JPH0499796A - 新規リポペプタイド及び抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なりボペプタイド及び抗腫瘍剤に関する
。

従来の技術及びその課題 細菌細胞壁ペプチドグリカンや細胞壁外膜に局在するリ
ボ多糖は、哺乳動物に対して免疫増強（アジュバント）
活性、発熱性、抗潰瘍性、非特異的感染防御活性等の多
彩な生物活性を発現することが知られている。このよう
な細胞の表層物質は、ごく微量で生体の持つ免疫機能を
調節したり、宿主や細胞の認識、受容体機能、接着或い
は細胞の分化誘導等様々な機能や生物活性を有している
。

最近これらの分子構造と機能、又は活性発現の本質を分
子レベルで解明する基礎研究に加えてその有効利用に高
い関心が集まっている。

細菌はダラム陰性菌とダラム陽性菌に大別されており、
両者の主たる違いは細胞の表層構造にある。ダラム陰性
菌の代表的菌株である大腸菌の外膜には、数種類の蛋白
質か多量に存在しており、蛋白質ＯｍｐＡ、ＯｍｐＦ、
ＯｍｐＣと・主要リボ蛋白質で主要外膜蛋白質と呼ばれ
ている。

主要リボ蛋白質はペプチドグリカン層と外膜の双方と相
互作用しており、ペプチドグリカン層上での外膜のアッ
センブリーに重要な役割を果たしていると考えられてい
る。ＯｍｐＦとＯｍｐＣは外膜の機能と、構造上重要な
蛋白質である。また最近ダラム陰性菌の細胞膜と細胞質
との間に存在するりボペプタイドはＢ細胞を刺激するこ
とにより、リンパ球の細胞分裂誘起活性を示す物質とし
て注目されている。更にリボペプタイドのペプチド部分
において５つの物質が強い活性を有することが報告され
ている。この物質の合成法についても報告されているが
、ラセミ体の合成法に止まっている。この合成法は、出
発原料としてラセミ体のグリセロール誘導体を用いてお
り、また、システィンのＮ端をアシル化後、ベプタイド
の合成反応を行なっている。しかし、該方法を用いてペ
プチド合成を行なうとシスティン部分のラセミ化を引き
起こす虞れがあり、好ましい方法ではない。

斯かる現状から光学活性リボペプタイドの簡易で確実な
合成法の出現が望まれている。

課題を解決するための手段 そこで本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行
なった結果、酵素法によって得られた光学活性グリセロ
ール体を出発原料として用い、またシスティンのＮ末端
をトリクロロエトキシカルボニル基で保護することによ
りシスティン部分のラセミ化を防ぎ、新規天然型及び非
天然型のりボペプタイドの合成に成功し、更により活性
の増強された誘導体を合成することに成功し、ここに本
発明を完成した。

ダラム陰性細菌に存在するりポペプタイドはＢリンパ球
の強力な活性化物質である［Ｖ、　ＢｒａｕｎＢｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐ）＋ｙｓ、＾ｃｆａ、、４１５．　
３３５（１９７５）］。Ｂリンパ球の生物学的活性を発
現する分子構造を解析するために、この・リポペプタイ
ドのＮ一端部分のアナログ合成を試みた。その結ｌ　Ｓ
−（２，３−ビス（パルミトイルオキシ）−（２Ｒ８）
−プロピル）−Ｎ−バルミトイル−（Ｒ）−システイニ
ル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスバ
ルギニルー（Ｓ）−アラニンがインビボとインビトロで
Ｂリンパ球を活性化することが見い出された［Ｗ、　Ｇ
、　Ｂｅ５ｓｌｅｒ。

Ｒ，Ｂ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、　Ｋ、　Ｈ，Ｗｉｅｓｍｕｌ
ｌｅｒ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｊｕｎｇ、　ＨｏｐｐｅＳｅ７
ｅｒ　２．　Ｐｈ７ｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　　３６
３．　７６７（１９８２）　、Ｒ，Ｂ、Ｊｏｂｎｓｏｎ
、Ｓ、Ｋｏｈｌ　Ｋ、ＨＷｉｅｓｍｕｌｌｅｔ、　Ｇ、
Ｊｕｎｇ、　　ａｎｄ　Ｗ、　Ｇ、　ＢｅｓｓｌｅｔＩ
ｍｏｎｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ、　　１３５．　１９００
　（１９８５）、Ｗ、　Ｇ、　Ｂｅ５ｓｌｅｒ、　Ｍ、
　ＣＯＩ、　Ａ、　Ｌｅｘ、　Ｂ、　５ｕｈｒ　Ｋ、　
ＨＷｉｅｓｍｕｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｊｕｎｇ、　
Ｊ、　ＩｍｍｕｎｏｌｏＨ，１３５゜１９００　　（１
９８５）　　コ　。

本発明者等は、縮合反応でシスティン部分のラセミ化を
保護するためにＮ−（トリクロロエトキシ−カルボニル
）システイニル中間体を用いることにより、新規なＳ−
（２，３−ビス（パルミトイルオキシ）　−（２Ｒ及び
２Ｓ）−プロピル）Ｎ−バルミトイル−（Ｒ）−システ
イニル−（Ｓ）セリル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アス
パラギニル−（Ｓ）−アラニン［下記一般式（１）及び
（３）の化合物コ及びその誘導体であるＮ−（２−トリ
クロロエトキシ−カルボニル）［下記一般式（２）及び
（４）の化合物］を合成した。また上記と同様にして下
記一般式（５）〜（９）の化合物をも合成した。

ＣＨ２０Ｒ Ｒ−Ｃ７ｓ−Ｓｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ−＾１ａ−ＯＨ［
式中Ｒは−Ｃｏ　（ＣＨ２）＋　、ｓ　ＣＨ３を示す。

］Ｈ２０Ｒ Ｔｒｏｃ−Ｃ７ｓ−Ｓｅｒ−５ｅｒ−＾ｓｎ−＾１ａ−
０）１［式中Ｔｒｏｃは−ＣＯＯＣＨ２ＣＣ／３を示す
。

Ｒは前記に同じ。］ Ｒ−Ｃ７ｓ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＨ０
−Ｃ−Ｈ ＣＨ２０Ｒ ［式中Ｒは前記に同じ。］ Ｔｒｏｃ−Ｃｙｓ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ−＾Ｉａ−
ＯＨＣＨ２ＯＲ ［式中、Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。］ＣＦ＋２ ＯＲ ＯＨ２ Ｈ−Ｃ７ｓ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ−Ａｌａ−ＯＨＴ
ｒｏｃ−Ｃｙｓ Ｓｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ−ＯＨ ［式中、 Ｒは前記に同じ。

コ ［式中、 Ｒ及びＴｒ Ｃは前記に同じ。

ＯＨ２ ＯＲ ＯＨ２ Ｔｒｏｃ−Ｃ７ｓ−３ｅｒ−ＯＨ −Ｃ７ｓ Ｓｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｎ ［式中、 Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。

［式中、 Ｒは前記に同じ。

ＯＨ２ ＯＲ 上記−形式 ％式％ 下記反応工程式 １に示す方法に従い製造される。

Ｔｒｏｃ−Ｃ７ｓ−５ｅｒ−３ｅｒ Ｈ ［式中、 Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。

反応工程式−１ （）Ｉ−Ｃｙｓ−ＯＢｕ’　　）２→（Ｔ＋ｏｃ−Ｃｙ
ｓ−ＯＢｕ　　’　　）２−〉 Ｔｒｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＢｕ’ ＯＨ２０Ｒ −）ＲＯ−Ｃ−Ｈ ＣＨ２０１（ Ｃｙｓ−５ｅｒ（Ｂｕ　’　） Ｓｅｔ（Ｂｕ’　） Ａｓｎ−＾１ａ−ＯＢｕ ＯＨ−Ｃ−Ｈ Ｃ）Ｉ２０［（ ＣＩ（２ＯＲ ＯＨ２０Ｒ ＯＨ２Ｉ ０−Ｃ−Ｈ Ｔｒｏｃ　　−一 ＣＨ２−Ｃｙｓ−ＯＢｕ’ ０−Ｃ−Ｈ Ｔｒｏｃ ＣＩ（２−Ｃｙｓ−ＯＢｕ’ −〉ＲＯ−Ｃ−）１ Ｃ７ｓ−３ｅ「（Ｂｕ　’　）−３ｅ「（Ｂｕ’　）Ａ
ｓｎ−Ａｌａ−ＯＢｕ ＯＨ２０Ｒ ）１−３ｅｔ（Ｂｕ’　）−５ｅｔ（Ｂｕ’　）Ａｓｎ
−Ａｌａ−ＯＢｕ ［式中Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同し。］ＣＨ２−Ｃ７ｓ
−ＯＨ 上記各反応には、 通常のベプタイ ドを合成する 際の反応条件を適宜適用することかできる。

その 具体例を示せば、 以下の通りである。

１２０Ｒ 上記反応工程式において、 出発物質として用い ０−Ｃ−Ｈ Ｔｒｏｃ られる式（１０） の化合物は、 ｓｍｕ ｅｒ等 の方法 ［文献は前述コ によって調製される。

ピリ Ｃ）１２−Ｃ７ｓ−３ｅｒ（Ｂｕ　’　）Ｓｅｒ（Ｂｕ
’　）−＾ｓｎ−Ａｌａ−ＯＢｕジン中でトリクロロエ
トキシクロロホルメート（３容）により式（１０）の化
合物のＮ−保護化を行ない、次いでトリエチルアミン（
３容）の存在下、クロロホルム中でジチオエリスリトー
ル（４容）により還元して式（１２）の化合物が製造さ
れる。

式（１４）の化合物は、Ｎ、　　Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（４容）の存在下、ジメチルホルムアミド中
で式（１２）の化合物と式（１３）の化合物とを反応さ
せることにより製造される。

式（１５）の化合物は、４−ジメチルアミノピリジンの
触媒量の存在下、塩化メチレン中でバルミトイルクロラ
イド（２容）とＮ、　　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（４容）とを用いて式（１４）の化合物をエステル化
することにより製造される。

式（１６）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いて式（
１５）の化合物のｊｅｒｌ−ブチル基の脱保護化を行な
うことにより製造される。

式（１８）＜７）化合物は、Ｋ、　ＨｏＷｉｅｓｍｕｌ
ｌｅｒ等の方法［文献は前述コに従い、カップリング試
薬としてジシクロへキシルカルボジイミド（１・容）と
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２容）を用い、ジ
メチルホルムアミド中で式（１６）の化合物と式（１７
）の化合物とをカップリングさせることにより製造され
る。

式（２）の化合物は、上記で得られた式（１８）の化合
物のｆｅｒｔ−ブチル基の全保護基をトリフルオロ酢酸
で処理することにより製造される。

また式（１９）の化合物は、式（１８）の化合物のトリ
クロロエトキシカルボニル基を酢酸中、亜鉛で処理して
除去することにより製造される。

式（２０）の化合物は、塩化メチレン中でバルミトイル
クロライドとＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを
用いて式（１９）の化合物をアシル化することにより製
造される。

式（１）の化合物は、上記で得られた式（２０）の化合
物の＋ｅｒ＋−ブチル基の全保護基をトリフルオロ酢酸
で処理することにより製造される。

式（３）の化合物及び式（４）の化合物は、上記反応工
程式における化合物の代りに式Ｈ２１ １１０−Ｃ−Ｈ Ｃ）Ｉ２０Ｈ を用い、上記反応工程式に示される各反応を行なうこと
により、製造される。

また上記−形式（５）〜（９）のポリペブタイドは、下
記反応工程式−２〜６により製造される。

反応工程式 ％式％ 反応工程式−３ Ｘ−５ｅ＋−０Ｈ−＋Ｚ−３ｅｒ（Ｂｕ’　）−０Ｂｕ
　’→Ｈ−５ｅｒ（Ｂｕ’　）−０Ｂｕ　’　）ＩＣ！
（２，３） Ｈ２０Ｒ ０−Ｃ−Ｈ Ｔｒｏｃ ＣＩ（２０Ｒ ＣＨ２−Ｃ７ｓ−ＯＨ ０−Ｃ−Ｈ Ｔｒｏｃ Ｃｔ１２−Ｃｙｓ−３ｅｒ（Ｂｕ　’　）−０Ｂｕ　’
Ｈ２０Ｒ ＲＯ−Ｃ−１（ Ｔｒｏｃ ＣＨ２−Ｃｙｓ−３ｅｒ−ＯＨ ［式中Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。ＺはＮ−ベンジル
オキシカルボニル基を示す。］ ［式中Ｒは前記に同じ。］ 反応工程式−４ 反応工程式−５ Ｈ−Ａｓｎ−ＯＢｕ　’　）ＩＣ７・Ｉ／２８）Ｏ−一
→２−３ｅｒ（Ｂｕ’　）−Ａｓｎ−ＯＢｕ（２８）　
　　　　　　　　　　　　（２９）。

Ｃ）＋２　ＯＲ ０−Ｃ−Ｈ ｒｏｃ ＲＯ−Ｃ−）１ Ｔ＋ｏｃ ＣＨ２−Ｃ７ｓ−３ｅｒ（Ｂｕ　’　）−Ｓｅｔ（Ｂｕ
’　）Ｃ）＋２　ＯＲ ０−Ｃ−Ｈ ｒｏｃ ［式中Ｒ，Ｔｒｏｃ及びＺは前記に同じ。コＢｕ Ｈ−３ｅｔ（Ｂｕ’　）−Ｓｅｒ（Ｂｕ’　）−Ａｓｎ
−ＯＢｕＣＨ２０Ｒ ０−Ｃ−Ｈ ｒｏｃ Ｃ）＋２−Ｃｙｓ−ＯＨＣＨ２０Ｒ ０−Ｃ−Ｈ ｒｏｃ Ｃ）１２−Ｃｙｓ−Ｓｅｔ（Ｂｕ　’　）−３ｅｔ（Ｂ
ｕ’　）−八５ｎ−ＯＢｕＣＨ２０Ｒ ０−Ｃ−Ｈ ｒｏｃ ＣＨ２−Ｃｙｓ−３ｅｒ−３ｅｒ−ＯＨ［式中Ｒ，Ｔｒ
ｏｃ及びＺは前記に同じ。］反応工程式 ％式％ ［式中Ｒは前記に同じ。］ 上記各反応には、通常のベプタイドを合成する際の反応
条件を適宜適用することができる。

例えば、式（５）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用い
て式（１９）の化合物のＩｅｒｌ−ブチル基の脱保護化
を行なうことにより製造される。

式（２３）の化合物は、式（２１）の化合物をｔｅｌｌ
−ブチル化し、次いで得られる式（２２）の化合物のＮ
−ベンジルオキシカルボニル基の脱保護化を行なうこと
により製造される。

式（２４）の化合物は、カップリング試薬としてＤＣＣ
を用い、ジメチルホルムアミド中で式（２３）の化合物
と式（１６）の化合物とをカップリングさせることによ
り製造される。

式（６）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いて式（２
４）の化合物の１ｅｒｌ−ブチル基の脱保護化を行なう
ことにより製造される。

式（２６）の化合物は、式（２３）の化合物にＨＯＢｔ
とＤＣＣとを作用させ、次いで得られる式（２５）の化
合物のＮ−ベンジルオキシカルボニル基の脱保護化を行
なうことにより製造される。

式（２７）の化合物は、カップリング試薬としてＤＣＣ
を用い、ジメチルホルムアミド中で式（２６）の化合物
と式（１６）の化合物とをカップリングさせることによ
り製造される。

式−（７）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いて式（
２７）の化合物の１ｅｒｌ−ブチル基の脱保護化を行な
うことにより製造される。

式（３２）の化合物は、式（２８）の化合物にｚ−３ｅ
ｔ（Ｂｕ’　）−ＯＨとＤＣＣとを作用させ、次いで得
られる式（２９）の化合物のＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル基の脱保護化を行ない、更に得られる式（３０）の
化合物にｚ−３ｅｒ（Ｂｕ’　）−ＯＨとＤＣＣとを作
用させ、次いで得られる式（３１）の化合物のＮ−ベン
ジルオキシカルボニル基の脱保護化を行うことにより製
造される。

式（３３）の化合物は、カップリング試薬としてＤＣＣ
を用い、ジメチルホルムアミド中で式（３２）の化合物
と式（１６）の化合物とをカップリングさせることによ
り製造される。

式（８）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いて式（３
３）の化合物のｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護化を行なう
ことにより製造される。

式（３４）の化合物は、式（３３）の化合物のトリクロ
ロエトキシカルボニル基を酢酸中、亜鉛で処理して除去
することにより製造され゛る。

式（９）の化合物は、トリフルオロ酢酸を用いて式（３
４）の化合物の１ｅｒｔ−ブチル基の脱保護化を行なう
ことにより製造される。

上記各反応工程式に示される方法により得られる目的と
する化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離
され、更に精製することができる。

この分離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶
法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグ
ラフィー、ゲルクロマトグラフィー親和クロマトグラフ
ィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽
出法等を採用することができる。

かくして得られる有効成分化合物は、抗潰瘍剤として有
効であり、該薬剤は、−射的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン
、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナ
ラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン
、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、
水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、
デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベン
トナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等
の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、
腸溶破錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。火剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦
形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタ
ノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等
を使用できる。

半開の形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ド等を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通
常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合し
て硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調
製される。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において慣用されているものをすべて使用でき
、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。

本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき有効成分化合物の
量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択される
が、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは
約５〜５０重量％とするのがよい。

本発明抗潰瘍剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、火剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投
与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔
内投与される。半開の場合には直腸内投与される。

本発明抗潰瘍剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常有効成分化合物の量が、−日当り体重１ｋｇ当り、約
０．　６〜５０ｍｇ程度とするのが良い。また投与単位
形態の製剤中には、有効成分化合物が約１０〜１０００
ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

実施例 以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

参考例１ （Ｓ）−（＋） １−０−アセチル−２−０ ヘンシルグリセロール１３．４４ｇにピリジン６０１１
を加え、水冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド１９
．４５ｇを加え、−夜攪拌・した。反応液を氷水中に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をＩＮ塩酸（１５
０，ｖｌｘ３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濾過し、炉液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；イソプロピルエ
ーテル：クロロホルム−１：１０）で精製し、目的化合
物２１．７５ｇ　（収率：９８％）を得た。

無色油状 参考例２ 上記参考例１で得られた（Ｒ）　−（＋）　−１０−ア
セチル−２−０−ベンジル−３−０−１シルグリセロー
ル２１．６８ｇを２５％アンモニア水１０２／とメタノ
ール１５０．ｎの混合溶媒に加え、室温で一夜攪拌した
。反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、
精製水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、炉液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：エタノール
＝２０：１）で精製し、目的化合物１８．４３ｇ（収率
：９６％）を得た。

無色油状 参考例３ エタノール１００ｙ／に上記参考例２で得られた（Ｒ）
−（＋）−２−０−ベンジル−１−０−トシルグリセロ
ール１８．４３ｇを加え、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）
を２ｇ加え、１５時間水素気流存在下に接触還元を行な
った。反応液を濾過し、炉液を減圧濃縮し、目的化合物
１３．６９ｇ　（収率：９８％）を得た。

無色油状 参考例４ 上記参考例３で得られた（Ｒ）　−（−）　−３トシル
オキシ−１，２−プロパンジオール１．９ｇ１アセトン
５　ｘｉ及び沃化ナトリウム３．６３ｇの混合物を、封
管中にて９０℃、９時間攪拌した。

反応液をガラスフィルターで濾過し、炉液を減圧濃縮し
、残渣にエーテルを加え、攪拌、抽出し、再度濾過し、
炉液に０．１Ｎチオ硫酸ナトリウムを色が消えるまで加
えた後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
炉液を濃縮し、残渣にｎ−ヘキサンを加えて攪拌し、結
晶部をガラスフィルターにて濾過し、乾燥し、目的化合
物１．０５ｇ（収率：６５％）を得た。

黄色結晶 ｍｐ：３５〜３７°Ｃ ［α］ｏ−−６．０°　（Ｃ＝１．　１５、クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：３３３４　（ＯＨ）ｃ＋
ｎ−’参考例５ （Ｓ）　−（＋）−１−０−アセチル−２−Ｏ−ベンジ
ルグリセロール１５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン
１３ｇをジクロロメタンに溶解し、水冷下攪拌中、メト
キシメチルクロリド’６．５ｇをジクロロメタンに溶解
して滴下した。室温で一夜攪拌し、水と飽和食塩水で洗
浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝５　：　１）で精製し、目的化合
物３３ｇ（収率：９７％）を得た。

参考例６ チルグリセロールの合成 上記参考例５で得られた（Ｓ）−１−〇−アセチルー２
−０−ベンジルー３−〇−メト牛ジメチルグリセロール
１８ｇを水酸化ナトリウム２．７ｇのエタノール溶液に
溶解し、水冷下１時間攪拌した。６Ｎ塩酸で中和した後
、エタノールを留去し、残渣をジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、目的化合物１５ｇ（収率：はぼ１００％）を
得た。

参考例７ 上記参考例６で得られた（Ｒ）−２−０−ベンジル−３
−〇−メトキシメチルグリセロール１５ｇ及びトリエチ
ルアミン１０ｇをジクロロメタンに溶解した。水冷下、
攪拌中、ｐ−トルエンスルホニルクロライドをジクロロ
メタンに溶解して、滴下した。−夜攪拌後、水と飽和食
塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過後、炉液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
）で精製し、目的化合物２５ｇ（収率：９８％）を得た
。

参考例８ 上記参考例７で得られた（Ｓ）−１−０−トシル−２−
０−ベンジル−３−０−メトキシメチルグリセロール２
５ｇを６Ｎ塩酸１５２Ａ’を含有するメタノール溶液に
加え、６０℃で８時間攪拌した。

２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した後、メタノールを
留去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、有機層を水と
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し、目的化合物２１ｇ（収率コ９８％）を得た。

白色アモルファス 参考例９ （Ｓ）−１−０−１シルグリセロールの合成上記参考例
８で得られた（Ｓ）−１−０−トシル−２−０−ベンジ
ル−グリセロール９．０５ｇ１Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）
１．０ｇ及びエタノール５０１１を参考例３と同様に処
理して、目的化合物６．５４ｇ（収率：９９％）を得た
。

無色油状 参考例１０ 上記参考例９で得られた（Ｓ）−１−０−トシル−グリ
セロール１．９ｇ、アセトン５ｚｌ及び沃化ナトリウム
３．６３ｇを参考例４と同様に処理して、目的化合物１
．０５ｇ（収率：６５％）を得た。

黄色結晶 ｍｐ　：　３５〜３７°Ｃ ［α］Ｄ−＋６．０°　（Ｃ＝１．　３５、クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：３３３４　（ＯＨ）ｃｍ
−’参考例１１ シスチン１５ｇに６０％過塩素酸４５ｇを加えて溶解し
、酢酸１ｅｒｌ−ブチル３５０ｚｌを加え、６０時間攪
拌した。反応液に２ＭＮａＯＨ及び１ＭＮａＨＣＯ３を
加え、ｐＨ７，８とした後、ジエチルエーテルで抽出し
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、炉液を減圧下濃縮し、目的化合物１４．８ｇ（収
率：６７％）を得た。

希黄色油状 参考例１２ シスチン　ジー１ｅ「１−ブチルエステル［式（１１）
上記参考例１１で得られたシスチン　ジ−１ｅｆｔブチ
ルエステル０．５３ｇ、ジクロロメタン及びピリジン０
．５０ｇを加え、水冷下撹拌中にトリクロルエチルクロ
ロホルメート１．０２ｇをジクロロメタンに溶解して滴
下し、３時間攪拌した。

反応液にジクロロメタンを加え、ＩＮ塩酸、飽和食塩水
で洗浄後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
炉液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１＞で
精製し、目的化合物０．４７ｇ（収率：６０％）を得た
。

黄色油状 参考例１３ 上記参考例１２で得られたＮ−２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニルシスチン　ジーｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルシスティン０．８５ｇ、ジチオエリスリトール１
．０ｇ、　　トリエチルアミン０．４８ｇ及びクロロホ
ルムを加え、アルゴンガス置換下２時間攪拌した。反応
液にクロロホルムを加え、アルゴンガス置換下、５％ク
エン酸、精製水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、炉液を減圧下濃縮した。空気酸化を受
けやすいため、精製を行なわずに目的化合物１．０１ｇ
を得た。

参考例１４ Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニン２．４ｇをジクロ
ロメタンに溶解後、硫酸を触媒量加え、水冷下イソブチ
レンガスを４〜５分間吹き込み、３日間攪拌した。反応
液にトリエチルアミンを加えて中和し、減圧濃縮後、残
渣に酢酸エチルを加えて溶解し、４％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３
、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製し、目的化合物２．０２ｇ（収率ニア２％）を得た
。

参考例１５ Ｌ−アラニン　＋ｅｒｌ−ブチルエステル・塩酸塩の合
成 上記参考例１４で得られたカルボベンゾキシ−し−アラ
ニン−１ｅｒ！−ブチルエステル３．７６ｇにエタノー
ル及びＰｄ−Ｃ（５０％含水）４００ｍｇを加え、３時
間水素気流存在下に接触還元を行なった。反応液を濾過
し、炉液に当量の塩酸０．４７ｇを含む塩酸−エタノー
ル溶液を加え、減圧下濃縮し、目的化合物２．１２ｇ（
収率：８７％）を得た。

白色結晶 参考例１６ 上記参考例１５で得られたＬ−アラニン　Ｉｅｒｔブチ
ルエステル・塩酸塩０．７２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン
０．４１ｇ及びジメチルホルムアミドを加え、攪拌中、
カルボベンゾキシ−し−アスパラギン１．０６ｇ、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（以下ｒＤ　ＣＣ」と略す
）０．９１ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０
．６１ｇを加え、１５時間攪拌した。反応液に少量の酢
酸エチルを加え、吸引濾過し、炉液を濃縮し、残渣にジ
クロロメタンを加え、これを５％クエン酸、精製水、４
％Ｎ　ａ　ＨＣ０３、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで有機層を乾燥後、濾過し、炉液を濃縮した。残
渣に溶は得る最小量のクロロホルムを加えて溶解し、こ
れにｎ−ヘキサンを沈殿が発生しなくなるまで加え、沈
殿をガラスフィルターで吸引濾過し、乾燥しく再沈殿法
）、目的化合物１．０７ｇ（収率：６８％）を得た）白
色粉末 参考例１７ 上記参考例１６で得られたカルボベンゾキシし一アスパ
ラギニルーＬ−アラニン　１ｅｒｌ−ブチルエステル０
．２０ｇにエタノール及び５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含有）
を加え、３時間水素気流存在下、接触還元を行なった。

反応液を濾過し、炉液を濃縮し、目的化合物０．１３ｇ
（収率：９７％）を得た。

白色粉末 参考例１８ カルボベンゾキシ−〇　−１ｃｒｔ−ブチル−し−セリ
ル−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニン　１ｅｒｔ　−
ブチルエステルの合成 上記参考例１７で得られたし一アスパラギニルーＬ−ア
ラニン　１ｅｒｌ−ブチルエステル０．２０ｇ１カルボ
ベンゾキシ−０−ｔｅｒｌ−ブチル−し−セリン０．２
３ｇ、ジメチルホルムアミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．１２ｇ及びＤＣＣｏ、１６ｇの混合物を
室温下１５時間攪拌した。反応液に、少量の酢酸エチル
を加え、ガラスフィルターで吸引が過し、炉液を減圧下
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、再び吸引濾過し、炉
液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、４％Ｎａ
ＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄後、有機層を乾燥後、濾過
し、炉液を減圧下濃縮し、残渣を参考例１６と同様の再
沈殿法により精製し、目的化合物０．３１ｇ（収率ニア
６％）を得た。

参考例１９ ０−　ｆｅｒｆ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−アスパラギ
ニル−Ｌ−アラニン　ｔｅｒｌ−ブチルエステルの合成 上記参考例１８で得られたカルボベンゾキシ−０−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−し−セリル−し−アースパラギニルーＬ
−アラニン　１ｅｆｔ−ブチルエステル０．８０ｇ、エ
タノール及び５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）０．１ｇの混
合物を３時間、水素気流存在下に接触還元を行なった。

反応液を濾過し、炉液を減圧下濃縮し、目的化合物０．
５８ｇ（収率：９７％）を得た。

参考例２０ の合成 上記参考例１９で得られたＯ　−ｔｅｒｌ−ブチルＬ−
セリル−し一アスパラギニルーＬ−アラニン１ｅｒｌ−
ブチルエステル１．３２ｇ、カルボベンゾキシ−０−１
ｅｒｌ−ブチル−し−セリン０．９７ｇＸＤＣＣ０，７
４ｇ、ＨＯＢｔｏ、５０ｇ及びジメチルホルムアミドの
混合物を１５時間攪拌した。反応液の処理及び精製は、
参考例１８と同様にして、目的化合物１．０５ｇ（収率
、４７％）を得た。

参考例２１ 上記参考例１９で得られたカルボベンゾキシ−〇　−ｆ
ｅｒｆ−ブチル−し−セリル−０−ｔｅｒｌ−ブチル−
し−セリル−し−アスパラギニル−Ｌ−アラニン−ｔｅ
ｒｌ−ブチルエステル０．７８ｇ、エタノール及び５％
Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）０．１ｇの混合物を３時間、水
素気流存在下に接触還元を行なった。反応液を濾過し、
炉液を減圧下濃縮し、目的化合物０．５５ｇ（収率：８
８％）を得た。

参考例２２ Ｓ−（２，３−ジヒドロキシ−２Ｒ−プロピル）上記参
考例４で得られた（Ｒ）−（−）−３〜ヨード−１，２
−プロパンジオール０．４３ｇ。

上記参考例１３で得られたＮ−２，２，２４リクロロエ
トキシカルポニルシステイン　ジー１ｅｒＩ−ブチルエ
ステル０．６８ｇ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン１．０ｇ及びジメチルホルムアミドの混合物を室温で
１５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、当
量の塩酸０．８ｙＩを含有する水溶液及び飽和′食塩水
により洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ン
濾過し、炉液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム、メタノール
＝１５：１）で精製し、目的化合物０．４９ｇ（収率：
５９％）を得た。

黄褐色油状 ［αコ　ｏ＝−４，５゜ ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：　３４０５　（ＯＨ，Ｎ
Ｈ）１７３１　（ＣＯＯ）　ｃｍ→ 上記参考例各側と同様にしてＳ−（２，３−ジヒドロキ
シ−２Ｓ−プロピル）−Ｎ−２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル−（Ｒ）−システィン　ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを得た。

［α］Ｄ＝＋９．１６゜ ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：３４１４　（ＯＨ，ＮＨ
）１７．２３　（ＣＯＯ）　ｃｍ’ 参考例各側 上記参考例２２て得られたＳ−（２，３−ジヒドロキシ
−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−２，２，２トリクロロエトキ
シカルボニル−（Ｒ）−システィン　ｔｅｒｔ−ブチル
エステル０１６４ｇ１ジクロロメタン、４−ジメチルア
ミノピリジン・０．０４６ｇ及びジイソプロピルエチル
アミン０．７８ｇの混合物を水冷上攪拌中、バルミトイ
ルクロライド０．８８ｇのジクロロメタン溶液ヲ滴下し
、５時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、５
％クエン酸、精製水、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、飽和食塩
水で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、炉液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム：メタ
ノール−１：３を加え、再結晶を行ない、目的化合物１
．０ｇ（収率ニア３％）を得た。

白色結晶 ｍｐ：４３〜４５°Ｃ 上記参考例２３と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２３−プロピル）Ｎ−２，２，２４
リクロロエトキシ力ルポニル（Ｒ）−システィン　１ｅ
ｒｔ 得た。

ｍｐ：４５〜４６°Ｃ 参考例２４ ブチルエステルを ｍｐ：３１〜３３°Ｃ 上記参考例２４と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２８−プロ゛ピル）Ｎ−２，２，２
４リクロロエトキシカルポニル（Ｒ）−システィンを得
た。

ｍｐ：３１〜３２°Ｃ 参考例２５ 上記参考例２３で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ２．２．２−４
リクロロエトキシ力ルボニル（Ｒ）−システィン　１ｅ
ｒｔ−ブチルエステル０．４１ｇにトリフルオロ酢酸２
ｙｌを加え、１時間攪拌した。反応液にジクロロメタン
を加え、精製水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、炉液を減圧下に濃縮し、目的化合物０．３
７ｇを得た。

白色粉末 上記参考例２４で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ２．２．２−ト
リクロロエトキシカルボニル（Ｒ）　−システィン０．
　３２　ｇ−上記参考例２１で得られたＯ　−ｔｅｒｌ
−ブチル−し−セリル−〇−１ｅｒｆ−ブチルーＬ−セ
リル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニン−１ｅ「１−
ブチルエステル０．２１ｇ、ＤＣＣｏ、０９ｇ、ＨＯＢ
ｔＯ，０６ｇ及びジメチルホルムアミドを加え、１５時
間攪拌した。

反応液を参考例１８と同様に処理し、得られた残渣をク
ロロホルム：メタノール＝１：３で再結晶を行ない、目
的化合物０．２５ｇ（収率：５０％）を得た。

白色結晶 ｍｐ　：　１３２〜１３４°Ｃ ［α］ｏ＝＋３．８”　　（クロロホルム）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、　　νｍａｘ）：　３２８８　　（ＮＨ）。

１７３７　　（ＣＯＯ）、１６４１゜ １５４１　　（ＣＯＮＨ）　ｃｍ” 上記参考例２５と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２３−プロピル）Ｎ−２，２，２−
１リクロロエトキシ力ルポニル（Ｒ）−システイニル−
〇　−ｆｅｒｌ−ブチル（Ｓ）−セリル−０−ｆｅｒｌ
−ブチル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパラギニル−
（Ｓ）−アラニン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

ｍｐ：１４６〜１４８℃ ［α］Ｄ＝−６．６１°　（クロロホルム）ＩＲ（ＫＢ
ｒ、　νｍａｘ）：３２８８　（ＮＨ）。

１７３９　（ＣＯＯ）、１６３９゜ １５４１　（ＣＯＮＨ）　ｃｍ″１ 参考例参考 上２６考例２５で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）　−Ｎ２．２．２−
１−ジクロロエトキシカルボニル（Ｒ）−システイニル
−〇　−１ｃｒｔ−ブチル−（Ｓ）セリル−０−ｆｅｒ
ｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパラギニル
−（Ｓ）−アラニンｆｅｒｔ−ブチルエステル０．１５
ｇ、亜鉛末０．７５ｇ及び酢酸の混合物を室温で１５時
間攪拌した。反応液を濾過し、炉液にジクロロメタンを
加え、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で中和後、有機層を精製水
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、炉液を濃縮し、目的化合物０．１３ｇ（収率：９
６％）を得た。

ｍｐ　　二　１１８〜１２１℃ 上記参考例２６と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）　−２３−プロピル）（Ｒ）−システ
イニル−〇　−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０
−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−（Ｓ）−アスパ
ラギニル−（Ｓ）−アラニン−１ｅ目−ブチルエステル
を得た。

参考例２７ 上記参考例２６で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）（Ｒ）−システイニ
ル−〇　−１ｅｒｌ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０−ｆ
ｅｒｌ−ブチル−（Ｓ）−セリル（Ｓ）−アスパラギニ
ル−（Ｓ）−アラニン−１ｅｒｌ−ブチルエステル０．
０６ｇ、ジクロロメタン、ＤＭＡＰ６．１ｍｇ及びジイ
ソプロピルエチルアミン２６ｍｇの混合物を水冷下、攪
拌中バルミトイルクロライド１４ｍｇをジクロロメタン
に溶解し、滴下し、５時間攪拌した。反応液を参考例２
３と同様に処理し、残渣をクロロホルム：メタノール＝
１＝３により再結晶させ、目的化合物５４ｍｇ（収率ニ
ア６％）を得た。

白色結晶 ｍｐ：１８７〜１８９℃ 上記参考例２７と同様にしてＳ−（２，３−ビス（パル
ミトイルオキシ）−２８−プロピル）Ｎ−バルミトイル
−（Ｒ）−システイニル−〇−ｊｃｒｔ−ブチル−（Ｓ
）−セリル−０−ｔｅｒｆ−ブチル−（Ｓ）−セリル−
（Ｓ）−アスパラギニル−（Ｓ）−アラニン−１ｅｒｌ
−ブチルエステルを得た。

ｍｐ：１９４〜１９５°Ｃ 参考例２８ Ｎ−カルボベンゾキシ−し−セリン４．７８ｇ（２０ｍ
ｍｏｌ）をジクロルメタンに溶解し、濃硫酸２〜３滴を
加え、水冷下にイソブチレンガスを４〜５分間吹き込み
、３日間攪拌した。反応液にトリエチルアミン数滴を加
えて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル
中に溶解し、４％炭酸水素ナトリウム、次いで飽和水溶
液で洗浄して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精
製し、目的化合物３．９７ｇ（収率：５７％）を得た。

参考例２９ 上記参考例２８で得られたＮ−カルボベンゾキシ−〇　
−１ｅｒｌ−ブチル−Ｌ−セリン　１ｅｒｌ−ブチルエ
ステル・塩酸塩１．　０５　ｇ　（３ｍｍｏｌ）にエタ
ノール及びＰｄ−Ｃ（５０％含水）を加え、水蒸気気流
存在下に３時間接触還元を行った。反応液を濾過し、炉
液に当量の塩酸０．　１１　ｇ　（３ｎ＋ｎ＋ｏｌ）を
含むエタノールを加え、減圧下に濃縮し、目的化合物０
．６３ｇ（収率：９７％）を得た。

参考例３０ 上記参考例２９で得られたＯ　−ｔｅｒｌ−ブチルＬ−
セリン　１ｅＮ−ブチルエステル・塩酸塩４　Ｑ、　　
Ｏｍｇ（０，１６＋ｎｍｏｌ）にＤＭＦ及びＮ−メチル
モルホリン１６ｍｇ（１６ｎ＋ｎ＋ｏｌ）を加え、数分
間攪拌後、Ｓ−（２，３−ビス（パルミトイルオキシ）
−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル−（Ｒ）−システィン１３４ｍｇ　（０
，１６ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ３６ｍｇ（０，１８ｍｍｏ
ｌ）　、ＨＯＢ　ｔ　４８ｍｇ（０，３２ｍｍｏｌ）を
加え、−晩攪拌した。反応液を濾過し、炉液を減圧下に
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて、再度が過し、が液
を濃縮した。残渣にジクロルメタンを加えて、５％クエ
ン酸、４％炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し
、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。炉液
を濃縮し、得れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７　：　１）
で精製し、目的化合物９５ｍｇ（収率：５７％）を得た
。

油状 ［α］Ｄ−＋９．６９°　（Ｃ＝１．９、クロロホルム
） ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）”　１０４６参
考例３１ 上記参考例２９で得られた０　−１ｃｒｔ−ブチル−Ｌ
−セリン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩１２７ａ
＋ｇ（０，５０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ及びＮ−メチルモル
ホリン５１ｍｇ（ｏ、　　５０ｍｍｏｌ）を加え、数分
間攪拌後Ｎ−カルボベンゾキシ−０−ｆｅｒｊ−ブチル
−し−セリン１４８ｍｇ（０，５０ｍｍｏｌ）　、ＤＣ
Ｃ１１３ｍｇ　（０，５５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢ　ｔｌ
　５３ｍｇ（１，０ｍｍｏｌ）を加え、−晩攪拌した。

反応液を参考例３０と同様に処理して、得れた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン
：酢酸エチル＝７　：　１）で精製し、目的化合物１８
０ｍｇ（収率ニア３％）を得た。

参考例３２ 上記参考例３１で得られたＮ−カルボベンゾキシ−〇　
−ｔｅｒｔ−ブチル−し−セリル−０−１ｃｒｔ−ブチ
ル−し−セリン　ｔｅｒｊ−ブチルエステル９９ｍｇ（
０，２ｍｍｏｌ）にエタノール及びＰｄ−Ｃ（５０％含
水）を加え、水蒸気気流存在下に３時間接触還元を行っ
た。反応液を濾過し、炉液を濃縮し、目的化合物７２ｍ
ｇ（収率：１００％）を得た。

参考例３３ 上記参考例３２で得られた０　−１ｅｒｌ−ブチルＬ−
セリル−０−１ｅｒｊ−ブチル−し−セリンｔｅｒｌ−
ブチルエステル８５．　０ｍｇ（０，２４ｍｍｏｌ）に
、ＤＭＦ、、Ｓ−（２，３−ビス（パルミトイルオキシ
）−２Ｒ−プロピル）　−Ｎ−２，２，２トリクロロエ
トキシカルボニル−（Ｒ）−システィン２００ｍｇ　（
０，２４ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣ５４ｍｇ（０，２６ｍｍ
ｏｌ）　、ＨＯＢ　ｔ　８０ｍｇ（０，５２ｍｍｏｌ）
を加え、−晩攪拌した。反応液を濾過し、炉液を濃縮し
、残渣に酢酸エチルを加えて、再度濾過し、炉液を濃縮
した、残渣にジクロルメタンを加えて、４％炭酸水素ナ
トリウム及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。炉液を濃縮し、得れた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル−７＝１）で精製し、目的化合物１９
０ｍｇ（収率：６７％）を得た。

油状 ［αコ　Ｄ＝＋１５．３°　　（Ｃ＝２、１４、クロロ
ホルム） ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　　（Ｍ十Ｈ）”　　１１８
９参考例３４ ［式（２９）の化合物］の合成 アスパラギン　Ｉｅｔｌ−ブチルエステル・塩酸塩０、
５９　ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ及びＮ−メチル
モルホリン０．　２６　ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）を加え
、数分間攪拌後、Ｎ−カルボベンゾキシー０−　ｔｅｒ
−ブチルーし一セリン０．　７４　ｇ　（２，５ｍｍｏ
ｌ）、ＤＣＣｏ、５７ｇ　（２，８ｍｍｏｌ）及びＨＯ
ＢｔＯ，７７ｇ　（５，０ｍｍｏｌ）を加え、−晩攪拌
した。

反応液を参考例３０と同様に処理して、得れた残渣を再
沈殿法により精製し、目的化合物０．８４ｇ（収率ニア
４％）を得た。

参考例３５ 合成 上記参考例３４で得られたＮ−カルボベンゾキシ−〇　
−ｔｅｒｔ−ブチル−し−セリル−アスパラギン　ｆｅ
ｒｔ−ブチルエステル０．　３１ｇ（０，７ｍｍｏｌ）
にエタノール及びＰｄ−Ｃ（５０％含水）を加え、水蒸
気気流存在下に３時間接触還元を行った。反応液を濾過
し、炉液を濃縮し、目的化合物０．２２ｇ（収率：１０
０％）を得た。

参考例３６ 上記参考例３５で得られた０−１ｅｔｔ−ブチル−し−
セリル−アスパラギン　１ｅｒｔ−ブチルエステル０．
　２２　ｇ　（０，７ｍｍｏｌ）に、カルボベンゾキシ
−０−ｔｅ＋４−ブチル−し−セリン０．２１ｇ（０，
７ｍｍｏｌ）　、ＤＣＣｏ、１６ｇ　（０，８ｍｍｏｌ
）、ＨＯＢｔＯ，２１ｇ　（１，４ｍｍｏｌ）及びＤＭ
Ｆを加え、−晩攪拌した。反応液を参考例３３と同様に
処理して、得られた残渣を再沈殿法により精製し、目的
化合物０．３４ｇ（収率：８０％）を得た。

参考例３７ 上記参考例３６で得られたＮ−ベンゾカルボキシ−〇　
−ｊｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０ｔｅｒｌ−ブ
チル−（Ｓ）−セリル−アスパラギンｔｅｒｌ−ブチル
エステル０．　１８　ｇ　（０，１７ｍｍｏｌ）にエタ
ノール及びＰｄ−Ｃ（５０％含水）を加え、水蒸気気流
存在下に３時間接触還元を行った。反応液を濾過し、炉
液を濃縮し、目的化合物０．１３ｇ（収率：９５％）を
得た。

参考例３８ ルー（Ｓ）−セリル−アスパラギン　（ｅ「１−ブチ参
考例３９ 上記参考例３７で得られた０−１ｃｒｔ−ブチル−（Ｓ
）−セリル−０−ｊｅｔｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−
アスパラギン　１ｅｆｔ−ブチルエステル７８、　０ｍ
ｇ（０，１６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ、５−（２，３−ビ
ス（パルミトイルオキシ）　−２Ｒ−プロピル）−１’
ｍ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル−（Ｒ
）−システィン１５０ｍｇ（０，１８ｍｍｏｌ）　、Ｄ
ＣＣ４０ｍｇ　（０，２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ　ｔ　５
４ｍｇ（０，３６ｍｍｏｌ）を加え、−晩攪拌した。反
応液を参考例３０と同様に処理し、得れた残渣をクロロ
ホルム・エタノール−１＝５から一２０℃で再結晶し、
析出した結晶をン戸取し、目的化合物１０８ｍｇ（収率
：５２％）を得た。

［αコ　ｐ＝＋１２．　７°　　（Ｃ＝１．　２５、ク
ロロホルム） ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　　（Ｍ十Ｈ）”　　１３０
５参考例３８で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミト
イルオキシ）−２Ｒ−プロピル）　−Ｎ−２゜２．２−
１リクロロエトキシカルボニルー（Ｒ）システイニル−
〇　−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−（Ｓ）−セリル−アスパラギン　ｊｕｔ−
ブチルエステル１３０ｍｇ（０，１ｍｍｏｌ）に亜鉛末
６５０ｍｇを及び酢酸を加え、−晩攪拌した。反応液を
参考例２６と同様に処理して、目的化合物９４ｍｇ（収
率：８７％）を得た。

［αコ　Ｄ＝＋３．２６°　　（Ｃ＝１、８４、クロロ
ホルム） ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　　（Ｍ＋Ｈ）”　　１１２
９実施例１ の合成 上記参考例２７で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−バルミトイル
−（Ｒ）−システイニル−〇−ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｓ
）−セリル−０−ｔｅｒｌ−ブチル−（Ｓ）−セリル−
（Ｓ）−アスパラギニル−（Ｓ）−アラニン−１ｅｒｔ
−ブチルエステル７０ｍｇにトリフルオロ酢酸を加え、
１時間攪拌した。反応液を参考例２４と同様に処理し、
残渣をクロロホルム：メタノール＝１：１により再結晶
させ、目的化合物３３ｍｇ（収率：５３％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：２１１〜２１３℃ ［α］Ｄ＝＋５６．５゜ ＩＲ（ＫＢｒ。

ＦＡＢＭＡＳＳ 実施例２ （Ｃ＝１．０２、 クロロホルム） νｍａｘ）　：　３２８４　（ＯＨ，ＮＨ）（Ｃｏｏ）
、１６２７゜ （ＣＯＮＨ）ｃｍ” ＋　ｍ／ｚ　（Ｍ十Ｈ）”″　１２７０上記参考例２５
で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミトイルオキシ）
−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−２，２，２４リクロロエトキ
シ力ルボニルー（Ｒ）−システイニル−〇　−ｔｅ「ｌ
−ブチル−（Ｓ）−セリル−０−１ｅｒｌ−ブチル−（
Ｓ）−セリル（Ｓ）−アスパラギニル−（Ｓ）−アラニ
ン−ｔｅｒｌ−ブチルエステル９０［１１ｇにトリフル
オロ酢酸を加え、１時間攪拌した。反応液を参考例２４
と同様に処理し、残渣をクロロホルム：メタノール＝１
＝１により再結晶させ、目的化合物３２ｍｇ（収率：４
５％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：２０５〜２０７℃ ［α］ｏ＝＋９．２０°　（Ｃ＝１．　００、クロロホ
ルム） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：　３３００　（ＯＨ，Ｎ
Ｈ）１７３’６　（ＣＯＯ）、１６６２゜ １５３７　（ＣＯＮＨ）　ｃｍ’ ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　　（Ｍ十Ｈ）”　　１２０
５実施例３ Ｓ−（２，３−ビス（パルミトイルオキシ）−２Ｓ−プ
ロピル）−Ｎ−バルミトイル−（Ｒ）−シの合成 上記参考例４で得られた（Ｒ）−（−）−３−ヨード−
１，２−プロパンジオールの代りに参考例１０で得られ
た（Ｓ）−（＋）−３−ヨード１．２−プロパンジオー
ルを用いる以外は実施例１と同様にして目的化合物を得
た。

白色粉末 ｍｐ：２１０〜２１２°Ｃ ［αコ　ｏ　　−−２８，３°　　（Ｃ＝０．　８６、
ＩＲ（ＫＢｒ。

ＦＡＢＭＡＳＳ クロロホルム） νｍａｘ）　：　３２９６　（ＯＨ，ＮＨ）（Ｃｏｏ）
、１６３９゜ （ＣＯＮＨ）ｃｍ’ ：　ｍ／ｚ　（Ｍ十Ｈ）　’　　１２７０実施例４ １５３８　　（ＣＯＮＨ）　　ｃｍ” ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　　（Ｍ＋Ｈ）”　　１２０
５実施例５ 上記参考例４で得られた（Ｒ）　−（−）　−３ヨード
−１，２−プロパンジオールの代りに参考例１０で得ら
れた（Ｓ）−（＋）−３−ヨード１．２−プロパンジオ
ールを用いる以外は実施例２と同様にして目的化合物を
得た。

白色粉末 ｍｐ：２０４〜２０７°Ｃ ［α］Ｄ−＋１６．６°　（Ｃ＝１．００゜クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ、　νｍａｘ）：　３３０２　（ＯＨ，Ｎ
Ｈ）１７３７　（ＣＯＯ）、１６２９゜ 上記参考例２６で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）（Ｒ）−システイニ
ル−〇−１ｅｒｌ−ブチル−（Ｓ）−セリルー０−　ｔ
ｅｒｆ−ブチル−（Ｓ）−セリル（Ｓ）−アスパラギニ
ル−（Ｓ）−アラニンｊｅｒｔ−ブチルエステル７０ｍ
ｇ　（０，０６ｍｍｏｌ）　にトリフルオロ酢酸を加え
、１時間攪拌した。反応液を参考例２４と同様に処理し
、残渣をクロロホルム：メタノール−１，１により再結
晶させ、目的化合物３３ｍｇ（収率：５３％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：１９８〜２００°Ｃ ＦＡＢＭＡＳＳ　：　ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）”　１０３２
実施例６ ８６％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：５０〜５２°Ｃ ＦＡＢＭＡＳＳ　：　ｍ／ｚ　（〜ｉ＋）（）’″９３
３実施例７ 上記参考例３０で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ２．２．２４リ
クロロエトキシカルボニル（Ｒ）−システイニル−〇　
−ｆｅａｔ−ブチル−（Ｓ）−セリン　１ｅｒｔ−ブチ
ルエステル１３０ｍｇ（０，１２ｎ＋＋ｎｏｌ）にトリ
フルオロ酢酸を加え、１時間攪拌した。反応液を参考例
２４と同様に処理し、残渣をクロロホルム：メタノール
＝１：１により再結晶させ、目的化合物１００ｍｇ（収
率：上記参考例３３て得られた５−（２，３−ビス（パ
ルミトイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ−２，２，
２４リクロロエトキシカルホニル（Ｒ）−システイニル
−０−１ｅＮ−ブチル−（Ｓ）セリル−０−１ｃｒｔ−
ブチル−（Ｓ）−セリンｊｅｒｌ−ブチルエステル１９
０ｍｇ　（０，１，６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸を
加え、１時間攪拌した。反応液を参考例２４と同様に処
理し、残渣に精製水を加え、攪拌し、結晶を１戸数し、
乾燥させて、目的化合物１３０ｍｇ（収率：８０％）を
得た。

白色粉末 ｍｐ：１０２〜１０５°Ｃ ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）”　１０２２実
施例８ （０，０５ｍｎ＋ｏｌ）　にトリフルオロ酢酸１ｍｌを
加え、１時間攪拌した。反応液を参考例２４と同様に処
理し、残渣にメタノール：クロロホルム＝１＝１を加え
、−２０℃で一晩放置し、再結晶させて、析出した結晶
を炉取し、乾燥し、目的化合物４５ｍｇ　（収率：５８
％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：１８３〜１８５°Ｃ ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）’″１１３５実
施例９ 合成 上記参考例３８で得られたＳ−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）−Ｎ２．２，２．ｈ
リクロロエトキシ力ルボニル（Ｒ）−システイニル−〇
　−１ｅｒｌ−ブチル−（Ｓ）−セリル−０−ｔｅｎｔ
−ブチル−（Ｓ）−セリルアスパラギン　Ｉｅｒｔ−ブ
チルエステル６０ｍｇ合成 上記参考例３９で得られた５−（２，３−ビス（パルミ
トイルオキシ）−２Ｒ−プロピル）（Ｒ）−システイニ
ル−〇−１ｅｒ！−ブチル−（Ｓ）セリル−０−ｔｅｎ
ｔ−ブチル−（Ｓ）−セリルアスパラギン　ｔｅｎｔ−
ブチルエステル９４ｍｇ（０，０８７ｍｍｏｌ）　にト
リフルオロ酢酸１ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液
を参考例２４と同様に処理して、目的化合物４５ｍｇ（
収率・５８％）を得た。

白色粉末 ｍｐ：２１６〜２１８°Ｃ ＦＡＢＭＡＳＳ　：ｍ／ｚ　（Ｍ＋Ｈ）”　９６１次に
、薬理試験例を挙げる。

■、マイトジェン活性測定 ＬＰＳ反応性のＣ３Ｈ／Ｈｅマウスと、ＬＰＳ不反応性
のＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスのそれぞれより、牌臓を摘出し
、牌細胞を単離し、０．８３％ＮＨ４Ｃｌ溶液で赤血球
を溶血除去してリンパ球画分を得た。

９６穴プレート（ファルコン社製）の各ウェルに、１０
％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液に浮遊さ
せた上記リンパ球を１ウェル当り５×１０５個となるよ
うに入れ、各ウェルにそれぞれ供試試料（本発明化合物
）、陽性対照標品の合成リピドＡ標品（５０６、第一化
学社製）又はＳ、　ｔｙｐｈｉｍｕ＋ｉｕｍ由来のＬＴ
−２ＬＰＳを添加し、プレート内リンパ球を炭酸ガス細
胞培養器中で３７°Ｃ下に４８時間培養した。その後、
各ウェルに１ウェル当り０．２５μＣｉの３Ｈ−チミジ
ンを添加し、３７°Ｃで１６時間培養を続け、培養終了
後、セルバーヘスターを用いて培養細胞をンｐ紙上に集
め、乾燥後、液体シンチレーションカウンターにて細胞
の放射能量（３）（−チミンン取り込み量、平均カウン
ト数／分）を測定し、これを細胞の幼若化判定の指標と
した。

また上記において何らの供試試料をも添加することなく
同様にして対照（コントロール）試験を行ない、該対照
試験により得られた放射能量（平均カウント数／分）を
基準として、これと各供試試料添加の場合の同放射能量
（平均カウント数／分）とを対比した結果を次式に従っ
て求め、これを刺激指数（Ｓ　Ｉ、　ｓｔｉｍｕｌａｔ
ｉｏｎ　１ｎｄｅｘ　）とした。

第 表 対照試験の放射能量 得られた結果を、下記第１表（１）（Ｃ３Ｈ／Ｈｅ細胞
利用の場合）及び第１表（２）（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ細胞利
用の場合）にそれぞれ示す。

第 表 上記第１表より、ＬＰＳ或は５０６は、Ｃ３）１／　Ｈ
ｅ細胞に対して牌細胞幼若化能か認められたが、ＬＰＳ
不反応マウスのＣ３Ｈ／ＨｅＪ細胞ては反応が認められ
なかった。

一方、本発明の各化合物はいずれも上記両系のマウス牌
細胞において幼若化能か認められることから、その作用
はＬＰＳとは異なることか明らかとなった。また本発明
化合物の内では特にバルミトイル基を２個有する実施例
２て得られた化合物（ＫＡＢ−２）の活性か強かった。

■、ガラクトサミン負荷マウスによる致死毒性試験 Ｃ５７ＢＬ／６マウスにカラクトサミン塩酸塩（和光紬
薬社製）　６４０　ｍｇ、７ｋｇを腹腔内投与し、直ち
に本発明化合物（ＫＡＢ−１〜ＫＡＢ−４）の懸濁液を
静脈内投与し、２４時間後に実験マウスの生死を判定し
、供試化合物の致死毒性を調−８た。

得られた結果を下記第２表に示す。

尚、第２表には比較化合物として５０６について同一試
験を行なった結果を併記する。

第　　　２　　　表 尚、ＮＤは実験を行なわなかったことを示す。

上記表より、リピドＡ合成品５０６は１μｇ／マウスの
投与量で供試動物を死亡させるが、本発明化合物はいず
れも５０μｇ／マウスの投与量でも供試動物を死亡させ
ず、このことから毒性の低いものであることが明らかで
ある。

■、細胞増殖阻止活性試験 Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスに３％チオグリコレート液２、Ｏｗ
ｌを腹腔的投与し、その４日目に腹腔細胞を採取した。

２４穴マイクロプレート（ファルコン社製）の各ウェル
に１ウェル当り上記細胞ｌＸ１０６個を加え、炭酸ガス
細胞培養器中で３７℃で２時間細胞を培養し、その後プ
レートに付着していない細胞を洗浄除去し、得られるマ
クロファージに供試試料として本発明化合物の所定量を
添加し、更に３７°Ｃで２４時間培養した。培養終了後
、遠心分離により培養上清（ＴＮＦ含有）を採取した。

次いで、９６穴マイクロプレート（ファルコン社製）を
用いて、上記で得られた培養上清の２段階希釈系列（Ｒ
ＰＭＩ−１６４０培地で希釈）を作成し、その各ウェル
にアクチノマイシンを加えたＬ９２９細胞（４Ｘ１０４
個／ウェル）を添加し、３７℃で２４時間培養を行ない
、その後、各ウェルをリン酸緩衝液で洗浄し、次にクリ
スタルバイオレットを添加して細胞を染色した。乾燥後
、エタノールを加えて色素を遊離させ、この色素量をＥ
　Ｌ、　Ｉ　ＳＡ　ｒｅａｄｅ「の５５　Ｏｎ’ｍて吸
光度を測定して求め、これより供試化合物の細胞増殖阻
止活性（ＴＮＦ産生能）を調べた。

得られた結果を下記第３表に示す。

第 表 上記第３表より、本発明化合物にはいずれもＬＰＳに比
べて明確な細胞増殖阻止活性が認められ、特にＫＡＢ−
２は強い活性を有していた。

■、抗腫瘍作用（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）作用）試験 Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　Ｃ？ウスにＭｅｔｈＡ腫瘍細胞５
×１０５個を皮下接種し、７日目と９日目とに本発明化
合物をマウス当り５０μｇ静脈内投与した（試験群、１
群５匹）。また対照群（１群５匹）として本発明化合物
無添加の生理食塩水のみを与えた群を設けた。

腫瘍細胞接種後２００日目腫瘍を摘出し、平均腫瘍重量
（ｇ＋：ＳＤ）を求め、また次式に従って腫瘍細胞増殖
抑制率を求めた。

抑制率（％）　−（１−Ａ／Ｂ）Ｘ１００Ａ：試験群の
平均腫瘍重量 Ｂ：対照群の平均腫瘍重量 得られた結果を下記第４表に示す。

第 表 上記表より、本発明化合物の内、ＫＡＢ−２は有意な腫
瘍細胞増殖抑制効果を奏することか明らかとなった。

■、サイトカイン産生能試験 本発明化合物のサイトカイン産生能につき検討した。即
ち、本発明化合物を一定量秤量し、５％ジメチルスルホ
キシド−ＲＰＭ１１６４０に１０μｇ　／　ｉｌｌにな
るように溶解した。対象に用いたＬＰ　Ｓ　（Ｌｉｐｏ
ｐｏｌｙｓａｃｃｈｒｉｄｅ）　は、ＬＰＳ　　Ｗ　　
ＥＣｏ　ｌ　ｉ　　０５５　：　Ｂ５（ＤＩＦＣＯ社製
）を用いて１０ｎｇ／ｚＩ！になるようにＲＰＭ１１６
４０に溶解した。２４ウエルのマイクロプレートにＲ，
ＰＭ１１６４０を１０００μ１１上記ＤＭＳＰ’−ＲＰ
Ｍ１１６４０に溶解した本発明化合物、又は対象のＬＰ
Ｓ溶液１００μｌと、健常人からヘパリン採血した全血
１００μｌを加えて、３７℃で２４時間培養した。培養
後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分）により上清を
採取し、ＲＰＭ１１６４０で３倍に希釈した。上清（３
倍希釈液）のサイトカイン産生量は各モノクロナール抗
体を用いた。ＥＬ　Ｉ　ＳＡ法で測定した。その結果を
下記第５表に示す。尚、第５表中、各サイト力インの産
生量はｐｇ／ｚｌである。

第　　５　　表 （以　上）

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿１＿４ＣＨ＿３を示
   す。］ で表わされるリポペプタイド。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｔｒｏｃは−ＣＯＯＣＨ＿２ＣＣｌ＿３を示す
   。Ｒは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＴｒｏｃは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
9. （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは前記に同じ。］ で表わされるリポペプタイド。
10. （１０）請求項（１）〜（９）に記載のリポペプタイド
    を有効成分として含有する抗腫瘍剤。