ
たイヌ用飼料を１年間にわたって与え、口腔常在菌を原
因とする歯肉炎を自然発生させた。

チオベンタール麻酔下で１日１回、ルートカナルシリン
ジを用いてこの炎症部位の歯肉溝内に１部位あたり薬剤
１ｍｌ！を注入した。使用した薬剤はＨ１１受容拮抗薬
のマレイン酸クロルフェニラミン、■、受容体拮抗薬の
塩酸シメチジンと塩酸ラニチジンの生理食塩水溶液（エ
タノール１０％を含む）で濃度はいずれも０．１％であ
る。

イヌの顎を上下左右に４分割し、これに対照の生理食塩
水と３種の薬剤を割りつけた。処置は５日間連続して行
い、実験開始日、３日目、４日目にハロセン吸入麻酔下
で炎症度を評価した。

炎症度の評価は歯肉溝浸出液量（ペリオドロン値）を測
定することで行ったが、歯肉溝浸出液量は歯肉の炎症の
増悪にともなって増量するもので、炎症度の定量に有効
なものである。結果を図２Ａ〜図２０に示す。Ｈ２２受
容拮抗薬の塩酸シメチジンは有意に炎症を抑制し、また
塩酸ラニチジンは炎症を抑制する傾向を示した。

（Ｃ）　　リガチャーで実験的に発生させたイヌの強度
歯肉炎に対するヒスタミン受容体拮抗薬の効果体重的４
　ｋｇの雌性ピーグル犬に対し１日１回のブラッシング
を１か月施し、健康歯肉を確率後、ペンドパルビタール
麻酔下被験歯肉部の歯の歯頚部に手術用縫合糸をリガチ
ャーとして巻付けた。１週間後に強度の歯肉炎が発生し
た。

これに上記ら）と同様に薬剤を処理した。使用した薬剤
はＨＩ受容体拮抗薬の塩酸メピラミン、Ｈ２２受容拮抗
薬の塩酸シメチジン、および比較のために非ステロイド
系抗炎症薬のインドメサシンで、それぞれ０．８％（２
０ωＭ）　、０．５％（２００１Ｍ）　、０．０７％（
２ｍＭ）の生理食塩水溶液（エタノール１０％を含む）
として１日１回歯肉溝の１部位あたり１ｍｌ！注入した
。測定は歯肉炎惹起前、薬剤処置開始日、２日目、４日
目、６日目に上北う）と同様に行った。

結果を図３Ａ〜図３Ｄに示すが、Ｈ，受容体拮抗薬の塩
酸ピリラミンは４日目に、Ｈ２２受容拮抗薬の塩酸シメ
チジンは６日目に、また対照の非ステロイド系抗炎症薬
のインドメサシンは４日目と６日目に有意に炎症を抑制
した。薬剤無処置の部位では炎症の改善は見られなかっ
た。

以上の（ａ）〜（Ｃ）の実験例が示すように、ヒスタミ
ン受容体拮抗薬はＨ，受容体拮抗薬、Ｈ２２受容拮抗薬
ともにヒスタミンにより減弱した多形核白血球の貧食活
性を回復した。また、常在菌で発生する炎症の例である
歯肉炎をも改善した。従って、ヒスタミン受容体拮抗剤
は、多形核白血球活性化剤として有用である。また、本
発明の多形核白血球活性化剤は歯周疾患の他に炎症を伴
う感染症の多くを治療対象とすることができ、特に抗生
物質や殺菌剤が有効でない常在菌の日和見感染などがよ
り適している。

本発明の多形核白血球活性化剤は適当な賦形剤、担体、
希釈剤などを用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末
剤、歯肉溝に注入できる液剤、軟膏剤、薬剤を含浸させ
た溶解性のスティック、プラスター、パップ剤、注射剤
、坐剤等の剤形として経口または非経口的に投与するこ
とができる。これらの製剤化は、自体公知の方法によっ
てなし得る。例えば経口投与用製剤は、ヒスタミン受容
体拮抗薬をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤；タルク、
ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸
等の流動性向上剤等を適宜組み合わせ処方することによ
り製造することができる。また軟膏剤、パップ剤等の外
用剤を調製するには、ワセリン類、ラノリン、パラフィ
ン、シリコーン、動植物油等の公知の基剤を用いること
ができる。

本発明の多形核白血球活性化剤へのＨ，受容体拮抗薬お
よび／またはＨ２２受容拮抗薬の配合量は、これらが多
形核白血球を活性化するのに有効な量であればよいが、
通常内服の場合は１■〜１０００■／日となる量、外用
の場合は０．０１〜６０重量％が好ましい。更にこれら
のＨ１１受容拮抗薬と８２受容体拮抗薬に加えて組み合
わせ可能な他の薬剤を同時に処方配合することもできる
。特に本発明多形核白血球活性化剤と抗生物質との併用
は有効である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて、本発明の詳細な説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１　　歯周疾患治療剤 塩酸メピラミン　　　　　　　　　０．１塩酸シメチジ
ン　　　　　　　　０．１計　　　　　　１００（重量
％） 上記の液剤をルートカナルシリンジを用いて歯肉溝内に
注入する。

実施例２　　歯周疾患治療剤 塩酸メピラミン　　　　　　　　０．１塩酸ラニチジン
　　　　　　　　０．１ヒドロキシエチルセルロース　
　１．０計　　　　　　１００　　（重量％） 上記の粘稠な液剤をルートカナルシリンジを用いて歯肉
溝内に注入する。

実施例３　　歯周疾患治療剤 塩酸ラニチジン　　　　　　　　１．０酢酸トコフエロ
ール　　　　　　５．ＯＮラウロイルアルギニン　　　
　０．５エチルエステル 計　　　　　　１００　　（重量％） 上記組成物を１０倍量の水に加えてエマルジョンとし、
がん徹する。

実施例４　　痔疾患治療剤 塩酸シメチジン　　　　　　　　０．２クエルセチン　
　　　　　　　　０．１塩酸クロルヘキシジン　　　　
　０．０５計　　　　　　１００（重量％） 上記組成物を加熱溶融混合して弾丸状とし、生薬となす
。

実施例５　　皮膚疾患治療剤 塩酸メピラミン　　　　　　　　０．１塩酸ラニチジン
　　　　　　　　０．１グリチルレチン酸　　　　　　
　０．０２酢酸トコフエロール　　　　　　０，１計　
　　　　　１００（重量％） 上記軟膏剤を皮膚患部に塗布する。

〔発明の効果〕

本発明によれば、細菌感染に伴なう多形核白血球の活性
が低下している種々の疾患、例えば歯周疾患、水虫、痔
等の難治性感染症、日和見感染等を有効に治療すること
ができる。

【図面の簡単な説明】

図ＩＡおよび図ＩＢは、ヒスタミンによる多形核白血球
貧食能（平均蛍光強度）の低下に対する塩酸シメチジン
および塩酸ビリラミンの作用をそれぞれ示す図面である
。図２Ａ、図２Ｂおよび図２０は自然発生歯肉炎におけ
る歯肉溝浸出液量（ペリオドロン値）に対する生理食塩
水、ラニチジンおよび塩酸シメチジンの作用をそれぞれ
示す図面である。図３Ａ〜図３Ｄはリガチャーによるイ
ヌの歯肉炎における歯肉溝浸出液量（ペリオドロン値）
に対する生理食塩水（対照）、塩酸シメチジン、塩酸ピ
リラミンおよびインドメサシンの作用をそれぞれ示す図
面である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒスタミンＨ＿１受容体拮抗剤および／またはヒス
   タミンＨ＿２受容体拮抗剤を有効成分とする多形核白血
   球活性化剤。 ２、請求項１記載の多形核白血球活性化剤を含有する歯
   周疾患予防・治療剤。