JPH049779B2 - - Google Patents
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- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
本発明はロイコトリエン類似体、その製造及び
用途、及びそれを含有する薬剤製品に関する。 本発明によれば遊離酸型で一般式Ia〜Ig （ただし式中Ｒは遊離酸型で
用途、及びそれを含有する薬剤製品に関する。 本発明によれば遊離酸型で一般式Ia〜Ig （ただし式中Ｒは遊離酸型で
【式】であり、ここで式中
(C) R1はNHCH2COOHでR2は
【式】であるか、或は
(D) R1はNHCH2COOHでR2はＨであるか、或
は (E) R1はOHでR2はＨである） の化合物が提供される。 上記の化合物の中で一般式Ia及びIb、Ic及び
Id、Ie及びIfの化合物は鏡像異性体の対で相互に
C5及びC6において偏光性（chirality）を異にす
るものであることは理解されよう。一般式Ia、
Ic、Ie（及びIg）の化合物は偏光性5R、6Sを持
ち、一般式Ib、Id及びIfは偏光性5S、6Rを持つ、 一般式Ia及びIbの化合物は二重結合配置7E、
9Z、11E、14Zを持つ。一般式Ic及びIdの化合物
は二重結合配置7E、9Z、11Z、14Zを持つ。一般
式Ie及びIfの化合物は二重結合配置8Z、10Z、
12E、14Zを持ち、一般式Igの化合物は二重結合
配置7E、9E、11E、14Zを持つ。 上記の一般式において、化合物は便宜上遊離酸
型で示される。それらはラクトン、塩及びエステ
ル型でも存在し、それらの型も本発明に包含され
る。ラクトン型の場合、理解されるようにそれら
の部分一般式は次のとおりである。
は (E) R1はOHでR2はＨである） の化合物が提供される。 上記の化合物の中で一般式Ia及びIb、Ic及び
Id、Ie及びIfの化合物は鏡像異性体の対で相互に
C5及びC6において偏光性（chirality）を異にす
るものであることは理解されよう。一般式Ia、
Ic、Ie（及びIg）の化合物は偏光性5R、6Sを持
ち、一般式Ib、Id及びIfは偏光性5S、6Rを持つ、 一般式Ia及びIbの化合物は二重結合配置7E、
9Z、11E、14Zを持つ。一般式Ic及びIdの化合物
は二重結合配置7E、9Z、11Z、14Zを持つ。一般
式Ie及びIfの化合物は二重結合配置8Z、10Z、
12E、14Zを持ち、一般式Igの化合物は二重結合
配置7E、9E、11E、14Zを持つ。 上記の一般式において、化合物は便宜上遊離酸
型で示される。それらはラクトン、塩及びエステ
ル型でも存在し、それらの型も本発明に包含され
る。ラクトン型の場合、理解されるようにそれら
の部分一般式は次のとおりである。
【式】
塩型について製薬上許容されうる塩型が好適で
例としてはアルカリ及びアルカリ土類金属塩型及
びアンモニウム及びアミン塩型が示されうるが、
ナトリウム及びカリウム塩型が特に好適である。 エステル型について製薬上許容されうるエステ
ル型が好適で、例としてはアルキル、シリル、シ
クロアルキル、シクロアルキル−アルキル及びア
ラルキルが示されうるがC1〜4アルキルエステルが
好適である。 本発明の化合物はR1及びR2の意味に応じて２
または３個のカルボン酸官能基を含有するので、
いわゆる部分塩及び部分エステル、即ち全てのカ
ルボン酸官能基が塩またはエステル型ではない化
合物がありうる。 本発明は本発明の化合物の製造法をも提供する
がそれは、 (a) 遊離酸型で一般式 の化合物を一般式 （ただし式中R1及びR2は上述のとおりである）
の化合物と随意その保護型で反応させて、遊離
酸型で上述の一般式IaまたはIbの化合物を得る
こと、 (b) 遊離酸型で一般式 の化合物を上記の一般式の化合物と随意その
保護型で反応させて遊離酸型で上述の一般式Ic
またはIdの化合物を得ること、 (c) 遊離酸型で一般式 の化合物を上述の一般式の化合物と随意その
保護型で反応させて遊離酸型で上述の一般式Ig
の化合物を得ること、または (d) 遊離酸型で一般式IcまたはIdの化合物の二重
結合転位（１，７ヒドリドシフト）によつて、
遊離酸型で上述の一般式IeまたはIfの化合物を
得ることからなり、これらの上記の諸反応に引
続いて必要ならば存在する保護基（単または複
数）を除去し、所望によつては遊離酸、ラクト
ン、塩またはエステル型として得られる化合物
を単離し、所望によつては鏡像異性体である
5R、6Sと5S、6Rの対を分離する。 上記の反応(a)〜(c)は例えばトリエチルアミンの
如きトリアルキルアミンのような強塩基（pKa＞
12）の存在下に、また例えばメタノールの如きア
ルカノールのような不活性極性溶剤中で適切に行
われる。。適正な反応温度は10〜50℃で好適には
室温である。反応時間は一般に15分間ないし３〜
４時間位である。上部の反応において一般式、
及びの化合物をエステル型、特にC1〜4アルキ
ルエステル型、就中メチルエステル型で使用する
ことが好適である。 二重結合転位(d)に含まれる１，７ヒドリドシフ
トは温度及び時間依存性で、一般式Ic及びIdの化
合物を溶剤に溶解すると室温でも既に生じ、時間
の経過と共に進行する。高温ではこの転位は加速
される。従つて反応(b)が行われ、一般式Icまたは
Idの化合物を高収率で得たい場合には比較的低い
反応温度及び（または）比較的短い反応時間の使
用が好適であることが理解されよう。他方、一般
式IeまたはIfの化合物を得たい場合には反応(b)及
び(d)は、反応(b)において比較的高い反応温度及び
（または）比較的長い反応時間を用いて効果的に
組合されることが可能でそうするとそのまゝで二
重結合転位(d)が生じて一般式IeまたはIfの化合物
が得られる。 上述の反応(a)〜(c)はラセミ性Ｅエポキシドを使
用しており、従つて得られる生成物は5R、6Sと
5S、6R鏡像異性体の両者の混合物からなる。こ
の対を分離したい場合それは慣用法によつて行わ
れうる。しかしながら本発明の化合物において
R1とR2とが上述の(c)の意味を持つ場合には好適
な方法は遊離酸型の化合物について逆相高圧液体
クロマト（HPCL）を用いることである。しかし
ながら、R1及びR2が上述の(D)または(E)の意味を
持つ場合、その分離は好適にはエステル型をして
いる場合の化合物について慣用のHPCL法を用い
て行うことが好適である。 本発明の化合物でラジカルＲが少くとも１個の
光学活性中心（R1とR2とが(C)の意味を持つとき
は２個）を含有することが理解されよう。本発明
をこうした中心（単または複数）から生じる化合
物の何れか特定の異性体型に限定しようとするも
のではない。 本発明の化合物の種々な型、例えば塩、遊離
酸、ラクトン及びエステル型の間の相互転換は慣
用法によつて行われうる。例えばエステル型は９
〜10のPHにおいて適当な希薄塩基水溶液で処理す
ることで塩型に転化されうる。この塩型は水溶液
で酸性化することで遊離酸型に転化されうる。こ
の遊離酸型は５以下のPHで酸処理してラクトン型
に転化され、塩または酸型は適当なアルコールを
用い、塩基または酸触媒によるエステル化によつ
てエステル型に転化されうる。 本発明の方法で使用される一般式、、及
びの化合物は既知であるが、市販の出発原料か
ら慣用法で得られる。そのR1とR2とが上記の(D)
の意味を持つ一般式の化合物は好適には保護型
で使用され、Ｎ−トリフルオロアセチルシステイ
ニルグリシンメチルエステルの使用が特に好適で
ある。最終化合物における脱保護基は慣用法、例
えば塩基による加水分解によつて行われうる。 本発明の代表的な化合物は次のとおりである。 (a) 一般式Iaの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (b) 一般式Ibの化合物の代表的なもの：− ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (c) 一般式Icの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，９、11、14Z−エイコサテトラエ
ン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサ
テトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸； (d) 一般式Idの化合物の代表的なもの：− ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエ
ン酸、 ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサ
テトラエン酸、及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸； (e) 一般式Ieの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (f) 一般式Ifの化合物の代表的なもの：− ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチ
オニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (g) 一般式Igの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−７，９，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸。 本発明の化合物は製薬上活性で、シルド
（schild）の方法〔Brit.J.Pharm.２、197〜206
（1947）〕による0.1nｇ〜1μｇの濃度におけるモル
モツト廻腸切片による試験管内の試験や、オース
チンとドレイゼン（Austin and Drazen）の生
体内のモルモツト肺機能試験〔J.Clin.Invest.53、
1679〜1685（1974）〕による0.1μｇ／Kgの服用量で
の試験によつて示されるようにSRS−Ａパーシヤ
ル・アゴニスツ（partial agonists）／アンタゴ
ニスツ（antagonists）である。従つてこの化合
物はSRS−Ａが原因メデイエイタ（CAUSAL
MEDIATOR）と考えられる肺系のアレルギー／
抗炎症反応即ち外因性喘息のようなアレルギー性
肺疾患及びフアーマース・ラング（Farmers
lung）及びピジヨン・フアンシヤース・ラング
（Pigeon Fanciers lung）のような産業的喘息、
気管支炎及びのう胞性線維症（cystid fibrosis）
並びに原因メデイエイタとしてSRS−Ａを含む他
の疾患、例えばアレルギー皮フ炎、エクトピー性
（ectopic）及びアトピー性（atopic）湿疹、接触
過敏症、及び脈管神経性浮腫の治療に対する用途
が示される。本発明の化合物は
“Pharmacological Experiments on lntact
Preparations、University of Edinburgh（1970）
63”に記載の試験法による無意識のラツトにおけ
る身体血圧に及ぼす効果で示されるような高血圧
症または低血圧症の状態の治療への用途も示され
る。 この化合物は種々の経路で服用されうる。即
ち、経口及び直腸からの経路、局部的及び非経口
的、例えば注射によつて服用されうるが、通常は
薬剤組成物の形で使用される。こうした組成物は
本発明の一部を構成し、製薬業界で周知の方法で
製造され、通常は少くとも１種の本発明の化合物
とそれと組合された製薬上許容されうるその担体
とからなる。本発明の組成物の製造においてこの
活性成分は通常担体と混合されるか、または担体
で希釈されるか或は担体中に封入されるかされ、
それらはカプセル、サセ（sachet）、紙またはそ
の他の容器に入つた形である。その担体が希釈剤
として作用する場合、活性成分に対する運搬体、
賦形剤または媒体として作用する固体、半固体ま
たは液体のいずれの物質でもよい。即ち、その組
成物はタブレツト、錠剤（lozenge）、サセ、薬包
（cachet）、練金液（elixir）、サスペンシヨン、
エロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例え
ば10重量％までの活性化合物を含む軟膏、ソフト
及びハードゼラチンカプセル、坐薬、注射用サス
ペンシヨン及び滅菌包装粉末の何れをもとりう
る。 適正な担体の若干の例は乳糖、デキストロー
ス、〓糖、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネ
ート、トラガカント、ゼラチンシロツプ、メチル
セルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベ
ンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム
または鉱油である。本発明の組成物は当業界で周
知のように患者の服用後活性成分を迅速に、持続
的に、或は遅延して放出させるように配合されう
る。 好適にはこの組成物は単位服用型に配合され、
各服用物は5μｇ〜10mg、より普通には10μｇ〜１
mgの活性成分を含む。この“単位服用型”とは人
間及び動物に対する単位服用物として好適な物理
的に不連続な単位を意味する。そして各単位は所
望の治療効果を生じるように計算された所定量の
活性物質を必要な製薬担体と共に含有する。 この活性化合物は広い服用量範囲に亘つて有効
であり、例えば１日当りの服用量は通常成人の治
療で5μｇ〜10mg、もつと一般的には10μｇ〜１mg
の範囲内に入る。しかしながら実際に服用される
化合物の量は処理されるべき状況、服用されるべ
き化合物の選択、及び選ばれた服用経路を含む関
係ある状況に照して医師によつて決定され、従つ
て上記の服用量範囲は本発明の範囲を決して限定
しようとするものでないことが理解されよう。 以下の諸例は本発明を例示する。 実施例 １ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸（それぞれ一般式Ia及びIbの化合
物） Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニルグリシ
ンメチルエステル（1.44mg）〔Tet.Lett.21、2143
（1980）〕を乾燥メタノール（50μ）に溶解し、
トリエチルアミン（1.0mg）を添加した。この溶
液をそこでメチルE5，６オキシド−7E，9Z，
11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル（0.8
mg）〔Tet.Lett.21、4123、（1980）〕に加え、得ら
れる溶液を室温に３時間放置した。このように生
成された表記化合物のジメチル−Ｎ−トリフルオ
ロアセチル誘導体の5R、6S及び5S、6R異性体を
そこでジクロルメタン＋0.5％メタノールで溶出
されるS5NHスフエリソーブ・シリカ
（Spherisorb silica）を充填したカラムを用いた
高圧クロマトグラフイで分離した。この異性体は
最初に5R、6S、二番目に5S、6Rの順序で溶出
し、両化合物は無色の油でλnaxが269、278及び
291nｍであつた。 この異性体を別々に、常温で１夜、３部の
0.1M炭酸カリウム水溶液を１部のメタノールに
加えたものを用いて加水分解した。上記の化合物
をそこで更にメタノール：水〔70：30〕（そのPH
は酢酸で5.2に調整）で溶出される5μC18ヌクレオ
シル（Nucleosil）逆相シリカを充填したカラム
を用いた高圧クロマトグラフイで精製した。 実施例 ２ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサテ
トラエン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサテ
トラエン酸（それぞれ一般式Ic及びIdの化合
物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−7E，
９，11，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、4123（1980）〕から、実施例１に示
された操作を用いて製造した。λnax．271、281及
び291nｍ。 実施例 ３ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−７，９，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−７，
９，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、3143（1980）〕から実施例１に示さ
れた操作法を用いて製造した：λnax.276、277及
び287nｍ。 実施例 ４ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサ
テトラエン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサ
テトラエン酸（それぞれ一般式Ie及びIfの化合
物） 表記の化合物を実施例２に記載の操作を適用し
た際の少量生成物として得た。それらは実施例１
に記載の逆相高圧クロマトグラフイ系を用い、両
方とも無色油状物として単離された。λnax.281、
293、306及び322nｍ。 実施例 ５ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸（それぞれ一般式Ia及びIbの化合物） トリエチルアミン（6.06mg）をグルタチオン
（4.6mg）に加え、その混合物を乾燥メタノール
（50μ）中に溶解した。この溶液をそこでメチ
ルE5，６オキシド−7E，9Z，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸エステル（1.66mg）〔Tet.Lett.21、
4123（1980）〕に加え、得られる溶液を室温に３時
間放置した。この反応混合物をそこで蒸発乾固す
るとメチル５（RS）−ヒドロキシ−６（SR）−Ｓ−
グルタチオニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸エステルが得られた。これを、３部
の0.1M炭酸カリウム水溶液を１部のメタノール
に加えたものに再溶解し、得られた澄明溶液を一
夜室温で放置した。そこで表記の化合物を、酢酸
でPH4.2に調整されたメタノール／水（60：40）
で溶出される5μC18ヌクレオシル（Nucleosil）逆
相シリカを充填したカラムを用いた高圧クロマト
グラフイによつて分離した。この系を用いると溶
出順序は最初が5R、6S異性体で次が5S，6R異性
体で共にλnax.269、278及び291nｍを有した。 実施例 ６ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸（それぞれ一般式Ic及びIdの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−7E，
９，11，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett、21、4123（1980）〕から、実施例５に
示された操作を用いて製造した；λnax.271、281
及び291nｍ。 実施例 ７ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸（一般式Igの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−７，
９，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、3143（1980）〕から、実施例５に記
載の装置を用いて製造した；λnax.267、277及び
287nｍ。 実施例 ８ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエン
酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエン
酸（それぞれ一般式Ia及びIbの化合物） Ｎ−トリフルオロアセチルシステインメチルエ
ステル（1.23mg）を乾燥メタノール（50μ）中
に溶解し、トリエチルアミン（1.0mg）を加えた。
この溶液をそこでメチルE5，６オキシド−7E，
9Z，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
（0.8mg）〔Tet.Lett.21、4123（1980）〕に加え、得
られる溶液を20分間室温に放置した。こうして生
成された表記化合物のジメチルＮ−トリフルオロ
アセチル誘導体の5R，6S及び5S，6R異性体をそ
こで、ヘキサン：ジクロロメタン：メタノール
（75：25：１）で溶出されるS5NHスフエリソー
ブ（Spherisorb）を充填したカラムを用いた高圧
クロマトグラフイによつて分離した。これらの異
性体は無色油状物として単離された。λnax.269、
278及び291nｍ。 これらの異性体を別々に、室温で一夜、３部の
0.1M炭酸カリウム水溶液を１部のメタノールに
加えたものを用いて加水分解した。表記の化合物
をそこで更に、酢酸でPH5.2に調整されたメタノ
ール：水（70：30）で溶出される5μC18ヌクレオ
キシル（Nucleosil）逆相シリカで充填されたカ
ラムを用いた高圧クロマトグラフイで精製した。 実施例 ９ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン酸
及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン酸
（それぞれ一般式Ic及びIdの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−7E，
９，11，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、4123（1980）〕から実施例８に記載
の操作を用いて製造した；λnax.271、281及び
291nｍ。 実施例 10 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラエン
酸（一般式Igの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−７，
９，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、3143（1980）〕から実施例８に記載
の操作を用いて製造した；λnax.267、277及び
287nｍ。 実施例 11 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエン
酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチオ
ニル８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエン
酸（それぞれ一般式Ie及びIfの化合物） 表記の化合物を、実施例６に記載の操作法を適
用した際の少量生成物として得た。これらは実施
例５に記載された逆相高圧クロマトグラフイ系を
用いて、共に無色の油状物として単離された。
λnax.281、293、306及び322nｍ。
例としてはアルカリ及びアルカリ土類金属塩型及
びアンモニウム及びアミン塩型が示されうるが、
ナトリウム及びカリウム塩型が特に好適である。 エステル型について製薬上許容されうるエステ
ル型が好適で、例としてはアルキル、シリル、シ
クロアルキル、シクロアルキル−アルキル及びア
ラルキルが示されうるがC1〜4アルキルエステルが
好適である。 本発明の化合物はR1及びR2の意味に応じて２
または３個のカルボン酸官能基を含有するので、
いわゆる部分塩及び部分エステル、即ち全てのカ
ルボン酸官能基が塩またはエステル型ではない化
合物がありうる。 本発明は本発明の化合物の製造法をも提供する
がそれは、 (a) 遊離酸型で一般式 の化合物を一般式 （ただし式中R1及びR2は上述のとおりである）
の化合物と随意その保護型で反応させて、遊離
酸型で上述の一般式IaまたはIbの化合物を得る
こと、 (b) 遊離酸型で一般式 の化合物を上記の一般式の化合物と随意その
保護型で反応させて遊離酸型で上述の一般式Ic
またはIdの化合物を得ること、 (c) 遊離酸型で一般式 の化合物を上述の一般式の化合物と随意その
保護型で反応させて遊離酸型で上述の一般式Ig
の化合物を得ること、または (d) 遊離酸型で一般式IcまたはIdの化合物の二重
結合転位（１，７ヒドリドシフト）によつて、
遊離酸型で上述の一般式IeまたはIfの化合物を
得ることからなり、これらの上記の諸反応に引
続いて必要ならば存在する保護基（単または複
数）を除去し、所望によつては遊離酸、ラクト
ン、塩またはエステル型として得られる化合物
を単離し、所望によつては鏡像異性体である
5R、6Sと5S、6Rの対を分離する。 上記の反応(a)〜(c)は例えばトリエチルアミンの
如きトリアルキルアミンのような強塩基（pKa＞
12）の存在下に、また例えばメタノールの如きア
ルカノールのような不活性極性溶剤中で適切に行
われる。。適正な反応温度は10〜50℃で好適には
室温である。反応時間は一般に15分間ないし３〜
４時間位である。上部の反応において一般式、
及びの化合物をエステル型、特にC1〜4アルキ
ルエステル型、就中メチルエステル型で使用する
ことが好適である。 二重結合転位(d)に含まれる１，７ヒドリドシフ
トは温度及び時間依存性で、一般式Ic及びIdの化
合物を溶剤に溶解すると室温でも既に生じ、時間
の経過と共に進行する。高温ではこの転位は加速
される。従つて反応(b)が行われ、一般式Icまたは
Idの化合物を高収率で得たい場合には比較的低い
反応温度及び（または）比較的短い反応時間の使
用が好適であることが理解されよう。他方、一般
式IeまたはIfの化合物を得たい場合には反応(b)及
び(d)は、反応(b)において比較的高い反応温度及び
（または）比較的長い反応時間を用いて効果的に
組合されることが可能でそうするとそのまゝで二
重結合転位(d)が生じて一般式IeまたはIfの化合物
が得られる。 上述の反応(a)〜(c)はラセミ性Ｅエポキシドを使
用しており、従つて得られる生成物は5R、6Sと
5S、6R鏡像異性体の両者の混合物からなる。こ
の対を分離したい場合それは慣用法によつて行わ
れうる。しかしながら本発明の化合物において
R1とR2とが上述の(c)の意味を持つ場合には好適
な方法は遊離酸型の化合物について逆相高圧液体
クロマト（HPCL）を用いることである。しかし
ながら、R1及びR2が上述の(D)または(E)の意味を
持つ場合、その分離は好適にはエステル型をして
いる場合の化合物について慣用のHPCL法を用い
て行うことが好適である。 本発明の化合物でラジカルＲが少くとも１個の
光学活性中心（R1とR2とが(C)の意味を持つとき
は２個）を含有することが理解されよう。本発明
をこうした中心（単または複数）から生じる化合
物の何れか特定の異性体型に限定しようとするも
のではない。 本発明の化合物の種々な型、例えば塩、遊離
酸、ラクトン及びエステル型の間の相互転換は慣
用法によつて行われうる。例えばエステル型は９
〜10のPHにおいて適当な希薄塩基水溶液で処理す
ることで塩型に転化されうる。この塩型は水溶液
で酸性化することで遊離酸型に転化されうる。こ
の遊離酸型は５以下のPHで酸処理してラクトン型
に転化され、塩または酸型は適当なアルコールを
用い、塩基または酸触媒によるエステル化によつ
てエステル型に転化されうる。 本発明の方法で使用される一般式、、及
びの化合物は既知であるが、市販の出発原料か
ら慣用法で得られる。そのR1とR2とが上記の(D)
の意味を持つ一般式の化合物は好適には保護型
で使用され、Ｎ−トリフルオロアセチルシステイ
ニルグリシンメチルエステルの使用が特に好適で
ある。最終化合物における脱保護基は慣用法、例
えば塩基による加水分解によつて行われうる。 本発明の代表的な化合物は次のとおりである。 (a) 一般式Iaの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (b) 一般式Ibの化合物の代表的なもの：− ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (c) 一般式Icの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，９、11、14Z−エイコサテトラエ
ン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサ
テトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸； (d) 一般式Idの化合物の代表的なもの：− ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチ
オニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエ
ン酸、 ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサ
テトラエン酸、及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸； (e) 一般式Ieの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (f) 一般式Ifの化合物の代表的なもの：− ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチ
オニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイ
ニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸； (g) 一般式Igの化合物の代表的なもの：− ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチ
オニル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラ
エン酸、 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニルグリシニル−７，９，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸、及び ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイ
ニル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸。 本発明の化合物は製薬上活性で、シルド
（schild）の方法〔Brit.J.Pharm.２、197〜206
（1947）〕による0.1nｇ〜1μｇの濃度におけるモル
モツト廻腸切片による試験管内の試験や、オース
チンとドレイゼン（Austin and Drazen）の生
体内のモルモツト肺機能試験〔J.Clin.Invest.53、
1679〜1685（1974）〕による0.1μｇ／Kgの服用量で
の試験によつて示されるようにSRS−Ａパーシヤ
ル・アゴニスツ（partial agonists）／アンタゴ
ニスツ（antagonists）である。従つてこの化合
物はSRS−Ａが原因メデイエイタ（CAUSAL
MEDIATOR）と考えられる肺系のアレルギー／
抗炎症反応即ち外因性喘息のようなアレルギー性
肺疾患及びフアーマース・ラング（Farmers
lung）及びピジヨン・フアンシヤース・ラング
（Pigeon Fanciers lung）のような産業的喘息、
気管支炎及びのう胞性線維症（cystid fibrosis）
並びに原因メデイエイタとしてSRS−Ａを含む他
の疾患、例えばアレルギー皮フ炎、エクトピー性
（ectopic）及びアトピー性（atopic）湿疹、接触
過敏症、及び脈管神経性浮腫の治療に対する用途
が示される。本発明の化合物は
“Pharmacological Experiments on lntact
Preparations、University of Edinburgh（1970）
63”に記載の試験法による無意識のラツトにおけ
る身体血圧に及ぼす効果で示されるような高血圧
症または低血圧症の状態の治療への用途も示され
る。 この化合物は種々の経路で服用されうる。即
ち、経口及び直腸からの経路、局部的及び非経口
的、例えば注射によつて服用されうるが、通常は
薬剤組成物の形で使用される。こうした組成物は
本発明の一部を構成し、製薬業界で周知の方法で
製造され、通常は少くとも１種の本発明の化合物
とそれと組合された製薬上許容されうるその担体
とからなる。本発明の組成物の製造においてこの
活性成分は通常担体と混合されるか、または担体
で希釈されるか或は担体中に封入されるかされ、
それらはカプセル、サセ（sachet）、紙またはそ
の他の容器に入つた形である。その担体が希釈剤
として作用する場合、活性成分に対する運搬体、
賦形剤または媒体として作用する固体、半固体ま
たは液体のいずれの物質でもよい。即ち、その組
成物はタブレツト、錠剤（lozenge）、サセ、薬包
（cachet）、練金液（elixir）、サスペンシヨン、
エロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例え
ば10重量％までの活性化合物を含む軟膏、ソフト
及びハードゼラチンカプセル、坐薬、注射用サス
ペンシヨン及び滅菌包装粉末の何れをもとりう
る。 適正な担体の若干の例は乳糖、デキストロー
ス、〓糖、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネ
ート、トラガカント、ゼラチンシロツプ、メチル
セルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベ
ンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム
または鉱油である。本発明の組成物は当業界で周
知のように患者の服用後活性成分を迅速に、持続
的に、或は遅延して放出させるように配合されう
る。 好適にはこの組成物は単位服用型に配合され、
各服用物は5μｇ〜10mg、より普通には10μｇ〜１
mgの活性成分を含む。この“単位服用型”とは人
間及び動物に対する単位服用物として好適な物理
的に不連続な単位を意味する。そして各単位は所
望の治療効果を生じるように計算された所定量の
活性物質を必要な製薬担体と共に含有する。 この活性化合物は広い服用量範囲に亘つて有効
であり、例えば１日当りの服用量は通常成人の治
療で5μｇ〜10mg、もつと一般的には10μｇ〜１mg
の範囲内に入る。しかしながら実際に服用される
化合物の量は処理されるべき状況、服用されるべ
き化合物の選択、及び選ばれた服用経路を含む関
係ある状況に照して医師によつて決定され、従つ
て上記の服用量範囲は本発明の範囲を決して限定
しようとするものでないことが理解されよう。 以下の諸例は本発明を例示する。 実施例 １ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸（それぞれ一般式Ia及びIbの化合
物） Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニルグリシ
ンメチルエステル（1.44mg）〔Tet.Lett.21、2143
（1980）〕を乾燥メタノール（50μ）に溶解し、
トリエチルアミン（1.0mg）を添加した。この溶
液をそこでメチルE5，６オキシド−7E，9Z，
11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル（0.8
mg）〔Tet.Lett.21、4123、（1980）〕に加え、得ら
れる溶液を室温に３時間放置した。このように生
成された表記化合物のジメチル−Ｎ−トリフルオ
ロアセチル誘導体の5R、6S及び5S、6R異性体を
そこでジクロルメタン＋0.5％メタノールで溶出
されるS5NHスフエリソーブ・シリカ
（Spherisorb silica）を充填したカラムを用いた
高圧クロマトグラフイで分離した。この異性体は
最初に5R、6S、二番目に5S、6Rの順序で溶出
し、両化合物は無色の油でλnaxが269、278及び
291nｍであつた。 この異性体を別々に、常温で１夜、３部の
0.1M炭酸カリウム水溶液を１部のメタノールに
加えたものを用いて加水分解した。上記の化合物
をそこで更にメタノール：水〔70：30〕（そのPH
は酢酸で5.2に調整）で溶出される5μC18ヌクレオ
シル（Nucleosil）逆相シリカを充填したカラム
を用いた高圧クロマトグラフイで精製した。 実施例 ２ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサテ
トラエン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−7E，９，11，14Z−エイコサテ
トラエン酸（それぞれ一般式Ic及びIdの化合
物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−7E，
９，11，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、4123（1980）〕から、実施例１に示
された操作を用いて製造した。λnax．271、281及
び291nｍ。 実施例 ３ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−７，９，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−７，
９，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、3143（1980）〕から実施例１に示さ
れた操作法を用いて製造した：λnax.276、277及
び287nｍ。 実施例 ４ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサ
テトラエン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ルグリシニル−８，10Z，12E，14Z−エイコサ
テトラエン酸（それぞれ一般式Ie及びIfの化合
物） 表記の化合物を実施例２に記載の操作を適用し
た際の少量生成物として得た。それらは実施例１
に記載の逆相高圧クロマトグラフイ系を用い、両
方とも無色油状物として単離された。λnax.281、
293、306及び322nｍ。 実施例 ５ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸（それぞれ一般式Ia及びIbの化合物） トリエチルアミン（6.06mg）をグルタチオン
（4.6mg）に加え、その混合物を乾燥メタノール
（50μ）中に溶解した。この溶液をそこでメチ
ルE5，６オキシド−7E，9Z，11E，14Z−エイコ
サテトラエン酸エステル（1.66mg）〔Tet.Lett.21、
4123（1980）〕に加え、得られる溶液を室温に３時
間放置した。この反応混合物をそこで蒸発乾固す
るとメチル５（RS）−ヒドロキシ−６（SR）−Ｓ−
グルタチオニル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサ
テトラエン酸エステルが得られた。これを、３部
の0.1M炭酸カリウム水溶液を１部のメタノール
に加えたものに再溶解し、得られた澄明溶液を一
夜室温で放置した。そこで表記の化合物を、酢酸
でPH4.2に調整されたメタノール／水（60：40）
で溶出される5μC18ヌクレオシル（Nucleosil）逆
相シリカを充填したカラムを用いた高圧クロマト
グラフイによつて分離した。この系を用いると溶
出順序は最初が5R、6S異性体で次が5S，6R異性
体で共にλnax.269、278及び291nｍを有した。 実施例 ６ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン
酸（それぞれ一般式Ic及びIdの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−7E，
９，11，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett、21、4123（1980）〕から、実施例５に
示された操作を用いて製造した；λnax.271、281
及び291nｍ。 実施例 ７ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラエ
ン酸（一般式Igの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−７，
９，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、3143（1980）〕から、実施例５に記
載の装置を用いて製造した；λnax.267、277及び
287nｍ。 実施例 ８ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエン
酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，9Z，11E，14Z−エイコサテトラエン
酸（それぞれ一般式Ia及びIbの化合物） Ｎ−トリフルオロアセチルシステインメチルエ
ステル（1.23mg）を乾燥メタノール（50μ）中
に溶解し、トリエチルアミン（1.0mg）を加えた。
この溶液をそこでメチルE5，６オキシド−7E，
9Z，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
（0.8mg）〔Tet.Lett.21、4123（1980）〕に加え、得
られる溶液を20分間室温に放置した。こうして生
成された表記化合物のジメチルＮ−トリフルオロ
アセチル誘導体の5R，6S及び5S，6R異性体をそ
こで、ヘキサン：ジクロロメタン：メタノール
（75：25：１）で溶出されるS5NHスフエリソー
ブ（Spherisorb）を充填したカラムを用いた高圧
クロマトグラフイによつて分離した。これらの異
性体は無色油状物として単離された。λnax.269、
278及び291nｍ。 これらの異性体を別々に、室温で一夜、３部の
0.1M炭酸カリウム水溶液を１部のメタノールに
加えたものを用いて加水分解した。表記の化合物
をそこで更に、酢酸でPH5.2に調整されたメタノ
ール：水（70：30）で溶出される5μC18ヌクレオ
キシル（Nucleosil）逆相シリカで充填されたカ
ラムを用いた高圧クロマトグラフイで精製した。 実施例 ９ ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン酸
及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−システイニ
ル−7E，９，11，14Z−エイコサテトラエン酸
（それぞれ一般式Ic及びIdの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−7E，
９，11，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、4123（1980）〕から実施例８に記載
の操作を用いて製造した；λnax.271、281及び
291nｍ。 実施例 10 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−システイニ
ル−７，９，11E，14Z−エイコサテトラエン
酸（一般式Igの化合物） 表記の化合物をメチルE5，６オキシド−７，
９，11E，14Z−エイコサテトラエン酸エステル
〔Tet.Lett.21、3143（1980）〕から実施例８に記載
の操作を用いて製造した；λnax.267、277及び
287nｍ。 実施例 11 ５（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−Ｓ−グルタチオ
ニル８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエン
酸及び ５（Ｓ）−ヒドロキシ−６（Ｒ）−Ｓ−グルタチオ
ニル８，10Z，12E，14Z−エイコサテトラエン
酸（それぞれ一般式Ie及びIfの化合物） 表記の化合物を、実施例６に記載の操作法を適
用した際の少量生成物として得た。これらは実施
例５に記載された逆相高圧クロマトグラフイ系を
用いて、共に無色の油状物として単離された。
λnax.281、293、306及び322nｍ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 遊離酸型で一般式Ia〜Ig （ただし式中Ｒは遊離酸型で
【式】であり、その式中 (C) R1はNHCH2COOHで、R2は
【式】であるか、或は (D) R1はNHCH2COOHで、R2はＨであるか、
或は (E) R1はOHでR2はＨである） の何れかである化合物、その塩類、上記の式の遊
離のカルボン酸官能基がエステル化された誘導体
および末端部分として次の部分式 【式】【式】 を有するラクトン。 ２ 遊離酸型である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ３ 製薬上許容されうるエステル型である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 塩型である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ５ アレルギー／炎症性疾患の治療用薬剤組成物
中の活性成分である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ６ 製薬上許容されうる塩型である特許請求の範
囲第４項に記載の化合物。 ７ (a) 遊離酸型で一般式 の化合物を一般式 （ただし、式中R1及びR2は上述のとおりであ
る）と随意その保護型で反応させて遊離酸型で
上記の一般式IaまたはIbの化合物を、得るこ
と、 (b) 遊離酸型で一般式 の化合物を上記の一般式の化合物と、随意そ
の保護型で反応させて遊離酸型で上記の一般式
IcまたはIdの化合物を得ること、 (c) 遊離酸型で一般式 の化合物を上記の一般式の化合物と、随意そ
の保護型で反応させて遊離酸型で上記の一般式
Igの化合物を得ること、または (d) 遊離酸型で一般式IcまたはIdの化合物を二重
結合転位（１，７ヒドリドシフト）によつて遊
離酸型で上記の一般式IeまたはIfの化合物を得
ること、 からなり、必要に応じて上記の諸反応に引続いて
存在する保護基（単または複数）の除去を行い、
所望によつては生ずる化合物を遊離後、ラクト
ン、塩またはエステルの形で単離し、所望によつ
て鏡像異性体5R、6S及び5S、6Rの対を分離す
る、 遊離酸型で一般式Ia〜Ig （ただし式中Ｒは遊離酸型で
【式】であり、その式中 (C) R1はNHCH2COOHでR2は
【式】であるか、或い は (D) R1はNHCH2COOHでR2はＨであるか、或
いは (E) R1はOHでR2はＨである） の何れかである化合物、その塩類、上記の式の遊
離のカルボン酸官能基がエステル化された誘導体
および末端部分として次の部分式 【式】【式】 を有するラクトンの製造方法。 ８ 遊離酸型で一般式Ia〜Ig （ただし式中Ｒは遊離酸型で
【式】であり、その式中 (C) R1はNHCH2COOHでR2は
【式】であるか、或い は (D) R1はNHCH2COOHでR2はＨであるか、或
いは (E) R1はOHでR2はＨである） の何れかである化合物、その塩類、上記の式の遊
離カルボン酸官能基がエステル化された誘導体お
よび末端部分として次の部分式 【式】【式】 を有するラクトンと製薬上許容されうる希釈剤ま
たは担体とからなる、アレルギー／炎症性疾患の
治療用薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8106695 | 1981-03-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57158754A JPS57158754A (en) | 1982-09-30 |
| JPH049779B2 true JPH049779B2 (ja) | 1992-02-21 |
Family
ID=10520119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57032977A Granted JPS57158754A (en) | 1981-03-03 | 1982-03-02 | Improvement on organic compounds |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0063858B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57158754A (ja) |
| AT (1) | ATE12241T1 (ja) |
| DE (1) | DE3262587D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4649215A (en) * | 1984-06-28 | 1987-03-10 | Ciba-Geigy Corporation | Aliphatic thioethers |
| US4808572A (en) * | 1985-12-06 | 1989-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | α-Hydroxy thioethers |
-
1982
- 1982-03-01 DE DE8282301026T patent/DE3262587D1/de not_active Expired
- 1982-03-01 EP EP82301026A patent/EP0063858B1/en not_active Expired
- 1982-03-01 AT AT82301026T patent/ATE12241T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-02 JP JP57032977A patent/JPS57158754A/ja active Granted
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J.AM.CHEM.SOC=1980 * |
| TETRAHEDRON LETT=1980 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0063858A1 (en) | 1982-11-03 |
| JPS57158754A (en) | 1982-09-30 |
| DE3262587D1 (en) | 1985-04-25 |
| EP0063858B1 (en) | 1985-03-20 |
| ATE12241T1 (de) | 1985-04-15 |
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