JPH0510955A - 薬物または基質の動態解析方法および装置 - Google Patents
薬物または基質の動態解析方法および装置Info
- Publication number
- JPH0510955A JPH0510955A JP18380491A JP18380491A JPH0510955A JP H0510955 A JPH0510955 A JP H0510955A JP 18380491 A JP18380491 A JP 18380491A JP 18380491 A JP18380491 A JP 18380491A JP H0510955 A JPH0510955 A JP H0510955A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- function
- radioactivity
- time
- constant
- constants
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000758 substrate Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002372 labelling Methods 0.000 claims description 12
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 claims description 11
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 claims description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 abstract 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 abstract 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 代謝プールの大きさが定量できる、ラジオ
レスピロメトリまたは血液中標識濃度の時間的追跡によ
り薬物またはそれ以外の基質の動態を解析する方法およ
び装置を実現する。 【構成】 放射性炭素標識物質の投与後の時間ｔを横
軸に、各時間における呼気または血液中の放射能強度ｙ
を縦軸に、いずれも真数スケールでプロットし、式
（Ｉ）が近似的に成立するものとして、実験結果に最も
適合する定数ａ，ｂ，ｃを求める。 ｙ＝ａ（１−ｅ-bt ）ｅ-ct （Ｉ）
レスピロメトリまたは血液中標識濃度の時間的追跡によ
り薬物またはそれ以外の基質の動態を解析する方法およ
び装置を実現する。 【構成】 放射性炭素標識物質の投与後の時間ｔを横
軸に、各時間における呼気または血液中の放射能強度ｙ
を縦軸に、いずれも真数スケールでプロットし、式
（Ｉ）が近似的に成立するものとして、実験結果に最も
適合する定数ａ，ｂ，ｃを求める。 ｙ＝ａ（１−ｅ-bt ）ｅ-ct （Ｉ）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物および基質の動態
解析方法および装置に関するもので、特に、放射性標識
物質の代謝経路の律速段階となる代謝プールの大きさの
情報を得ることができる、薬物および基質の動態解析方
法および装置に関する。
解析方法および装置に関するもので、特に、放射性標識
物質の代謝経路の律速段階となる代謝プールの大きさの
情報を得ることができる、薬物および基質の動態解析方
法および装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】炭素の放射性同位体Ｃ14で標識した燃焼
基質物質を生物に投与し、呼気中に二酸化炭素として排
出されるＣ14の放射能を測定するラジオレスピロメトリ
は、生物体内での代謝の解析に有用な技法の一つとして
利用されている。
基質物質を生物に投与し、呼気中に二酸化炭素として排
出されるＣ14の放射能を測定するラジオレスピロメトリ
は、生物体内での代謝の解析に有用な技法の一つとして
利用されている。
【０００３】ラジオレスピロメトリの結果の解析には、
投与後の時間の真数を横軸に、呼気中の放射能強度の対
数を縦軸にプロットしたグラフを作ると、多くの場合、
比較的急な立上がりとそれに続く右下がりの部分（以
下、減衰領域と言う）が得られ、減衰領域は一つか二つ
以上の直線部分を含むので、この部分の勾配等を利用し
ていた。経口投与によるラジオレスピロメトリでは、代
謝プールがあると、図５−Ａに示すように、立上がり部
分の傾斜が若干緩くなり、直線を含む減衰領域は右にシ
フトして、傾斜も緩くなり、二つ以上の直線部分が含ま
れるので、これに基づいて代謝プールの存在を推定する
ことができる。
投与後の時間の真数を横軸に、呼気中の放射能強度の対
数を縦軸にプロットしたグラフを作ると、多くの場合、
比較的急な立上がりとそれに続く右下がりの部分（以
下、減衰領域と言う）が得られ、減衰領域は一つか二つ
以上の直線部分を含むので、この部分の勾配等を利用し
ていた。経口投与によるラジオレスピロメトリでは、代
謝プールがあると、図５−Ａに示すように、立上がり部
分の傾斜が若干緩くなり、直線を含む減衰領域は右にシ
フトして、傾斜も緩くなり、二つ以上の直線部分が含ま
れるので、これに基づいて代謝プールの存在を推定する
ことができる。
【０００４】静脈注射による投与の場合には、ラジオレ
スピロメトリの記録波形の立上がりは垂直に近くなる
が、代謝経路にプールがあると、図５−Ｂに示すよう
に、減衰領域に二つ以上の直線部が現れる。これを利用
して、代謝プールの存在を推定する。
スピロメトリの記録波形の立上がりは垂直に近くなる
が、代謝経路にプールがあると、図５−Ｂに示すよう
に、減衰領域に二つ以上の直線部が現れる。これを利用
して、代謝プールの存在を推定する。
【０００５】燃焼基質でない外来性成分、特に体外に呼
気ＣＯ2 としての排出が少ない薬物や毒物の経口投与の
場合、標識濃度の追跡は血液について行われ、図６に示
すように、減衰を表す片対数グラフが二つ以上の直線部
から成ることを利用して、代謝プールの存在を推定す
る。
気ＣＯ2 としての排出が少ない薬物や毒物の経口投与の
場合、標識濃度の追跡は血液について行われ、図６に示
すように、減衰を表す片対数グラフが二つ以上の直線部
から成ることを利用して、代謝プールの存在を推定す
る。
【０００６】このような取扱いは、線形コンパートメン
トモデルと呼ばれ、薬物等を投与した後の血中濃度Ｃp
の時間的変化が次の式で表されることを前提としてい
る。 Ｃp ＝Ｃ1 exp(−λ1 t)＋Ｃ2 exp(−λ2 t)＋Ｃ3 exp(−λ3 t)＋・・・ （Ｃ1 ，Ｃ2 ，Ｃ3 ，λ1 ，λ2 ，λ3 等はそれぞれ定
数） 単純な場合として、 Ｃp ＝Ｃ1 exp(−λ1 t)＋Ｃ2 exp(−λ2 t) λ1 ＞λ2 とすると、ｔが大きい領域では近似的に Ｃp ＝Ｃ2 exp(−λ2 t) ｔが小さい領域では近似的に ｌｎＣp −λ1 t＝ｌｎＣ1 が成り立ち、それぞれグラフ（片対数）の直線の傾斜か
らλ2 あるいはλ1 、切片あるいは延長の切片からＣ2
あるいはＣ1 が求められる。
トモデルと呼ばれ、薬物等を投与した後の血中濃度Ｃp
の時間的変化が次の式で表されることを前提としてい
る。 Ｃp ＝Ｃ1 exp(−λ1 t)＋Ｃ2 exp(−λ2 t)＋Ｃ3 exp(−λ3 t)＋・・・ （Ｃ1 ，Ｃ2 ，Ｃ3 ，λ1 ，λ2 ，λ3 等はそれぞれ定
数） 単純な場合として、 Ｃp ＝Ｃ1 exp(−λ1 t)＋Ｃ2 exp(−λ2 t) λ1 ＞λ2 とすると、ｔが大きい領域では近似的に Ｃp ＝Ｃ2 exp(−λ2 t) ｔが小さい領域では近似的に ｌｎＣp −λ1 t＝ｌｎＣ1 が成り立ち、それぞれグラフ（片対数）の直線の傾斜か
らλ2 あるいはλ1 、切片あるいは延長の切片からＣ2
あるいはＣ1 が求められる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかし、従来のこのよ
うな解析方法では、代謝プールの存在は検出できても、
その大きさに関しては定性的に知ることができるだけで
あり、定量的な情報を得ることができなかった。
うな解析方法では、代謝プールの存在は検出できても、
その大きさに関しては定性的に知ることができるだけで
あり、定量的な情報を得ることができなかった。
【０００８】すなわち、前記の半対数グラフを利用する
線形コンパートメントモデルでは、λ1 、λ2 等の減衰
定数やＣ1 ，Ｃ2 等の係数が求められても、代謝系に関
するその物理的意味は明らかでなく、代謝経路中のプー
ルの大きさを定量的に表すものではない。
線形コンパートメントモデルでは、λ1 、λ2 等の減衰
定数やＣ1 ，Ｃ2 等の係数が求められても、代謝系に関
するその物理的意味は明らかでなく、代謝経路中のプー
ルの大きさを定量的に表すものではない。
【０００９】それ故、ラジオレスピロメトリまたは血液
中標識物濃度の追跡により、代謝プールの大きさに関し
て定量的な情報を得る方法が強く要望されている。
中標識物濃度の追跡により、代謝プールの大きさに関し
て定量的な情報を得る方法が強く要望されている。
【００１０】本発明の第一の目的は、代謝プールの大き
さが定量できる、ラジオレスピロメトリまたは血液中標
識濃度の時間的追跡により薬物またはそれ以外の基質の
動態を解析する方法を実現することにある。
さが定量できる、ラジオレスピロメトリまたは血液中標
識濃度の時間的追跡により薬物またはそれ以外の基質の
動態を解析する方法を実現することにある。
【００１１】本発明の第二の目的は、代謝プールの大き
さが定量できる、ラジオレスピロメトリまたは血液中標
識濃度の時間的追跡により薬物またはそれ以外の基質の
動態を解析する装置を実現することにある。
さが定量できる、ラジオレスピロメトリまたは血液中標
識濃度の時間的追跡により薬物またはそれ以外の基質の
動態を解析する装置を実現することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の上記第一の目的
は、放射性炭素標識物質の投与後の時間ｔを横軸に、各
時間における呼気または血液中の放射能強度ｙを縦軸
に、いずれも真数スケールでプロットし、呼気または血
液中放射能について下記式（Ｉ）が近似的に成立するも
のとして、 ｙ＝ａ（１−ｅ-bt ）ｅ-ct （Ｉ） 実験結果に最も適合する定数ａ，ｂ，ｃを求めることに
より、達成される。
は、放射性炭素標識物質の投与後の時間ｔを横軸に、各
時間における呼気または血液中の放射能強度ｙを縦軸
に、いずれも真数スケールでプロットし、呼気または血
液中放射能について下記式（Ｉ）が近似的に成立するも
のとして、 ｙ＝ａ（１−ｅ-bt ）ｅ-ct （Ｉ） 実験結果に最も適合する定数ａ，ｂ，ｃを求めることに
より、達成される。
【００１３】実験結果に対する式の最適化は、各測定時
点におけるデータと、式による数値の、差の二乗の和
（またはその平方根、すなわち標準偏差）を最小にすＲ
ように、いわゆる最小二乗法の原理により行う。定数
ａ，ｂ，ｃの最適化は少なくとも二段階で行う。具体的
には、まず立上がり部分について定数ａ，ｂの最適化を
行い、その後に減衰部分について定数ｃの最適値を求め
（第一段階）、このｃの値に対して、さらにｂ（必要に
応じてａも）の値の最適化を再び行う。この補正された
ｂの値に対してｃの値の補正を行うことが、より好まし
い。定数ｂとｃの間で互に数値の補正を繰り返してもよ
い。
点におけるデータと、式による数値の、差の二乗の和
（またはその平方根、すなわち標準偏差）を最小にすＲ
ように、いわゆる最小二乗法の原理により行う。定数
ａ，ｂ，ｃの最適化は少なくとも二段階で行う。具体的
には、まず立上がり部分について定数ａ，ｂの最適化を
行い、その後に減衰部分について定数ｃの最適値を求め
（第一段階）、このｃの値に対して、さらにｂ（必要に
応じてａも）の値の最適化を再び行う。この補正された
ｂの値に対してｃの値の補正を行うことが、より好まし
い。定数ｂとｃの間で互に数値の補正を繰り返してもよ
い。
【００１４】式（Ｉ）の第一因子ａは、パルス的に通常
投与される放射性標識物質の投与料に大きく依存する。
しかし、呼気または血液以外への排出の割合にも依存す
る。
投与される放射性標識物質の投与料に大きく依存する。
しかし、呼気または血液以外への排出の割合にも依存す
る。
【００１５】定数ｂが小さいことは、呼気中放射能の立
上がりが緩やかなことに対応し、代謝経路中で律速段階
となる代謝プール（以下、単に代謝プールと言う）のサ
イズが大きいことを示す。すなわち、代謝プールの相対
的サイズをＶで表すと、次のように表すことができる。 ｂ＝ｒ／Ｖ （ｒは定数） (III) 従って、定数ｒを決定すれば、ラジオレスピロメトリの
結果から代謝プールのサイズＶを定めることができる。
定数ｒの具体的な値を定めなくても、ｂの値によって代
謝プールの相対的な大きさを比較することができる。
上がりが緩やかなことに対応し、代謝経路中で律速段階
となる代謝プール（以下、単に代謝プールと言う）のサ
イズが大きいことを示す。すなわち、代謝プールの相対
的サイズをＶで表すと、次のように表すことができる。 ｂ＝ｒ／Ｖ （ｒは定数） (III) 従って、定数ｒを決定すれば、ラジオレスピロメトリの
結果から代謝プールのサイズＶを定めることができる。
定数ｒの具体的な値を定めなくても、ｂの値によって代
謝プールの相対的な大きさを比較することができる。
【００１６】放射能の立上がりの後、極大点以降の減衰
は式（Ｉ）の第三の因子ｅ-ct 、従って定数ｃにより主
に決定される。定数ｃは、満たされた代謝プールからの
Ｃ14の放出（拡散）の速さに対応する。式（Ｉ）でａ＝
１に基準化し、ｋ＝ｃ／ｂとおいて、式（Ｉ）を書き換
えれば式（IV）が得られる。 Ｙ＝（１−ｅ-bt ）ｅ-kbt （IV） 呼気中（または血中）放射能変化に最もよく適合する式
（IV）のｂ，ｋの値を求めれば、式(III)により代謝プ
ールの相対的サイズＶを求め、また代謝プールからの拡
散の相対的速さをｋとして求めることができる。
は式（Ｉ）の第三の因子ｅ-ct 、従って定数ｃにより主
に決定される。定数ｃは、満たされた代謝プールからの
Ｃ14の放出（拡散）の速さに対応する。式（Ｉ）でａ＝
１に基準化し、ｋ＝ｃ／ｂとおいて、式（Ｉ）を書き換
えれば式（IV）が得られる。 Ｙ＝（１−ｅ-bt ）ｅ-kbt （IV） 呼気中（または血中）放射能変化に最もよく適合する式
（IV）のｂ，ｋの値を求めれば、式(III)により代謝プ
ールの相対的サイズＶを求め、また代謝プールからの拡
散の相対的速さをｋとして求めることができる。
【００１７】Ｃ14のプールへの供給の開始が若干遅れる
ことも考えられる。遅れをｄとすれば、立上がり領域で
の放射能の変化ｙは ｔ＞ｄ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ） で表される。
ことも考えられる。遅れをｄとすれば、立上がり領域で
の放射能の変化ｙは ｔ＞ｄ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ） で表される。
【００１８】また、代謝プールが充分満たされた後でな
いと、Ｃ14のプールからの放出が始まらない場合がある
とすれば、式（Ｉ）の第三因子の寄与はｔ＝ｄから始ま
るのでなく、さらに若干遅れると考えられる。プールか
らの放出の遅れをｅとすれば、ラジオレスピロメトリで
の放射能の変化ｙまたはＹは、より厳密には式（II）ま
たは（Ｖ）で表されるであろう。 ｔ≦ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ） ｔ＞ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ）ｅ-c(t-d-e) （II） （ｔは投与後の時間を、ｙは呼気または血液中の放射能
を、ａ，ｂ，ｃは各々正の定数を、ｄ，ｅは０または正
の定数を表す）Ｙ＝ｙ／ａ， ｃ＝ｋｂとすると、 ｔ≦ｄ＋ｅ： Ｙ＝（１−ｅ-b(t-d) ） ｔ＞ｄ＋ｅ： Ｙ＝（１−ｅ-b(t-d) ）ｅ-kb(t-d-e) （Ｖ） 式（Ｉ）または（IV）による定数ｃの適合度を十分高め
ることができない場合には、式（II）または（Ｖ）と適
当なｄ，ｅの値を用いることにより、適合度を高めるこ
とができる。
いと、Ｃ14のプールからの放出が始まらない場合がある
とすれば、式（Ｉ）の第三因子の寄与はｔ＝ｄから始ま
るのでなく、さらに若干遅れると考えられる。プールか
らの放出の遅れをｅとすれば、ラジオレスピロメトリで
の放射能の変化ｙまたはＹは、より厳密には式（II）ま
たは（Ｖ）で表されるであろう。 ｔ≦ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ） ｔ＞ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ）ｅ-c(t-d-e) （II） （ｔは投与後の時間を、ｙは呼気または血液中の放射能
を、ａ，ｂ，ｃは各々正の定数を、ｄ，ｅは０または正
の定数を表す）Ｙ＝ｙ／ａ， ｃ＝ｋｂとすると、 ｔ≦ｄ＋ｅ： Ｙ＝（１−ｅ-b(t-d) ） ｔ＞ｄ＋ｅ： Ｙ＝（１−ｅ-b(t-d) ）ｅ-kb(t-d-e) （Ｖ） 式（Ｉ）または（IV）による定数ｃの適合度を十分高め
ることができない場合には、式（II）または（Ｖ）と適
当なｄ，ｅの値を用いることにより、適合度を高めるこ
とができる。
【００１９】薬物や毒物のように燃焼基質でない外来性
成分についても、上記と同様代謝経路の律速段階となる
代謝プールの大きさの情報を得ることができる。特に体
外に呼気ＣＯ2 としての排出が少ない薬物や毒物の経口
投与の場合には、標識濃度の追跡は血液について行う。
標識物質を投与後の所定時間毎に採血した血液中の放射
能濃度を測定し、縦軸に放射能濃度を取り、横軸に投与
後の時間を取って、グラフ化すれば、前述のラジオレス
ピロメトリ記録波形と近似の曲線が得られ、上述と同様
の解析方法を適用することができる。
成分についても、上記と同様代謝経路の律速段階となる
代謝プールの大きさの情報を得ることができる。特に体
外に呼気ＣＯ2 としての排出が少ない薬物や毒物の経口
投与の場合には、標識濃度の追跡は血液について行う。
標識物質を投与後の所定時間毎に採血した血液中の放射
能濃度を測定し、縦軸に放射能濃度を取り、横軸に投与
後の時間を取って、グラフ化すれば、前述のラジオレス
ピロメトリ記録波形と近似の曲線が得られ、上述と同様
の解析方法を適用することができる。
【００２０】上記第二の目的を達成するため、本発明で
は、薬物および基質の動態解析装置を、放射性標識物質
を投与された生物の呼気または血液中の放射能の時間的
に変化する測定値を入力する入力手段と、所定の複数の
関数を記憶する記憶手段と、入力された放射能測定値の
時間的変化と記憶された関数を比較する比較手段と、比
較により得た放射能測定値の時間的変化と関数との差異
を演算し、この差異が最小となる関数を選択し、選択さ
れた関数を上記差異が減少するように補正する演算手段
と、補正された関数を表示する表示手段から成るものと
する。
は、薬物および基質の動態解析装置を、放射性標識物質
を投与された生物の呼気または血液中の放射能の時間的
に変化する測定値を入力する入力手段と、所定の複数の
関数を記憶する記憶手段と、入力された放射能測定値の
時間的変化と記憶された関数を比較する比較手段と、比
較により得た放射能測定値の時間的変化と関数との差異
を演算し、この差異が最小となる関数を選択し、選択さ
れた関数を上記差異が減少するように補正する演算手段
と、補正された関数を表示する表示手段から成るものと
する。
【００２１】
【実施例】以下に実施例を示し、本発明のさらに具体的
な説明とする。 ［実施例１］ラジオレスピロメトリを実施する前に１６
ビットパーソナルコンピュータ（以下、コンピュータと
言う）に、前述の式（II）による関数の定数ａ，ｂおよ
びｃに関してそれぞれ有効数字１から９９９９９９ま
で、１０進桁０．０００００１から１００００００ま
で、ｄについては０から０．５おきに２０までを記憶さ
せておく。１０ｍＣｉ／ｍｍｏｌのＣ14でＵ−位（ユニ
バーサル）に標識したＤ−グルコース０．１μｍｏｌを
含む溶液０．１ｃｃを、体重１２０〜１４０ｇのウィス
ター系雄ラットに経口投与し、投与後約９０分間、連続
的に呼気中放射能をラジオレスピロメータで測定した。
測定結果をコンピュータに入力し、メモリに記憶させ
る。入力、記憶された測定結果は表１の通りである。
な説明とする。 ［実施例１］ラジオレスピロメトリを実施する前に１６
ビットパーソナルコンピュータ（以下、コンピュータと
言う）に、前述の式（II）による関数の定数ａ，ｂおよ
びｃに関してそれぞれ有効数字１から９９９９９９ま
で、１０進桁０．０００００１から１００００００ま
で、ｄについては０から０．５おきに２０までを記憶さ
せておく。１０ｍＣｉ／ｍｍｏｌのＣ14でＵ−位（ユニ
バーサル）に標識したＤ−グルコース０．１μｍｏｌを
含む溶液０．１ｃｃを、体重１２０〜１４０ｇのウィス
ター系雄ラットに経口投与し、投与後約９０分間、連続
的に呼気中放射能をラジオレスピロメータで測定した。
測定結果をコンピュータに入力し、メモリに記憶させ
る。入力、記憶された測定結果は表１の通りである。
【００２２】記憶されたラジオレスピロメトリの立上が
り部のデータを反復して出力させながら、コンピュータ
のメモリから定数ｃを０とした関数を呼び出して比較
し、測定データと差の小さいものを３個選んだ。
り部のデータを反復して出力させながら、コンピュータ
のメモリから定数ｃを０とした関数を呼び出して比較
し、測定データと差の小さいものを３個選んだ。
【００２３】定数ｄを０とし、選ばれた定数ａとｂの組
合せに、記憶された範囲の定数ｃを組合せた関数を、減
衰領域の測定データと比較し、差の小さくなる定数ｃを
３個選択した。ｃの値のそれぞれについて選択された各
関数の定数ａとｂを、１段階ずつ増減させながら、測定
データと関数の差を小さくするように調節して、差を最
も小さくした。選ばれた値は ａ＝５．３３ ，ｂ＝０．１８５ ，ｃ＝０．０２ であった。
合せに、記憶された範囲の定数ｃを組合せた関数を、減
衰領域の測定データと比較し、差の小さくなる定数ｃを
３個選択した。ｃの値のそれぞれについて選択された各
関数の定数ａとｂを、１段階ずつ増減させながら、測定
データと関数の差を小さくするように調節して、差を最
も小さくした。選ばれた値は ａ＝５．３３ ，ｂ＝０．１８５ ，ｃ＝０．０２ であった。
【００２４】しかし、減衰領域でのデータとの差が充分
小さくならない（相対誤差の二乗の平均値の平方根を１
から差引いた値の１００倍を適合度αと定義した場合、
８０％であった）。そこで定数ｄを２として、定数ｃの
選択とそれに対応する定数ａ，ｂの調節を再び行ったと
ころ、 ａ＝８．４５０， ｂ＝０．０６００， ｃ＝０．０２
６０ とすると、適合度αが改善され、ほぼ１００％となっ
た。定数ｄを３、あるいは定数ｅを１として同じ調節を
行うと、適合度αはかえって低下した（ｄ＝３とした場
合、αは８４％となった）。
小さくならない（相対誤差の二乗の平均値の平方根を１
から差引いた値の１００倍を適合度αと定義した場合、
８０％であった）。そこで定数ｄを２として、定数ｃの
選択とそれに対応する定数ａ，ｂの調節を再び行ったと
ころ、 ａ＝８．４５０， ｂ＝０．０６００， ｃ＝０．０２
６０ とすると、適合度αが改善され、ほぼ１００％となっ
た。定数ｄを３、あるいは定数ｅを１として同じ調節を
行うと、適合度αはかえって低下した（ｄ＝３とした場
合、αは８４％となった）。
【００２５】
表 １
時間（分） 放射能 時間（分） 放射能
１ ０．２００ ２８ ３．２２５
２ ０．３７５ ２９ ３．３２５
３ ０．５７５ ３０ ３．１６３
５ １．１００ ３１ ３．１７５
７ １．６００ ３２ ３．１２５
９ ２．３７５ ３４ ３．０５０
１１ ２．６２５ ３７ ２．９５０
１２ ２．８１３ ４０ ２．８２５
１３ ２．９００ ４３ ２．６２５
１４ ３．１２５ ４６ ２．２６３
１５ ３．３００ ４９ ２．０５０
１５．５ ３．３５０ ５２ ２．０３７
１６ ３．４５０ ５３ １．９６３
１６．５ ３．３６２ ５４ １．９５０
１７ ３．４００ ５５ １．８３８
１７．５ ３．３７５ ５６ １．８３８
１８ ３．４１３ ５７ １．７８５
１９ ３．４２５ ５８ １．７３８
２０ ３．５２５ ６０ １．６８８
２１ ３．７１０ ６５ １．６７５
２２ ３．７２５ ７０ １．５５０
２３ ３．７００ ７５ １．４３８
２４ ３．６７５ ８０ １．１５０
２５ ３．５３８ ８５ １．１５０
２６ ３．４００ ９０ １．０７５
２７ ３．３１３
【００２６】以上により、 ａ＝８．４５０，ｂ＝０．
０６００，ｃ＝０．０２６０，ｄ＝２ に決定した。す
なわち、測定データに最も適合する関数は、ｔ＞２にお
いて ｙ＝８．４５０（１−ｅ-0.06(t-2)）ｅ-0.026(t-2) または Ｙ＝（１−ｅ-bt ）ｅ-kbt ｂ＝０．０６００，ｋ＝0.0260/0.0600=0.433 であった。この関数とラジオレスピロメトリ測定値のグ
ラフを図１に示す。
０６００，ｃ＝０．０２６０，ｄ＝２ に決定した。す
なわち、測定データに最も適合する関数は、ｔ＞２にお
いて ｙ＝８．４５０（１−ｅ-0.06(t-2)）ｅ-0.026(t-2) または Ｙ＝（１−ｅ-bt ）ｅ-kbt ｂ＝０．０６００，ｋ＝0.0260/0.0600=0.433 であった。この関数とラジオレスピロメトリ測定値のグ
ラフを図１に示す。
【００２７】［実施例２］実施例１におけるＤ−グルコ
ースの代りに、５８ｍＣｉ／ｍｍｏｌのＣ14でカルボキ
シル基を標識したメチオニン３μＣｉ相当量を、体重１
２０ー１４０ｇのウィスター系雄ラットに経口投与し、
実施例１と同様にラジオレスピロメトリを行った。測定
結果は表２の通りである。
ースの代りに、５８ｍＣｉ／ｍｍｏｌのＣ14でカルボキ
シル基を標識したメチオニン３μＣｉ相当量を、体重１
２０ー１４０ｇのウィスター系雄ラットに経口投与し、
実施例１と同様にラジオレスピロメトリを行った。測定
結果は表２の通りである。
【００２８】
表 ２
時間（分） 放射能 時間（分） 放射能
１ ０．８７５ ２１ ２．６２５
３ １．９１３ ２２ ２．５８８
４ ２．４５０ ２３ ２．５２５
５ ２．５７５ ２４ ２．４８８
５．５ ２．６３０ ２５ ２．３３８
６ ２．８００ ２６ ２．２００
６．５ ２．８９０ ２７ ２．１００
７ ２．９７５ ２８ ２．０６３
８ ２．９８８ ２９ ２．０１３
９ ３．０２５ ３０ １．９６３
１０ ３．０６３ ３１ １．９１３
１０．５ ３．１００ ３２ １．８２５
１１ ３．１２５ ３４ １．７００
１２ ３．１００ ３６ １．５７５
１３ ３．０５０ ３８ １．４７５
１４ ３．１８７ ４０ １．４００
１５ ３．０３８ ４２ １．７３８
１６ ３．０５０ ４５ １．２１３
１８ ２．８５０ ５０ １．０５０
２０ ２．６７５ ５５ ０．９３８
６０ ０．８３８
【００２９】実施例１と同様立上がり領域のデータに適
合する定数ａ，ｂを選択し、それに対して減衰領域のデ
ータに適合する定数ｃを選択し、測定データ全体に最も
適合する関数を決定した。ｄについて考慮する必要はな
かった。得られた関数は ｙ＝ａ（１−ｅ-bt ）ｅ-ct ａ＝５．０５３，ｂ＝０．１８５，ｃ＝０．０３１１ Ｙ＝（１−ｅ-bt ）ｅ-kbt ｂ＝０．１８５，ｋ＝０．０３１１／０．１８５＝０．
１７ であった。この関数とラジオレスピロメトリ測定値のグ
ラフを図２に示す。
合する定数ａ，ｂを選択し、それに対して減衰領域のデ
ータに適合する定数ｃを選択し、測定データ全体に最も
適合する関数を決定した。ｄについて考慮する必要はな
かった。得られた関数は ｙ＝ａ（１−ｅ-bt ）ｅ-ct ａ＝５．０５３，ｂ＝０．１８５，ｃ＝０．０３１１ Ｙ＝（１−ｅ-bt ）ｅ-kbt ｂ＝０．１８５，ｋ＝０．０３１１／０．１８５＝０．
１７ であった。この関数とラジオレスピロメトリ測定値のグ
ラフを図２に示す。
【００３０】［実施例３］実施例２におけるＣ14標識の
位置をメチオニンのメチル基に変更した以外は、実施例
２と同様にラジオレスピロメトリの解析を行った。測定
結果は表３の通りであった。
位置をメチオニンのメチル基に変更した以外は、実施例
２と同様にラジオレスピロメトリの解析を行った。測定
結果は表３の通りであった。
【００３１】得られた関数は、ｔ＞１．５において
ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-1.5) ）ｅ-c(t-1.5)
ａ＝２．８３１，ｂ＝０．０９９４，ｃ＝０．０４９
５，ｄ＝１．５ または Ｙ＝（１−ｅ-b(t-1.5) ）ｅ-kb(t-1.5) Ｙ＝ｙ／２．８３１，ｂ＝０．９９４，ｋ＝０．０４９ であった。この関数とラジオレスピロメトリ測定値のグ
ラフを図３に示す。
５，ｄ＝１．５ または Ｙ＝（１−ｅ-b(t-1.5) ）ｅ-kb(t-1.5) Ｙ＝ｙ／２．８３１，ｂ＝０．９９４，ｋ＝０．０４９ であった。この関数とラジオレスピロメトリ測定値のグ
ラフを図３に示す。
【００３２】同じメチオニンでも標識位置がメチル基の
場合には、カルボキシル基標識の場合よりｂの値が小さ
く、メチオニンのメチル基を含む部分の代謝プールがカ
ルボキシル基（またはそれを含む部分）のプールよりも
大きいことを示している。
場合には、カルボキシル基標識の場合よりｂの値が小さ
く、メチオニンのメチル基を含む部分の代謝プールがカ
ルボキシル基（またはそれを含む部分）のプールよりも
大きいことを示している。
【００３３】
表 ３
時間（分） 放射能 時間（分） 放射能
１ ０．０７５ ２４ ０．８２５
２ ０．２００ ２５ ０．８００
３ ０．４１３ ２６ ０．７５０
４ ０．５７５ ２７ ０．６８８
５ ０．６２５ ２８ ０．６５０
６ ０．７８８ ２９ ０．６２５
７ ０．９１３ ３０ ０．６１３
８ ０．９７５ ３１ ０．５８８
８．５ １．０１２ ３２ ０．５７５
９ １．０２５ ３３ ０．５６３
９．５ １．０７０ ３４ ０．５２５
１０ １．０７５ ３６ ０．５１３
１０．５ １．１００ ３８ ０．４７５
１１ １．１２５ ４０ ０．４３８
１２ １．１５５ ４５ ０．３８８
１３ １．１５０ ５０ ０．３３８
１４ １．１３７ ５５ ０．２３８
１５ １．１１３ ６０ ０．１７５
１６ １．０８８ ６５ ０．１６３
１８ １．０２５ ７０ ０．１６３
２０ ０．９５０ ７５ ０．１２５
２２ ０．９００ ８０ ０．１１３
【００３４】［実施例４］図４に示すように、パーソナ
ルコンピュータを利用して薬物および基質の動態解析装
置を構成した。放射性標識物質を投与された生物の呼気
または血液中の放射能の時間的に変化する測定値を入力
する入力手段として、パーソナルコンピュータ１のキー
ボード２を利用し、所定の複数の関数を記憶する記憶手
段としてパーソナルコンピュータ１のメモリ３を利用
し、パーソナルコンピュータ１の演算部４を、入力され
た放射能測定値の時間的変化と記憶された関数を比較す
る比較手段として、また比較により得た放射能測定値の
時間的変化と関数との差異を演算し、この差異が最小と
なる関数を選択し、選択された関数を上記差異が減少す
るように補正する演算手段として利用し、補正された関
数を表示する表示手段としてパーソナルコンピュータ１
の表示部５（例えばＣＲＴ）を利用する。
ルコンピュータを利用して薬物および基質の動態解析装
置を構成した。放射性標識物質を投与された生物の呼気
または血液中の放射能の時間的に変化する測定値を入力
する入力手段として、パーソナルコンピュータ１のキー
ボード２を利用し、所定の複数の関数を記憶する記憶手
段としてパーソナルコンピュータ１のメモリ３を利用
し、パーソナルコンピュータ１の演算部４を、入力され
た放射能測定値の時間的変化と記憶された関数を比較す
る比較手段として、また比較により得た放射能測定値の
時間的変化と関数との差異を演算し、この差異が最小と
なる関数を選択し、選択された関数を上記差異が減少す
るように補正する演算手段として利用し、補正された関
数を表示する表示手段としてパーソナルコンピュータ１
の表示部５（例えばＣＲＴ）を利用する。
【００３５】
【発明の効果】本発明の薬物または基質の動態解析方法
によると、ラジオレスピロメトリまたは血液中標識濃度
の時間的変化から、薬物またはそれ以外の基質につい
て、その体内代謝経路における代謝プールの大きさを、
少なくとも相対的に定量できる。
によると、ラジオレスピロメトリまたは血液中標識濃度
の時間的変化から、薬物またはそれ以外の基質につい
て、その体内代謝経路における代謝プールの大きさを、
少なくとも相対的に定量できる。
【００３６】本発明の薬物または基質の動態解析装置
は、ラジオレスピロメトリまたは血液中標識濃度の時間
的追跡により、薬物またはそれ以外の基質について代謝
プールの大きさの少なくとも相対的な定量を可能にす
る。
は、ラジオレスピロメトリまたは血液中標識濃度の時間
的追跡により、薬物またはそれ以外の基質について代謝
プールの大きさの少なくとも相対的な定量を可能にす
る。
【図１】図１は、本発明による薬物または基質の動態解
析方法の一実施例で得られた、ラジオレスピロメトリ測
定値と関数を示すグラフである。
析方法の一実施例で得られた、ラジオレスピロメトリ測
定値と関数を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明による薬物または基質の動態解
析方法の他の実施例で得られた、ラジオレスピロメトリ
測定値と関数を示すグラフである。
析方法の他の実施例で得られた、ラジオレスピロメトリ
測定値と関数を示すグラフである。
【図３】図３は、本発明による薬物または基質の動態解
析方法の第三の実施例で得られた、ラジオレスピロメト
リ測定値と関数を示すグラフである。
析方法の第三の実施例で得られた、ラジオレスピロメト
リ測定値と関数を示すグラフである。
【図４】図４は、本発明による薬物または基質の動態解
析装置の一実施例を示す説明図である。
析装置の一実施例を示す説明図である。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、従来の薬物または基質の
動態解析方法で用いる、ラジオレスピロメトリ測定値と
時間の関係を示す片対数グラフである。
動態解析方法で用いる、ラジオレスピロメトリ測定値と
時間の関係を示す片対数グラフである。
【図６】図６は、従来の薬物または基質の動態解析方法
で用いる、血中濃度測定値と時間の関係を示す片対数グ
ラフである。
で用いる、血中濃度測定値と時間の関係を示す片対数グ
ラフである。
Claims (5)
- 【請求項１】 放射性標識物質を投与された生物の呼気
または血液中の放射能の時間的変化と、下記式（Ｉ）で
表される、所定の定数を有する関数を比較し、 前記放射能の時間的変化に最も適合する前記関数を選択
し、 前記関数の単調増加領域について定数ａおよびｂを、前
記放射能の時間的変化と前記関数の適合が改善されるよ
うに補正し、 前記関数の単調減少領域について定数ｃを、前記適合が
改善されるように補正し、 補正された定数ａ，ｂ，ｃを有する前記関数で前記放射
能の時間的変化が近似的に表されるものとして、前記定
数ｂを、前記標識物質の代謝経路の律速段階をなす代謝
プールの大きさの尺度とし、 前記定数ｃを、前記代謝経路における前記代謝プールか
らの関連代謝物質の放出速度の尺度とすることを特徴と
する、薬物または基質の動態解析方法。 ｙ＝ａ（１−ｅ-bt ）ｅ-ct （Ｉ） （ｔは投与後の時間を、ｙは呼気または血液中の放射能
を、ａ，ｂ，ｃは各々正の定数を表す） - 【請求項２】 放射性標識物質を投与された生物の呼気
または血液中の放射能の時間的変化と、下記式（II）で
表される、所定の定数を有する関数を比較し、 前記放射能の時間的変化に最も適合する前記関数を選択
し、 前記関数の単調増加領域について定数ａ，ｂおよびｄ
を、前記放射能の時間的変化と前記関数の適合が改善さ
れるように補正し、 前記関数の単調減少領域について定数ｃおよびｅを、前
記適合が改善されるように補正し、 補正された定数ａ，ｂ，ｃ，ｄおよびｅを有する前記関
数で前記放射能の時間的変化が近似的に表されるものと
して、前記定数ｂを、前記標識物質の代謝経路の律速段
階をなす代謝プールの大きさの尺度とし、 前記定数ｃを、前記代謝経路における前記代謝プールか
らの関連代謝物質の放出速度の尺度とし、 前記定数ｅを、前記代謝プールが充満するまでの時間と
することを特徴とする、薬物または基質の動態解析方
法。 ｔ≦ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ） ｔ＞ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ）ｅ-c(t-d-e) （II） （ｔは投与後の時間を、ｙは呼気または血液中の放射能
を、ａ，ｂ，ｃは各々正の定数を、ｄ，ｅは０または正
の定数を表す） - 【請求項３】 放射性標識物質を投与された生物の呼気
または血液中の放射能の時間的に変化する測定値を入力
する入力手段と、 所定の複数の関数を記憶する記憶手段と、 前記入力された放射能測定値の時間的変化と前記関数を
比較する比較手段と、 前記比較による前記時間的変化と前記関数との差異を演
算し、この差異が最小となる前記関数を選択し、選択さ
れた前記関数を前記差異が減少するように補正する演算
手段と、 前記補正された関数を表示する表示手段から成ることを
特徴とする、薬物および基質の動態解析装置。 - 【請求項４】 前記関数が時間に関する指数関数を含
み、前記関数の前記選択および前記補正が、前記指数関
数に含まれる少なくとも二つの定数に関して行われる、
請求項３の薬物および基質の動態解析装置。 - 【請求項５】 前記関数が下記式（II）で表される、請
求項４の薬物および基質の動態解析装置。 ｔ≦ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ） ｔ＞ｄ＋ｅ： ｙ＝ａ（１−ｅ-b(t-d) ）ｅ-c(t-d-e) （II） （ｔは投与後の時間を、ｙは呼気または血液中の放射能
を、ａ，ｂ，ｃは各々正の定数を、ｄ，ｅは０または正
の定数を表す）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3183804A JPH07117544B2 (ja) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | 薬物または基質の動態解析方法および装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3183804A JPH07117544B2 (ja) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | 薬物または基質の動態解析方法および装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0510955A true JPH0510955A (ja) | 1993-01-19 |
| JPH07117544B2 JPH07117544B2 (ja) | 1995-12-18 |
Family
ID=16142189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3183804A Expired - Lifetime JPH07117544B2 (ja) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | 薬物または基質の動態解析方法および装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07117544B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001075439A3 (en) * | 2000-04-04 | 2002-07-04 | Oridion Medical 1987 Ltd | Breath test apparatus and methods |
| US6656127B1 (en) | 1999-06-08 | 2003-12-02 | Oridion Breathid Ltd. | Breath test apparatus and methods |
| US10060654B2 (en) | 2014-10-16 | 2018-08-28 | Sanden Holdings Corporation | Heat pump type heating apparatus |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5342889A (en) * | 1976-09-30 | 1978-04-18 | Nippon Bunko Kogyo Kk | Measuring method of methabolism function of organ |
-
1991
- 1991-06-28 JP JP3183804A patent/JPH07117544B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5342889A (en) * | 1976-09-30 | 1978-04-18 | Nippon Bunko Kogyo Kk | Measuring method of methabolism function of organ |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6656127B1 (en) | 1999-06-08 | 2003-12-02 | Oridion Breathid Ltd. | Breath test apparatus and methods |
| US7488229B2 (en) | 1999-06-08 | 2009-02-10 | Oridion Medical (1987) Ltd. | Spectrally stable infra red discharge lamps |
| WO2001075439A3 (en) * | 2000-04-04 | 2002-07-04 | Oridion Medical 1987 Ltd | Breath test apparatus and methods |
| US10060654B2 (en) | 2014-10-16 | 2018-08-28 | Sanden Holdings Corporation | Heat pump type heating apparatus |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07117544B2 (ja) | 1995-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bleiholder et al. | A novel projection approximation algorithm for the fast and accurate computation of molecular collision cross sections (IV). Application to polypeptides | |
| Koeppe et al. | Examination of assumptions for local cerebral blood flow studies in PET | |
| Tolbert et al. | Continuous C14O2 and CO2 excretion studies in experimental animals | |
| Barker et al. | Critical power in adolescents: physiological bases and assessment using all-out exercise | |
| Raje et al. | Novel application of the two‐period microtracer approach to determine absolute oral bioavailability and fraction absorbed of ertugliflozin | |
| JP2013515950A (ja) | 赤外線吸収分光法により試料ガスを分析する測定装置およびその分析方法 | |
| Ericsson et al. | Clinical and pharmacokinetic results with a new ultrashort‐acting calcium antagonist, clevidipine, following gradually increasing intravenous doses to healthy volunteers | |
| US20210404974A1 (en) | Dynamic imaging quality control device, storage medium, and dynamic imaging quality control method | |
| Schneider et al. | Overcoming barriers to implementing precision dosing with 5‐fluorouracil and capecitabine | |
| Chuang et al. | Kinetics of changes in oxyhemoglobin saturation during walking and cycling tests in COPD | |
| US10245002B2 (en) | Isotope specific calibration of a dose calibrator for quantitative functional imaging | |
| JPH0510955A (ja) | 薬物または基質の動態解析方法および装置 | |
| O'Connor et al. | Role of pharmacokinetics in establishing bioequivalence for orally inhaled drug products: workshop summary report | |
| Miller et al. | Hydrocortisone accelerates the decay of iconic memory traces: On the modulation of executive and stimulus-driven constituents of sensory information maintenance | |
| Steiner et al. | Corticosteroids increase protein breakdown and loss in newly diagnosed pediatric Crohn disease | |
| Bois et al. | A Bayesian framework for virtual comparative trials and bioequivalence assessments | |
| Smolders et al. | Oral estradiol decreases plasma homocysteine, vitamin B6, and albumin in postmenopausal women but does not change the whole-body homocysteine remethylation and transmethylation flux | |
| van Bree et al. | Application of sparse sampling approaches in rodent toxicokinetics: a prospective view | |
| Kateman et al. | Weighting in the interpretation of data for potentiometric acid—base titrations by non-linear regression | |
| Johnson et al. | Clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis: a word of caution concerning choice of outcome measures | |
| Pawinski et al. | A limited sampling strategy for estimating mycophenolic acid area under the curve in adult heart transplant patients treated with concomitant cyclosporine | |
| Jankovic et al. | Pharmacokinetic modeling of carbamazepine based on clinical data from Serbian epileptic patients. | |
| JP4627602B2 (ja) | 放射能測定装置及び放射能測定方法 | |
| Herzig et al. | Effects of aerobic exercise on systemic insulin degludec concentrations in people with type 1 diabetes | |
| Heidenreich et al. | Effects of exposure uncertainties in the TSCE model and application to the Colorado miners data |