JPH049339A - 抗アレルギー及び抗ヒスタミン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】

本発明は、抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤を包含して
なる組成物に関する。 この組成物は、眼科領域のアレルギー反応の防止とアレ
ルギー疾患の治療をその用途とする。さらに、本発明は
上記組成物によるアレルギー反応の予防と治療の方法に
関する。 ［０００２］

【従来の技術】

抗アレルギー剤は、アレルギー反応を予防し、抑制し、
且つこれを軽減する薬剤である。抗アレルギー剤は、細
胞の安定因子として、及び／又は肥満細胞がアレルゲン
の存在に反応して起こる脱顆粒を防止する肥′＄Ｊ細胞
の抑制因子として作用すると考えられている。眼、特に
結膜には、比較的多数の肥満細胞が存在する。これにア
レルゲンが侵入すると、肥満細胞の表面で免疫グロブリ
ンと結合し、細胞の分解、いわば脱顆粒が始まる。脱顆
粒が起こると、ヒスタミン等の肥満細胞成分が細胞外環
境に排出され、各種の機序を経て、かゆみ、充血、瞼の
はれ、血管拡張、結膜浮腫のようなアレルギー反応によ
る各種症状を誘発する。 ［０００３］ 従来から、ジソデューム　り０（−グリケート（ｄｉｓ
ｏｄｉｕｍ　　ｃｒｏｍ。 ｇｌｙａ　ｔｅ、ＤＳＣＧ）が、春季結膜炎、アレルギ
ー性慢性結膜炎〔アクタオフサルモロシカ（Ａｃｔａ　
　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ、第５８巻、ｐｐ１
２１−１２４．１９８０参照〕、春季角結膜炎〔カレン
ト　アイ　リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　　Ｅｙｅ　　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ）　　第２巻、１１号、１９８２−８３
参照〕および巨大乳頭結膜炎〔アーク、オフサルモル、
　　（Ａｒｃｈ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、）、第１００
巻、ｐｐ、１６０８−１６１０．１９８２参照〕などの
各種アレルギー疾患を治療する抗アレルギー剤として用
いられてきた。しかしながら、ＤＳＣＧは一部患者につ
いて刺激があるとも報告されている〔アーク、オフサル
モル、（Ａｒｃｈ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、第１００巻
１号、ｐｐ４１２−４１３．１９８２参照〕。 ［０００４］ 本発明で引用するホール（Ｈａｌｌ）らに付与された米
国特許第３，９９３゜６７９号に一般的に開示され、同
じく本発明で引用する米国特許出願第３１２゜４３４号
において特に局所眼科用抗アレルギー剤として用いられ
るシアノフェニレンジオキサミン系化合物は、肥満細胞
の脱顆粒に至るアレルギー反応の予防に有用な薬剤であ
る。これまでに特定されたシアノフェニレンジオキサミ
ン系化、合物のうちで、特に興味深く代表的な化合物と
して、Ｎ、Ｎ’　　−（２−クロロ−５−シアノ−ｍ−
フェニレン）ジオキサメートと薬学的に許容し得るその
塩とエステル、たとえば、ジ〔トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアンモニウム〕　−Ｎ。 Ｎ′（２−クロロ−５−シアノ−ｍ−フェニレン）ジオ
キサメートを挙げることができる。この化合物は、ロド
キサミド　トロメタミン（ｌ　ｏｄｏｘａｍｉｄｅｔ　
ｒ　ｏｍｅ　ｔ　ｈ　ａｍｉ　ｎ　ｅ）の名で知られる
。本発明では、これを単にロドキサミドと呼ぶ。抗アレ
ルギー剤であるロドキサミドは、眼に局所投与するとア
レルギー反応の治療に効果があることが知られいるが、
眼に対する刺激、全身系の副作用が起こることがある〔
ワット（Ｗａｔｔ）ら、ジュー。アラジー　クリンイミ
ュノロジー（Ｊ、Ａｌｌｅｒｇｙ　　Ｃ１１ｎ、Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ）第６巻、４号（１９８０）参照〕。 ［０００５］ 抗ヒスタミン剤は、肥満細胞がアレルゲンの存在に反応
してヒスタミンを排出し、これが例えば、結膜血管の神
経や平滑筋細胞とむすびつき、充血、かゆみ、腫れを起
こすのを防止するために投与される薬剤である。抗ヒス
タミン剤は、肥満細胞の脱顆粒に由来する各種症状の予
防や軽減する作用を有する。 ［０００６］ 各種のアレルギー性結膜炎患者にないしては、従来から
ＤＳＣＧ４％と抗ヒスタミン剤としてマレイン酸クロル
フェニラミン〔ビスグリカン（Ｖｉｓｕｇｌｉｃａｎ）
）０．２％の合剤が用いられてきた〔ボニニ（Ｂｏｎｉ
ｎｉ）ら、スタディーズ　オブ　アラ−シック　コンジ
ュンクテビチス（Ｓｔｕｉｄｅｓ　　ＯｆＡｌｌｅｒｇ
ｉｃ　　Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）　　チブレッ
ト　イントルジェー、オブ　オ７ス、（Ｃｈｉｂｒｅｔ
　　Ｉｎｔ’ｌ　　Ｊ、○ｆ　　０ｐｈｔｈ、、第５巻
、２号、１９８７年）参照〕。 ［０００７］

【発明が解決しようとする問題点】

本発明の目的は、眼の肥満細胞を安定化させ、または肥
満細胞の脱顆粒と眼の刺激に至るアレルギー反応を抑制
することによってヒスタミンの排出に起因する肥満細胞
脱顆粒の各種症状の治療およびアレルギー性炎症を予防
するのに好適な抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤を包含
してなる改良された眼科用組成物を提供することにある
。 ［０００８］ 本発明の他の目的は、本発明の組成物の投与による眼科
領域のアレルギー反応の予防治療方法を提供することに
ある。 ［０００９］

【課題を解決するための手段】

［００１０］ ［００１１１ ［００１２］ アレルギー剤と共存し得るものとする。本発明の組成剤
で有用な抗ヒスタミン剤としては、次の化合物が例示さ
れるが、必ずしもこれらに限られるものではない。有用
な抗ヒスタミン剤の例としては、例えば、フユニラミン
〔即ち、Ｎ、Ｎ−ジメチル−χ−フェニル−２−ピリジ
ノプロパンアミン〕　クロルフェニラミン〔即ち、γ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ピリ
ジノプロパンアミン〕、プロムフエニラミン〔即ち、γ
−（４−ブロモフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ピ
リジノプロパンアミン〕、ジフェンヒドラミン〔即ち、
２−ジフェニルメトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタンアミ
ン〕、ヒドロキシジン（即ち２−　［−２−〔４−〔（
４−クロロフェニル）フェニルメチルヨー１−ピプラジ
ニル］エトキシ〕エタノール〕、アステミゾール（即ち
、１−　〔（４−フロロフェニル）メチル）　−Ｎ−［
１”ｌ−〔２−（４−メトキシフェニル）エチルクー４
−ピペリジニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−ア
ミン〕、セチリジン（即ち、Ｃ２−［Ｉ４−　Ｃ（４−
クロロフェニル）フェニルメチルシー１−ピペラジニル
〕エトキシ〕酢酸〕、ターフェナジン（即ち、α−［４
−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−（ヒド
ロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノール
）　ロカスチン（即ち、２−（２−（ジメチルアミノ）
エチル）−２゜３−ジヒドロ−４−メチルピリド−（３
，２−ｆ）−１，４−オキサゼピン−５（４Ｈ）−チオ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオアート）〕）　　ロラタジン
（即ち、４（８−クロロ−５，６−シヒドロー１ＬＨ−
ベンゾ（５，６，１シクロヘプタ〔１，２−ｂｌ−ピリ
ジン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステル）、５−〔２−［４−ビス（４−フロロフ
ェニル）ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル〕エチル
〕−３−メチル〕−２−オキサゾリジノンエタンジオア
ート）　ピリラミン（Ｎ−Ｃ（４−メトキシフェニル）
メチル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−２−［’ピリジ
ニルー１．２−エタンジアミン）　フレマスチン（即ち
、２−　（２−（１−（４−クロロフェニル）−１−フ
ェニル−エトキシ〕エチル〕−１−メチルピロリジン）
を挙げることができる。本発明の組成物にはフェニラミ
ンが好ましい。本発明の組成物において、抗ヒスタミン
剤は約０゜０１〜約３．　０重量％、好ましくは０．０
１〜２．０重量％の濃度で用いることができる。 ［００１３］ 抗アレルギー剤は、眼に局所投与するとアレルギー反応
の治療に効果があることが知られているが、眼に対する
刺激、全身系の副作用が起ることがある。さらに、抗ア
レルギー剤の単独投与の場合、臨床効果発現に長時間を
要し、時として何日もかかることがある。しかしながら
、本発明の組成物では、抗アレルギー剤に抗ヒスタミン
剤を加えた構成をとっているため、抗アレルギー剤の含
有量をその効果を維持しながら重篤な副作用を抑制する
量とすることができる。さらに、本発明の組成物の臨床
効果は比較的に早く発現する。従って、抗アレルギー剤
と抗ヒスタミン剤とを組み合わせた本発明により、抗ア
レルギー剤あるいは抗ヒスタミン剤の単独投与、あるい
は両剤各々の連続投与の場合では達成されない予期せざ
る優れた効果を得ることができる。 ［００１４］ 抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤は、１日に１回乃至４
回眼への局所投与に適した組成物に製薬する。剤形とし
ては、製薬上許容され得る眼科局所用剤形であれば良く
、抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤の特性に従って、溶
液、懸濁液、乳剤、ゲル、軟膏および固形挿入物などに
製剤化することができる。投与回数は、医師の判断を始
めとする各種要因に依存する。この他の要因としては、
使用する抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤および賦形剤
の濃度および薬効などがある。また、粘度を高くして除
放剤をつくり、刺激部位に対して効率よく適用し投与回
数を減することもできる。 ［００１５］ さらに、本発明の組成物においては、上記主活性成分の
ほかに、抗菌性防腐剤や浸透用剤などの添加剤を添加し
ても良い。抗菌性防腐剤としては、例えば、塩化ザルコ
ニウム、チメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）　　クロ
ロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フ
ェニルエチルアルコール、エチレンジアミン四酢酸（Ｅ
ＤＴＡ）　　ソルビン酸、ポリクアド（ｐｏｌｙｑｕａ
ｄ、登録商標）などを挙げることができる。上記防腐剤
を用いる場合、一般に、約ｏ、ｏｏ。 １〜１．０重量％の量用いる。本発明の組成物の張度ま
たはモル浸透圧濃度を調整するため用いることのできる
浸透用剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、マニトール、デキストローズ、グリセリンおよびプロ
ピレングリコールなどを挙げることができる。浸透用剤
を用いる場合、約０．１〜１０，０重量％の量用いる ［００１６］ 本発明の組成物においては、抗アレルギー剤としてロド
キサミドを約０．０１〜０．２５重量％。より好ましく
は０．１％の濃度で包含させ、抗ヒスタミン剤としてフ
エニラミンを約０．０５〜０．３５重量％、より好まし
くは０．２％の濃度で包含させることが好ましい。投与
回数は１日４回とする。 ［００１７］ 本発明の組成物の処方を実施例として下記するが、必ず
しもこれに限られるものではない。 ［００１８］

【実施例】

実施例１ 成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　濃度　重量
　ウ量％マレイン酸フエニラミン　　　　　　　　　　
　　　　　０．２９７０ドキサミド　トロメタミン （Ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ　　Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ
）クエン酸ナトリウム・２Ｈ２０ クエン酸・２Ｈ２０ ０，１７８ ０，０４１５ ０，０１７５ ４，４ ０，０２５ ０，０１ ０，００７＋５％過剰 ０．３８ ｐＨ５，０に調整 残量（合計１００） マニトール チロキサポール エタンニ酸二ナトリウム 塩化ベンザルコニウム ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）水酸
化ナトリウム／塩酸 精製水 ［００１９］ 製剤 撹拌棒で容器に８リツトルの目盛をつける。ＨＰＭＣＩ
、５２０ｇを容器中に導入する。精製水６０％を他のビ
ーカーに入れ、撹拌しながら次の成分を加える：　１．
ＯＯｗ／ｖ％チロキサポール２００ｍ１．１．００ｗ／
ｖ％塩化ベンザルコニウム５８．８ｍｌ、クエン酸ナト
リウム・２Ｈ２０３，３２ｇ、クエン酸・２Ｈ２０１，
４０ｇ、エタンニ酸二ナトリウム０．８００ｇ、マレイ
ン酸フェニラミン２３．７６ｇ、ロドキサミド　トロメ
タミン１４．２４ｇ、マニトール３５２ｇ０１Ｎ水酸化
ナトリムでｐＨを４．９９に調整する。得た溶液を、無
菌濾過を行ないながら、前記のＨＰＭＣを入れた容器に
移し入れ、精製水を加えて容量１００％とする。 ［００２０］ 上記の組成物は、１日４回投与する。 ［００２１］ 上記の実施例の組成物および本発明の請求範囲内の組成
物は、医師の指示により、１日１〜４回、１回当たり１
〜３滴を眼に滴下する。活性成分の濃度を変えることが
でき、その場合、濃度の上昇に従って、投与回数を減す
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】眼科領域のアレルギー反応治療用組成物で
   あって、抗アレルギー剤を約０．０１〜約４．０重量％
   及び抗ヒスタミン剤を約０．０１〜約３００重量％包含
   してなることを特徴とする抗アレルギー及び抗ヒスタミ
   ン組成物。
2. 【請求項２】抗アレルギー剤がロドキサミド（ｌｏｄｏ
   ｘａｍｉｄｅ）であることを特徴とする請求項１に記載
   の組成物。
3. 【請求項３】抗ヒスタミン剤がフェニラミンであること
   を特徴とする請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】抗アレルギー剤がクロモリン　ナトリウム
   〔即ち、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
   イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンの二ナトリウム
   塩〕、ロドキサミド〔即ち、Ｎ、Ｎ′（２−クロロ−５
   −シアノ−ｍ−フェニレン）ジオキサミン酸〕、ネドク
   ロミル〔即ち、９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６
   −ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ−〔３、２
   ｇ〕キノリン−２−８−ジカルボン酸二ナトリウム〕お
   よび６−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）２−ピリジンカルボキサミドからなる群から選ばれた
   少なくとも一種であることを特徴とする請求項１に記載
   の組成物。
5. 【請求項５】抗ヒスタミン剤がフェニラミン〔即ち、Ｎ
   ，Ｎ−ジメチル−γ−フェニル−２−ピリジノプロパン
   アミン〕、クロルフェニラミン〔即ち、γ−（４−クロ
   ロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジノプロパ
   ンアミン〕、ブロムフェニラミン〔即ち、γ−（４−ブ
   ロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジノプロ
   パンアミン〕、ジフェンヒドラミン〔即ち、２−ジフェ
   ニルメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン〕、ヒド
   ロキシジン｛即ち、２−〔−２−〔４−〔（４−クロロ
   フェニル）フェニルメチル〕−１−ピプラジニル〕エト
   キシ〕エタノール〕、アステミゾール｛即ち、１−〔（
   ４−フロロフェニル）メチル〕−Ｎ−〔１−〔２−（４
   −メトキシフェニル）エチル〕−４−ピペリジニル〕−
   １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン〕、セチリジン
   ｛即ち、〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニ
   ルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸〕、タ
   ーフェナジン｛即ち、α−〔４−（１，１−ジメチルエ
   チル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル
   ）−１−ピペリジンブタノール｝、ロカスチン｛即ち、
   ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒ
   ドロ−４−メチルピリド−〔３，２−ｆ〕−１，４−オ
   キサゼピン−５（４Ｈ）−チオン（Ｅ）−２−ブテンジ
   オアート）〕｝、ロラタジン｛即ち、４−（８−クロロ
   −５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロ
   ヘプタ〔１，２−ｂ〕−ピリジン−１１−イリデン）−
   １−ピペリジンカルボン酸エチルエステル｝、５−〔２
   −〔４−ビス（４−フロロフェニル）ヒドロキシメチル
   −１−ピペリジニル〕エチル〕−３−メチル〕−２−オ
   キサゾリジノンエタンジオアート）、ピリラミン｛Ｎ−
   〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−Ｎ′，Ｎ′−ジ
   メチル−Ｎ−２〔ピリジニル−１，２−エタンジアミン
   ｝、クレマスチン｛即ち、２−〔２−〔１−（４−クロ
   ロフェニル）−１−フェニル−エトキシ〕エチル〕−１
   −メチルピロリジン｝からなる群から選ばれた少なくと
   も一種であることを特徴とする請求項２に記載の組成物
   。
6. 【請求項６】フェニラミンマレエートを約０．３重量％
   及びロドキサミドトロメタミン（ｌｏｄｏｘａｍｉｄｅ
   ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）を約０．２重量％含有する
   ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。