JPH0497747A - 植え込み用人工骨 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は植込み可能々人工骨器具、特に骨増殖誘導層又
はコーティングを含むコンポジットとして製造されたプ
ロテーゼに関する。

〔従来技術及び解決すべき課題〕

多くの骨のプロテーゼ具、例えば股関節の再構成に使わ
れる器具は、髄質の管状部の中へ固定用部分をはめ込む
ことにより又はポリメチルメタクリレートの様な骨用セ
メントに工って器具を機械的に固定することにより骨格
に接合される。しかしこれらの方法は衝撃によって又り
長期間使用の結果、器具がゆるむ傾向があるので十分満
足できるものでは力い。人工骨器具をその位置に固定す
る試みにおいて、組織の内側への成長（ｉｎｇｒｏｗｔ
ｈ　）が使われている。

この方法の人工器官は骨の内側への成長を助けまた新し
い骨組織の付着部位として役立つよう多孔性の表面が設
けられている。人工器官を固定するため組織の内側への
成長の方式は、種々の内部人工各器官に応用されている
。

米国特許３．９８＆２１２号は組織の内側への成長によ
る骨固定用多孔性重合体コーティングを記載している。

便利か多孔性重合体物質は特定の密度をもちまた特定の
平均直径をもつ相互に連結された孔をもつものである。

発表された重合体物質中にはある臨界・ミラメーターを
もつ高密度ポリエチレン及びポリプロピレン又はその混
合物がある。コーティングは器具に機械的に固定され又
は化学的に結合されることも示されている。

同様に米国特許４１６４．７９４号の人工骨器具は海綿
状および皮質状の骨スはキュール（１ｐｓｅｔ＋ｌｅｍ
　）の内側への成長に適応しているまた誘導性であると
いわれる特殊な性質をもつ多孔質熱可塑性物質で被覆さ
れている。

米国特許４２０２０５５号に記載のエンドプロテーゼ具
の固定部分はセラミック粒子が添加されている非多孔性
重合体膜をもっている。セラミック粒子の再吸収により
新規形成骨の浸透した連続孔をもつ重合体構造が生成さ
れる。

米国特許４７１３．０７６号によれば人工骨器具の固定
部分は新しい骨組織の迅速で深い内側への成長を可能に
しまた骨内部への檀込み物を固定するといわれる完全に
再吸収可能なコーティングをもつ。そのコーティング組
成物は高度に多孔性の球状粒子のかたちにつくられたカ
ルシウム化合物、例えばりん酸三カルシウム又はアパタ
イト（ヒドロキシルアパタイト）からできており、それ
はポリアミノ藪、ポリラクテート、ポリグリコレート、
これらの物質の共縮合物、ゼラチン又はコラーゲンの様
な再吸収性で且つ生物学的に適合する結合剤に埋め込ま
れている。

被覆された人工骨器具の他の型式のものが、米国特許式
８０＆６０６号、４１５９．３５８号、４，１６８，３
２６号、４　３５．０６９号、４３６５．３５６号、４
，４９１，９８７号、４６５２４５９号、４，７０２，
９３０号、および　４７０５゜６９４号に記載されてい
る。

例えば脱ミネラル化された同種の又は異種の骨から見ら
れた粉砕された外来性の骨増殖物質の使用も知られてい
る。

これについては米国特許４４８５．０９７号、４６７８
．４７０号および４７４３．２５９号；ボランダーらの
°部分的損傷治療における脱ミネラル化骨マトリックス
の使用”　　ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｂｏｎ＠
ａｎｄ　Ｊｏｌｎｔ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、　　６８−Ａ巻
、ム８．１２６４−１２７３は−ジ：グロワツキーら２
３３−２４１　（１９８５）；ゲプスタインらの°粉末
状の脱ミネラル化骨マトリックスによる骨の大欠陥の架
橋化”Ｔｈ＠　Ｊｏｔｌｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｂｏｎｅ
　　ａｎｄ　　Ｂｏｎｅ　　Ｓｕｒｇｅｒｙ。

６９−Ａ巻、扁７．９８４−９９１　（１９８７）；メ
ロニツヒの”人の歯根膜欠陥への植込み物質としての脱
石灰化した凍結乾燥骨アログラフト”　Ｔｈｅ　　Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ。

Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｓｒｉｏｄｏｎｔｉｅｓ
　　ａｎｄ　　Ｒｓ＋５ｔｓｒａｔｉｖｅＤｅｎｔｉ＠
ｔｒｙ、　　４１−５５は−ジ（１９８４，６月）およ
びカバンらの”脱ミネラル化した骨檀込みによる顎欠陥
の治療Ｉ″　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　０ｒａｌ　　ａｎ
ｄ　ＭａｘｉｌｌｓｆａｃｉａｌＳｕｒｇｓｒｙ、を参
照されたい。しかしこれらの人工骨成分と粉末の骨物質
に基づく骨増殖誘導成分との組合せについては従来の記
述は何の示唆も与えてくれない。

〔課題の解決〕

本発明の目的は植え込み用人工骨の固定用部分（ａｎｃ
ｈｏ−ｒａｇ＠ｅｏｍｐｏｎｓｎｔ　）の上に骨増殖誘
導コーティング又は層をもつ人工骨植込み物の提供にあ
る。

本発明の目的ｔｉ％に、パイオコシノ４ティプルで且つ
再吸収可能力結合剤の中に分散せしめられた脱ミネラル
化された骨の粉末の骨形成作用をもつコーティング又は
層でもってその固定用部分が被覆されているエンドプロ
テーゼ、例−えは股関節代替物を提供することにある。

本発明のこれらの及びその他の目的のために、骨組織と
接触する固定用部を持つ人工骨植込み物に、その固定用
部分の少かくも１部の表面に適用されるバイオコンノく
ティプルで且つ再吸収可能な結合剤の中に分散せしめら
れた脱ミネラル化された骨の粉末からなる骨の付着増殖
を誘導するコーティングまたは層を備えている。

該結合剤が徐々に再吸収されると、このようにして形成
された空隙部は、新しく生育した骨によって占められる
ことになり、これがプロテーゼ（補綴）と前から存在し
ていた骨の組織との間を固く結合せしめることを起こす
。

公知の補綴コーティング、例えば上記米国特許４，２０
２゜０５５号に記載のものに含まれる骨形成作用のかい
粒子と異なり、本発明のエンドプロテーゼにおいて存在
する脱ミネラル化された骨の粉末は新しい骨の増殖を著
しく促進するところの著しい骨形成効果を与えている。

本発明を更にその具体的な態様に基づいて説明する。

骨形成層又は骨形成コーティングに添加される脱ミネラ
ル化された粉末骨または粉砕骨は、知られた種類の物質
であり、知られた方法によって製造される。

骨の好ましい脱ミネラル化方法において骨は先づ所望の
平均粒径まで粉砕された後、脱脂／消毒され、酸で脱ミ
ネラル化処理される。好ましい脱脂・消毒溶液はエタノ
ール、水溶液である。エタノールは脂質の良好な溶媒で
あり、また水は溶液を骨中により深く浸透させる良好な
親水性担体である。エタノール水溶液は栄養成長性微生
物およびビールスを殺し、骨を消毒もする。最適に脂質
を除去しそして最も短かい時間内で消毒するため、普通
食なくも約１０−４０％の水（即ちアルコールの様な脱
脂剤約６０−９０％）が脱脂・消毒溶液中に存在する必
要がある。脱脂溶液の好ましい濃度はアルコール約６０
乃至８５４、好ましくは７０％である。脱脂後、骨は０
．６　Ｎ壇烹の様なｐＨｙ４節された醪に約３時間浸漬
して脱ミネラル化をうける。同一の濃度又はちがった濃
度で使用できる他の酵としては、無機酸並びに過酢酸の
様な有模醒などがあげられる。酸処理後置の粉末は０．
１Ｍりん醸ナトリウム溶液の様な緩衝液で緩衝された注
射用水で洗って、ＰＨを最終的に調節された後、最後に
残留塩酸とｐん酸ナトリウムを除去するため注射用水で
洗われる。この税ミネラル化された骨の粉末は直ちに本
発明の被覆された人工骨器具の製造に使用でき、又は使
用前、無菌状態で、好ましくは凍結戦慄状態で貯蔵でき
る。

骸骨の粒子の大きさは、広い範囲で変えることができ。

約１００ミクロンから約２０ミリメーター、好ましくは
約２００ミクロンから約１５ミリメーター（−船釣にい
って殆んどの場合に適している）の平均粒子径内で変え
ることができる。本発明の骨形成層または骨形成コーテ
ィングを提供するよう該結合剤に加えられることのでき
る骨の粉末の量は、また広い範囲で変えることができ、
約５〜約８０重量膚、好ましくは約２０〜約６０重量％
（殆んどの場合に適している）の量で変えることができ
るう必要ならば骨の粉末は１又は２以上の方法で変性で
きる。

例えば骨の粉末の多孔性はそれを増加できる。また骨の
粉末に１又Ｖｉ２以上の変性剤、例えば米国特許４６’
１４７０号に記載の様なグルタルアルデヒドで処理でき
る。他の任意の処理のうちに＃′ｉ米国特許４７４３．
２５９の方法を用いる粉末骨の蛋白質含量増大法がある
。該結合剤中に加える前に骨粉末を所望の物質溶液中に
浸漬した彼、骨粒子を乾燥して骨粒子中に種々の物質を
導入することもできる。これらの方法によシ骨粒子中に
容易に添加できる物質には、抗ウイルス性薬剤、例えに
後天性免疫不全症候群（エイズ）伝染防止に適するもの
；エリスロマイシン、パンドラジン、ネオマイシン、ペ
ニシリン、ポリミキシンＢ、テトラサイクリン類、ビオ
マイシン、クロロマイセチン、およびストレフトマイシ
ン、セファゾリン、アンピシリン、トブラマイシン、ク
リンダマイシン、およびゲンタマイシン等の様な抗菌剤
および（又は）抗生物質；アミノ酸、ズプチド、ビタミ
ン、無機元素、ＮＡＤおよび（又は）他の栄養剤；ホル
モン；内分泌腺組織又は組繊、フラグメント；シンセサ
イザー：コラヶ゛ナーゼ、はブチダーゼ類、オキシダー
モ等の様な酵素；寮質細胞をともなったポリマー細胞の
骨組；血管形成剤およびこれら薬剤をもつポリマー担体
；コラーゲンラテス；バイオコンパチブルな表面活性剤
：抗原性形成剤：細胞骨格剤；骨形態形成蛋白質（ＢＭ
Ｐａ）、トランスフォーミング生長因子（ＴＣＰ−β）
、インスリン様増殖因子（ＩＧＤ−１）の様な生物学的
活性成分；関葉エレメント；骨分解剤；抗腫瘍剤；細胸
誘引剤及び接着剤；免疫抑制剤；及び核酸があげられる
。

そのような物質を該脱ミネラル化された骨の粉末に加え
るのに加えて、又はそのような付加に代わるものとして
、これらの物質及びその他の物質は、骨形成コーティン
グ又は層の結合剤中に加えられることもできる。

任意に添加せられる物質の量は広く変更でき、最適な量
は普通実験によって特定の場合のものに容易に決定でき
る。

本発明において骨形成層又は骨形成コーティングの結合
剤として各糧のバイオコンＡティプルで且つ再吸収可能
な物質すなわち、バイオエローダブル（ｂｉｏｄ＠ｇｒ
ａｄａｂｌｅ　）またはバイオエローダブル（ｂｉｏｅ
ｒｏｄａｂｌ・）な物質が利用できる。有利に使用する
ことのできるそのような物質としては、ポリグリコール
酸、ポリ乳醒、グリコリド−ラクチドコポリマー類、こ
のようなコポリマーを、１−カプロラクトンのようか１
以上の別のコポリマーすることが可能カモツマ−で修飾
したもの、ポリエチレンオキサイド−ポリエチレンテレ
フタレートコポリマー類、米国特許第４゜８２６．９４
５号に開示されたポリエステル−アミド類、Ｒｏｓａｎ
　　ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、４，１３１　（１
９８３）及び　Ｌｅｏｎｇ　ら、Ｊ、Ｂｉｏｍｓｄ、Ｍ
ａｔｅｒ、Ｒｅｓ、、Ｌ　９（８）、９４１（１９８５
）に開示されたポリ藪無水物、米国特許第４．８２６．
９４５号に開示されたポリエーテルグリコールベースマ
ルチブロックコポリマー類、バイオエローダブルカシア
ノアクリレート類、米国特許第４１８０．６４６号に開
示されたオルトエステルポリマー類及びオルトカルボネ
ートポリマー類、交差結合せしめられたコラーゲンまた
は交差結合化されて々いコラーゲン及びキチンがあげら
れる。

本発明に従って植え込み用人工骨に適用されることりで
きる脱ミネラル化された骨の粉末を含有するコラーゲン
を説明するため、米国特許第４４８５，０９７が参照さ
れ、そしてその内容は本明細書において参考として付は
加えられるーもし必要なら、該結合剤は、補強剤、例え
ば繊維状の補強剤または粒子状の補強剤を含んで、その
骨形成コーティングのひっばり強度を増加せしめること
ができる。

本発明を今や股関節エンドプロテーゼについて具体的に
記載するが、本発明はどんな型の骨植込み物又はその代
替物、例えば歯又は顎骨顔面の再構成に使われるものに
実施できるのである。

図１から５までに示すとおり知られた型の股関節人工器
官（プロテーゼ）の大腿骨費の部材１（ｌ金属、セラミ
ックス、重合体（ポリマー）およびそれらの複合体（コ
ンポジット）等の様々種々のバイオエンジニアリング物
質から製造される。人工器官には頭物１１、ネック部１
２および大腿骨５０の髄質管状部内に植込み物を固定す
るための役をするステム部１３がある。

図１〜３に記載された骨形成層３０を適用する場合に、
大腿骨りの部材１０は鋳型２０の穴の部分の中に置かれ
、（かお、他のこれと合わさる鋳型に示されてい々い）
、そしてステム部１３の表面と鋳型の穴の壁とで決まる
空間またはギャップ２１ができ、それはそのステム部に
適用された骨形成層の形及び厚さに相当するものとなる
。

一つの便利な骨形成コーティングを付与する方法におい
ては、結合剤の可塑化された物体は、先づその中に実質
的に均一に取シ込まれている脱ミネラル化され走置と一
緒になって製造される。故に例えば結合剤がグリコリド
−ラクチドコポリマーである場合、一定の樹脂はばンゼ
ン、トルエン、キシレン等の様な適当な溶媒を用いば一
スト状に可塑化され九後、それに骨粉末が均一に添加さ
れる。流動性物質はステム部１３表面に過剰につけられ
ついで人工器官を鋳型に入れ鋳型を閉じれば過剰にある
物質は金型から押出される。別の方法としては被覆され
ていないプロテーゼを鋳型の片＠２０に入れ、鋳型の他
のりをとシつけ固定し、可塑性骨形成性被侵用物質を空
間２１内に過剰となる迄注入する。図２に示すとおシス
テム部１３の周りに骨形成層３０が生成した後金型から
プロテーゼをとり出し、可塑化溶媒を蒸発して、図３に
示す様な被覆されたプロテーゼが出来上り、それは消毒
し無菌貯蔵される。

エンドプロテーゼ１０の固定用部分に骨形成性コーテン
グ３０をつける他の方法において、結合剤は１例えば、
脱ミネラル仕置粉末粒径とほぼ同じ平均粒径をもつ微粉
末として用意され、骨の粉末は結合剤粉末と均一混合さ
れて乾燥した易流動性粉末混合物とされた後、鋳型２０
の空間２１内に過剰に入れられる。次いで粉末混合物を
自己支持性付着コーテングを形収するところの温度、例
えば結合剤粒子が溶着して１体となるに十分カ温ｉまで
加熱彼、大気温まで冷却して本発明の被膜付き人工器官
かえられるのである。

骨形成性コーティング３０は先づステム部に結合剤の溶
媒溶液を付与し溶媒を１部蒸発してぺたべたした膜とし
た後、脱ミネラル化された骨の粉末を結合剤と接触させ
てそれにつけることによってステム部１３の表面に付与
できる。

この方法を数回反復することにより予定の厚さの膜に生
成できる。溶媒を完全蒸発させて骨形成性膜が完成する
。

結合剤として可溶性コラーゲンを用いてそのベース上に
骨形成層が付与されるのに特に適した別の方法は、脱ミ
ネラル化された骨の粉末を懸濁したコラーゲンの水性ゲ
ル中にそのプロテーゼを浸漬し、次にゲルを乾燥し、必
要なら公知の方法に従ってホルムアルデヒドのような交
差結合化剤を用いてそのコラーゲンバインダーを所望の
程度にまで交差結合化するものである。

骨形成性膜又は層の厚さに特に重要ではない。平均厚さ
約１乃至約５０ミル、好ましくは約１０乃至約４０ミル
で一般に潰足な結果かえられるっ 必要ならば人工器官、例えば骨形成性コーティング又は
層をつけようとするステム部１３の表面は、それへ上記
コーティング又は層がよく付着する様１又は２回以上あ
らかじめの処理をしてもよい。例えば人工器官表面に米
国特許４．７７８．４６９号紀載り様な付着促進パター
ン又は米国特許４，１５９，３５８号記藍記載な付着促
進用の粗表面形態を与えることができる。

次なる実施例は、本発明の植え込み用人工骨及び骨形成
コーティング組成物を具体的に説明するためのものであ
る。

実施例 人、脱ミネラル化された皮質性骨粉末の製造粉砕し平均
径約１００乃至約３００ミクロンに篩分けした皮質性骨
の一定量を反応器に入れ蓋をした。骨のグラム当り３０
−の割合の７０−エタノール溶液を入れた後、１時間撹
拌して（ボランダーらの　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｂ
ｏｎｅａｎｄ　Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇｅｒｙ、　６８−
Ａ巻Ａ８（１９８６゜１０月））、骨の粉末の脱脂と消
毒をした。エタノールを排出した後置のグラム当り５０
−の０．６Ｎ塩酸溶液を反応器に入れ（ボランダーら、
上記）、３時間反応させた。（ブロワツキ−、ＡＡＴＢ
　ＷｏｒｋＩＩｈｏｐ、　１１回年会（１９８７））、
塩醸を排出し注射用水（ＷＦ　Ｉ　）を入れＷＦＩを５
分間隔で３回、とりかえ洗浄したっＷＦＩを排出し、骨
をα１Ｍりん酸ナトリウム溶液に浸漬し、溶液ｐＨがａ
８乃至７．４となる迄反復した。ＷＦＩ洗浄法を反復し
て脱ミネラル化皮質性前粉末をえて次の用途に使用でき
た。

Ｂ、股関節エンドプロテーゼのステム部への脱ミネラル
化グリコリド−ラクチドコポリマーのキシレン液である
結合剤液を、２０重量％のグリコリド−ラクチドコポリ
マー（約２０モルチのグリコリド）の粉末を８０重量％
のキシレンに溶解することにより製造した。股関節プロ
テーゼのステム部を結合剤溶液に浸漬し、溶液を乾かし
てべたべたとし、その結合剤表面に骨粉床をふりかけて
付着させた。

この方法を数回反復して人工骨ステム部表面上に脱ミネ
ラル化された皮質性骨粉末約４０乃至約５０重量％を含
む平均厚さ約２−３−の骨形成性層を形成した。乾燥室
中で溶媒の完全蒸発後、被膜付き人工器官は知られた普
通の方法で消毒され包装された。

【図面の簡単な説明】

添付図面において各番号は、それぞれ同一の部品を示し
ている。 図１〜３は、股関節エンドプロテーゼの大腿骨側部の固
定部材に、骨の増殖を誘導するコーティングを適用した
場合の一例の各段階での側面図を順番に示したものであ
る。 図４Ｆｉ、図３の股関節エンドプロテーゼに適用された
ような骨の増殖を誘導するコーティングの拡大断面を示
すものである。 図５は、大腿骨の髄質管状部内に看かれた被覆されてい
る股関節エンドプロテーゼの挿入状態を示すものである
。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．人工骨器具の固定用の部分がバイオコンパテイブル
   で且再吸収可能な結合剤中に分散された脱ミネラル化さ
   れた骨の粉末からなる骨形成組成物の接着性コーテイン
   グを有していることを特徴とする人工骨器具。
2. ２．脱ミネラル化された骨の粉末の平均粒径が約１００
   ミクロン乃至約２００ミリメーターである請求項１に記
   載の人工骨器具。
3. ３．脱ミネラル化された骨の粉末の平均粒径が約２００
   ミクロン乃至約１５ミリメーターである請求項１に記載
   の人工骨器具。
4. ４．該骨形成コーテイングが、約５乃至約８０重量％の
   脱ミネラル化された骨の粉末を含む請求項１に記載の人
   工骨器具。
5. ５．該骨形成コーテイングが、約２０乃至約６０重量％
   の脱ミネラル化された骨の粉末を含む請求項１に記載の
   人工骨器具。
6. ６．脱ミネラル化された骨粉末が皮質性骨（骨皮質）か
   ら誘導されたものである請求項１に記載の人工骨器具。
7. ７．該結合剤が、ポリゴリコール酸、ポリ乳酸、グリコ
   リド−ラクチドコポリマー、グリコリド−ラクチドコポ
   リマーであつて、それと共重合可能な一種以上のモノマ
   ーでもつて修飾されたもの、ポリエチレンオキサイド−
   ポリエチレンテレフタレートコポリマー、ポリエステル
   アミド、ポリ酸無水物、ポリエーテルグリコールベース
   のマルチブロツクコポリマー、バイオエロ−ダブルなシ
   アノアクリレート、オルトエステルポリマー、オルトカ
   ルボネートポリマー、交差結合したあるいは交差結合し
   ていないコラーゲン及びキチンからなる群から選ばれた
   ものである請求項１に記載の人工骨器具。
8. ８．該骨形成層または骨形成コーテイングが、強化繊維
   及び強化粒子より成る群からえらばれた少なくとも１つ
   の追加成分を含有する請求項１に記載の人工骨器具。
9. ９．該骨形成層または骨形成コーテイングが、抗ウイル
   ス剤、抗菌剤、抗生物質、アミノ酸、ペプチド、ビタミ
   ン、無機元素、ＮＡＤ、ホルモン、内分泌腺組織、シン
   セサイザー、酵素、実質細胞をともなつたポリマー細胞
   の骨組形成剤、血管形成剤、重合性薬物担体、コラーゲ
   ンラテス、抗原性形成剤、細胞骨格剤、生物学的活性成
   分、間葉剤、骨分解剤、抗腫瘍剤、細胞誘引剤、細胞接
   着剤、免疫抑制剤、および核酸より成る群からえらばれ
   た少なくも１つの追加成分を該骨の粒子または該結合剤
   またはその両者に加えられて含有するものである請求項
   １に記載の人工骨器具。
10. １０．該骨形成層の厚さが約１乃至約５０ミルである請
    求項１に記載の人工骨器具。
11. １１．該骨形成層の厚さが約１０乃至約４０ミルである
    請求項１に記載の人工骨器具。
12. １２．該固定用の部分に、該骨形成組成物を適用前に付
    着促進面が設けられているところの請求項１に記載の人
    工骨器具。
13. １３．器具が整形外科用、歯科用又は顎骨顔面用プロテ
    ーゼである請求項１に記載の人工骨器具。