JPH051045A - コレシストキニン拮抗薬 - Google Patents

コレシストキニン拮抗薬

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JPH051045A
JPH051045A JP3296809A JP29680991A JPH051045A JP H051045 A JPH051045 A JP H051045A JP 3296809 A JP3296809 A JP 3296809A JP 29680991 A JP29680991 A JP 29680991A JP H051045 A JPH051045 A JP H051045A
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JP
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methyl
benzodiazepine
fluorophenyl
aminomethyl
dihydro
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JP3296809A
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English (en)
Inventor
Mark G Bock
ジー．ボツク マーク
Roger M Freidinger
エム．フレイデインガー ロジヤー
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式： 〔式中、ＸおよびＹはハロゲン、アルキル、アルコキシ
などの置換基、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニルまたはアセチル、Ｒ１はＨ、アルキルまたはシ
クロアルキル、Ｒ２は置換基を有してもよいフェニル、
−（ＣＨ２）ｎ−２−インドールなどを示す〕で表わさ
れる化合物。 【効果】 上記化合物は、ガストリン及びコレシストキ
ニン（ＣＣＫ）拮抗薬であり、恐慌性障害を治療し、鎮
痛を直接誘発させるのに有用な特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【参考文献】本発明の化合物の出発物質は米国特許第
４，７２４，２３７号に於て製造及び記載されており、
この引例を本明細書に引用する。
【０００２】
【発明の分野】本発明は動物、好ましくはヒトに投与し
た場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの
拮抗薬として使用することができる化合物の発見に関す
る。
【０００３】
【発明の背景】本発明の化合物は過剰のＣＣＫ又はガス
トリンによって引き起こされる種々の疾患を治療するの
に有用である。コレシストキニン（ＣＣＫ）及びガスト
リンは胃腸組織及び中枢神経系に存在する構造上関連し
た神経ペプチドである（Ｖ．マット(Mutt)、ガストロイ
ンテスチナルホルモンズ、Ｇ．Ｂ．Ｊ．グラス編集、レ
イブン出版、Ｎ．Ｙ．１６９頁及びＧ．ニッション(Nis
sion) 同書１２７頁参照）。
【０００４】コレシストキニンとしてはオリジナル単離
体のアミノ酸３３個の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３
（マット及びジョルペス(Jorpes)Biochem.Ｊ．第１２５
巻６７８頁（１９７１年）参照）、そのカルボキシル末
端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同様に天然の神経ペプ
チド及び最小の完全活性配列）及び３９−及び１２−ア
ミノ酸体がある。ガストリンは３４−、１７−及び１４
−アミノ酸体として存在するが最小活性配列はＣ末端テ
トラペプチドＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2
であり、これはＣＣＫ及びガストリン双方が共に有する
共通の構造要素である。
【０００５】ＣＣＫは生理学的飽満ホルモンであって食
欲調節に関して重要な役割を果していると考えられ
（Ｇ．Ｐ．スミス(Smith) 、イーティングアンドイッツ
ディソーダース、Ａ．Ｊ．スタンカード(Stunkard)及び
Ｅ．ステラー(Stellar) 編集レイブン出版、ニューヨー
ク、１９８４年６７頁）、しかも結腸運動性、胆嚢収
縮、膵臓酵素分泌を促進し、且つ胃内容物排出を阻害す
るものと考えられている。これらは報告によると特定の
中脳神経中で共存していることから脳内のドーパミン作
働系の機能に関しても役割を有しておりしかもそれ自体
で神経伝達物質として機能する（Ａ．Ｊ．プランジ(Pra
nge)等、“ペプチデスインザセントラルナーバスシステ
ム”、Ann.Repts.Med.Chem. 第１７巻、３１号、３３頁
［１９８２年］及びこれに引用された文献、Ｊ．Ａ．ウ
イリアムス(Williams)、Biomed.Res. 第３巻、１０７頁
［１９８２年］及びＪ．Ｅ．モーリー(Morley)、ライフ
Sci.第３０巻、４７９頁［１９８２年］）。
【０００６】他のガストリンの主な役割は胃からの水及
び電解質分泌の促進にあるらしくそれ自体が胃酸及びペ
プシン分泌の制御に関与している。更にガストリンの他
の生理学的効果としては粘膜血流量及び胃洞部運動性を
高めることが挙げられるがラットの研究ではＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ及びタンパク質合成量の増加から明らかなようにガ
ストリンが胃粘膜について陽性の栄養作用を有すること
を示している。
【０００７】ＣＣＫ及びガストリンに対する拮抗薬は動
物好ましくは哺乳類特にヒトの胃腸（ＧＩ）及び中枢神
経系（ＣＮＳ）のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連
障害を予防及び治療するために有用であった。ＣＣＫ及
びガストリンの生物学的活性には一部重複があると同様
に拮抗薬も両方の受容体に対して親和性を有する傾向が
ある。しかしながら実際には異種受容体に十分な選択性
があり特異的ＣＣＫ又はガストリン関連障害に対して更
に高い活性をしばしば確認することもできる。
【０００８】選択的ＣＣＫ拮抗薬はそれ自体が動物の食
欲調節系のＣＣＫ関連障害を治療するのに有用であり、
しかもオピエート仲介鎮痛を増強且つ持続化するのに有
用であることから痛みの治療にも有用である［Ｐ．Ｌ．
ファリス(Faris) 等、サイエンス第２２６巻、１２１５
頁（１９８４年）参照］。選択的ガストリン拮抗薬はＣ
ＮＳ挙動の調節に、胃腸腫瘍の緩解剤としてしかも消化
性潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、胃洞部Ｇ細胞過
形成及びガストリン活性低下に治療的価値がある他の症
状のようなヒト及び動物に於ける胃腸系のガストリン関
連障害の治療及び予防に有用である。例えば米国特許第
４，８２０，８３４号参照。更に式ＩのＣＣＫ拮抗薬は
特に恐慌性障害の治療に有用な抗不安薬であることが予
想される。
【０００９】更にＣＣＫ及びガストリンはある種の腫瘍
に栄養効果を有していることから［Ｋ．オクヤマ(Okyam
a)、北海道Ｊ．Med.Sci.第６０巻２０６〜２１６頁（１
９８５年）］、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬はこれら
の腫瘍を治療するのに有用である［Ｒ．Ｄ．ビューチャ
ンプ(Beauchamp) 等、Ann.Surg. 第２０巻、３０３頁
（１９８５年）参照］。
【００１０】４つの異なる化学的分類のＣＣＫ受容体拮
抗薬が報告されている［Ｒ．フライジンガー(Freidinge
r)、Med.Res.Rev.第９巻、２７１頁（１９８９年）］。
第１の分類は環状ヌクレオチドの誘導体を包含し、その
中でジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造−機能研究によ
り最も有効であることが示されている（Ｎ．バーラス(B
arlas)等、Am.J.Physiol. 第２４２巻、Ｇ１６１頁（１
９８２年）及びＰ．ロベレヒト(Robberecht)等、Mol.Ph
armacol.第１７巻、２６８頁（１９８０年）参照）。
【００１１】第２の分類はＣＣＫのＣ末端断片及びその
類似体であるペプチド拮抗薬を包含し、その中でＣＣＫ
の短鎖（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ，Ｍ
ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ）及び長鎖（Ｃｂｚ−Ｔ
ｙｒ（ＳＯ3 Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−ＮＨ2 ）Ｃ末端断片が最近の構造−機能研究に
よるとＣＣＫ拮抗薬として機能することができる（Ｒ．
Ｔ．ジェンセン(Jensen)等、Biochem.Biophys.Acta. 第
７５７巻、２５０頁（１９８３年）及びＭ．スパナーケ
ル(Spanarkel) 等、Ｊ．Biol.Chem.第２５８巻、６７４
６頁（１９８３年）参照）。後者の化合物は部分的作用
薬であることが最近報告された［Ｊ．Ｍ．ハワード(How
ard)等、ガストロエンテロロジー第８６（５）巻、第２
部、１１１８頁（１９８４年）参照］。
【００１２】第３の分類のＣＣＫ受容体拮抗薬はアミノ
酸誘導体即ちプログルミド、グルタミン酸誘導体及びｐ
−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリ
プト）等のＮ−アシルトリプトファンを包含する［Ｗ．
Ｆ．ハーン(Hahne) 等、Proc.Natl.Acad.Sci. Ｕ．Ｓ．
Ａ．第７８巻、６３０４頁（１９８１年）Ｒ．Ｔ．ジェ
ンセン等、Biochem.Biophys.Acta. 第７６１巻、２６９
頁（１９８３年）参照］。しかしながらこれらの化合物
は全て比較的弱いＣＣＫ拮抗薬（ＩＣ50：通常１０-4Ｍ
［更に有効なプログルミド類似体がＦ．マコベック(Mak
ovec) 等、アルツナイム−ホルシュドラッグRes.第３５
巻（II）、１０４８頁（１９８５年）及び独特許出願Ｄ
Ｅ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告された］但しペプ
チドの場合１０-6Ｍに低下）であり、ペプチドＣＣＫ拮
抗薬は実質的安定性及び吸収に関する問題を有してい
る。
【００１３】第４の分類の化合物は発酵源からの新規な
構造非ペプチドを包含している改良ＣＣＫ拮抗薬からな
り［Ｒ．Ｓ．Ｌ．チャン(Chang) 等サイエンス第２３０
巻、１７７−１７９頁（１９８５年）］、この構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピン［公開欧州特許出願第１
６７９１９号、同第１６７９２０号及び同第１６９３９
２号、Ｂ．Ｅ．エバンス(Evans) 等、Proc.Natl.Acad.S
ci. Ｕ．Ｓ．Ａ．第８３巻、４９１８〜４９２２頁（１
９８６年）及びＲ．Ｓ．Ｌ．チャン等、前掲４９２３〜
４９２６頁］も報告されている。
【００１４】ガストリンの生体内作用の実際に有効な受
容体拮抗薬は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．モーリー、Gu
t.Pept. アルサーProc. 第２回広島シンポジウム、１９
８３年、１頁）、プログルミド及びある種ペプチドのよ
うな非常に弱い試験管内拮抗薬が記載されている
［（Ｊ．マーチンズ(Martinz).J.Med.Chem. 第２７巻、
１５９７頁（１９８４年）］。しかしながら最近テトラ
ガストリンの偽ペプチド類似体は以前の薬剤よりも有効
なガストリン拮抗薬であることが報告されている［Ｊ．
マーチンズ等、J.Med.Chem. 第２８巻、１８７４〜１８
７９頁（１９８５年）］。
【００１５】以上のことから本発明の目的は動物特にヒ
トの不安又は恐慌性を含む精神病症状に於てコレシスト
キニン及びガストリンの機能を更に効果的に拮抗又は阻
害する物質を同定することである。本発明のもう１つの
目的は動物特にヒトの恐慌性障害又は不安又は恐慌性を
含む他の神経学的障害に於てコレシストキニン及び／又
はガストリンの機能を拮抗する方法を開発することであ
る。また恐慌性障害、恐慌性症候群及び類似の不安症状
を含む神経化学的障害を予防又は治療する方法を開発す
ることも本発明の目的である。
【００１６】本発明の化合物はまたオピエート及び非オ
ピエート仲介鎮痛を含む鎮痛を直接誘発させるのに有用
である。更にその上本発明の化合物は痛覚の消失を含む
麻酔剤として有用である。従って本発明のもう１つの目
的は鎮痛、麻酔又は痛覚の消失を行なうためにＣＣＫ又
はガストリンの機能を更に効果的に拮抗又は阻害する物
質を同定することである。更に本発明のもう１つの目的
は鎮痛、麻酔又は痛覚の消失を行なうためにＣＣＫ又は
ガストリンの機能を拮抗又は阻害する方法を開発するこ
とである。
【００１７】
【発明の概要】本発明はＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬
として使用するための式：
【化１５】 で表わされる化合物を提供する。上述の化合物はこの化
合物の治療上有効であるが無毒である量を動物特にヒト
に投与することを特徴とするＣＣＫ及び／又はガストリ
ン受容体に作用する方法に於て使用することができる。
医薬的に使用し得る担体及びその中に分散されるこれら
の化合物の有効であるが無毒である量を包含している医
薬組成物は恐慌性障害、恐慌性症候群及び類似の不安症
状のようなＣＣＫ関連神経化学的障害の治療及び予防に
有用でありまた鎮痛を行なうのに有用である。このよう
な障害を治療し、鎮痛を行なう方法も開示される。
【００１８】本発明の化合物はＣＣＫのＣＣＫ受容体へ
の結合を拮抗するか又はガストリンのガストリン受容体
への結合を拮抗し、恐慌性障害を治療し、更に鎮痛を誘
発させるための方法に有用であり、ＣＣＫ受容体又はガ
ストリン受容体を各々式：
【化１６】
【００１９】〔式中：Ｘは置換基Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ；メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル及びｔ−ブチルを含むＣ1 〜Ｃ4 −直鎖又は分枝
鎖アルキル；Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ；Ｃ1 〜Ｃ4 −ア
ルキルチオ；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；又
はトリフルオロメチルのうちの１又は２個であり、７−
及び／又は８−位のいずれか又は両方に結合することが
でき；Ｙは独立してＸと同様であり、芳香環の２〜６位
のいずれにも結合することができ；ＲはＨ、Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、シクロ−Ｃ3 〜Ｃ5−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4
−アルケニル又はアセチルであり；Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜
Ｃ4 −アルキル又はシクロ−Ｃ3 〜Ｃ5 −アルキルであ
り；Ｒ2 は置換されないか又はモノ又はジ置換されたフ
ェニル（置換基は上記Ｘとして定義した通りである）：
−ＣＨ（ＣＯ2 Ｒ4 ）Ｒ3 ｛Ｒ3 は（ＣＨ2 ）n −Ｃ1
〜Ｃ4 −アルキル、−（ＣＨ2 ）n −２−インドール、
−（ＣＨ2 ）n −３−インドール又は−（ＣＨ2 ）n −
フェニル（置換されないか又はモノ又はジ置換され置換
基は上記Ｘとして定義した通りである）であり、ｎは０
〜４であり、Ｒ4 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであ
る｝；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 ｛Ｒ5 は−ＣＨ（ＮＨＲ7 ）Ｒ
6 （Ｒ6 は（ＣＨ2 ）n −２−インドール又は（ＣＨ
2 ）n −３−インドールであり、ｎは０〜４であり、Ｒ
7 はＨ、ＣＯＯＲ8 又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 であり、Ｒ8
はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである）であり；Ｒ5 は（ＣＨ
2 ）m ＳＣＨ2 ＮＨＣＯＣＨ3 （ｍは１〜４である）で
あり；Ｒ5 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであり；Ｒ5 はピラ
ジン（置換されないか又はモノ置換され、置換基はＣ
ｌ、ＣＯＯＲ8 、ＣＮ又はＮＯ2 であることができ、Ｒ
8 は上で定義した通りである）であり；Ｒ5 は
【化１７】
【００２０】（ＺはＯ、Ｓ又はＮＲであり、（ＣＨ2 ）
n は２−又は３−位に結合し、Ｒ、ｎ及びＸは上で定義
した通りである）であり；Ｒ5 は
【化１８】
【００２１】（（ＣＨ2 ）n は４−又は５−位に結合
し、ｎ及びＺは上で定義した通りである）であり；Ｒ5
は（ＣＨ2 ）m ＣＯ2 ＣＨ2 フェニル（ｍは上で定義し
た通りである）であり；Ｒ5 は−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル、−ＣＨＯＨＣ6 Ｈ5 又は−Ｃ（ＣＦ3 ）（ＯＣＨ
3 ）Ｃ6 Ｈ5 である｝である。〕又は式II：
【化１９】
【００２２】〔式中；Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ1 は上で定義し
た通りであり；Ｒ21は上で定義したＲ2 であり、上で定
義したＲ5 は更にピリジン
【化２０】 （（ＣＨ2 ）n は２−，３−又は４−位に結合し、ｎ及
びＸは上で定義した通りである）、
【化２１】 （結合点は環のいずれの位置でもよくｎ及びＸは上で定
義した通りである）又は
【化２２】
【００２３】（結合点は２−又は３−位であり、Ｗは
Ｈ、直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル又はＣ1 〜Ｃ
4 −アルコキシ、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｚ
は上で定義した通りである）であることを含む。〕を有
する化合物又は式Ｉの光学異性体又は式Ｉ又はIIの化合
物の医薬的に使用し得る塩と接触させることを特徴とす
る。
【００２４】本発明による式Ｉの好ましい化合物として
はＸがＦ又はＣｌでありＲがＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキ
ルであり、Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 が
【化２３】
【００２５】（Ｒ3 は−（ＣＨ2 ）−フェニル又は（Ｃ
Ｈ2 ）−２又は３−インドールであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ
4 −アルキルである）であるか又はＲ2 が
【化２４】
【００２６】｛Ｒ5 は
【化２５】 （Ｒ6 は（ＣＨ2 ）−２−インドール又は（ＣＨ2 ）−
３−インドールであり、Ｒ7 はＨ、ＣＯＯＲ8 又は−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ8 であり、Ｒ8 はＣ1〜Ｃ4 −アルキルであ
る）であるか又はＲ5 は
【化２６】 （ＺはＯ、Ｓ又はＮＲであり、Ｘ及びＲは上で定義した
通りである）であるか又は
【化２７】 （Ｚは上で定義した通りである）であるか又はＲ5 は−
ＣＨＯＨＣ6 Ｈ5 である。｝である化合物を包含する。
【００２７】本発明による式IIの好ましい化合物として
はＸがＦ又はＣｌであり、ＲがＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アル
キルであり、Ｒ1 がＨであり、Ｒ2 が
【化２８】 （Ｒ3 は−（ＣＨ2 ）−フェニル又は（ＣＨ2 ）−２又
は３−インドールであり、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキル
である）であるか又はＲ2 が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5｛Ｒ5 は
−ＣＨ（ＮＨＲ7 ）Ｒ6（Ｒ6 は（ＣＨ2 ）−２−イン
ドール又は（ＣＨ2 ）−３−インドールであり、Ｒ7 は
Ｈ、ＣＯＯＲ8 又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8であり、Ｒ8 はＣ1
〜Ｃ4 −アルキルである）であるか又はＲ5 は
【化２９】 （ＺはＯ、Ｓ又はＮＲであり、Ｘ、Ｒ及びｎは上で定義
した通りである）であるか又はＲ5 は
【化３０】 （Ｚは上で定義した通りである）であるか又はＲ5 は−
ＣＨＯＨＣ6 Ｈ5 であるか又はＲ5 は
【化３１】 （Ｗ及びＺは上で定義した通りである）又はＲ5 は
【化３２】 （Ｘは上で定義した通りである）である｝である化合物
を包含する。
【００２８】式Ｉの個々の好ましい化合物としては １−メチル−２−（２’−インドールカルボニル）アミ
ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
ル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノ
メチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）
アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−
メチル−２−（３’−トリフルオロメチルフェニル）ア
ミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−［１−（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２
−フェニルエチルアミノ］メチル−５−（２’−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−（１Ｈ−イ
ンドリ−３−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−
（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［（２
−メチルプロポキシ）カルボニル］アミノメチル−５−
（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−
アミノ−３−（１Ｈ−インドリ−３−イル）プロパノイ
ル］アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
１−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル）アミノメチル−５−
（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−
（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
アミノ−３−アセタミドメチルメルカプトプロパノイ
ル］アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
１−メチル−２−ベンジルスクシノイルアミノメチル−
５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン及び１−メチル−２−
（アセタミドメチルメルカプトアセチル）アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンを包含する。
【００２９】式IIの個々の好ましい化合物としては １−メチル−２−（２’−インドールカルボニル）アミ
ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカルボ
ニル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン、１−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ
−２−フェニルアセチル）アミノメチル−５−（２’−
フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
（１Ｈ−インドリ−３−イル）メチルカルボニルアミノ
メチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン、１−メチル−２−（３−チオフェンカルボニル）ア
ミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン、１−メチル−２−（４−クロロベンゾイル）ア
ミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン、１−メチル−２−０−フルオロベンゾイルアミ
ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ンを包含する。
【００３０】本発明の最も好ましい化合物は次の １−メチル−２−（２’−インドールカルボニル）アミ
ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
【化３３】 １−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニ
ル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
【化３４】 １−メチル−２−（４−クロロフェニル）アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
【化３５】 １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン
【化３６】 を包含する。
【００３１】本発明の化合物の医薬的に使用し得る塩と
しては通常例えば無毒性の無機又は有機酸から生成され
る化合物の無毒性の塩又は第四級アンモニウム塩を包含
する。具体的にはこのような通常の無毒性の塩としては
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝
酸等の無機酸から誘導される塩及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルピン酸、パム酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩を包含す
る。
【００３２】本発明の医薬的に使用し得る塩は化学方法
によって塩基性又は酸性部分を含有する本発明の化合物
から合成することができる。一般に塩は遊離塩基又は酸
を所望の塩生成無機又は有機酸又は塩基の化学量論量又
は過剰量と適当な溶媒又は溶媒の種々の混合液中で反応
させることによって製造する。
【００３３】また本発明の医薬的に使用し得る塩は本発
明の化合物の酸をアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化
物例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム
又はマグネシウムのような塩基又はアミン例えばジベン
ジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジ
ン、ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基又
は水酸化テトラメチルアンモニウム等の第四級アンモニ
ウム水酸化物の適当量で処理するといった通常の方法に
よって容易に製造される。
【００３４】本発明の化合物はＣＣＫ及び／又はガスト
リンを拮抗し、ＣＣＫ及び／又はガストリンが関与する
疾病の治療及び予防のために動物好ましくは哺乳類用の
医薬剤として有用である。このような病的状態の具体例
としては胃腸障害特に過敏性腸症候群、胃食道逆流症、
過剰膵又は胃液分泌、急性膵炎又は運動性障害；神経弛
緩障害、遅発性ジスキネシア、パーキンソン病又はジル
デラツーレット症候群のようなドーパミンとのＣＣＫ相
互作用に起因する中枢神経障害；食欲調節系の障害；ゾ
リンガー−エリソン症候群、胃洞部及び細胞過形成又は
痛み（オピエートと鎮痛の相乗）並びに食道下部、胃、
腸、結腸及び肺の小細胞肺癌を含む特定の腫瘍がある。
【００３５】更に本発明の化合物は不安及びＣＣＫ及び
／又はガストリンが関与する他の恐慌型状態を含む神経
学的障害の治療又は予防に有用であることができる。こ
のような疾病の具体例としては恐慌性障害、恐慌性症候
群、先行性不安、恐怖性不安、恐慌性不安、慢性不安及
び内因性不安がある。またこれらの化合物は鎮痛、オピ
エート又は非オピエート仲介麻酔又は痛覚の消失を直接
誘発させるのに有用である。
【００３６】本発明はまた式Ｉの化合物の治療上有効で
あるが無毒である量を医薬的に使用し得る担体又は希釈
剤を存在させて又は存在させずに投与することを特徴と
する上述したＣＣＫ及び／又はガストリン障害の治療に
有用な医薬組成物を包含する。
【００３７】本発明の化合物は単独で又は好ましくは医
薬組成物として医薬的に使用し得る担体と組合わせて場
合によりミョウバンのような既知のアジュバントと共に
標準的医薬実施に従って動物、好ましくは哺乳類最適に
はヒトに投与することができる。化合物は静注、筋注、
腹腔内、皮下及び局所を含めて経口的に又は非経口的に
投与することができる。
【００３８】ＣＣＫ拮抗薬の経口用の場合には本発明に
よると選択された化合物は例えば錠剤又はカプセル剤と
して又は水性溶液又は懸濁液として投与することができ
る。経口用錠剤の場合に常用される担体としてはラクト
ース及びコーンスターチがあり、ステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤も通常添加される。カプセルとして
の経口投与の場合に有用な希釈剤としてはラクトース及
び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液剤が経口用に
必要とされる場合有効成分は乳化剤及び懸濁化剤と混合
される。所望であれば特定の甘味剤及び／又は香味剤を
添加することができる。筋注、腹腔内、皮下及び静注用
の場合、有効成分の無菌溶液が通常調製されるが溶液の
pHは適切に且つ緩衝化されるべきである。静注用の場
合、溶質の総濃度は製剤を等張化させるために調節され
ねばならない。
【００３９】本発明による化合物をヒトに於てＣＣＫ又
はガストリンの拮抗薬として使用する場合、日用量は通
常担当医によって決定されるが投薬量は通常各患者の年
令、体重及び応答並びに患者の症状の程度に応じて異な
る。しかしながら大半の場合、有効な日用量は約０．０
５μｇ〜５mg/kg 体重好ましくは約０．５μｇ〜０．５
mg/kg 体重の範囲内であり、１回又は分割投与される。
しかしながらある場合にはこれらの限定を超えた投薬量
を用いることが必要であろう。
【００４０】恐慌性症候群、恐慌性障害等を効果的に治
療する場合には約０．００５μｇ〜０．５mg/kg のＣＣ
Ｋ拮抗薬が経口的に（ｐ．ｏ）１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）
に分けて投与される。他の投与経路も適している。鎮
痛、麻酔又は痛覚の消失を直接誘発させるために効果的
な投薬量は腹腔内投与による約１００ng〜１mg/kg の範
囲である。経口投与等が他の経路である。
【００４１】過敏性腸症群の治療の場合には約０．１〜
１０mg/kg のＣＣＫ拮抗薬が経口的に（ｐ．ｏ）１日２
回（ｂ．ｉ．ｄ）に分けて投与される。他の投与経路も
適している。
【００４２】ガストリン受容体存在胃腸腫瘍用の腫瘍緩
和剤として、中枢神経活性の調節剤として、ゾリンガー
−エリソン症候群の治療又は消化性潰瘍の治療にガスト
リン拮抗薬として使用する場合には有効投薬量約０．１
〜１０mg/kg で１日１〜４回の投与が指示される。
【００４３】これらの化合物は動物に於てＣＣＫの機能
を拮抗することから動物の食物摂取量を高めるための飼
料添加物として約０．００５〜１００μｇ/kg 体重の日
用量で使用することもできる。
【００４４】本発明の化合物は米国特許第４，７２４，
２３７号に示される反応図式に従って製造され、この引
例を本明細書に引用する。追加の反応図式は次の通り示
される。
【化３７】 （ａ）１６０°、１８時間、Ｅ．チタス(Titus) J.Org.
Chem（１９８８年）第１３巻、５０頁、工程（ｂ）→
（ｇ）Ｗ．ミルコウスキー(Milkowsky) 等Eur.J.Med.Ch
em. （１９７６年）、第１１（６）巻、５０１頁に従
い、この文献を本明細書に引用する。及び（ｈ）カルボ
ン酸、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミド、ＨＣｌ、塩化メチレン、トリエチルアミン。
【００４５】物質及び方法 １．式Ｉの化合物の抗不安活性 ブラック／ホワイト探索試験［クローレー(Crawley)
等、ファーマコロジー、バイオケミストリーアンドBeha
v.第１３巻、１６７頁（１９８０年）］は不安の簡単な
動物モデルである。明るく照らし白く塗った側と薄暗く
照らし黒く塗った側からなる２室の箱に入れたげっ歯動
物はブラック側の装置に著しい選択を示す。この行動は
明るく照らし白く塗った区画の嫌悪性に起因する。古典
的抗不安薬［ジアゼピン等、上記クローレー参照］及び
新規な抗不安薬［５ＨＴ3 拮抗薬等、ジョーンス(Jone
s) 等、Br.J.Pharm. 第９３巻、９８５頁（１９８８
年）］は動物が黒く薄暗く照らした側の装置に選択する
ことを減少させる。
【００４６】Ａ．純真な雄のＤＢＡ２マウス（２５〜３
０匹）を逆転明／暗サイクルの室に入れ薄暗い赤色光線
による暗相サイクル中で試験した。装置は壁の２０cm上
方に伸ばした仕切りによって小領域（２／５）と大領域
（３／５）に分けた頂部を開放した箱（長さ４０cm×幅
２７cm×高さ２７cm）から構成される。床レベルの仕切
りに７．５×７．５cm開口した。小室を黒く塗り、大室
は白く塗った。各室の床は９cm平方に印をつけた。白い
室は箱の１７cm上方に１００Ｗタングステン球で照明
し、黒い室は同様に置いた６０Ｗ赤色球で照明した。
【００４７】薬剤又は賦形剤を注射した動物をホワイト
領域の中央に個別に置きそれらの行動を遠隔ビデオ記録
計で５分間観察した。４つの行動パラメーター、即ちホ
ワイト及びブラック区画での探索後立ちの回数、ホワイ
ト及びブラック区画でのラインクロスの回数、２つの部
分の移動回数及びブラック及びホワイト区画に居る時間
を１分毎に記録した。動物を治療グループ８〜１０匹で
試験し、賦形剤対照を各試験日に行なった。
【００４８】一連の試験に於て次の化合物を使用した。 化合物Ａ：３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、ＣＣＫ−Ａ受容体の有効な拮抗薬。 化合物Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニ
ル）尿素ＣＣＫ−Ｂ受容体の有効な拮抗薬。
【００４９】試験場のブラック側に活動の著しい選択を
示した賦形剤処理動物は恐らく明るく照らし白く塗られ
た部分の嫌悪性によって生じたものである。投与量０．
０５、０．５、５．０及び５００μｇ/kg の化合物Ａは
ブラック側での後立ちの選択を著しく減少させた。同様
に０．５、５．０及び５００μｇ/ kgの化合物Ａはブラ
ック側での移動（ラインクロス）の選択を消滅させた。
ブラック及びホワイト側に居る時間の差異は５．０及び
５００μｇ/kg の化合物Ａによって消えた。投与量０．
０５μｇ/kg の化合物Ｂはブラック側での後立ちの選択
を消滅させ、投与量０．００５μｇ/kg はブラック及び
ホワイトに居る時間の差異を縮小した。
【００５０】これらの結果はＣＣＫ拮抗薬がマウスに於
て抗不安特性を有することを示す。化合物Ｂの有効投与
量範囲（０．００５〜０．０５μｇ/kg ）は化合物Ａ
（０．０５〜５．０μｇ/kg ）より低く、応答がＣＣＫ
−Ｂ受容体によって仲介されることを示す。これはＣＣ
Ｋ−４（優先的ＣＣＫ−Ｂ受容体作用薬である）が恐慌
性を誘発させ一方ＣＣＫ−８（ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−
Ｂ受容体の作用薬として同等の効力がある）が恐慌性症
状ではない胃腸作用を誘発させることが報告されている
ヒトに於ける研究と一致する。従って化合物Ａ及びＢは
不安の治療に臨床上有用である。 Ｂ．ラットの探索行動に関するＣＣＫ−８及び化合物Ａ
の効果を遠隔活動カゴに於て直接観察して試験した。外
因性ＣＣＫ−８は慣れの過程を促進することによって新
しい環境に於けるラットの探索行動を減退させることが
知られている。［クロウレー、Pharm.Biochem ＆ Beha
v. 第２０巻２３〜２７頁（１９８４年）参照］ 実験１．雄のスプラグドーリーラットにＣＣＫ−８を注
射（ｌ．ｐ）し、直ちに遠隔活動カゴに入れた。活動を
注射後３０分間測定した。ＣＣＫ−８（０．５〜１６μ
ｇ/kg ）投与量依存減退移動活動度Ｆ（６．８７）＝
３．２１（ｐ＜０．０１）。これらの結果はＣＣＫが新
しい環境に於て移動活動を減退させることを確認する。
【００５１】実験２．雄のＳＤラットにＣＣＫ拮抗薬化
合物Ａ（０．０００１〜１０mg/kg）を注射（Ｓ．Ｃ）
し直ちに遠隔活動カゴに入れた。化合物は慣れを遅ら
せ、ラットの探索活動期間を延長したＦ（６．１２４）
＝２．５４、ｐ＜０．０５。薬剤効果は０．１mg/kg が
活動レベルを対照Ｆ（６．１２４）＝３．１８、ｐ＜
０．０１以上に顕著に誘発させる２５分でほとんど判断
された。投与量応答曲線はベル型であり、高い方及び低
い方の投与量はその時点で活動について著しい効果はな
かった。抗不安薬クロルジアゼポキシドも新しい環境に
於てラットの自然移動活動を増進させるので［（マクエ
ルロイ(McElroy) 等、Psychopharm.第８５巻、２２４〜
２２６頁（１９８５年）］これらの所見は恐慌性障害の
治療に有用な化合物Ａの抗不安作用と一致する。
【００５２】実験３．新しい環境に於ける探索について
更に化合物Ａの効果を評価するために有機ガラスカゴに
入れたラットの運動性行動を化合物Ａで治療した１５分
後に１５分間直接観察して記録した。実験（動物は治療
を気付かずに受けている）は後立ち、嗅ぎ込み身づくろ
い及びカゴ交叉の度数と期間をＢＢＣマイクロコンピュ
ーターにインタフェイスしたキーパッドを用いて記録し
た。嗅ぎ込み（Ｆ（３，４３）＝３．９６、Ｐ＜０．０
１）、後立ち（Ｆ（３，４３）＝４．７７、Ｐ＜０．０
１）及びカゴ交叉（Ｆ（３，４３）＝３．７９、Ｐ＜
０．０５）は全て０．１mg／kgの化合物Ａによって著し
く増大した。これらの結果は自動活動測度（実験２参
照）からのデータと一致し、更に恐慌性障害に於ける化
合物Ａの有用性を確認する。
【００５３】２．ＣＣＫ受容体結合（膵臓） ＣＣＫ−３３をサンカラ(Sankara) 等（Ｊ．Biol.Chem.
第２５４巻、９３４９〜９３５１頁、１９７９年）に記
載されている通り125 Ｉ−ボルトンハンター試薬（２０
００Ci/ ミリモル）で放射性標識した。受容体結合はイ
ニス(Innis) 及びスナイダー(Snyder)（Proc.Natl.Aca
d.Sci. 第７７巻、６９１７〜６９２１頁、１９８０
年）に従って行なったがプロテアーゼ阻害剤フェニルメ
タンスルホニルフルオリド及びＯ−フェナントロリンを
追加してわずかな修正を加えた。後者の２種の化合物は
125 Ｉ−ＣＣＫ受容体結合検定に影響を与えない。
【００５４】雄のスプラグドーリーラット（２００〜３
５０ｇ）を断頭により犠牲にした。全膵臓を脂肪組織か
ら切り離し、２０倍量の氷冷５０mMトリスＨＣｌ（２５
℃でpH７．７）中ブリンクマンポリトロンＰＴ１０でホ
モジナイズした。ホモジネートを４８．０００ｇで１０
分間遠心分離した。沈降物をトリ緩衝液に再浮遊させ上
記の通り遠心分離し、２００倍容量の結合検定緩衝液
（２５℃でpH７．７の５０mMトリスＨＣｌ、５mMジチオ
トレイトール、０．１mMバシトラシン、１．２mMフェニ
ルメタンスルホニルフルオリド及び０．５mMＯ−フェナ
ントロリン）に再浮遊させた。結合検定のために緩衝液
（全結合用）又は最終濃度１μM の非標識ＣＣＫ−８ス
ルフェート（非特異的結合用）又は式Ｉの化合物（125
Ｉ−ＣＣＫ結合阻害測定用）２５μl と125 Ｉ−ＣＣＫ
−３３（３０．０００〜４０．０００cpm ）２５μl を
ミクロフュージ管中の膜浮遊液４５０μl に加えた。全
ての検定を２回又は３回繰り返した。反応混合液を３７
℃で３０分間温置し、氷冷温置緩衝液１mlを加えた直後
にベックマンミクロフュージ中で（４分間）遠心分離し
た。上清を吸引除去し沈降物をベックマンガンマ５００
０で計測した。スカッチャード分析（Ann.N.Y.Acad.Sc
i. 第５１巻、６６０頁、１９４９年）用に125Ｉ−ＣＣ
Ｋ−３３をＣＣＫ−３３の濃度を高めることによって漸
進的に希釈した。
【００５５】３．ＣＣＫ受容体結合（脳） ＣＣＫ−３３を放射性標識し、結合を膵臓に関する記載
に従って行なったがサイト(Saito) 等、Ｊ.Neurochem.
第３７巻、４８３〜４９０頁、１９８１年に従って修正
を加えた。雄のハートレーモルモット（３００〜５００
ｇ）を断頭により犠牲にし、脳を取り出し、氷冷５０mM
トリスＨＣｌ＋７．５８g/l トリズマー７．４（２５℃
でpH７．４）中に入れた。大脳皮質を切除し、受容体源
として用いた。新しいモルモット脳組織各１ｇをトリス
／トリズマ緩衝液１０ml中ブリンクマンポリトロンＰＴ
−１０でホモジナイズした。ホモジネートを４２．００
０ｇで１５分間遠心分離した。沈降物をトリス緩衝液に
再浮遊させ、上記の通り遠心分離し、２００倍容量の結
合検定緩衝液（１０mMＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペ
ラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、
５mMＭｇＣｌ2 、０．２５mg／mlバシトラシン、１mMエ
チレングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル
−Ｎ，Ｎ’−テトラ酢酸）（ＥＧＴＡ）及び０．４％ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ））に再浮遊させた。結合検
定のために緩衝液（全結合用）又は最終濃度１μm の非
標識ＣＣＫ−８スルフェート（非特異的結合用）又は本
発明の化合物（125 Ｉ−ＣＣＫ結合阻害測定用）２５μ
l と125 Ｉ−ＣＣＫ−３３（３０．０００〜４０．００
０cpm ）２５μl とをミクロフュージ管中の膜浮遊液４
５０μl に加えた。全ての検定を２回又は３回繰り返し
た。反応混合液を２５℃で２時間温置し、氷冷温置緩衝
液１ml添加直後にベックマンミクロフュージ中で（４分
間）遠心分離した。上清を吸引除去し沈降物をベックマ
ンガンマ５０００で計測した。本発明の化合物は下記の
検定に従ってＣＣＫの競合的拮抗薬について調べること
ができる。
【００５６】４．摘出モルモット胆嚢 雄のハートレーモルモット（４００〜６００ｇ）を断頭
により犠牲にする。全胆嚢を隣接組織から切り離し等し
く半分に切断する。胆嚢片を５mlの臓器浴中胆管軸に沿
い張力１ｇ下で吊下げた。臓器浴はクレブス炭酸水素溶
液（ＮａＣｌ１１８mM、ＫＣｌ ４．７５mM、ＣａＣｌ
２．５４mM、ＫＨ2 ＰＯ4 １．１９mM、ＭｇＳＯ4
１．２mM、ＮａＨＣＯ3 ２５mM及びデキストロース１１
mM）を含有しており、３２℃に維持して９５％Ｏ2 及び
５％ＣＯ2 を導入する。等尺性収縮をスタッタム（６０
ｇ、０．１２mm）歪ゲージ及びヒューレット−パッカー
ド（７７５８８）レコーダーで記録した。組織を１時間
１０分毎に洗浄して研究開始前に平衡化する。ＣＣＫ−
８を浴中に漸増的に加えＥＣ50値を回帰分析により求め
る。洗浄後（１時間１０分後）、本発明の化合物をＣＣ
Ｋ−８添加の少なくとも５分前に加え本発明の化合物存
在下に於けるＣＣＫ−８のＥＣ50値を同様に求める。
【００５７】５．モルモット回腸の摘出縦筋 神経叢付着縦筋片をBrit.J.Pharmac. 第２３巻、３５６
〜３６３頁、１９６４年、Ｊ．Physiol.第１９４巻、１
３〜３３頁、１９６９年に記載されている通り調製す
る。雄のハートレーモルモットを断頭し、回腸を取り出
す（末端回腸１０cmを捨てそれに隣接する２０cm片を用
いる）。回腸の一部（１０cm）をガラスピペット上に拡
げる。一端の腸間膜付着物から接線方向にこすり取るた
めにコットンアプリケーターを用い、縦筋を下部環状筋
から分離する。次いで縦筋を糸に結びつけ穏やかに引っ
張ることにより全体筋からはぎ取る。約２cmの部分をク
レブス溶液含有臓器浴５mlに吊下げ、張力０．５ｇ下３
７℃で９５％Ｏ2 及び５％ＣＯ2 を導入する。ＣＣＫ−
８を浴中に漸増的に加え、本発明の化合物の存在及び非
存在下でＥＣ50値を胆嚢プロトコール（上記）に記載さ
れている通り求めた。
【００５８】６．ガストリン拮抗 本発明の化合物のガストリン拮抗活性を次の検定により
調べる。 Ａ．モルモット胃腺に於けるガストリン受容体結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺をバーグリン及びオブリンクアクタ
Physiol.Scand.第９６巻、１５０頁（１９７６年）の方
法により調製したがプライスマン(Praissman)等、Ｃ．
Ｊ．レセプターRes.第３巻（１９８３年）に従い若干修
正を加えた。モルモット（体重３００〜５００ｇ、雄の
ハートレー）の胃粘膜を十分に洗浄し、下記成分からな
る標準緩衝液中鋭利なハサミで切り刻んだ：１３０mMＮ
ａＣｌ、１２mMＮａＨＣＯ3 、３mMＮａＨ2 ＰＯ4 、３
mMＮａ2 ＨＰＯ4 、３mMＫ2 ＨＰＯ4 、２mMＭｇＳＯ
4 、１mMＣａＣｌ2 、５mMグルコース及び４mMＬ−グル
タミン、２５mMＨＥＰＥＳpH７．４。刻んだ組織を洗浄
し、次いで０．１％コラゲナーゼ及び０．１％ＢＳＡ含
有緩衝液の入った３７℃振盪浴中で４０分間温置し９５
％Ｏ2 及び５％ＣＯ2 を導入した。組織を５mlガラスシ
リンジに２回通して胃腺を遊離させ次いで２００メッシ
ュナイロンで濾過した。濾取した腺を２７０ｇで５分間
遠心分離し、再浮遊及び遠心分離によって２回洗浄し
た。
【００５９】Ｂ．結合試験 上記の通り調製した洗浄モルモット胃腺をバシトラシン
０．２５mg／ml含有標準緩衝液２５mlに再浮遊させた。
結合試験用に３本の管内の胃腺２２０μl に１０μl の
緩衝液（全結合用）又はガストリン（最終濃度１μM 、
非特異的結合用）又は試験化合物と１０μl の125 Ｉ−
ガストリン（ＮＥＮ、２２００Ci／ミリモル、最終２５
pM) 又は3 Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ２２Ci／ミリ
モル、最終１nM) を加えた。管に９５％Ｏ2 及び５％Ｃ
Ｏ2 を通気し、栓をした。２５℃で３０分間温置した後
に反応混合液を減圧下ガラスＧ／ＦＢフィルター（ワッ
トマン）で濾過し、直ちに０．１％ＢＳＡ含有標準緩衝
液４×４mlで更に洗浄した。フィルター上の放射能を
125 Ｉ−ガストリンに関しベックマンガンマ５５００又
は3 Ｈ−ペンタガストリンに関し液体シンチレーション
計数により測定した。
【００６０】試験管内結果 125 Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合に関する本発明の化合
物の効果 本発明の好ましい化合物は濃度依存的に特異的125 Ｉ−
ＣＣＫ−３３結合を阻害する化合物である。本発明の化
合物の非存在及び存在下特異的125 Ｉ−ＣＣＫ−３３受
容体結合のスカッチャート分析では化合物が特異的125
Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合を競合的に阻害することを
示したがその理由はＢmax （最大受容体数）に影響を与
えることなくＫD （解離定数）を高めたからである。本
発明の化合物のＫi 値（阻害剤の解離定数）を調べた。
【００６１】
【実施例】以下の実施例は本発明を更に理解するための
ものである。使用される個々の物質種類及び条件は本発
明を更に具体的に説明するものであり、その適度範囲を
限定するものではない。
【００６２】
【実施例１】 １−メチル−２−（２’インドールカルボニル）アミノ
メチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造
【化３８】 １−メチル−２−アミノメチル−５−（２’−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン（２５０mg、０．８８ミリモル）及び２−イ
ンドールカルボン酸（１４２mg、０．８８ミリモル）を
乾燥塩化メチレン５mlと混合し、この混合液に１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（１６９mg、０．８８ミリモル）を室温で加え
た。反応混合液のpHをトリエチルアミンで８．５に調整
し、一晩攪拌した後反応混合液を酢酸エチル（２００m
l）で希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液と食
塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）抽出液を回転蒸発
させて油状物３００mgを得、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン溶離、２：１v/v ）で精製
して分析用試料（１５０mg）を得、これはＨＰＬＣによ
り純度９９％であった。 ＭＳ（７０ｅｖ）：４２６（Ｍ＋），２５３，２５５，
１４４ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ26Ｈ23ＦＮ4 Ｏ ０．２Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１３．０２，Ｃ，７２．６０；Ｈ，５．４８． 実測値：Ｎ，１２．４１；Ｃ，７２．７５；Ｈ，５．４３．
【００６３】
【実施例２】 １−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル
（アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの
製造
【化３９】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０mg、０．８
８ミリモル）及び４−チアナフテン酢酸（１７０mg、
０．８８ミリモル）を乾燥塩化メチレン４mlと混合し、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１６９mg、０．８８ミリモル）をこ
の混合液に加えた。pH調整、一晩攪拌、希釈及び洗浄
後、反応物の乾燥抽出液を回転蒸発させて油状物３００
mgを得、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ヘキサン溶離、４：１v/v ）で精製して分析用試料（１
００mg）を得、これはＨＰＬＣにより純度８８％であっ
た。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４５８（Ｍ+ ＋Ｈ），２５３，１４７ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ27Ｈ24ＦＮ3 ＯＳ ０．２Ｈ2 Ｏ Ｎ，９．１１，Ｃ，７０．３１；Ｈ，５．３３． 実測値：Ｎ，８．８２；Ｃ，７０．２７；Ｈ，５．２７．
【００６４】
【実施例３】 １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピンの製造
【化４０】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（５００mg、１．７
６ミリモル）及びＬ−マンデル酸（２６８mg、１．７６
ミリモル）を乾燥塩化メチレン５mlと混合し、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩（３３７mg、１．７６ミリモル）をこの混合液
に加えた。pH調整、一晩攪拌、希釈（酢酸エチル２５０
mlで）及び洗浄後、反応物の乾燥抽出液を回転蒸発させ
て油状物５４０mgを得、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム−エタノール−アンモニア溶離、９５：
５：０．０５v/v ）で精製して分析用試料を得、これは
ＨＰＬＣにより純度９４％であった。 ＭＳ（２０ｅｖ）：４１７（Ｍ+ ），３１０，２５３，
２２５ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ24Ｈ24ＦＮ3 Ｏ2 ０．２Ｈ2 Ｏ Ｎ，９．９８，Ｃ，７１．３０；Ｈ，５．８４． 実測値：Ｎ，９．８０；Ｃ，７１．３１；Ｈ，５．９３．
【００６５】
【実施例４】 １−メチル−２−（１Ｈ−インドリ−３−イル）メチル
−カルボニルアミノ−イル−５−（２’−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン水和物の製造
【化４１】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０mg、０．８
８ミリモル）及びインドール−３−酢酸（１５４mg、
０．８８ミリモル）を乾燥塩化メチレン４mlと混合し、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１６９mg、０．８８ミリモル）をこ
の混合液に加えた。pH調整、一晩攪拌、希釈及び洗浄
後、反応物の乾燥抽出液を回転蒸発させて油状物２９０
mgを得、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル溶
離）で精製して物質を得、これはＨＰＬＣにより純度７
０％であった。再クロマトグラフィー（クロロホルム−
エタノール溶離、９５：５v/v ）処理して分析用試料、
純度９３％を黄色固形物として得た。 ＭＳ（２０ｅｖ）：４４０（Ｍ+ ），２５３，２２５，
１３０ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ27Ｈ25ＦＮ4 ＯＨ2 Ｏ 計算値：Ｎ，１２．２２，Ｃ，７０．７２；Ｈ，５．９３． 実測値：Ｎ，１２．２３；Ｃ，７０．８９；Ｈ，５．６２．
【００６６】
【実施例５】 １−メチル−２−［１−（Ｓ）−メトキシカルボニル−
２−フェニルエチルアミノ］メチル−５−（２’−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピンの製造
【化４２】 １−メチル−２−クロロメチル−５−（２’−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン（１５０mg、０．５ミリモル）及びメチル−
２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロピオネート（１０
８mg、０．５ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド４ml中で混合し、炭酸カリウム（１３８mg、１ミ
リモル）及びヨウ化ナトリウム（７０mg、０．５ミリモ
ル）をこの混合液に加えた。この反応混合液を水分から
保護し、６０℃で４８時間加熱した。次に溶媒を減圧下
で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ml）と重炭酸ナ
トリウム飽和溶液（５０ml）に分配した。相を分離し、
有機層を重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した
後、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮して粗生成物３００mgを
得た。シリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン溶離、７：３
v/v ）によるクロマトグラフィーで分析用生成物をジア
ステレオマーの混合物として得た。ＨＰＬＣによる純度
９５％。 ＭＳ（２０ｅｖ）：４４５（Ｍ+ ），２５３，２２５，
２１２，８３ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ27Ｈ28ＦＮ3 Ｏ2 ０．６Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，９．２０，Ｃ，７１．０５；Ｈ，６．４５． 実測値：Ｎ，８．８１；Ｃ，７１．０１；Ｈ，６．５６．
【００６７】
【実施例６】 １−メチル−２−（３’−トリフルオロメチルフェニ
ル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの
製造
【化４３】 実施例５の方法に従い、１−メチル−２−クロロメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２００mg、０．６
６ミリモル）及びｍ−トリフルオロメチルアニリン（３
１９mg、１．９７ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ml中で混合し、炭酸カリウム（２７３mg、
１．９７ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１９８mg、
１．３２ミリモル）をこの混合液に加えた（６５℃で１
８時間加熱する）。溶媒除去、分配、分離、洗浄、乾燥
及び濃縮後分析用生成物をシリカゲル（酢酸エチル−ヘ
キサン溶離、３：７v/v ）によるクロマトグラフィーで
分析用生成物を得、これはＨＰＬＣによリ純度９６％で
あることを示した。 ＭＳ（３０ｅｖ）：４２７（Ｍ+ ），２５３，２２５，
１１７，８３ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ24Ｈ21Ｆ4 Ｎ3 ０．１Ｈ2 Ｏ 計算値：Ｎ，９．７９，Ｃ，６７．１５；Ｈ，４．９７． 実測値：Ｎ，９．８６；Ｃ，６６．９９；Ｈ，５．０９．
【００６８】
【実施例７】 １−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）アミノ−３−（１Ｈ−インドリ−３−
イル）プロパノイル］アミノメチル−５−（２’−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピンの製造
【化４４】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０mg、０．８
８ミリモル）及びＬ−２−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）アミノ−３−（１Ｈ−インドリ−３−
イル）プロパン酸（２６９mg、０．８８ミリモル）を乾
燥塩化メチレン４mlと混合し、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６
９mg、０．８８ミリモル）をこの混合液に加えた。pH調
整、一晩攪拌、希釈及び洗浄後、反応物の乾燥抽出液を
回転蒸発させて泡状物５００mgを得、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム−エタノール−アンモニア
溶離、９０：１０：１v/v ）で精製して分析用試料（２
７０mg）を得、これはＨＰＬＣによる純度９８％、m.p.
１２４℃であった。 ＭＳ（ＦＡＢ）：５７０（Ｍ+ ＋Ｈ），５１４，２５
３． Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ33Ｈ36ＦＮ5 Ｏ3 ０．３Ｈ2 Ｏ： Ｎ，１２．１７；Ｃ，６８．９１；Ｈ，６．４２． 実測値：Ｎ，１２．１５；Ｃ，６８．９１；Ｈ，６．７１．
【００６９】
【実施例８】 １−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）カルボニ
ル］アミノ−メチル−５−（２’−フルオロフェニル）
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
の製造
【化４５】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０mg、０．８
８ミリモル）及びイソブチルクロロホーメート（１１４
μl 、０．８８ミリモル）を乾燥塩化メチレン４mlと混
合し、−５℃に於てＮ−メチル−モルホリン（０．８８
ミリモル）９７μl を混合液に加えた。得られた反応混
合液を２時間かけて室温に温め希釈及び洗浄後、反応物
の乾燥抽出液を回転蒸発させて油状物２３０mgを得、シ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン溶
離、７：３v/v ）で精製して分析用試料（１２０mg）を
得、これはＨＰＬＣにより純度９８％であった。 ＭＳ（２０ｅｖ）：３９８（Ｍ＋），３８３，２８１，
２５３，２２５ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3 Ｏ2 ０．６Ｈ2 Ｏ Ｎ，１０．６５；Ｃ，６７．０２；Ｈ，６．９５． 実測値：Ｎ，１０．６５；Ｃ，６６．９２；Ｈ，６．９０．
【００７０】
【実施例９】 １−メチル−２−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−
（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン二塩酸塩セスキ水和物の製
造
【化４６】 １−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）−アミノ−３−（１Ｈ−インドリ−３
−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−（１’−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン（５０mg、０．０８ミリモル）を酢酸
エチル２mlに溶解し、０℃に冷却して１時間塩化水素ガ
スで処理した。溶媒及び過剰の塩化水素を減圧下で除去
して生成物を泡状物として得、これはＨＰＬＣにより純
度９６％であった。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４７０（Ｍ+ ＋Ｈ），１８５ Ｐｍｒ（ＣＤ3 ＯＤ）：理論に一致 元素分析：Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2 ＦＮ5 １．５Ｈ2 Ｏ Ｎ，１２．３０；Ｃ，５９．０４；Ｈ，５．７９． 実測値：Ｎ，１１．６７；Ｃ，５９．２３；Ｈ，５．８９．
【００７１】
【実施例１０】 １−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル）アミノメチル−５−
（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン
【化４７】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン（２５０mg、０．８８ミリモ
ル）及び（−）−Ｌ−メトキシ−Ｌ−（トリフルオロメ
チル）フェニル酢酸（２２２mg、０．９５ミリモル）を
乾燥塩化メチレンと混合し、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８２
mg、０．９５ミリモル）をこの混合液に加えた。pH調
整、一晩攪拌、希釈及び洗浄後乾燥抽出液を回転蒸発さ
せて固形物４００mgをジアステレオマーの混合物として
得、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン溶離、２：３v/v ）で精製して分析用試料（２００
mg）を得、これはＨＰＬＣにより純粋であった。 ＭＳ（２０ｅｖ）：４９９（Ｍ＋），２５３，２２５，
１８９ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ27Ｈ25Ｆ4 Ｎ3 ０．７５Ｈ2 Ｏ Ｎ，８．１９；Ｃ，６３．２１；Ｈ，５．２０． 測定値：Ｎ，８．０８；Ｃ，６３．１２；Ｈ，４．９９．
【００７２】
【実施例１１】 １−メチル−２−［２（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチルメ
ルカプトプロパノイル］アミノメチル−５−（２’−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン半水和物の製造
【化４８】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（６２０mg、２．１
８ミリモル）及び２（Ｓ）−（（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチル−メ
ルカプトプロパン酸（６４３mg、２．２０ミリモル）を
乾燥塩化メチレン１０mlと混合し、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（４２２mg、２．２０ミリモル）をこの混合液に加え
た。pH調整、一晩攪拌、希釈及び洗浄した後乾燥抽出液
を回転蒸発させて粗生成物１ｇを得、シリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム−エタノール溶離、９４：
６v/v ）で精製して分析用試料（４２０mg）を得これは
ＨＰＬＣにより純度９６％であった。mp１００〜１０３
℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）：５５８（Ｍ+ ＋Ｈ） Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ28Ｈ36ＦＮ5 ０．５Ｈ2 Ｏ Ｎ，１２．３６；Ｃ，５９．３４；Ｈ，６．５８． 実測値：Ｎ，１２．４７；Ｃ，５９．１４；Ｈ，６．６６．
【００７３】
【実施例１２】 １−メチル−２−ベンゾイルスクシノイルアミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの製造
【化４９】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（９２５０mg、０．
８８ミリモル）及びベンジルコハク酸（９１８５mg、
０．８８ミリモル）を乾燥塩化メチレン５mlと混合し、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１６９mg、０．８８ミリモル）をこ
の混合液に加えた。pH調整、一晩攪拌、希釈及び洗浄後
乾燥抽出液を回転蒸発させて油状物３６０mgを得、シリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−エタノール
溶離、９５：５v/v ）で精製して分析用試料（１４０m
g）を得、これはＨＰＬＣにより純度８８％であった。 ＭＳ（２０ｅｖ）：４７３（Ｍ＋），３６５，２５３，
２３８，２２５，１０８ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ28Ｈ28ＦＮ3 Ｏ3 ０．３Ｈ2 Ｏ Ｎ，８．７７；Ｃ，７０．２１；Ｈ，６．０１． 実測値：Ｎ，８．９３；Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．０８．
【００７４】
【実施例１３】 １−メチル−２−（アセタミドメチルメルカプトアセチ
ル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン水
和物
【化５０】 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミノメチル
−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（２５０mg、０．８
８ミリモル）及びベンジルコハク酸（１８５mg、０．８
８ミリモル）を乾燥塩化メチレン５mlと混合し、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（１６９mg、０．８８ミリモル）をこの混合
液に加えた。pH調整、一晩攪拌、酢酸エチル２５０mlに
よる希釈及び洗浄後乾燥抽出液を回転蒸発させて油状物
２．６３ｇを得、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−エタノール−アンモニア溶離、９０：１０：
１v/v ）で精製して分析用試料（８５０mg）を得、これ
はＨＰＬＣにより純度９５％であった。 ＭＳ（３０ｅｖ）：４２８（Ｍ＋），２５３，２２５ Ｐｍｒ（ＣＤＣｌ3 ）：理論に一致 元素分析：Ｃ22Ｈ25ＦＮ4 Ｏ2 ＳＨ2 Ｏ： Ｎ，１２．５４；Ｃ，５９．１７；Ｈ，６．０９． 実測値：Ｎ，１２．６８；Ｃ，５９．３７；Ｈ，５．８９．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジヤー エム．フレイデインガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，ニユーポート レーン 744

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬的に使用し得る担体及びその中に分
    散される式Ｉ： 【化１】 〔式中：Ｘは置換基、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ；メチル、エチ
    ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及び
    ｔ−ブチルを含むＣ1 〜Ｃ4 −直鎖又は分枝鎖アルキ
    ル；Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ；Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチ
    オ；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；又はトリフ
    ルオロメチルのうちの１又は２個であり、７−位及び／
    又は８−位のいずれか又は両方に結合することができ；
    Ｙは独立してＸと同様で、芳香環の２〜６位のいずれに
    も結合することができ；ＲはＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
    ル、シクロ−Ｃ3 〜Ｃ5 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
    ケニル又はアセチルであり；Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −ア
    ルキル又はシクロ−Ｃ3 〜Ｃ5 −アルキルであり；Ｒ2
    は置換されないか又はモノ又はジ置換されたフェニル
    （置換基は上記Ｘとして定義した通りである）；−ＣＨ
    （ＣＯ2 Ｒ4 ）Ｒ3 ｛Ｒ3 は（ＣＨ2 ）n −Ｃ1 〜Ｃ4
    −アルキル、−（ＣＨ2 ）n −２−インドール、−（Ｃ
    Ｈ2 ）n −３−インドール又は−（ＣＨ2）n −フェニ
    ル（置換されないか又はモノ又はジ置換され、置換基は
    上記Ｘとして定義した通りである）であり、ｎは０〜４
    であり、Ｒ4 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである｝；
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 ｛Ｒ5 は−ＣＨ（ＮＨＲ7 ）Ｒ6 （Ｒ
    6 は（ＣＨ2 ）n −２−インドール又は（ＣＨ2 ）n −
    ３−インドールであり、ｎは０〜４であり、Ｒ7はＨ、
    ＣＯＯＲ8 又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 であり、Ｒ8 はＣ1 〜
    Ｃ4 −アルキルである）であり；Ｒ5 は（ＣＨ2 ）m Ｓ
    ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＨ3 （ｍは１〜４である）であり；Ｒ
    5 はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであり；Ｒ5 はピラジン（置
    換されないか又はモノ置換され、置換基はＣｌ、ＣＯＯ
    Ｒ8 、ＣＮ又はＮＯ2 であることができ、Ｒ8は上で定
    義した通りである）であり；Ｒ5 は 【化２】 （ＺはＯ、Ｓ又はＮＲであり、（ＣＨ2 ）n は２又は３
    位に結合し、Ｒ、ｎ及びＸは上で定義した通りである）
    であり；Ｒ5 は 【化３】 （（ＣＨ2 ）n は４又は５位に結合し、ｎ及びＺは上で
    定義した通りである）であり、Ｒ5 は（ＣＨ2 ）m ＣＯ
    2 ＣＨ2 フェニル（ｍは上で定義した通りである）であ
    り；Ｒ5 は−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−ＣＨＯＨＣ
    6 Ｈ5 又は−Ｃ（ＣＦ3 ）（ＯＣＨ3 ）Ｃ6 Ｈ5 であ
    る｝である。〕又は式II： 【化４】 〔式中：Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ1 は上で定義した通りであ
    り、Ｒ21は上で定義したＲ2 であり、上で定義したＲ5
    は更にピリジン、 【化５】 （（ＣＨ2 ）n は２、３又は４位に結合し、ｎ及びＸは
    上で定義した通りである）、 【化６】 （結合点は環のいずれの位置でもよくｎ及びＸは上で定
    義した通りである）又は 【化７】 （結合点は２又は３位でありＷはＨ、直鎖又は分枝鎖Ｃ
    1 〜Ｃ4 −アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ニト
    ロ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｚは上で定義した通りで
    ある）であることを含む。〕で表わされる化合物又は式
    Ｉの光学異性体又は式Ｉ又はIIの化合物の医薬的に使用
    し得る塩の治療上有効であるが無毒である量を包含して
    いる恐慌性障害又は不安を含む他の神経学的障害の治療
    に有用な医薬組成物。
  2. 【請求項２】 医薬的に使用し得る担体及びその中に分
    散される式Ｉ： 【化８】 〔式中：Ｘは置換基、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ；メチル、エチ
    ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及び
    ｔ−ブチルを含むＣ1 〜Ｃ4 −直鎖又は分枝鎖アルキ
    ル：Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ；Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチ
    オ；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ又はトリフル
    オロメチルのうちの１又は２個であり、７−位及び／又
    は８−位のいずれか又は両方に結合することができ；Ｙ
    は独立してＸと同様であり、芳香環の２〜６位のいずれ
    にも結合することができ：ＲはＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
    ル、シクロ−Ｃ3 〜Ｃ5 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
    ケニル又はアセチルであり；Ｒ1 はＨ、Ｃ1 〜Ｃ4 −ア
    ルキル又はシクロ−Ｃ3 〜Ｃ5 −アルキルであり；Ｒ2
    は置換されないか又はモノ又はジ置換されたフェニル
    （置換基は上記Ｘとして定義した通りである）；−ＣＨ
    （ＣＯ2 Ｒ4 ）Ｒ3 ｛Ｒ3 は（ＣＨ2 ）n −Ｃ1 〜Ｃ4
    −アルキル、−（ＣＨ2 ）n −２−インドール、−（Ｃ
    Ｈ2 ）n −３−インドール又は−（ＣＨ2）n −フェニ
    ル（置換されないか又はモノ又はジ置換され、置換基は
    上記Ｘとして定義した通りである）でありｎは０〜４で
    あり、Ｒ4 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである｝、−
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5 ｛Ｒ5 は−ＣＨ（ＮＨＲ7 ）Ｒ6 （Ｒ6
    は（ＣＨ2 ）n −２−インドール又は（ＣＨ2 ）n −３
    −インドールであり、ｎは０〜４であり、Ｒ7はＨ、Ｃ
    ＯＯＲ8 又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 でありＲ8 はＣ1 〜Ｃ4
    −アルキルである）であり；Ｒ5 は（ＣＨ2 ）m ＳＣＨ
    2 ＮＨＣＯＣＨ3 （ｍは１〜４である）であり；Ｒ5 は
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルであり；Ｒ5 はピラジン（置換さ
    れないか又はモノ置換され、置換基はＣｌ、ＣＯＯＲ
    8 、ＣＮ又はＮＯ2 であることができ、Ｒ8 は上で定義
    した通りである）であり；Ｒ5 は 【化９】 （ＺはＯ、Ｓ又はＮＲであり、（ＣＨ2 ）n は２又は３
    位に結合し、Ｒ、ｎ及びＸは上で定義した通りである）
    であり、Ｒ5 は 【化１０】 （（ＣＨ2 ）n は４又は５位に結合し、ｎ及びＺは上で
    定義した通りである）であり、Ｒ5 は（ＣＨ2 ）m ＣＯ
    2 ＣＨ2 フェニル（ｍは上で定義した通りである）であ
    り、Ｒ5 は−Ｏ−Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、−ＣＨＯＨＣ
    6 Ｈ5 又は−Ｃ（ＣＦ3 ）（ＯＣＨ3 ）Ｃ6 Ｈ5 であ
    る｝である。〕又は式ＩＩ 【化１１】 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ１ は上で定義した通りであ
    り、Ｒ21は上で定義したＲ2 であり、上で定義したＲ5
    はまたピリジン 【化１２】 （（ＣＨ2 ）n は２、３又は４位に結合し、ｎ及びＸは
    上で定義した通りである）、 【化１３】 （結合点は環のいずれの位置でもよく、ｎ及びＸは上で
    定義した通りである）又は 【化１４】 （結合点は２又は３位であり、ＷはＨ、直鎖又は分枝鎖
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ニ
    トロ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｚは上で定義した通り
    である）であることを含む。〕で表わされる化合物又は
    式Ｉの光学異性体又は式Ｉ又はIIの化合物の医薬的に使
    用し得る塩の治療上有効であるが無毒である量を包含し
    ている鎮痛、麻酔又は痛覚の消失を直接誘発させるのに
    有用な医薬組成物。
  3. 【請求項３】 医薬的に使用し得る担体及びその中に分
    散される １−メチル−２−（２’−インドールカルボニル）アミ
    ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−
    ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
    ル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノ
    メチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）
    アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，
    ３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−
    メチル−２−（３’−トリフルオロメチルフェニル）ア
    ミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３
    −ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
    チル−２−［１−（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２
    −フェニルエチルアミノ］メチル−５−（２’−フルオ
    ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−（（１，１−ジ
    メチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−（１Ｈ−イ
    ンドリ−３−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［（２
    −メチルプロポキシ）カルボニル］アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−
    アミノ−３−（１Ｈ−インドリ−３−イル）プロパノイ
    ル］アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
    １−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフルオロメ
    チル−２−フェニルアセチル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−
    （Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
    アミノ−３−アセタミドメチルメルカプトプロパノイ
    ル］アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
    １−メチル−２−ベンジルスクシノイルアミノメチル−
    ５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
    １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
    （アセタミドメチルメルカプトアセチル）アミノメチル
    −５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
    −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
    （２’−インドールカルボニル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノメ
    チル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３，４，
    ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
    １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニル
    アセチル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニ
    ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−
    ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（１Ｈ−インドリ
    −３−イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（３−チオフェンカルボニル）アミノメチル−５
    −（２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
    ル−２−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン又は１−メチ
    ル−２−Ｏ−フルオロベンゾイルアミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンであるＣＣＫ
    及び／又はガストリン拮抗薬の治療上有効であるが無毒
    である量を包含している恐慌性障害又は不安を含む他の
    神経学的障害の治療に有用な請求項１記載の医薬組成
    物。
  4. 【請求項４】 医薬的に使用し得る担体及びその中に分
    散される １−メチル−２−（２’−インドールカルボニル）アミ
    ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−
    ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
    ル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノ
    メチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）
    アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，
    ３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−
    メチル−２−（３’−トリフルオロメチルフェニル）ア
    ミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３
    −ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
    チル−２−［１−（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２
    −フェニルエチルアミノ］メチル−５−（２’−フルオ
    ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−（（１，１−ジ
    メチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−（１Ｈ−イ
    ンドリ−３−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［（２
    −メチルプロポキシ）カルボニル］アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−
    アミノ−３−（１Ｈ−インドリ−３−イル）プロパノイ
    ル］アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
    １−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフルオロメ
    チル−２−フェニルアセチル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［２−
    （Ｓ）−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）
    アミノ−３−アセタミドメチルメルカプトプロパノイ
    ル］アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
    １−メチル−２−ベンジルスクシノイルアミノメチル−
    ５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
    １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
    （アセタミドメチルメルカプトアセチル）アミノメチル
    −５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
    −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
    （２’−インドールカルボニル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノメ
    チル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３，４，
    ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、
    １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニル
    アセチル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニ
    ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−
    ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（１Ｈ−インドリ
    −３−イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（３−チオフェンカルボニル）アミノメチル−５
    −（２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
    ル−２−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン又は１−メチ
    ル−２−Ｏ−フルオロベンゾイルアミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンであるＣＣＫ
    及び／又はガストリン拮抗薬の治療上有効であるが無毒
    である量を包含している恐慌性障害又は不安を含む他の
    神経学的障害の治療に有用な請求項２記載の医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 医薬的に使用し得る担体及びその中に分
    散される １−メチル−２−（２’−インドールカルボニル）アミ
    ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−
    ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
    ル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノ
    メチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（４−クロロベンジル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン又は１−メチ
    ル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルアセチ
    ル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンで
    あるＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗薬の治療上有効で
    あるが無毒である量を包含している恐慌性障害又は不安
    を含む他の神経学的障害の治療に有用な請求項１記載の
    医薬組成物。
  6. 【請求項６】 医薬的に使用し得る担体及びその中に分
    散される １−メチル−２−（２’−インドールカルボニル）アミ
    ノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−
    ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
    ル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）アミノ
    メチル−５−（２’−フルオロフェニル）−２，３−ジ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
    −２−（４−クロロベンジル）アミノメチル−５−
    （２’−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン又は１−メチ
    ル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フェニルアセチ
    ル）アミノメチル−５−（２’−フルオロフェニル）−
    ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンで
    あるＣＣＫ及び／又はガストリン拮抗薬の治療上有効で
    あるが無毒である量を包含している鎮痛、麻酔又は痛覚
    の消失を直接誘発させるのに有用な請求項２記載の医薬
    組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の組成物の治療上有効であ
    るが無毒である量を投与することを特徴とする恐慌性障
    害又は不安を含む他の神経学的障害の治療方法。
  8. 【請求項８】 請求項２記載の組成物の治療上有効であ
    るが無毒である量を投与することを特徴とする鎮痛、麻
    酔又は痛覚の消失を直接誘発させる方法。
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