JPH051003A - 桂皮酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 効力が強く、かつ作用持続性がある中枢性筋
弛緩剤を提供すること。 【構成】 式 （式中、Ｘはフッ素原子または臭素原子である。）で表
わされる桂皮酸アミド誘導体。本発明化合物は、腰背
痛、椎間板ヘルニアなどの運動器疾患に伴う有痛性筋痙
縮の治療剤として、また脳血管障害などの痙性麻痺の治
療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は桂皮酸アミド誘導体に関
し、更に詳細には中枢性筋弛緩作用を有する桂皮酸アミ
ド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３
−クロロフェニル）−２−ブテンアミドがジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．），第９巻（５号），第６７５〜６８１頁（１９
６６年）に開示され、鎮静作用または馴化作用を示すと
報告されている。しかしながら、当該化合物の筋弛緩作
用については一切報告がない。

【０００３】鎮静作用または馴化作用を示す薬剤は、異
常亢進した上位中枢の精神的活動を低下させるか、また
は情動過多を抑制する薬剤である。これに対し、筋弛緩
剤は中枢神経系のうち運動系の異常亢進を抑制する薬剤
であり、両者の薬理作用は明らかに異なっている。従っ
て、従来より筋弛緩剤は鎮静剤とは使用目的が異なるも
のとされている。

【０００４】一方、筋弛緩作用を有する他の桂皮酸アミ
ド誘導体が知られている（特公昭６０−５６７００号公
報）。それらはトランス−３−フルオロ−Ｎ−シクロプ
ロピル桂皮酸アミド（以下、シンフルマイドと称する）
に代表される化合物であり、シンフルマイドが効力の点
で最も好ましい化合物であると記載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これらの事実に鑑み、
本発明は効力が強く、かつ作用持続性がある中枢性筋弛
緩剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、ある種の桂皮酸アミド誘導体が上記目的を達成
させることを見い出し、本発明を完成した。

【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本発明
は、式

【０００８】

【化２】

【０００９】（化２中、Ｘはフッ素原子または臭素原子
である。）で表わされる桂皮酸アミド誘導体である。

【００１０】本発明の化合物は、たとえば以下の方法に
よって製造することができる。すなわち、まず公知の
（Ｅ）−３−（３−ハロゲノフェニル）−２−ブテン酸
と常用のハロゲン化剤（たとえば、塩化チオニル、五塩
化リン、オキシ塩化リン、塩化オキザリル、臭化チオニ
ル、三臭化リンなど）を反応させることにより下記式

【００１１】

【化３】

【００１２】（化３中、Ｘは前記と同意義であり、Ｘ’
はハロゲン原子である。）で表わされる酸ハロゲン化物
とする。本反応はハロゲン化剤自体を溶媒とするか、不
活性溶媒（たとえば、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、エーテル、塩化メチレン、クロロホルムな
ど）中、室温ないし溶媒の還流温度で３０分間〜５時間
撹拌することによって完結する。本反応において触媒は
必ずしも必要ではないが、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを触媒量ないし
等モル量添加することによって反応の促進を計ることが
できる。次いで、化３の化合物を前記のような不活性溶
媒に溶かし、シクロプロピルアミンを作用させることに
より本発明の化２の化合物を得ることができる。本反応
においては生成するハロゲン化水素を除くため、シクロ
プロピルアミンを２倍モル以上用いるのが望ましく、さ
もなければ、ピリジン、トリエチルアミンなどの三級ア
ミンを共存させればよい。反応は−３０〜５０℃で行わ
れ、１〜２４時間で終了する。

【００１３】また別法として、（Ｅ）−３−（３−ハロ
ゲノフェニル）−２−ブテン酸を塩基（たとえば、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリンなど）の存在下、ハロゲノ炭酸アルキル
（たとえば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、ク
ロロ炭酸イソブチルなど）と前記と同様な不活性溶媒
中、−３０〜３０℃で、０．２〜３時間反応させて、下
記式

【００１４】

【化４】

【００１５】（化４中、Ｘは前記と同意義であり、Ｒは
炭素数１〜７のアルキル基である。）で表わされる混合
酸無水物を得、引き続き生成した化４の化合物を単離す
ることなく、上記反応溶液のまま、同温度でシクロプロ
ピルアミンと反応させることにより本発明の化２の化合
物を得ることができる。

【００１６】本発明化合物を筋弛緩剤として使用するた
めには、本発明化合物を固体または液体の賦形剤の担体
と混合し、経口投与または非経口投与に適した医薬製剤
の形に調製される。医薬製剤としては錠剤、丸剤、カプ
セル剤、顆粒剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳
剤などの液剤、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙げられ、
それらは慣用的な製剤技術に従って製造される。上記の
各製剤には、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。たとえば、注
射剤には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの
溶解剤、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香
酸プロピルなどの保存剤、シロップ剤および乳剤にはソ
ルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース、
ショ糖シロップ、ヒドロキシエチルセルロース、食用
油、グリセリン、エタノール、水などのほか、アラビア
ゴム、レシチンなどの乳化剤、ツイーン、スパンなどの
界面活性剤を含有してもよい。固形剤には、乳糖、トウ
モロコシデンプン、マンニトールなどの賦形剤、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの
滑沢剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの結合剤、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊
剤、軽質無水ケイ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ
用いることができる。

【００１７】本発明化合物の治療患者に対する投与量は
患者の年齢、疾病の種類および状態などにより変動し得
るが、通常成人に対し１日あたり５〜１０００ｍｇを１
〜数回に分け投与することができる。

【００１８】

【発明の効果】本発明に係る化２で示される化合物は、
優れた筋弛緩作用、固縮緩解作用を有する。また、本発
明に係る化２で示される化合物の鎮静作用は弱く、筋弛
緩作用を示す投与量で鎮静作用を示さない。従って、本
発明に係る化２で示される化合物は、腰背痛、椎間板ヘ
ルニアなどの運動器疾患に伴う有痛性筋痙縮の治療剤と
して、また、脳血管障害などの痙性麻痺の治療剤として
有用である。

【００１９】以下、試験例で本発明化合物の有用性を示
す。 試験例１［中脳除脳固縮抑制試験］ 固縮標本の作製は小野らの方法に従った［ゼネラル フ
ァーマコロジー（Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍ．），第１８巻，
第５７〜５９頁（１９８７年）］。試験動物としては、
体重２５０〜３５０ｇのウィスター系雄性ラットを各群
４匹使用した。

【００２０】エーテル麻酔下、試験動物を脳定位固定装
置に固定し、中脳を両側性（ＡＰ０，Ｖ−３，Ｌ±１．
５）に破壊した。エーテル麻酔からの回復に従い後肢に
伸展性の固縮が生じた。被験薬［Ａ：（Ｅ）−Ｎ−シク
ロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテ
ンアミドおよびＢ：シンフルマイド］をプロピレングリ
コールに溶解して５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ
（ラット１００ｇあたり０．１ｍｌ）を静脈内投与、ま
たは０．４％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁
し５０ｍｇ／ｋｇ（ラット１００ｇあたり０．１ｍｌ）
を十二指腸内投与し、固縮の抑制時間を測定した。その
結果を表１に示した。

【００２１】

【表１】

【００２２】＊；数値は抑制作用発現時間（分）を示す

【００２３】試験例２［貧血性除脳固縮抑制試験］ 固縮標本の作製は福田らの方法に従った［ジャパニーズ
ジャーナル オブファーマコロジー（Ｊａｐａｎ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），第２４巻，第８１０〜８
１３頁（１９７４年）］。試験動物としては、体重２５
０〜３５０ｇのウィスター系雄性ラットを各群４匹使用
した。

【００２４】エーテル麻酔下、試験動物の頚部を切開し
て両側頚動脈を結紮した。後頭骨に円孔をあけ、基底動
脈を双極電極凝固器を用いて焼灼凝固させた。エーテル
麻酔からの回復に従い、前肢に伸展性の固縮が生じた。
被験薬［Ａ：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−
フルオロフェニル）−２−ブテンアミドおよびＢ：シン
フルマイド］をポリエチレングリコール４００に溶解し
て５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（ラット１００ｇ
あたり０．１ｍｌ）を静脈内投与し、固縮の抑制時間を
測定した。その結果を表２に示した。

【００２５】

【表２】

【００２６】＊；数値は抑制作用発現時間（分）を示す

【００２７】試験例３［ストラウプ挙尾試験］ ジャジュー（Ｊａｊｕ）らの方法に従って試験を行った
［ジャーナル オブイクスペリメンタル バイオロジー
（Ｊ．Ｅｘｐｅｒ．Ｂｉｏ．），第２２巻，第４２４〜
４２７頁（１９８４年）］。試験動物としては、体重２
０〜３０ｇのＩＣＲ系雄性マウスを各群１０匹使用し
た。

【００２８】被験薬［Ａ：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル
−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテンアミドお
よびＢ：シンフルマイド］を０．５％カルボキシメチル
セルロース水溶液に懸濁し、マウス１０ｇあたり０．１
ｍｌを各々試験動物に経口投与した。１５分後、塩酸モ
ルヒネ７ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、その３０分後に挙尾
角度を測定し挙尾反応の抑制率を算出した。挙尾抑制の
ＥＤ_５０値を表３に示した。

【００２９】

【表３】

【００３０】試験例４［自発運動量試験］ 試験動物としては、体重２０〜３０ｇのＩＣＲ系雄性マ
ウスを各群６匹使用した。 被験薬［Ａ：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−
フルオロフェニル）−２−ブテンアミドを０．４％カル
ボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、５０，７０．
７または１００ｍｇ／ｋｇ（マウス１０ｇあたり０．１
ｍｌ）を各々試験動物に経口投与した（コントロール群
には０．４％カルボキシメチルセルロース水溶液のみを
投与した）。１５分後、マウスをアニメックス装置に入
れ、自発運動量を５分間隔で３０分間測定した。投与３
０分後の結果を表４に示した。本試験の結果、被験薬投
与群はコントロール群に比べ有意な抑制作用が認められ
なかった。

【００３１】

【表４】

【００３２】試験例５［急性毒性試験］ 体重２５〜３４ｇのＩＣＲ系雄性マウスを１０匹使用し
た。（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロ
フェニル）−２−ブテンアミドを０．４％カルボキシメ
チルセルロース水溶液に懸濁し、マウス１０ｇあたり
０．１ｍｌを経口投与した。投与後７日間観察し、生存
の有無を調べた。その結果、１ｇ／ｋｇでも死亡例はな
く、ＬＤ_５０は１ｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．以上であることが
分かった。

【００３３】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方
法を詳細に説明する。

【００３４】実施例１ （Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテン酸
１８．０ｇのベンゼン２００ｍｌ溶液に塩化チオニル１
４．５ｍｌを加え、加熱還流下に２時間撹拌した。ベン
ゼンと過剰の塩化チオニルを減圧下に留去し、乾固して
粗酸クロリド１９ｇを得た。これをトルエン２００ｍｌ
に溶かし、氷冷撹拌下、シクロプロピルアミン１５．２
ｍｌのトルエン５０ｍｌ溶液を滴下した後、室温で６時
間撹拌した。反応液を水、飽和重曹水、希塩酸、水の順
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にトル
エンを留去し、残渣をｎ−ヘキサン−アセトンから再結
晶し無色針状晶の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−
（３−フルオロフェニル）−２−ブテンアミド１２．９
ｇを得た。ｍ．ｐ． １１９．０〜１２０．５℃

【００３５】実施例２ 窒素気流下、（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−
２−ブテン酸１８．０ｇのトルエン２００ｍｌ溶液に、
氷冷撹拌下トリエチルアミン１３．９ｍｌ、次いでクロ
ロ炭酸イソブチル１３．０ｍｌを加え、室温で３０分間
撹拌した。反応液を再び氷冷し、撹拌下にシクロプロピ
ルアミン７．６ｍｌを滴下した後、室温で２時間撹拌し
た。以下実施例１と同様に処理して、（Ｅ）−Ｎ−シク
ロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテ
ンアミド１４．０ｇを得た。ｍ．ｐ．１１９．０〜１２
０．５℃

【００３６】実施例２と同様にして（Ｅ）−Ｎ−シクロ
プロピル−３−（３−ブロムフェニル）−２−ブテンア
ミドを得た。ｍ．ｐ．１２９．０〜１３１．５℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 亀尾 一弥 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】式 【化１】 （化１中、Ｘはフッ素原子または臭素原子である。）で
   表わされる桂皮酸アミド誘導体。