JPH05112595A - アデノシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

アデノシンキナーゼ阻害剤

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JPH05112595A
JPH05112595A JP4010094A JP1009492A JPH05112595A JP H05112595 A JPH05112595 A JP H05112595A JP 4010094 A JP4010094 A JP 4010094A JP 1009492 A JP1009492 A JP 1009492A JP H05112595 A JPH05112595 A JP H05112595A
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クリントン・イー・ブラウン
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ケビン・エム・マレイン
Harry E Gruber
ハリー・イー・グルーバー
David A Bullough
デイビツド・エイ・バロー
Mark D Erion
マーク・デイ・エリオン
Angelo Castellino
アンジエロ・カステリーノ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 医薬として使用できるアデノシンキナーゼ阻
害剤を提供する。 【構成】 下記式 〔式中、Aは酸素、メチレンまたはp硫黄、Ｂ′は-(CH2)
n-B、アルケニルまたはアルキニル、nは1,2,3または4、
Bは水素、アルキル、アルコキシなど、C1およびC2は水
素、アシル、ヒドロカルビルオキシカルボニルなど、X
は-C(-D)＝、Ｙは-N＝または-C(-E)＝、Dは水素、ハロ
ゲン、アルキルなど、Eは水素、ハロゲン、アルキルな
ど、Fはアルキル、アリール、アラルキルなど、Gは水
素、ハロゲン、低級アルキルなどを示す〕で示される化
合物およびその医薬的に許容し得る塩類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この出願は、出願番号第４６６９
７９号（出願日１９９０年１月１８日）の一部継続出願
である第０７／６４７１１７号（出願日１９９１年１月
２３日）の一部継続出願であり、これは出願番号第４０
８７０７号（出願日１９８９年９月１５日）の一部継続
出願である。これらの出願の開示内容は参考文献として
本明細書に包含させる。この発明はアデノシンキナーゼ
阻害剤に関するものであって、新規ヌクレオシド類似
体、ことにアデノシンキナーゼ阻害剤として活性を有す
るプリン、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン、およびピラ
ゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンヌクレオシド類似体に関す
るものである。この発明はまた、これらのアデノシンキ
ナーゼ阻害剤およびその他のアデノシンキナーゼ阻害剤
の製造、およびアデノシンの局所濃度の増大によって調
節することができる心血管疾患ならびに脳血管疾患、炎
症、およびその他の疾患の処置における用途に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】アデノシンは心臓保護作用[オラフソン
ら、サーキュレーション(Circulation)、１９８７年、
７６巻、１１３５〜１１４５頁]、および神経保護作用
[ドラギュナウおよびフォール、トレンヅ・イン・ファ
ーマコロジカル・サイエンス( Trends in Pharmacol. S
ci.)、１９８８年、９巻、１９３頁；マランゴス、メジ
カル・ハイポシシス(Medical Hypothesis)、１９９０
年、３２巻、４５頁]を有することが報告されている。
アデノシンは酸素供給または酸素需要の変化に反応して
細胞から放出され[シュレーダー、サーキュレーション
(Circulation)、１９９０年、８１巻、３８９〜３９１
頁]、強力な血管拡張因子であると言われ、血流の代謝
調節に関与していると信じられている[ベルネ、サーキ
ュレーション・リサーチ(Circ. Res.)、１９８０年、４
７巻、８０８〜８１３頁]。然しアデノシンはヒトで血
中半減期が短く（１秒以下）[モーザーら、アメリカン
・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(Am. J. Physio
l.)、１９８９年、２５６巻、Ｃ７９９〜Ｃ８０６頁]、
したがって有効濃度に達するにはアデノシンの高投与量
を連続的に投与する必要がある。アデノシンは、負の変
力効果、変時効果、変伝導効果を示し[ベラルディネリ
ら、プログレス・イン・カルジオバスキュラー・ディシ
ージズ(Prog. in Cardiovasc. Diseases)、１９８９
年、３２巻、７３〜９７頁]、非虚血領域における優先
的な血管拡張作用によって冠スチールを起こすことが報
告された。したがってアデノシンの高投与量は有毒であ
り、その治療的可能性は厳しく制限される。ただしアデ
ノシン濃度を、局所的に、即ち標的組織内の標的部位で
増加させることにより、全身的な毒性効果を生じること
なくアデノシンの有益な効果を提供できると信じられ
る。
【０００３】アデノシンキナーゼは、アデノシンのＡＭ
Ｐリン酸化を触媒する細胞質ゾル酵素である。アデノシ
ンキナーゼの阻害は、恐らく細胞のアデノシン利用能を
低下し、アデノシンが薬理学的に活性である細胞外アデ
ノシンの増大をもたらすことができる。ただしアデノシ
ン濃度の調節は複雑であり、それぞれ速度特性および調
節機序を異にする他のアデノシン代謝酵素を含んでい
る。またアデノシンは、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤ
Ａ）によってイノシンへ脱アミノ化され、ＳＡＨヒドロ
ラーゼにより、Ｌ−ホモシステインと縮合してｓ−アデ
ノシルホモシステイン（ＳＡＨ）となることができる。
アデノシン濃度を変える際のこれら各酵素の役割は、そ
れぞれ関連する生理的条件によって左右され、組織特異
的であり、十分に解明されてはいない。
【０００４】プリン、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン、
およびピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン類似体を含む多
数のヌクレオシドのアデノシンキナーゼ阻害作用が検討
されたが、何れも８００nMより大きいＫiを有すること
が報告された[コールドウエルおよびヘンダーソン、キ
ャンサー・ケモセラピー・リポート(Cancer Che-mothe
r. Rep.)、１９７１年、２巻、２３７〜２４６頁；ミラ
ーら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー(J. Biol. Chem.)、１９７９年、２５４巻、２３４６
〜２３５２頁]。若干の化合物が１００nM以下のＫiを有
する強力なアデノシンキナーゼ阻害剤として報告され
た。それらは、プリンヌクレオシド類である５'−アミ
ノ−５'−デオキシアデノシン[ミラーら、ジャーナル・
オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Che
m.)、１９７９年、２５４巻、２３４６〜２３５２頁]、
および１，１２−ビス（アデノシン−Ｎ6−イル）ドデ
カン[プレスコットら、ヌクレオサイヅ・アンド・ヌク
レオタイヅ(Nucleosides& Nucleotides)、１９８９年、
８巻、２９７頁]、およびピロロピリミジンヌクレオシ
ドである５−ヨードツベルシジン[ヘンダーソンら、キ
ャンサー・ケモセラピー・リポート(Cancer Chemothera
py Rep.)、パート２、１９７２年、３巻、７１〜８５
頁；ボンテンプスら、プロシーディングズ・オブ・ザ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・
ザ・ＵＳＡ(Proc. Natl. Acad. Sci.USA)、１９８３
年、８０巻、２８２９〜２８３３頁；デービーズら、バ
イオケミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmaco
l.)、１９８６年、３５巻、３０２１〜３０２９頁]、お
よび５'−デオキシ−５−ヨードツベルシジン[デービー
ズら、バイオケミカル・ファーマコロジー、１９８４
年、３３巻、３４７〜３５５頁；デービーズら、バイオ
ケミカル・ファーマコロジー、１９８６年、３５巻、３
０２１〜３０２９頁]である。
【０００５】これらの化合物のあるものは、アデノシン
キナーゼ阻害によって細胞外アデノシン濃度の増大をも
たらし得るかどうかを評価するのに使用された。ラット
の心筋細胞で、２'−デオキシコホルマイシンによるア
デノシンデアミナーゼの阻害は、細胞からのアデノシン
放出に何ら効果を示さないことが報告された。これとは
対照的に、アデノシンキナーゼと一緒に、５'−アミノ
−５'−デオキシアデノシンによってＡＤＡを阻害する
とアデノシンの放出は６倍増大した[ゾレフ・シャニ
ら、ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラ
ー・カルジオロジー(J. Mol. Cell.Cardiol.)、１９８
８年、２０巻、２３〜３３頁]。アデノシンキナーゼ阻
害剤単独の効果は報告されなかった。これと類似した結
果がモルモット摘出心臓で報告された。これらの研究
で、脱アミノ化を阻害するＥＨＮＡの存在で、潅流液へ
５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンを添加するとア
デノシンの放出が１５倍増加することが報告された[シ
ュレーダー編、レギュラトリー・ファンクション・オブ
・アデノシン(Regulatory Function of Adenosine)、ベ
ルネら、１３３〜１５６頁（１９８３年）]。ＡＤＡ阻
害が存在しないと、これらの効果は明瞭でなく、また５
−ヨードツベルシジン単独で潅流するラット摘出心臓を
使用した別の研究で、正常酸素条件[ニュービーら、バ
イオケミカル・ジャーナル(Biochem.J.)、１９８３年、
２１４巻、３１７〜３２３頁]、または低酸素条件、無
酸素条件、または虚血条件下[アクテンバーグら、バイ
オケミカル・ジャーナル、１９８６年、２３５巻、１３
〜１７頁]で、潅流液中のアデノシン濃度は増加しない
ことが報告された。また別の研究で、培養神経芽腫細胞
でアデノシンの放出を測定し、これを、さまざまにアデ
ノシンキナーゼを欠乏させた細胞（ＡＫ-）と比較し
た。この研究に使用したＡＫ-細胞では、アデノシンの
放出速度は促進され、増殖培地中のアデノシン濃度は正
常細胞と比較して上昇することが報告された[グリー
ン、ジャーナル・オブ・スプラモレキュラー・ストラク
チャー(J. Supramol. Structure)、１９８０年、１３
巻、１７５〜１８２頁]。ラットおよびモルモット脳切
片におけるアデノシンの取り込みは、アデノシンキナー
ゼ阻害剤、５−ヨードツベルシジンおよび５'−デオキ
シ−５−ヨードツベルシジンによって阻害されることが
報告された[デービスら、バイオケミカル・ファーマコ
ロジー(Biochem. Pharmacol.)、１９８４年、３３巻、
３４７〜３５５頁]。ただしアデノシンは他の代謝経路
へ入ることもでき、あるいはリン酸化されるアデノシン
の割合は、除去されるアデノシン量の合計と比較して微
々たるものであり得るから、取り込みおよびリン酸化を
介する細胞内捕捉の阻害は、細胞外アデノシンの増大を
もたらすのに必ずしも必要ではない。
【０００６】イヌの虚血心臓を再潅流する実験モデル
で、アデノシンおよび５−ヨードツベルシジンを含む幾
つかのアデノシン異化阻害剤の効果が検討された。５−
ヨードツベルシジンは一定しない効果を示すことが報告
された[ウーら、サイトバイオス(Cytobios)、１９８７
年、５０巻、７〜１２頁]。アデノシンキナーゼ阻害
剤、５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンおよび５−
ヨードツベルシジンは実験モデルに広く使用されている
が、５'−アミノ−５'−デオキシアデノシンの脱アミノ
化に対する感受性、およびそれによって生じる潜在的に
短い半減期、および５−ヨードツベルシジンの細胞毒性
のため、それらの臨床的な有用性は制限され、これらの
化合物に基づく解釈も制限され得る。ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン、５−ヨードツベルシジン、および５'−
デオキシ−５−ヨードツベルシジンは、マウスで著しい
全身性の弛緩、および著しい一過性の運動活性低下を生
じることが報告されており、骨格筋の弛緩作用があると
考えられ、マウスでは体温降下を起こし、麻酔ラットで
は血圧および心拍数の低下が報告されている[デーブズ
ら、バイオケミカル・ファーマコロジー、１９８４年、
３３巻、３４７〜３５５頁、デーブズら、バイオケミカ
ル・ファーマコロジー、１９８６年、３５巻、３０２１
〜３０２９頁、米国特許第４４５５４２０号]。これら
の化合物の骨格筋効果に関する報告は少ないが、それ以
外の効果は有意な毒性であると考えられる。これらの化
合物を使用する研究は、その毒性のため、および入手の
可能性が制限されるため割愛されたのだと信じられる。
【０００７】
【発明の要旨】この発明は、強力かつ選択的なアデノシ
ンキナーゼ阻害剤である新規化合物に関する。この発明
は１態様として、アデノシンキナーゼを阻害するある種
の新規化合物、これらの化合物の製造、およびこれらの
化合物の生体外および生体内におけるアデノシンキナー
ゼ阻害活性に関する。この発明のもう１つの態様は、生
物系でアデノシン濃度を増大させる方法として使用す
る、アデノシンキナーゼ阻害剤の臨床的用途に関する。
アデノシンキナーゼの生体内における阻害は、内因性ア
デノシンの濃度を局所的に高めるアデノシンのリン酸化
を防止する。アデノシンの極めて短時間の半減期、およ
び組織内アデノシンの量が極めて低いことから、虚血領
域のようなアデノシンを最も多く産生する領域で、この
効果は最も顕著である。したがってアデノシンの有益な
効果は部位特異的および疾患特異的な態様で発揮され、
全身的な毒性効果は減少される。
【０００８】この発明は、好ましい１態様として、特に
置換プリン、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン、またはピ
ラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン塩基へ連結された５'−
修飾リボースを含んでいる新規ヌクレオシド類似体を提
供する。これらの群に含まれる好ましい化合物の幾つか
は、これまで報告されたアデノシンキナーゼ阻害剤より
数倍強い効力を有する。この発明の化合物は、増強され
た薬理学的選択性、効力、生物学的利用能、製造の容易
さ、および化合物の安定性のような、製薬用途上の利点
を有している。この発明はまた、これらの化合物の新規
製造方法を提供する。
【０００９】この発明の新規化合物およびその他のアデ
ノシンキナーゼ阻害剤は、局所的なアデノシン濃度の増
大が有益である医学的状態の処置に臨床的に使用し得
る。したがってこの発明は、心筋梗塞、狭心症、経皮的
経管冠動脈血管造影（ＰＴＣＡ）、発作、その他の血栓
性および塞栓性状態のような虚血状態、てんかん発作お
よび精神病のような神経学的状態、および炎症、関節
炎、自己免疫疾患、心臓性不整脈、潰瘍、および過敏性
腸症候群のようなアデノシン濃度の上昇によって改善さ
れるその他の状態の予防的および確認的処置に関する。
これらの化合物は、筋弛緩剤として、また就眠および不
安状態の処置に有用である。この発明はまた本明細書で
報告する化合物のプロドラッグおよび製薬上許容し得る
塩を提供する。また本明細書に報告したアデノシンキナ
ーゼ阻害剤化合物の治療的有効量を含有し、製薬上許容
し得る担体と混和したさまざまな薬物投与経路に好適な
医薬組成物に関する。
【００１０】定義 この発明で用いる下記の用語は、特に説明を加えない場
合、以下に示した意味に使用する。「ヒドロカルビル」
の語は、水素およびその他の元素を結合している炭素鎖
からなる有機性残基を表す。この語は、その基に飽和お
よび不飽和結合、炭素環の混合物を有するアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、およびアリール等の基を含み、
そのような基の組み合わせを含む。この語は直鎖状また
は分枝鎖状の環構造またはその組み合わせを表し得る。
【００１１】「アリール」の語は、共役π電子系を有す
る少なくとも１個の環を有する芳香族基を表し、炭素環
式アリール、複素環式アリール、およびバイアリール等
を含み、これらはすべて所望により置換され得る。炭素
環式アリール基とは、芳香環の環原子が炭素原子である
基である。炭素環式アリール基は、単環式炭素環アリー
ル基および所望により置換されたナフチル基を含む。
「単環式炭素環アリール」の語は、所望により置換され
たフェニルを表し、好ましくはフェニル、または１〜３
個の置換基によって置換されたフェニルであって、その
ような置換基として、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シア
ノ、トリハロゲン化メチル、低級アシルアミノ、または
低級アルコキシカルボニルが都合よい。
【００１２】「所望により置換されたナフチル」とは、
１−または２−ナフチル、または好ましくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、またはハロゲンによって置換され
た１−または２−ナフチルを表す。複素環式アリール基
とは、芳香環の環原子に１〜３個のヘテロ原子を有し、
残りの環原子が炭素原子である基である。好適なヘテロ
原子は、酸素、硫黄、および窒素等であり、フラニル、
チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロ
ロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等を含み、
これらはすべて所望により置換され得る。所望により置
換されていてもよいフラニルとは、２−または３−フラ
ニル、または好ましくは低級アルキルまたはハロゲンに
よって置換された２−または３−フラニルを表す。所望
により置換されていてもよいピリジルとは、２−、３−
または４−ピリジル、または好ましくは低級アルキルま
たはハロゲンによって置換された２−、３−または４−
ピリジルを表す。所望により置換されていてもよいチエ
ニルとは、２−または３−チエニル、または好ましくは
低級アルキルまたはハロゲンによって置換された２−ま
たは３−チエニルを表す。
【００１３】「ビアリール」の語は、フェニル環の付着
点に対して、オルト、メタまたはパラを、上記の炭素環
式アリール、または複素環式アリールによって置換され
たフェニルを表し、パラが都合よい。またバイアリール
は、−Ｃ6Ｈ4−Ａｒ（ここでＡｒはアリール）置換基と
して表される。「アラルキル」の語はアリール基で置換
されたアルキル基を表す。好適なアラルキル基は、ベン
ジル、ピコリル等を含み、所望により置換され得る。
【００１４】本明細書で有機性残基または化合物に関連
してそれぞれ示す「低級」の語は、炭素原子７個まで
（７個を含む）、好ましくは４個まで（４個を含む）の
ものを表し、炭素原子１個または２個のものが都合よ
い。そのような基は、直鎖または分枝鎖であり得る。 （ａ）「アルキルアミノ」、（ｂ）「アリールアミ
ノ」、および（ｃ）「アラルキルアミノ」の語は、それ
ぞれ基−ＮＲＲ'[ここで、（ａ）では、Ｒはアルキル、
Ｒ'は水素またはアルキル、（ｂ）では、Ｒはアリー
ル、Ｒ'は水素またはアリール、（ｃ）では、Ｒはアラ
ルキル、Ｒ'は水素またはアラルキルである]を表す。
「アシル」の語は、ヒドロカルビル−ＣＯ−、またはＨ
ＣＯ−を表す。「アシルアミノ」の語は、それぞれＲＣ
(Ｏ)ＮＣＲ)−および(ＲＣＯ)2Ｎ−（ここでＲはそれぞ
れ独立して水素またはヒドロカルビルである）を表す。
【００１５】「α−アルコキシアルキリデン」の語は、
ヒドロカルビル−Ｏ−ＣＲ（オルトエステル）（ここで
Ｒは水素またはヒドロカルビルである）を表す。「ヒド
ロカルビルオキシカルボニルオキシ」の語は、基ＲＯＣ
(Ｏ)Ｏ−（ここでＲはヒドロカルビルである）を表す。
「低級カルボアルコキシメチル」または「低級ヒドロカ
ルビルオキシカルボニルメチル」の語は、１０個または
それ以下の炭素原子を含んだヒドロカルビル基を有する
ヒドロカルビル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−を表す。「カルボ
ニル」の語は−Ｃ(Ｏ)−を表す。「カルボキシアミド」
または「カルボキシアミド基」の語は、−ＣＯＮＲ
2（ここでＲはそれぞれ独立して水素またはヒドロカル
ビルである）を表す。
【００１６】「低級ヒドロカルビル」の語は、１０個ま
たはそれ以下の炭素原子からなる任意のヒドロカルビル
を表す。「アルキル」の語は、直鎖基、分枝鎖基、およ
び環式基等からなる飽和脂肪族基を表す。「アルケニ
ル」の語は、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を含
んでいる不飽和ヒドロカルビル基を表し、直鎖基、分枝
鎖基、および環式基等からなる。「アルキニル」の語
は、少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を含んでいる
不飽和ヒドロカルビル基を表し、直鎖基、分枝鎖基、お
よび環式基等からなる。
【００１７】「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、
またはヨウ素をいう。「ヒドロカルビルオキシカルボニ
ルアミノ」の語は、ウレタン、ヒドロカルビル−Ｏ−Ｃ
ＯＮＲ−（ここで、ＲはＨまたはヒドロカルビルであ
り、各ヒドロカルビルは独立して選ばれる）を表す。
「ジ（ヒドロカルビルオキシカルボニル）アミノ」の語
は、(ヒドロカルビル−Ｏ−ＣＯ)2Ｎ−（ここで、各ヒ
ドロカルビルは独立して選ばれる）を表す。「ヒドロカ
ルビルアミノ」の語は、−ＮＲＲ'（ここで、Ｒはヒド
ロカルビルであり、Ｒ'は独立してヒドロカルビルまた
は水素から選ばれる）を表す。
【００１８】「メルカプト」の語は、ＳＨ、または互変
異性体を表す。「メチン」とは
【化６】 をいう。「メチレン」とは−ＣＨ2−をいう。「アルキ
レン」とは２価の直鎖式または分枝鎖式飽和脂肪族残基
をいう。「オキシ」とは−Ｏ−（酸素）をいう。「チ
オ」とは−Ｓ−（硫黄）をいう。
【００１９】本明細書で用いる「プロドラッグ」の語
は、その「薬物」より弱い固有の活性を有するが、生物
系へ投与すると、自発的な化学反応、または酵素触媒ま
たは代謝反応の何れかによって「薬物」物質を生じ得る
任意の化合物をいう。例えば、アシルエステル、カーボ
ネート、ウレタン等のような多くのプロドラッグが参考
例として挙げられる。ここに挙げたものは例示的なもの
であり、全部を挙げ尽くしたわけではなく、当業者であ
れば、これ以外にも多数の既知のプロドラッグを作成で
きる。式（Ｉ）の化合物のそのようなプロドラッグは、
この発明の範囲に包含される。
【００２０】「製薬上許容し得る塩」の語は、この発明
の化合物と有機酸または無機塩との結合から誘導された
式（Ｉ）の化合物の塩を含む。式（Ｉ）の化合物は、遊
離塩基および塩の両方の形で有用である。実際には、塩
の形の用量は塩基の形の用量から定める。何れの形と
も、この発明の範囲に包含される。
【００２１】
【図面の説明】図１は、麻酔または無麻酔ラットへ静脈
内投与したアデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−２３８
の平均動脈圧、心拍数、および体温におよぼす効果を示
す。図２は、好中球の内皮細胞への粘着のアデノシンキ
ナーゼ阻害剤ＧＰ−１−２７２およびＧＰ−１−４５６
による用量依存性の阻害、およびアデノシンデアミナー
ゼ（「ＡＤＡ」）の同時処置によるこの阻害の逆転を示
す。図３は、アデノシンキナーゼ阻害剤（Ａ）ＧＰ−１
−５１５および（Ｂ）ＧＰ−１−５４７による摘出回腸
収縮の用量依存性の阻害、およびアデノシン受容体拮抗
剤８−スルホフェニルテオフィリン、またはアデノシン
デアミナーゼの同時処置によるこの阻害の逆転を示す。
図４は、（Ａ）ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）で誘
発した痙攣のアデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−４５
６による用量依存性の阻害、および（Ｂ）この阻害が中
枢性アデノシン受容体拮抗剤テオフィリンによって逆転
されるが、末梢性拮抗剤８−スルホフェニルテオフィリ
ンでは逆転されないことを示す。図５〜９は、これらの
アデノシンキナーゼ阻害剤の幾つかを製造する反応式を
示す。図１０は、アデノシンキナーゼ阻害剤の合成に有
用な幾つかの好ましい中間体の構造を示す。
【００２２】
【発明の構成】
新規アデノシンキナーゼ阻害剤 この発明は、一般式（Ｉ）
【化７】 [式中、（ａ）Ａは酸素、メチレン、または硫黄、
（ｂ）Ｂ'は−(ＣＨ2)n−Ｂ（ここで、ｎは１、２、
３、または４、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロカルビルオ
キシカルボニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ア
ジド、シアノ、ハロゲン、またはＢ'はアルケニルまた
はアルキニル、（ｃ）Ｃ1およびＣ2は、それぞれ独立し
て水素、アシル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ま
たは互いに一緒になって５員環（ここで、Ｃ1はＣ2への
単結合、Ｃ2はカルボニル、またはα−アルコキシアル
キリデンである）を作り、（ｄ）Ｘは−Ｃ(−Ｄ)＝、Ｙ
は−Ｎ＝、または−Ｃ(−Ｅ)＝、（ｅ）Ｄは水素、ハロ
ゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロゲン化アルキル、シアノ、シアノアル
キル、アシル、カルボキシアミド、カルボン酸基または
カルボン酸エステル基、アルコキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラ
ルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、またはニトロ、
（ｆ）Ｅは水素、ハロゲン、アルキル、またはアルキル
チオ、（ｇ）Ｆはアルキル、アリール、アラルキル、ハ
ロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ラルキルアミノ、シアノ、シアノアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、アラルキルチオ、または所望により
置換されたインドリニルまたはインドリル、ピロリジニ
ルまたはピペラジニル、そして（ｈ）Ｇは水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミ
ノ、または低級アルキルチオであり、ただしＡが酸素で
ある場合、（ｉ）Ｘが−Ｃ(−Ｄ)＝、Ｙが−Ｃ(−Ｅ)＝
で、Ｂ'はメチル、Ｄはハロゲン、シアノまたはカルボ
キシアミド、Ｆはアミノであれば、Ｇは水素とはなり得
ず、あるいはＤが水素であれば、Ｆはアミノとはなり得
ず、または（ii）Ｘが−Ｃ(−Ｄ)＝、Ｙが−Ｎ＝で、Ｂ
は水素またはハロゲン、ＤおよびＧは水素であれば、Ｆ
はアミノとはなり得ず、あるいはＡがメチレンである場
合、Ｘが−Ｃ(−Ｄ)＝で、Ｙは−Ｃ(−Ｅ)＝、Ｂ、Ｄ、
Ｅ、Ｇは水素であれば、Ｆはアミノとはなり得ない]で
示される化合物、および製薬上許容し得るその塩を含む
新規アデノシンキナーゼ阻害剤に関する。
【００２３】この発明は別の態様として、ヒドロキシル
またはヒドロキシル誘導体を含んだ５'−基を有する新
規アデノシンキナーゼ阻害剤を提供する。ただしその全
体的な構造のため、５'−ヒドロキシルを有するそれら
の化合物はリン酸化酵素の基質として働かず、したがっ
て５'−リン酸化を受けないようであり、あるいは極め
て遅い速度でリン酸化されるであろうと考えられる。
【００２４】これらのアデノシンキナーゼ阻害剤の好ま
しい１群は、式（II）
【化８】 [式中、（ａ）Ａは酸素、メチレン、または硫黄、
（ｂ）Ｂ'は−(ＣＨ2)nＢ（ここで、ｎは１、２、３、
または４、Ｂはヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロカル
ビルオキシカルボニルオキシ）、または−ＯＣＯＮＲ2
（ここで、Ｒは独立してヒドロカルビル）、（ｃ）Ｃ1
およびＣ2は、それぞれ独立して水素、アシル、ヒドロ
カルビルオキシカルボニル、または互いに一緒になって
５員環（ここで、Ｃ1はＣ2への単結合、Ｃ2はカルボニ
ル、またはα−アルコキシアルキリデンである）を作
り、（ｄ）Ｘは−Ｃ(−Ｄ)＝、Ｙは−Ｎ＝、（ｅ）Ｄは
ハロゲン、アリール、またはアラルキル、（ｆ）Ｆはア
ルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シ
アノ、シアノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、
アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラ
ルキルチオ、または所望により置換されていてもよいイ
ンドリニルまたはインドリル、ピロリジニルまたはピペ
ラジニル、そして（ｇ）Ｇは水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、または低級アルキルチオであ
り、ただしＡが酸素で、Ｄがハロゲンである場合、Ｆは
アミノとはなり得ない]で示される化合物、および製薬
上許容し得るその塩を含む。
【００２５】これらのアデノシンキナーゼ阻害剤の別の
好ましい１群は、式（III）
【化９】 [式中、（ａ）Ａは酸素、メチレン、または硫黄、
（ｂ）Ｂ'は−(ＣＨ2)nＢ（ここで、ｎは１、２、３、
または４、Ｂはヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロカル
ビルオキシカルボニルオキシ）、または−ＯＣＯＮＲ2
（ここで、Ｒはヒドロカルビル）、（ｃ）Ｃ1およびＣ2
は、それぞれ独立して水素、アシル、ヒドロカルビルオ
キシカルボニル、または互いに一緒になって５員環（こ
こで、Ｃ1はＣ2への単結合、Ｃ2はカルボニル、または
α−アルコキシアルキリデンである）を作り、（ｄ）Ｘ
は−Ｃ(−Ｄ)＝、Ｙは−Ｃ(−Ｅ)＝、（ｅ）Ｄはアリー
ル、またはアラルキル、（ｆ）Ｅは水素、ハロゲン、ア
ルキル、またはアルキルチオ、（ｇ）Ｆはアルキル、ア
リール、アラルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シアノ、シア
ノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチ
オ、または所望により置換されていてもよいインドリニ
ルまたはインドリル、ピロリジニルまたはピペラジニ
ル、そして（ｈ）Ｇは水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、または低級アルキルチオであり、ただ
しＡが酸素で、Ｄがオキサジアゾリル、トリアゾリル、
またはトリアジニル、ＥおよびＧはともに水素である場
合、Ｆはアミノとはなり得ない]で示される化合物、お
よび製薬上許容し得るその塩を含む。
【００２６】また式（IV）
【化１０】 [式中、（ａ）Ａは酸素、メチレン、または硫黄、
（ｂ）Ｂ'は−ＣＨ2Ｂ（ここで、Ｂはアミノ、アルキル
アミノ、またはアシルアミノ）、（ｃ）Ｃ1およびＣ
2は、それぞれ独立して水素、アシル、ヒドロカルビル
オキシカルボニル、または互いに一緒になって５員環
（ここで、Ｃ1はＣ2への単結合、Ｃ2はカルボニル、ま
たはα−アルコキシアルキリデンである）を作り、
（ｄ）Ｘは−Ｎ＝、Ｙは−Ｃ(−Ｅ)＝、（ｅ）Ｅは水
素、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ア
ジド、アシルアミノ、アルコキシ、またはアルキルチオ
（ｆ）Ｆはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、シアノアルキル、アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキル、アリー
ル、アラルキル、または所望により置換されていてもよ
いインドリニルまたはインドリル、ピロリジニルまたは
ピペラジニル、そして（ｇ）Ｇは水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、または低級アルキルチオで
あり、ただしＡが酸素である場合、Ｂがアミノまたはヒ
ドロカルビルアミノで、ＥおよびＧが水素であれば、Ｆ
はアミノとはなり得ない］で示される修飾されたプリン
ヌクレオシド、および製薬上許容し得るその塩を含むア
デノシンキナーゼ阻害剤はこの発明に包含される。
【００２７】この発明は、さらに式（Ｖ）
【化１１】 ［式中、（ａ）ＡおよびＡ'は独立して酸素、メチレ
ン、または硫黄、（ｂ）Ｂ'およびＢ"は独立して−(Ｃ
Ｈ2)nＢ（ここで、ｎは独立して１、２、３、または
４、Ｂは独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロ
カルビルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アジド）、またはＢ'またはＢ"の何れか一方、
または双方は独立してアルケニルまたはアルキニル、
（ｃ）Ｃ1およびＣ1'、およびＣ2およびＣ2'はそれぞれ
独立して水素、アシル、ヒドロカルビルオキシカルボニ
ル、またはＣ1およびＣ2、またはＣ1'およびＣ2'は互い
に一緒になって５員環（ここで、Ｃ1またはＣ1'はＣ2ま
たはＣ2'への単結合、Ｃ2またはＣ2'はカルボニル、ま
たはα−アルコキシアルキリデンである）を作り、
（ｄ）ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して−Ｃ(−Ｄ)＝ま
たは−Ｎ＝、ＹおよびＹ'はそれぞれ独立して−Ｎ＝ま
たは−Ｃ(−Ｅ)＝であり、ただしＸおよびＹ、もしくは
Ｘ'およびＹ'は何れも同時に−Ｎ＝とはなり得ず、
（ｅ）Ｄは独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリー
ル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン化
アルキル、シアノ、シアノアルキル、アシル、カルボキ
シアミド、カルボン酸基または対応するカルボン酸エス
テル基、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルア
ミノ、アシルアミノ、またはニトロ、（ｆ）Ｅは独立し
て水素、ハロゲン、アルキル、またはアルキルチオ、
（ｇ）Ｌは所望により置換されたピペラジニル２価性残
基、または−ＮＨ(ＡＬＫＬ)ＮＨ−（ここでＡＬＫＬは
炭素原子２〜２４個からなる２価性アルキレン残基であ
る）、そして（ｈ）ＧおよびＧ'は、それぞれ独立して
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、また
は低級アルキルチオであり、ただしＢがＯＨである場
合、ＸおよびＸ'は同時に−Ｎ＝とはなり得ず]で示され
る２量体化合物、およびその塩を含む新規アデノシンキ
ナーゼ阻害剤を提供する。
【００２８】一般に好ましい化合物はＧが水素、ハロゲ
ン、アルキル、またはアルキルチオである化合物であ
る。特に好ましいＧ基は水素を含む。好ましいＣ1およ
びＣ2基は水素およびアセチルを含む。好ましいＥ基は
水素またはハロゲンを含み、特に好ましいのはＥが水素
である化合物である。Ａが酸素である化合物は好まし
い。Ｄが水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラル
キル、アルケニルまたはアルキニル、シアノ、シアノア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルア
ミノ、カルボキシアミド、またはヒドロカルビルオキシ
カルボニルである化合物は好ましい。特に好ましいＤ基
は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキ
ル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、アルケニルまたはアルキニルを含み、一層好ま
しくは水素、ハロゲン、アリール、シアノ、アルコキ
シ、またはアリールオキシを含む。特に好ましい化合物
群は、Ｄが水素、ハロゲン、またはアリールである化合
物を含む。好ましい１態様として、Ｄは複素環式アリー
ル、または単環式炭素環アリールのようなアリール、例
えば所望により置換されたフェニルである。
【００２９】好ましい化合物は、Ｂ'が−(ＣＨ2)nＢ
で、ｎが１または２であり、一層好ましくはｎが１であ
る化合物を含む。Ｂは好ましくは水素、ハロゲン、アル
キル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、メルカプ
ト、アルキルチオ、アジド、またはシアノを含み、一層
好ましくはＢは水素、ハロゲン、低級アルキル、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、アジド、またはシアノであ
る。特に好ましいＢ基は、水素、アミノ、またはアジド
を含む。またＢ'がビニル、エチニル、またはプロパル
ギルである化合物は好ましい。好ましいＦ基は、ハロゲ
ン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラル
キルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、
アリール、またはアルキルを含み、一層好ましくはアミ
ノ、またはアリールアミノである。特に好ましいＦ基
は、所望により置換されたアニリノを含む。
【００３０】Ａ. 好ましい化合物 この発明の化合物は不斉炭素原子を含んでおり、したが
って立体異性体としてエナンシオマーおよび鏡像異性体
がともに存在できる。個々の好ましい立体異性体および
それらの混合物は、この発明の範囲に含まれるものとみ
なす。式（Ｉ）で示される化合物は５位を修飾した１−
β-Ｄ−リボフラノシル基を含んでおり、その異性体
は、この発明の化合物にとって特に好ましい鏡像異性体
およびエナンシオマーの形を含む。本明細書に挙げた合
成例は、適切に最も好ましい異性体を提供する。糖部分
に追加して、追加的な不斉炭素原子が式（Ｉ）の化合物
に存在し、これらはＢ'、Ｃ1またはＣ2部分、または置
換された複素環のプリン、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン、またはピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン環に存在し
得る。この場合、生成した両方の鏡像異性体は、何れも
この発明の範囲に包含されるものとみなす。
【００３１】式（Ｉ）の化合物[Ｂはヒドロキシ（即
ち、５'−ヒドロキシル部分）]は、多くの場合、強力な
アデノシンキナーゼ阻害剤であることが注目される。式
（Ｉ）（Ｂ'を−ＣＨ2ＯＨで置換した）を有する化合物
のアデノシンキナーゼ阻害剤としての用途は、この発明
の範囲に包含される。ただしこれらの化合物のうちの幾
つかは生体内でリン酸化され、生成した５'−リン酸エ
ステルは毒性、変異原性、または催奇性を有し得るか
ら、リン酸化酵素の基質となり得る５'−ヒドロキシ化
合物は、臨床的または治療的な用途に好ましい化合物を
含み得ない。この発明の新規化合物の重要な態様とし
て、これらの好ましい化合物は５'位でリン酸化され得
ないか、またはリン酸化を誘導する酵素の基質ではな
い。
【００３２】 （ｉ）好ましいピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン類 好ましいアデノシンキナーゼ阻害剤であるこの発明の化
合物は、式（１）および（II）で示されるある種のピラ
ゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンを包含する。式（１）で示
される好ましいピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン化合物
は、Ｇが水素で、Ａが酸素である化合物を含む。好まし
いＤ基は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シ
アノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、アルケニルまたはアルキニルを含み、一層好ましく
は水素、ハロゲン、アリール、シアノ、アルコキシ、ま
たはアリールオキシを含み、より詳細には水素、ハロゲ
ン、またはアリールを含む。特に好ましい化合物群は、
Ｄがアリール、特に複素環式アリールまたは単環式炭素
環アリールである化合物であって、一層好ましくは所望
により置換されたフェニルである化合物群を含む。好ま
しいＢ'基は、−(ＣＨ2)nＢ（ここで、Ｂは水素、ハロ
ゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、アジド、またはシアノ
であり、一層好ましくはＢは水素、ハロゲン、低級アル
キル、アミノ、低級アルキルアミノ、アジド、またはシ
アノである）を含む。特に好ましいＢ基は水素、アミ
ノ、またはアジドである。好ましくはｎは１または２で
あり、一層好ましくは１である。その他の好ましいＢ'
基はビニルおよびエチニルを含む。式（Ｉ）（ここで、
Ｆはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、
アルキル、アリールまたはアラルキル、一層好ましくは
アミノまたはアリールアミノである）で示される化合物
は好ましい。ある種の好ましい化合物は、所望により置
換されたアニリノを含むＦ基を含む。好ましいピラゾロ
[３，４−ｄ]ピリミジン化合物の例を挙げれば、ＧＰ−
１−５１５、ＧＰ−１−５４７、ＧＰ−１−５６０、Ｇ
Ｐ−１−６６５、ＧＰ−１−６６６、ＧＰ−１−６６
７、ＧＰ−１−６９５、およびＧＰ−１−７０４で表さ
れる化合物である。
【００３３】式（II）で示される好ましいピラゾロ
[３，４−ｄ]ピリミジン化合物は、Ｇが水素で、Ａが酸
素である化合物を含む。好ましいＤ基はアリールを含
む。好ましいアリール基は、複素環式、または炭素環式
アリール基であり、特に所望により置換されたフェニル
である。好ましいＦ基は、ハロゲン、アミノ、アルキル
アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキル
チオ、アリールチオ、アルキル、アリール、またはアラ
ルキルを含み、一層好ましくはアミノまたはアリールア
ミノを含む。ある種の好ましい式（II）の化合物は、所
望により置換されたアニリノ基を含むＦ基を含み得る。
【００３４】 （ii）好ましいピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン類 好ましいアデノシンキナーゼ阻害剤であるこの発明の化
合物は、式（Ｉ）および（II）で示されるピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジン化合物を包含する。式（Ｉ）で示さ
れる好ましいピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン化合物は、
Ｇが水素である化合物を含む。好ましい化合物は、Ｅが
水素またはハロゲンであり、一層好ましくはＥが水素で
ある化合物である。Ａが酸素である化合物は好ましい。
好ましい化合物は、Ｄが水素、ハロゲン、アルキル、ア
リール、アラルキル、シアノ、アルケニルまたはアルキ
ニルであり、一層好ましくは水素、ハロゲン、またはア
リールである化合物である。特に好ましい化合物群は、
Ｄがアリール、特に複素環式アリール、または単環式炭
素環アリール、特に所望により置換されたフェニルであ
る化合物を含む。好ましいＢ'基は−(ＣＨ2)nＢ（ここ
で、ｎは１または２、好ましくは１である）を含む。好
ましくはＢは水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、アル
キルアミノ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
アジド、またはシアノであり、一層好ましくはＢは水
素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルア
ミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、またはアジ
ドであり、より詳細には水素、低級アルキル、アミノ、
低級アルキルアミノ、またはアジドである。特に好まし
いＢ基は水素、アミノ、またはアジドを含む。その他の
好ましいＢ'基はビニルおよびエチニルを含む。式
（Ｉ）で示される好ましいピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン化合物は、Ｆがハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、
アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、ア
ラルキルチオ、アルキル、アリール、またはアラルキル
であり、一層好ましくはアミノまたはアリールアミノで
ある化合物を含む。ある種の好ましい化合物は、所望に
より置換されたアニリノを含むＦ基を含む。好ましいピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン化合物の例として、ＧＰ−
１−４４８、ＧＰ−１−６０６、ＧＰ−１−６０８、Ｇ
Ｐ−１−６３９、ＧＰ−１−６８３、ＧＰ−１−６８
４、ＧＰ−１−６９１、ＧＰ−１−７１１、ＧＰ−１−
７１４、およびＧＰ−１−７１８で表される化合物が含
まれる。式（II）で示される好ましいピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン類は、Ｇが水素で、Ａが酸素であるもの
を含む。好ましいＥは水素またはハロゲン、一層好まし
くは水素である。好ましいＤ基はアリールを含む。好ま
しいアリール基は、複素環式アリール基、および単環式
炭素環アリール基を含み、特に所望により置換されたフ
ェニルを含む。好ましい複素環式アリール基は、２−フ
ラニル、２−チエニル、および３−チエニルを含む。
【００３５】（iii）好ましいプリン類 好ましいプリン化合物は、Ｇが水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、または低級アルキルチオであり、一層好ましく
は水素である化合物を含む。好ましい化合物はＡが酸素
である化合物である。好ましいＥ基は水素、ハロゲン、
またはアルキルチオを含む。Ｂがアミノである化合物は
好ましい。好ましいＦ基は、ハロゲン、アミノ、アルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキ
ルチオ、アリールチオ、アルキル、アリールまたはアラ
ルキルであり、一層好ましくはアミノまたはアリールア
ミノである。
【００３６】（iv）好ましい２量体化合物 好ましい２量体化合物は、上記のピラゾロ[３，４−ｄ]
ピリミジン類、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン類および
プリン類の２量体からなる化合物を含む。これらの２量
体は、同一または異なった単量体単位を含み得る。
【００３７】好ましい化合物の合成 Ａ. 一般合成方法 この発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法
に関する。ここで報告するのは、５'−デオキシ−５−
ヨードツベルシジンの新規合成および改良合成を含み、
置換した種々のプリンヌクレオシド類、またはピロロ
[２，３−ｄ]ピリミジンヌクレオシド類、およびこの発
明のピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンヌクレオシド類を
製造する一般的な合成経路である。Ｎ6−置換−プリン
リボシド類の５'−アジド、５'−アミノ、および５'−
デオキシ類似体の製造方法を第５図に示す。２'，３'−
Ｏ−イソプロピリデンイノシンから製造した保護化アジ
化物（２ａ）の６位を、塩化チオニル／ジメチルホルム
アミドによる塩素化によって、求核攻撃に対して活性化
する。また（２）の６位を活性化するため、臭化チオニ
ル、オキシ塩化リン、２臭化トリフェニルホスフィン−
チオフェノール−過マンガン酸カリウム、またはヘキサ
メチルジシラザン硫酸アンモニウムのようなその他の標
準的な試薬も使用し得る。ついで塩化物（３）またはそ
の他の活性化中間体（Ｂｒ、ＲＳＯ2、Ｒ3ＳｉＯ等）
を、アンモニア、またはアニリン、ピペラジンまたはイ
ンドリンのような好適なアミンと水、アルコール、ＴＨ
Ｆ等のような溶媒中で反応させる。得られた保護したＮ
6−置換アジ化物（４ａ）を５０％ギ酸のような水性酸
を使用して脱保護し、Ｎ6−置換−５'−アジド−５'−
デオキシアデノシン（５ａ）を得る。アジ化物（５ａ）
のアミン（６）への還元は、酸化白金、パラジウム−炭
素等のような触媒で接触水素化することにより実施す
る。水素化に感受性である他の感応基を含む分子では、
トリフェニルホスフィンを使用して、アジド部分を選択
的にアミンへ還元する。Ｎ−アシルアミノ化合物（７
ａ）およびヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ化合
物（７ｂ）を製造するには、アジ化物（４ａ）を還元し
てアミンとし、無水アシルまたは塩化アシルまたはクロ
ロギ酸アルキルで処理し、脱保護してそれぞれ（７ａ）
または（７ｂ）を得る。好適に置換した中間体から出発
して、類似の方法を用い、２−および８−置換した類似
体を製造する。５'−アミノ化合物および５'−ヒドロカ
ルビルアミノ化合物の別途合成方法は、２，３'−イソ
プロピリデン−５'−トシレートを水性酸で脱保護し、
ついで脱保護したトシレートをアンモニアまたは低級ヒ
ドロカルビルアミンと反応させることを含む。これらの
方法については実施例でさらに詳細に説明する。類似の
方法を用いて５'−デオキシプリンヌクレオシドを製造
する。好適に置換した５'−デオキシ−２'，３'−Ｏ−
イソプロピリデンイノシン（２ｂ）を塩素化し、または
前述のその他の試薬を使用して活性化し、アミノ化して
（４ｂ）とし、ついで脱保護して５'−デオキシヌクレ
オシド（５ｂ）を得る。
【００３８】式（Ｉ）の５'位を修飾したピロロ[２，３
−ｄ]ピリミジンリボシド化合物を製造する全工程を第
８図に示す。キー段階は、置換された４−クロロピロロ
[２，３−ｄ]ピリミジン（１８）のアニオンおよび１−
クロロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−第３
級ブチルジメチルシリル−α−ｄ−リボフラノシド（１
７）を使用するナトリウム塩グリコシル化方法[Ｋ. ラ
マサミーら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron L
etters)、１９８７年、２８巻、５１０７頁]を含む。ま
たこの方法は、５−ヒドロキシ基が水素またはアジドの
ような置換基で置換され、または追加的な炭素で伸長さ
れたリボフラノシド類の直接的な製造（第８図）にも好
適である。さらにアジ化糖は、リボシル化したのち、ア
ジド官能基の還元による５'−アミノヌクレオシドの容
易な合成を提供する。ナトリウム塩グリコシル化法の別
法として、水素化ナトリウムの代わりに、同一の基体お
よび水酸化カリウムを使用する固層−液層移動反応があ
る[Ｈ. ローズマイヤーおよびＦ. シーラ、ヘルベチカ
・キミカ・アクタ(Helvetica Chimica Acta)、１９８８
年、７１巻、１５７３頁]。
【００３９】５−置換−リボース類似体および同族体の
製造を第６および７図に概説する。５−置換−５−デオ
キシリボース類似体（１０）は、保護したリボース
（８）をトシル化し、好適な求核試薬によってトシレー
トを置換し、ついで脱保護することによって製造する
[Ｊ. シンダー、Ａ. セリアーニ、カーボハイドレート
・リサーチ(Carbohydrate Res.)、１９８７年、１６３
巻、１６９頁]。リボース同族体（第７図）は保護した
リボース（８）をアルデヒド（１１）へ酸化することに
よって製造する[Ａ. モアマン、Ｒ. ボーケット、ヌク
レイック・アシッド・ケミストリー(Nucleic Acid Chem
istry)、パートIII、Ｌ. タウンゼント、Ｒ. チプソ
ン、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ(John Willey
＆ Sons)、１９８６年]。アルデヒドを好適なウィッテ
ィッヒ試薬で処理して、キー中間体である保護したビニ
ル糖（１２）を得る。保護した中間体を脱保護し、ビニ
ルリボース同族体（１６ａ）を得、または還元して（１
３）とし、ついで脱保護して飽和デオキシ類似体（１６
ｂ）を得る。別法としてビニル化した中間体（１２）を
水素化ホウ素で処理し、酸化して、保護した同族体リボ
ース（１４ａ）を得、これを脱保護してリボース同族体
とするか、またはトシル化およびアジ化物による置換を
介してアジド（１４ｂ）へ変換する。ついで（１４ｂ）
を脱保護して均質なアジ化リボース（１６ｄ）を得る。
また保護した５−アルデヒド（１１）をメチル化し、究
極的に６−デオキシ−Ｄ−アロフラノース（１６ｅ）を
得る。ついで種々の５−置換−リボースを、対応する
２，３−Ｏ−イソプロピリデンケタールへ変換し（第８
図）、四塩化炭素およびヘキサメチルリン酸トリアミド
を使用して立体選択的に塩素化し、５位を修飾した１−
クロロ−α−Ｄ−リボフラノシド（１７）とする[Ｃ.
ウイルコクス、Ｒ. オタスキ、テトラヘドロン・レター
ズ、１９８６年、２７巻、１０１１頁]。
【００４０】種々の置換した４−クロロ−ピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジンの製造を実施例で説明する。リボシ
ル化反応からの最初の生成物であるリボシル保護した５
−置換−４−クロロピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンヌク
レオシド、および脱保護した対応する化合物は有用な中
間体であり、この発明の範囲に包含される。例として
（１９）の４−クロロ置換体を、硫黄（チオ尿素または
メルカプチド・アニオンのような）で置換して、チオン
化し、ヒドロカルビルチオ化合物へ誘導することができ
る。一層重要なのは、４−クロロ置換体をアンモニアま
たはアミンによって置換し、４−アミノ−および４−ア
リールアミノピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンヌクレオシ
ドへ誘導することである。さらにこの発明の態様の例と
して、アデノシンキナーゼ阻害剤、５'−デオキシ−５
−ヨードツベルシジンの改良合成を報告する。この新規
方法では、４−クロロ−５−ヨードピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジンのナトリウム塩を、１−クロロ−５−デオキ
シ−２，３−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノシ
ド（１７、Ｂ'はＣＨ3）とアセトニトリル中で結合さ
せ、保護した４−クロロ化合物を得る。この生成物をア
ンモニアでアミノ化し、ついで脱保護して５'−デオキ
シ−５−ヨードツベルシジンを得る。特に好ましい中間
体は、４−クロロ、および５−ヨードまたはブロモ置換
基を有する保護したピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンヌク
レオシド類である。
【００４１】この発明のもう１つの態様は、アリールボ
ロン酸を使用して、対応する４−および５−ハロゲン化
化合物から、４位および５位をアリール化したピロロ
[２，３−ｄ]ピリミジン塩基、およびヌクレオシドを製
造することに関する。即ち、（１９）のようなハロゲン
化ヌクレオシドまたは対応する塩基を、アリールボロン
酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムのようなパラジウム−ホスフィン触媒とともに加熱
し、ハロゲン置換によって、類似のアリール化した化合
物を製造した。またアリールボロン酸の代わりにアリー
ルスズ化合物を使用して、種々の４−および５−アリー
ル化−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを製造することが
できる[Ｂ. フリン、Ｂ. マコリノ、Ｇ. クリスプ、ヌ
クレオサイヅ・アンド・ヌクレオタイヅ、１９９１年、
１０巻、７６３頁]。また５−アリールピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジンの合成は、アリールアミノケトンおよび
マロノニトリルの縮合によりアリール化したピロールを
得、これを閉環して５−アリールピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジンとすることによっても実施できる[Ｅ. テーラ
ー、Ｒ. ヘンデス、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー(J. Amer. Chem. Soc.)、１
９６５年、８７巻、１９９５頁]。上記の種々のリボシ
ル化反応の生成物は、好適な時点で５０％ギ酸またはト
リフルオロ酢酸のような水性酸で脱保護し得る。５'−
アミノ化合物の製造は、好適なアジ化物の還元を含む。
５'−アミド類およびウレタン類は、先にプリン類似体
について説明した方法と類似の方法で製造される。これ
らの方法については実施例でさらに詳細に説明する。
【００４２】さらにこの発明のもう１つの態様は、第９
図に示したように式（Ｉ）の５'−置換−ピラゾロ[３，
４−ｄ]ピリミジンリボシド類の製造に関する。即ち、
置換したピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンを、三フッ化
ホウ素のようなルイス酸の存在で、エステル化した５−
ヒドロキシ、５−アジド、または５−デオキシリボフラ
ノシドでリボシル化する[Ｈ. コッタム、Ｃ. ペトリ
ー、Ｐ. マッカナン、Ｒ.ゲーベル、Ｎ. ダレイ、Ｒ.
ダビッドソン、Ｒ. ロビンズ、Ｇ. レバンカー、ジャー
ナル・オブ・メジシナル・ケミストリー(J. Med.Che
m.)、１９８４年、２７巻、１１２０頁]。５−置換した
糖は脱保護した糖（１０ａ）〜（１０ｃ）または（１６
ａ）〜（１６ｅ）のエステル化によって製造する（第６
および７図参照）。好適なエステルは、アセテート、ベ
ンゾエート、トルエート、アニソエート等を含む。置換
したピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン塩基（２２）は、
実施例で説明した種々の方法によって製造し得る。この
発明の化合物の２つの一般的な経路を以下に説明する。
【００４３】第１の一般的な経路は、（１０）または
（１６）から製造したエステル化したリボース（２１）
を３−置換−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オ
ンと結合させることを含む。リボシル化したのち、ピリ
ミドンリボシド（２４ａ）を塩化チオニル／ジメチルホ
ルムアミド、または先に説明したその他の試薬で塩素化
することによって活性化し、ついでアンモニアまたはア
ミンと反応させ、置換した５'位を修飾した種々のＮ4−
置換−アミノピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンヌクレオ
シド（２４ｂ）を提供し得る。この発明のこの態様の例
として、亜硝酸イソアミルのような亜硝酸エステルおよ
びヨウ化メチレンを使用する３−アミノ化合物の非水的
ジアゾ化−ヨウ素化反応によって、３−ヨードピラゾロ
[３，４−ｄ]ピリミドンヌクレオシド類が製造される。
水性亜硝酸を使用し、３−アミノピラゾロ[３，４−ｄ]
ピリミドンをジアゾ化しようとするこれまでの試みで
は、Ｎ−ニトロソ化したピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジ
ン−３，４−ジオンだけが得られた[Ｈ. コッタム、Ｃ.
ペトリー、Ｐ. マッカナン、Ｒ. ゲーベル、Ｎ. ダレ
イ、Ｒ. ダビッドソン、Ｒ.ロビンズ、Ｇ. レバンカ
ー、ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー、１
９８４年、２７巻、１１１９頁]。さらに（２３）また
は（２４）を修飾するには、第５図に示したように、
５'−アジド部分を還元して、５'−アミノ化合物、また
は５'−アミド類およびウレタン類を得る。種々の５'−
アミノヌクレオシドのエステル・プロドラッグ（Ｃ1お
よびＣ2）は、前述の試薬を使用した５'−アジドエステ
ル（２３）の還元によって製造する。Ｃ−４をアルキル
化した種々のピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンヌクレオ
シドは、上記の好適に保護した４−クロロピラゾロ
[３，４−ｄ]ピリミジンヌクレオシドをカルボアニオン
求核試薬と反応させることによって製造する。このアル
キル化反応に特異的な触媒は、トリメチルアミンである
ことが判明した。トリメチルアミンが存在しないと、こ
れらの反応は起こらないか、または極めて徐々に進行
し、収量が悪い。好適なカルボアニオンは、マロン酸ジ
エチル、シアン酢酸エチル、マロノニトリル、ニトロメ
タン、シアン化塩等である。この方法はまた、Ｃ−６ア
ルキル化したプリンリボシドの製造にも使用される。最
初のＣ−アルキル化生成物を脱保護し、所望によりさら
に加水分解および脱炭酸して修飾し、所望の生成物を得
る。
【００４４】また５'−アジド、および５'−アミノ−
５'−デオキシピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンリボシ
ドの別途合成法を報告する。したがって置換したアロプ
リノールリボシド（２４ａ）を２'，３'−イソプロピリ
デン誘導体へ変換することによって保護し、これをトシ
ル化し、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中でアジ化ナトリウムと
反応させて、アジ化物を生成する。塩化チオニル／ジメ
チルホルムアミド、または前述の他の試薬によって塩素
化することによって４位を活性化し、ついで活性化した
基をアンモニアまたはアミンにより置換して、保護した
５'−アジド−５’−デオキシリボシドを生成する。ア
ジ化物を脱保護して（２４ｂ、ＢはＮ３）を得、前述の
方法を用いて還元して５'−アミノリボシドとする。
【００４５】置換したピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン
ヌクレオシドの製造の第２の一般的経路は、エステル化
したリボース（２１）を、種々の置換した４−アミノ、
または４−ヒドロカルビルアミノピラゾロ[３，４−ｄ]
ピリミジンと結合することを含む。ついで得られた生成
物をさらに修飾し、または脱保護して、所望の化合物を
得る。この方法の有用性は、実施例で３−フェニル−４
−（フェニルアミノ）ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン
および種々の５'−修飾した糖から、３−フェニル−４
−（フェニルアミノ）ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン
の５'−修飾したリボシドを製造することにより説明す
る。この発明のもう１つの態様は、ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジンについて報告したように、ハロゲン化したピ
ラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジンリボシドをアリールボロ
ン酸およびパラジウム触媒を使用してアリール化できる
ことである。別法として、塩基をボロン酸で処理し、つ
いでハロゲン化アリールと結合することができる。これ
らの方法については実施例でさらに詳細に説明する。
【００４６】Ｂ．好ましい合成方法 本発明の別の態様によると、式(Ｉ)で示されるアデノシ
ンキナーゼ阻害性化合物のある種の好ましい製造方法が
提供される。本発明の好ましい一方法は、様々なカルボ
アニオン類(エノレート、シアンアニオン等)および特定
触媒としてトリメチルアミンを用いる、各々６−クロロ
プリンおよび４−クロロピラゾロ[３,４−d]ピリミジン
・ヌクレオシドからのＣ−６アルキル化プリン・ヌクレ
オシドおよびＣ−４アルキル化ピラゾロ[３,４−d]ピリ
ミジン・ヌクレオシドの新規製造方法である。６−クロ
ロプリン類のＣ−アルキル化に関する先行方法は、スル
ホンへのアルキルチオ化および酸化、次いでカルボアニ
オンによる求核置換を含む多段階方法により構成された
(エイム、マツダ、ベーダ、「ケミカル・アンド・ファー
マシューティカル・ブレタン(日本)」(Ｃhem．Ｐharm．
Ｂull．(Ｊap.))、１９８０、２８:１５０)。この多段
階方法は、反応して第４級塩を形成し、それがその場で
カルボアニオンにより置換され、トリメチルアミンを再
生する、特定触媒トリメチルアミンを用いた一段階で遂
行され得る。これらの反応は、非立体障害トリアルキル
アミン類により特に触媒される。本発明の別の好ましい
方法は、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下における
アリールボロン酸とハロゲン化ピロロ[２,３−d]ピリミ
ジンまたはピラゾロ[３,４−d]ピリミジンの反応による
アリール化塩基およびヌクレオシドの製造方法である。
この方法では、臭化または好ましくはヨー化ピロロ[２,
３−d]ピリミジンまたはピラゾロ[３,４−d]ピリミジン
塩基またはヌクレオシドのハロゲン原子は、アリール部
分、例えばフェニル、置換フェニルまたはヘテロアリー
ル部分、例えばフラニルにより置換される。アリールホ
スフィン、例えばトリフェニルホスフィンと錯体を形成
した、金属、例えばパラジウムから成る触媒も、塩基、
例えば炭酸ナトリウムと同様に存在しなければならな
い。生成したアリール化ヌクレオシドは本発明の重要な
例であり、この方法は、アリール化ヌクレオシドの別法
による合成よりも短時間ですみ、融通がきく。本発明の
さらに別の好ましい方法は、３−アミノピラゾロ[３,４
−d]ピリミジン・ヌクレオシドの非水性ジアゾ化による
まだ未知の３−ヨード−および３−クロロピラゾロ[３,
４−d]ピリミジン・ヌクレオシドの製造方法である。こ
の発明によると、適当に置換された３−アミノピラゾロ
[３,４−d]ピリミジン・ヌクレオシドは、ヨウ素供給源
(例、ヨー化メチレン)の存在下でアルキルニトリル、例
えばイソアミルニトリルと加熱した結果、３−アミノ部
分がヨウ素原子で置換されることによりジアゾ化され
る。別法として、ヨウ化メチレンは、塩素供給源、例え
ば四塩化炭素により置換された結果、アミノ部分は塩素
原子により置換され得る。先に報告された、亜硝酸を用
いて３−アミノピラゾロ[３,４−d]ピリミジン・リボシ
ドのアミノ部分を他の部分と置換させる試みの結果は、
アミノ部分がヒドロキシル基により置換されただけであ
った。生成した３−クロロ−および特に３−ヨードピラ
ゾロ[３,４−d]ピリミジン・ヌクレオシドは、本発明で
開示されているアデノシンキナーゼ阻害剤の重要な対象
である。
【００４７】Ｃ．好ましい中間体 本発明のさらに別の態様によると、本発明のアデノシン
キナーゼ阻害剤の合成に有用なある種の新規中間体が提
供される。 (i)ピロロ[２,３−d]ピリミジン類の中間体 置換ピロロ[２,３−d]ピリミジン・ヌクレオシドを含む
ある種の好ましいアデノシンキナーゼ阻害剤の製造に有
用なある種の中間体には、式
【化１２】 [式中、Ｂ'は、所望によりアジドまたはヒドロキシによ
り置換されていてもよい１〜３個の炭素原子を有する低
級アルキル、または１〜３個の炭素原子を有する低級ア
ルケニルであり、Ｄはブロモまたはヨードであり、Ｅは
水素であり、Ｆはクロロ、メルカプトまたはアリールア
ミノであり、Ｇは水素である]で示される化合物があ
る。ある種の特に好ましい中間体は図１０に示されてい
る。これらの好ましい中間体には、下記の化合物があ
る。 ５−ブロモ−４−クロロ−７−(５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン、
４−クロロ−５−ヨード−７−(５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン、
５−ヨード−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４(３Ｈ)−チ
オン、５−ブロモ−４−クロロ−７−(５,６−ジデオキ
シ−１−β−Ｄ−アロフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピ
リミジン、４−クロロ−５−ヨード−７−(５,６−ジデ
オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−
d]ピリミジン、５−ブロモ−４−クロロ−７−(５,６−
ジデオキシ−５,６−ジデヒドロ−１−β−Ｄ−アロフ
ラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン、４−クロロ−
５−ヨード−７−(５,６−ジデオキシ−５,６−ジデヒ
ドロ−１−β−Ｄ−アロフラノシル)ピロロ[２,３−d]
ピリミジン、４−クロロ−５−ヨード−７−(５−アジ
ド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ
ロ[２,３−d]ピリミジン、５−ブロモ−４−クロロ−７
−(５−アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン、４−クロロ−５
−ヨード−７−(６−アジド−５,６−ジデオキシ−１−
β−Ｄ−アロフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジ
ン、５−ブロモ−４−アリールアミノ−７−(５−デオ
キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]
ピリミジン、５−ヨード−４−アリールアミノ−７−
(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ
[２,３−d]ピリミジン、５−ヨード−４−アリールアミ
ノ−７−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−
d]ピリミジン、および５−ブロモ−４−アリールアミノ
−７−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]
ピリミジン。 ある種の好ましいアデノシンキナーゼ阻害剤の製造に有
用であることに加えて、これらの好ましい中間体のある
種のものは、アデノシンキナーゼ阻害剤そのものとして
の活性を呈する。
【００４８】 (ii)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン類の中間体 ある種の好ましいアデノシンキナーゼ阻害剤化合物の製
造に有用なある種の中間体には、式
【化１３】 (式中、Ａrはアリール基であり、Ｆはハロゲン、好まし
くはクロロである)で示される置換ピリミジン[３,４−
d]ピリミジン類がある。好ましいアリール基には、複素
環アリール基および単環式炭素環状アリール基、例えば
所望により置換されていてもよいフェニル基がある。こ
れらの好ましい中間体には下記化合物がある。 ４−クロロ−３−フェニルピラゾロ[３,４−d]ピリミジ
ン、４−クロロ−３−(２−チエニル)ピラゾロ[３,４−
d]ピリミジン、４−クロロ−３−(４−メトキシフェニ
ル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン、および４−クロロ
−３−(４−クロロフェニル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミ
ジン。
【００４９】用途 本発明のアデノシンキナーゼ阻害剤は、アデノシンの局
所レベルの増加が有益である様々な臨床的状況の処置で
使用され得る。特に、これらの化合物は、損傷または機
能不全が虚血および／または再潅流(虚血期間後)により
誘発される心臓血管疾患の処置に使用され得る。これら
には、(１)心臓発作、すなわち、心筋へ血液を供給する
冠動脈の１箇所またはそれ以上の閉塞から生じ、長引け
ば不可逆的組織損傷に至る状況、(２)狭心症、すなわ
ち、心臓への血液供給が、心臓の正常な要求を満たすの
には充分であるが、心臓の要求が増加しているとき
(例、運動中)、および／または血液供給がさらに制限さ
れているとき(例、冠動脈けいれん中)には不充分である
臨床的状態、(３)休息時にとう痛を伴う不安定なアンギ
ナ、および(４)無症状の虚血がある。これらの状態の各
々において、アデノシンキナーゼ阻害剤による処置はア
デノシンの局所レベルを高め、それによって、虚血組織
への血流は増加し、組織損傷は低減化され、機能は改善
される。従って、本発明によると、アデノシンキナーゼ
阻害剤はまた、うっ血性心不全の処置または予防に使用
され得る。進行した冠動脈疾患または休息時の持続的胸
部とう痛においては、現行では心臓への血液供給の改善
に若干の臨床的方法が使用されている。これらには、経
皮的冠動脈内腔拡張術(ＰＴＣＡ)、経皮的直接冠動脈ア
テレクトミー、レーザー・アテレクトミー、脈管内ステ
ンツおよび冠動脈バイパス移植手術がある。この発明の
化合物はまた、これらの技術に対する補助療法としても
有用である。また、虚血を伴う他の臨床状況、例えば臓
器移植、皮膚組織弁移植および他の再建手術、末梢血管
疾患、内毒血症、出血性ショック、肺塞栓、火傷(熱傷)
または敗血症に対して二次的な肺損傷、肺高血圧、微細
塞栓形成、糸球体腎炎または進行性糸球体硬化症、アテ
ローム性動脈硬化症、心筋炎、脈管炎、心筋症、腸内虚
血、末梢脈管疾患、一過性虚血発作、卒中および心肺停
止状態は、局所的血流に影響を与える薬剤により改善さ
れる。アデノシンキナーゼ阻害剤は、さらに長い虚血期
間前に、短期間の虚血で組織を予め調整することにより
与えられる防御性を向上させる。血栓溶解療法は、血栓
の溶解抵抗性、再潅流の遅延および有効な血栓溶解後の
再閉塞を含む若干の因子により制限されている。これら
の制限は血小板凝集が部分的に介在すると考えられてお
り(ボーンおよびクロス、「ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジー」(Ｊ．Ｐhysiol.)、１９６３、１６６:２９−３
０)、アデノシンは虚血性損傷の予防に対するその他の
作用に加えて血小板凝集を阻止するため、これらのアデ
ノシンキナーゼ阻害剤の用途は、血栓溶解療法、または
血栓疾患、例えば心筋梗塞、卒中、アンギナ、深部静脈
血栓症、一過性虚血発作および肺塞栓の処置もしくは予
防に対する有用な補助療法を包含し得る。アデノシン
は、刺激されたか粒球機能(クロンスタイン等、「ジャー
ナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション」
(Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest.)、１９８６、７８:７６０−７７
０)並びにマクロファージ、リンパ球および血小板機能
に対するその作用によって炎症の内在性モジュレーター
であると報告されている。従って、この発明の化合物
は、炎症プロセスが優勢な状態、例えば関節炎、骨関節
症、自己免疫疾患、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、炎
症性腸疾患、壊死性全腸炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰ
Ｄ)、乾せん、結膜炎、虹彩毛様体炎(iridocyclitis)、
筋炎、脳炎、髄膜炎、皮膚炎、腎炎、虚血、再潅流損
傷、末梢脈管疾患、アテローム性動脈硬化症および他の
炎症性疾患の処置に使用され得る。アデノシンレセプタ
ー・アゴニストは、炎症の実験モデルで有益であること
が報告された。(シュリエル等、「ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー」(Ｊ．Ｉmmunol.)、１９９０、１４５:１８
７４−１８７９)。
【００５０】卒中および中枢神経系(「ＣＮＳ」)外傷は、
組織損傷がＣＮＳに対する血液供給減少により生じる状
態であるため、傷付いた組織に対してアデノシン・レベ
ルを増加させる介入の影響を受けやすい。卒中またはＣ
ＮＳ外傷により生じる神経変性または神経変性疾患の重
要な成分は、興奮性アミノ酸放出および感受性の増加に
より誘発され、その結果、神経細胞が刺激されて死ぬこ
とが報告されている。その血管拡張特性に加えて、アデ
ノシンは、興奮性アミノ酸放出(バークおよびナドラ
ー、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー」(Ｊ．
Ｎeurochem.)、１９８８、５１:１５４１)および興奮性
アミノ酸応答性を阻止することが報告された。また、ア
デノシン・レベルを高めるこの発明の化合物は、興奮性
アミノ酸の放出またはそれに対する感受性が関与する状
態、例えばパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハン
チントン舞踏病またはアルツハイマー病の処置にも使用
され得る(マラゴス等、「トレンズ・イン・ニューロサイ
エンシズ」(Ｔrends Ｎeurosci.)、１９８７、１０:６５
およびソンセラ等、「サイエンス」(Ｓcience)、１９８
９、２４３:３９８)。これらの試験は、記憶の実験モデ
ルによる結果(ハリス等、「ブレイン・リサーチ」(Ｂrain
Ｒes.)、１９８４、３２３:１３２)とともに、ＣＮＳ
機能に対する老化プロセスの作用に関連した疾患、例え
ばアルツハイマー病の処置におけるこれらの化合物の追
加的有用性を示唆している。また、他の試験も興奮性ア
ミノ酸を精神分裂病の異常生理と結び付けている。(コ
ンフーバーおよびフィッシャー、「ニューロサイエンス
・レタース」(Ｎeurosci．Ｌett.)、１９８２、３４:３
２、キム等、「ヨーロピアン・ニューロロジー」(Ｅur．
Ｎeurol.)、１９８３、２２:３６７)。これは、アデノ
シンキナーゼ阻害剤が精神分裂病の処置に有用であり得
ることを示唆している。また、これらのアデノシンキナ
ーゼ阻害剤は、不安の低減化、骨格筋弛緩剤として、お
よび骨格筋けいれんの阻止に有用であり得る。アデノシ
ンは、天然抗けいれん薬として役立つことが提案された
(リー等、「ブレイン・リサーチ」(Ｂrain Ｒes.)、１９
８４、３２１:１６０−１６４、ダンウィディ、「インタ
ーナショナル・レビューズ・オブ・ニューロバイオロジ
ー」(Ｉnt．Ｒev．Ｎeurobiol.)、１９８５、２７:６３
−１３９)。アデノシン・レベルを高める薬剤は、発作
疾患の処置で使用され得る。アデノシンキナーゼ阻害剤
は、発作またはてんかん患者または慢性の低または不充
分なアデノシン・レベルを有し得るか、またはアデノシ
ン増加が有益であり得る患者、例えば自閉症、脳性麻
ひ、不眠症もしくは田の神経精神病的徴候を示す患者の
処置で使用され得る。他の興奮性神経筋肉組織、例えば
平滑筋および心筋は、これらのアデノシンキナーゼ阻害
剤を用いて処置され得る。特に、これらのアデノシンキ
ナーゼ阻害剤を用いることにより、平滑筋、例えば消化
管または血管組織、例えば動脈における収縮を減らし
て、組織への血液供給を制限し得る血管けいれんを防ぐ
ことができる。すなわち、これらのアデノシンキナーゼ
阻害剤は、バーガー病、レイノー病、閉塞性血栓性血管
炎、アンギナ、不安定なアンギナ、無症状性虚血または
一過性虚血発作といった状態の処置に使用され得る。そ
れらの療法に適した他の状態には、心臓不整脈(上室性
頻拍症を含む)、過敏性腸症候群およびインポテンツが
ある。本発明並びに特にそれらの特性および用途に対す
る理解を促すため、一連の実験結果もまた包含される。
これらの実験は、式(Ｉ)で示される若干の化合物が、１
マイクロモル未満のＩＣ50を有する精製心臓アデノシン
キナーゼの強力な阻害剤であることを立証した。さら
に、我々は、これらの化合物が、Ａ1アデノシンレセプ
ターでの親和力が低く、顕著なアデノシンデアミナーゼ
(ＡＤＡ)阻害を伴わないアデノシンキナーゼの特異的阻
害剤であることを示した(実施例Ａ)。我々は、若干のこ
れらの化合物が、同じく無傷の細胞におけるアデノシン
キナーゼの阻害剤であることを立証した(実施例Ｂ)。こ
れらの化合物には、５'位または他の位置が修飾された
ピロロ[２,３−d]ピリミジン・ヌクレオシドがあり、そ
の修飾は、燐酸化酵素の基質として働く可能性が少な
く、また５−ヨードツベルシジン(ＧＰ−１−２０２)と
は対照的に、これらの化合物では、細胞または動物に対
して毒性を誘発し得る、ヌクレオチドまたはＤＮＡへ組
み込まれた５'位での燐酸化が行なわれ得ない形で行な
われる。我々は、これらの化合物の全身投与または場合
によっては経口投与後に心臓アデノシンキナーゼの阻害
がインビボで達成されることを立証した。
【００５１】我々は、実施例Ｃで示されている通り、こ
れらの化合物が、実験的摘出心臓モデルにおいて虚血お
よび／または再潅流による損傷を低減化させ得ることを
立証した。さらに詳細な試験は、非虚血性流の増加を反
映する基底冠動脈流(冠スチールに関する潜在性の指標)
または心拍数に対する血管拡張作用を伴わずに、機能的
利益が達成され得ることを立証している。アデノシンキ
ナーゼ阻害剤により誘発される基底冠動脈流の増加に関
するニューバイ等(「バイオケミカル・ジャーナル」(Bioc
hem．J.)、１９８３、２１４:３１７−３２３)およびシ
ュレイダー(「レギュレイトリー・ファンクションズ・オ
ブ・アデノシン」(Regulatory Functions of Adenosin
e)、ベルン等編、１３３−１５６頁、１９８３)による
先の記載からすると、この結果は意外であった。また、
選択された化合物、例えばＧＰ−１−２３８を評価する
ことにより、アデノシンキナーゼ阻害剤の投与と関連し
た毒性血流力学的作用または低体温の潜在性を測定し
た。意識のある動物では、心臓アデノシンキナーゼの阻
害に必要とされる用量を大きく越えた用量の阻害剤によ
る血圧、心拍数または温度に対する作用は全く観察され
なかった(実施例Ｄ)。さらに別の実験は、アデノシンキ
ナーゼ阻害剤ＧＰ−１−５１５がイヌにおける安定した
アンギナの実験モデルにおいて有益であることを立証し
た。この試験では、化合物の静脈内注入により、ペーシ
ング誘発性虚血症状の反復的発現と関連した機能の減退
が弱められた(実施例Ｅ)。アデノシンキナーゼ阻害剤の
潜在的抗血栓活性は、ＧＰ−１−５１５が冠動脈血栓の
フォルツ・モデルで調べられた８匹のイヌのうちの３匹
において循環流低下(ＣＦＲ)を全廃させる能力により立
証されている(実施例Ｆ)。これらの結果は、血栓疾患、
例えばアンギナおよび心筋梗塞におけるこれらの化合物
の潜在性用途を立証している。他の実験モデルでは、選
択されたアデノシンキナーゼ阻害剤(ＧＰ−１−２７２
およびＧＰ−１−４５６)の、細胞レベルで伝達される
炎症応答である、内皮細胞への好中球付着を阻害する能
力が評価された(実施例Ｇ)。ある種のアデノシンキナー
ゼ阻害剤は、炎症の動物モデルにおいて抗炎症活性を呈
することが見出された。ロバート・グリーンワルドおよ
びハーバート・ダイアモンド、ハンドブック・オブ・ア
ニマル・モデルス・フォー・ザ・リュマチック・デイジ
ージズ（Hand book of Animal Models for the Rheumat
ic Diseases）（ＣＲＣプレス、１９８８）参照。アデ
ノシンキナーゼ阻害剤(ＧＰ−１−５１５、ＧＰ−１−
５４７)が摘出回腸における収縮を弱める能力(実施例
Ｈ)は、胃腸疾患、特に過敏性腸症候群におけるこれら
の化合物の用途を立証している。中枢神経系(ＣＮＳ)に
おいて、実験動物モデルで化学的および電気ショック誘
発性発作の弱化における選択されたアデノシンキナーゼ
阻害剤(例、ＧＰ−１−４５６、ＧＰ−１−５６０)の強
力な作用は、これらの化合物が、てんかん(実施例Ｉ)、
およびアデノシン・レベルの局所増加により処置され得
る他のＣＮＳ疾患における抗けいれん薬として有用であ
ることを立証している。
【００５２】製剤化 本発明化合物は、０.１〜２００ナノモル／分／kg、好
ましくは１〜２０ナノモル／分／kgの割合で患部組織に
投与される。下記で検討されている通り、これらの化合
物を静脈内投与すると、それらの割合は容易に維持され
る。他の方法(例、経口投与)を使用するとき、有効成分
の放出割合を制御する持効性製剤の使用が好まれ得る。
これらの化合物は、約０.０１mg／kg／日〜約１００mg
／kg／日、好ましくは約０.１mg／kg／日〜約１０mg／k
g／日の用量で投与される。この発明の目的の場合、本
発明化合物は、慣用的な非毒性の医薬的に許容し得る担
体、アジュバントおよび賦形剤を含む製剤中、経口、非
経口、吸入スプレー、局所または直腸経路を含む様々な
手段により投与され得る。ここで使用されている非経口
という語は、様々な注入技術による皮下、静脈内、筋肉
内および動脈内注射を包含する。ここで使用されている
動脈内および静脈内注射は、カテーテルを通した投与を
含む。ある種の適応症に関して好ましいのは、処置され
ている組織または器官への急速な接近を可能にする投与
方法、例えば心筋梗塞の処置における静脈内注射であ
る。体外器官を処置している場合、潅流が好ましい。有
効成分を含む医薬組成物は、意図された投与方法に適し
ておればいかなる形態でもよい。経口用に使用される場
合、例えば錠剤、トローチ、飴、水性もしくは油性懸濁
液、分散性散剤もしくはか粒、エマルジョン、硬もしく
は軟カプセル、シロップまたはエリキシルが製造され得
る。経口用途を意図した組成物は、医薬組成物の製造に
関する業界で知られている任意の方法に従い製造され
得、それらの組成物は、味の良い製剤を提供するため、
甘味剤、調味剤、着色剤および保存剤から成る群から選
ばれるものを含む１種またはそれ以上の薬剤を含有し得
る。錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦
形剤と混合した形で有効成分を含む錠剤は許容され得
る。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム
または燐酸ナトリウム、造粒および崩壊剤、例えばとう
もろこし澱粉またはアルギン酸、結合剤、例えば澱粉、
ゼラチンまたはアラビアゴム、並びに滑沢剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクで
あり得る。錠剤は、非コーティング状であるか、または
消化器官における崩壊および吸着を遅らせることによ
り、長期間にわたって作用を持続させるマイクロカプセ
ル化を含む公知技術によりコーティングされ得る。例え
ば、遅延性材料、例えばグリセリンモノステアレートま
たはグリセリンジステアレートは、単独または蝋と共に
使用され得る。経口用製剤はまた、有効成分が不活性固
体希釈剤、例えば燐酸カルシウムまたはカオリンと混合
されているゼラチン硬カプセル、または有効成分が水も
しくは油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまた
はオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセルとし
ての形態を呈し得る。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁
液の製造に適した賦形剤と混合した形で有効物質を含
む。前記賦形剤には、懸濁剤、例えばカルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビア
ゴム、並びに分散または湿潤剤、例えば天然ホスファチ
ド(例、レシチン)、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合
生成物(例、ポリオキシエチレンステアレート)、長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物(例、
ヘプタデアエチレンオキシセタノール)、脂肪酸および
ヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチ
レンオキシドの縮合生成物(例、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート)がある。水性懸濁液はまた、
１種またはそれ以上の保存剤、例えばn−プロピルp−ヒ
ドロキシ安息香酸エチル、１種またはそれ以上の着色
剤、１種またはそれ以上の調味剤および１種またはそれ
以上の甘味剤、例えばしょ糖またはサッカリンを含み得
る。
【００５３】油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、
オリーブ油、ごま油もしくはココヤシ油、または鉱油、
例えば液体パラフィンに有効成分を懸濁することにより
製剤化され得る。経口懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、
硬化パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。甘
味剤、例えば上記甘味剤および調味剤を添加することに
より、味の良い経口製剤が提供され得る。これらの組成
物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により
保存され得る。水の添加による水性懸濁液の製造に適し
た本発明の分散性散剤およびか粒剤は、分散または湿潤
剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の保存剤と混合し
た形で有効成分を供給する。適当な分散または湿潤剤お
よび懸濁剤は上記開示により例示されている。追加的賦
形剤、例えば甘味剤、調味剤および着色剤もまた存在し
得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョン
形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油ま
たは落花生油、鉱油、例えば液体パラフィン、またはこ
れらの混合物であり得る。適当な乳化剤には、天然ゴ
ム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、天然
ホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸およびヘキ
シトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エス
テル、例えばソルビタンモノオレエート、およびこれら
の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがあ
る。エマルジョンはまた、甘味剤および調味剤を含み得
る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリ
セリン、ソルビトールまたはしょ糖により製剤化され得
る。それらの製剤はまた、保護剤、保存剤、調味剤また
は着色剤を含み得る。本発明の医薬組成物は、滅菌注射
可能製剤、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液の
形態であり得る。この懸濁液は、上述の適当な分散また
は湿潤剤および懸濁剤を用いた公知技術に従い製剤化さ
れ得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に
許容し得る希釈剤または溶媒中での滅菌注射可能溶液ま
たは懸濁液、例えば１,３−ブタンジオールの溶液であ
り得、または凍結乾燥粉末として製造され得る。使用可
能な許容し得る賦形剤および溶媒には、水、リンゲル溶
液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅
菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として慣用的に使用さ
れ得る。この目的の場合、合成モノまたはジグリセリド
を含め、あらゆる低刺激性固定油が使用され得る。さら
に、脂肪酸、例えばオレイン酸も同じく注射可能製剤に
使用され得る。担体物質と組み合わされて単一用量形態
を生成し得る有効成分の量は、処置される対象および特
定の投与方法により異なる。例えば、ヒトへの経口投与
を意図した持効性製剤は、組成物全体の約５〜約９５％
の範囲で変化し得る適当かつ好都合な量の担体物質と混
ぜ合わせた有効成分を２０〜２００モルの割合で含み得
る。容易に測定され得る投与量を供する医薬組成物を製
造するのが好ましい。例えば、静脈内注入を意図した水
溶液は、約３０ml／時の速度で適当な容量の注入を行い
得るためには、溶液１ミリリットル当たり約２０〜約５
０モルの有効成分を含むべきである。上述した通り、経
口投与に適した本発明製剤は、個別単位、例えば各々予
め定められた量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤
または錠剤、散剤またはか粒剤、水性または非水性液体
中溶液または懸濁液、または水中油液体エマルジョンま
たは油中水液体エマルジョンとしての剤型を呈し得る。
有効成分はまた、ボーラス、し剤またはペーストとして
投与され得る。
【００５４】錠剤は、所望により１種またはそれ以上の
副成分と共に、圧縮または鋳造により製造され得る。圧
縮錠剤は、結合剤(例、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈
剤、保存剤、崩壊剤(例、澱粉グリコレートナトリウ
ム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナ
トリウム)、表面活性または分散剤と所望により混合さ
れていてもよい自由流動形態、例えば粉末またはか粒の
有効成分を適当な機械で圧縮することにより製造され得
る。鋳造錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合
物の混合物を適当な機械で鋳造することにより製造され
得る。錠剤は、所望によりコーティングまたは割線が付
され得、所望の放出プロフィールを提供するため様々な
比率で例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースをそ
こに用いて有効成分の放出を遅延または制御すべく製剤
化され得る。錠剤は、胃以外の消化管部分で放出させる
ため、所望により腸溶コーティングが施され得る。式
(Ｉ)の化合物は酸加水分解を被りやすいため、前記化合
物の場合特に有利である。口内での局所投与に適した製
剤には、調味された基剤、通常しょ糖およびアラビアゴ
ムまたはトラガカントゴム中に有効成分を含むトローチ
剤(飴)、不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン
またはしょ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香
錠、並びに適当な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄
剤がある。直腸投与用製剤は、例えばココアバターまた
はサリチラートを含む適当な基剤による坐剤として製剤
化され得る。経ちつ投与に適した製剤は、ddＰＮ成分に
加えて当業界で適当であることが知られている担体を含
むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
泡沫またはスプレー製剤として製剤化され得る。非経口
投与に適した製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤およ
び意図された受容者の血液により製剤を等張状態にする
溶質を含み得る水性または非水性等張性滅菌注射可能溶
液、並びに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非
水性滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または多用量
密封容器、例えばアンプルおよびガラス瓶に製剤化され
得、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の追加
のみを必要とする凍結乾燥(フリーズドライ)状態で区分
けされ得る。即席の注射溶液および懸濁液は、前記種類
の滅菌粉末、か粒および錠剤から調製され得る。好まし
い単位用量製剤は、アデノシンキナーゼ阻害剤化合物の
一日用量もしくは単位、一日部分用量またはその適当な
フラクションを含むものである。しかしながら、特定患
者に対する具体的用量レベルは、当業界の熟練者に充分
理解されている通り、使用される特定化合物の活性、処
置されている個体の年令、体重、全般的健康状態、性別
および食餌療法、投与の時間および経路、排出速度、先
に投与された他の薬剤並びに治療が行なわれている特定
疾患の重症度を含む様々な因子により異なるものと理解
される。
【００５５】本発明方法の使用例には下記の例がある。
これらの例は典型的なものであり、本発明方法はこれら
の例のみに限定されるわけではないものとする。本発明
方法は、冠動脈閉塞に対する血栓溶解後に使用され得
る。化合物は、溶媒として水または等張性塩化ナトリウ
ムを用いた滅菌注射可能製剤として与えられる。溶液
は、静脈内または直接経路により左心臓カテーテル挿入
の時点で冠動脈または頚動脈中へ投与され得る。投与割
合は、例えば３０ml／時の注入容量により１〜２０ナノ
モル／分／kgの範囲で変化し得る。治療の持続時間は典
型的には約９６時間である。これらは他の用途例えば抗
炎症にも適用できる。アンギナおよび初期心筋梗塞は、
上記割合を用いて滅菌注射可能製剤を用いた静脈内投与
により処置され得る。本発明方法による経口投与に適し
たアデノシンキナーゼ阻害剤を含むカプセルは、次の要
領で製造され得る。(１)１００００カプセル製剤の場
合:１５００gのアデノシンキナーゼ阻害剤を他の成分
(上記成分)と混合し、成人に対し、１日当たり約４カプ
セル(６時間毎に１カプセル)〜１日当たり約８カプセル
(６時間毎に２カプセル)の用量による投与に適したカプ
セルへ充填する。この発明の化合物およびそれらの製法
に対する理解は、これらの化合物が製造される方法の幾
つかを説明した実施例によりさらに深められ得る。しか
しながら、これらの実施例は本発明を具体的に限定する
ものとして見なすべきではなく、現在公知または後で開
発された本発明の変形も本明細書で請求されている本発
明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【００５６】実施例１ ５'−アジド−５'−デオキシ−２',３'−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)イノシンの製造 この物質を２',３'−(１−メチルエチリデン)イノシン
のトシル化と、次にＤＭＳＯ中アジ化ナトリウムを用い
ることにより、下記文献記載のように製造した。ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｈampton,
Ａ.；Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.),１９６８,１１巻:１２２０.
【００５７】実施例２ ９−[５−アジド−５−デオキシ−２,３−Ｏ−(１−メ
チルエチリデン)−１−β−Ｄ−リボフラノシル]−６−
クロロプリンの製造 乾燥ＣＨ2Ｃl2 ５０ml中、実施例１のアジ化物(１２.０
１g,０.０３６mole)の溶液を１時間のあいだに、ＳＯＣ
l2(８.１ml,０.１１moles)とＣＨ2Ｃl2５０ml中ＤＭＦ
(４.０５ml,０.０５mole)の温溶液に加えた。反応混合
液にアルゴンガスの気流を連続して通しながら生じた溶
液を還流し、塩酸を除去した。この反応物をを冷却し、
迅速に撹拌した冷ＫＨＣＯ3水溶液に加えた。１５分間
撹拌後、層に分離し、有機層を冷Ｋ2ＣＯ3溶液、水で２
度洗浄し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、真空下で濃縮した。残
渣をＣＨ2Ｃl2で再溶解し、ＳiＯ2ゲルの充填層を通し
て濾過した。真空下で濾液を蒸発し、淡黄色の油として
標題化合物１１.３g(収率８９％)を得た。
【００５８】実施例３ Ｎ6−置換−５'−アジド−５'−デオキシ−２',３'−Ｏ
−(１−メチルエチリデン)アデノシン誘導体の製造の一
般手順 ＥtＯＨ中、もしくはｎ−ＢuＯＨ中、実施例２の塩化物
(１mmole／５ml)の溶液にアミン(１.３eq)とＥt3Ｎ(１.
８eq)を加えた。この溶液を加熱し、ＴＬＣにより完全
に反応したと判断されるまで、アルゴン下で１２−２４
時間還流した。反応混合液を真空下で蒸発させ、ＣＨ2
Ｃl2に溶解し、Ｋ2ＣＯ3の水溶液と水で洗浄した。その
ＣＨ2Ｃl2溶液を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮し、次の段階
で直接使用、もしくは、ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ混液を使用
しＳiＯ2ゲル上でクロマトグラフィーで分離した。
【００５９】実施例４−１４ Ｎ6−置換−５'−アジド−５'−デオキシアデノシン誘
導体の製造の一般手順 Ｎ6−置換−イソプロピリイデンアジド(実施例３)１gを
ＨＣＯ2Ｈ１０−２０ml中に溶解し、同量の水で希釈し
た。この反応をＴＬＣにより追跡した。出発原料の消失
後(１２−４８時間)、反応混合液を真空下で蒸発させ
た。水とともに３度、ＥtＯＨとともに２度、蒸発させ
た。残渣を水、アルコール又は混液から結晶化した。表
１の実施例４−１４の化合物をこの手順で製造した。
【表１】 表１ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｆ 融点(℃) ２６６ ４ φＮＨ １２１−１２６° −−− ５ ＣＨ3ＮＨ １８０°(d) ３１７ ６ ４−ＣlφＮＨ ２０９−２１０° ２９９ ７ φＣＨ2ＣＨ2ＮＨ １４４−１４６° ３３７ ８ Ｎ−インドリニル １５７−１５９° ３４６ ９ ４−(ＨＯＣＨ2ＣＨ2)φＮＨ １４７−１５１° −−− １０ −ＮＨ(ＣＨ2)12ＮＨ− 泡状物 (二量体) ３８５ １１ Ｎ−インドリル＊１ １８６−１８８° ３９１ １２ Ｎ-(５-ブロモインドリニル) １９４−１９６° ４２１ １３ Ｎ-(５-ブロモインドリニル) １８４−１８５° ５５７ １４ １,４−ピペラジニル １９４−２０４° ＊１：ＤＭＦ中インドールと水酸化ナトリウムから製造
した。
【００６０】実施例１５−２０ Ｎ6−置換−５'−アミノ−５'−デオキシアデノシン誘
導体と塩酸塩の製造の一般手順 １０％Ｐd−Ｃ(アジ化物の２５−５０％の重量)を含有
のＥtＯＨもしくはＭeＯＨ中アジ化物の溶液をパールの
装置上で２５psiにて４〜８時間水素化した。混合液を
濾過し、触媒をよく溶媒ですすぎ、濾液を蒸発した。残
渣を再結晶化し、遊離基剤を得たもしくは、塩に転換し
た。塩酸塩をスラリー化、もしくは少量のＥtＯＨ中で
遊離基剤を溶解し、pＨ４−６に調製するために乾燥エ
タノール性塩酸を加えて、混合液を加温し、塩を結晶化
するのに深冷した。(ある場合、塩を沈澱させるために
エチルエーテルを加えた。)表２の実施例１５−２０の
化合物をこの手順で製造した。
【表２】 表２ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｆ 融点℃(塩) ２７２ １５ ＣＨ3ＮＨ １７０−１７２°(HCO2H) ２８６ １６ φＮＨ １６９−１７３°(HCl ) ３２８ １７ φＣＨ2ＣＨ2ＮＨ １３０°(d) ( 〃 ) ３４５ １８ Ｎ−インドリニル ２０２−２０３°( 〃 ) ３７３ １９ −ＨＮ(ＣＨ2)12ＮＨ− １５１−１５３°( 〃 ) (二量体) ５６５ ２０ １,４−ピペラジニル １４０−１４５°( 〃 )
【００６１】実施例２１ ５'−デオキシ−２',３'−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
イノシンの製造 トリエチルアミン２.０g含有のメタノール８０ml中、
５'−デオキシ−５'−ヨード−２',３'−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)イノシン(５.４５g,０.０１３mol)と１０
％Ｐd−Ｃ７３７mgを５０psi水素下で２時間水素化し
た。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、結晶化した。
生成物を濾過により捕集し、真空下で乾燥し、標題化合
物２.４５g(収率８２％)を得た。
【００６２】実施例２２ ６−クロロ−９−[５−デオキシ−２,３−Ｏ−(１−メ
チルエチリデン)−１−β−Ｄ−リボフラノシル]プリン
の製造 保護した５'−デオキシイノシン(１.４g,４.８mmol)テ
トラエチルアンモニウムクロリド(１.９g、１１.５mmo
l)、ジエチルアニリン(１.２ml、７.２mmol)とＣＨ3Ｃ
Ｎ中２４mlにオキシ塩化りん(３.３５ml,３６mmole)の
溶液を１０分間還流し、蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃl2
で溶解し、水、ＫＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、乾燥(Ｎ
a2ＳＯ4)した。溶液を濃縮し、ＳiＯ2ゲルの充填層で濾
過した。濾液を蒸発し、黄色の油状標題化合物８６０mg
(収率６５％)を得た。
【００６３】実施例２３ Ｎ6−置換−５'−デオキシアデノシン誘導体の製造手順 上記化合物を実施例３と実施例４−１４に記述した手順
で製造した。表３に示した化合物もこの手順によって製
造された。
【表３】 表３ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｆ 融点(℃) ５９５ ２３ １,４−ピペラジニル ２２０−２２５℃
【００６４】実施例２４ ８−ブロモ−２',３'−Ｏ−(１−メチルイデン)−５'−
Ｏ−(４−メチルベンゼンスルホニル)アデノシンの製造 上記化合物を以下の文献に記載のように製造できる。テ
トラヘドロン（ＩＫshara,Ｍ.;Ｋaneko,Ｍ.;Ｓagi,Ｍ.;
Ｔetrahedron）,１９７０,２６:５７５７.
【００６５】実施例２５ Ｎ6−ホルミル−８−ブロモ−２',３'−Ｏ−(メチルエ
チリデン)−５'−Ｏ−(４−メチルベンゼンスルホニル)
アデノシンの製造 実施例２４のトシル化物(４.０g,７.３mmol)を無水酢酸
−ギ酸(無水酢酸２５mlと１２.５mlを４５℃で１５分間
撹拌して調製した。)に０℃で加えた。生じた溶液を２
２℃に加温しておいて、４８時間撹拌した。反応混合液
を蒸発させ、トルエンで２度追い出し、残渣をＣＨＣl3
中に溶解しシリカゲルの充填層で濾過した。濾液の蒸発
とエタノールからの残渣の結晶化で標題化合物４.０g
(収率９６％)を得た。
【００６６】実施例２６ ５'−デオキシ−５',８−ジアシド−２',３'−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)アデノシンの製造 ジメチルスルホキシド(３５ml)中で７５℃に加熱し撹拌
したＮaＮ3のスラリー(２.２３g,３４.３mmol)に実施例
２５のホルミルトシレート(４.００g,６.９mmoles)を加
えた。反応温度は１時間７５℃に保った後、２５℃に冷
却した。水９０mlを撹拌しつつ、その中へ混合物を注
ぎ、１０分間スラリー化し、固体を濾過により捕集し、
３度水洗し冷却したエタノールで洗い乾燥した。粗生成
物をＣＨＣl3中に溶解し、シリカゲルで濾過し、濾液を
蒸発させ、Ｎ6−ホルミルの誘導体１.２gを得た。融点
１０７−１１０℃ Ｎ6−ホルミル誘導体をメタノール中でスラリー化し、
メタノール性飽和アンモア８０mlを加えて均一になるま
で加温して、脱ホルミル化した。１５分後、溶液を蒸発
させ、残渣をエタノールから再結晶化し、乾燥し標題化
合物を得た。０.９００g(収率６０％);融点１６６−１
６８℃。
【００６７】実施例２７ ５'−デオキシ−５',８−ジアジドアデノシンの製造 実施例６のイソプロピリデンジアジド(１.００g,３.１
５mmol)を実施例４に記述のように脱保護し、水から再
結晶化した。;７６０mg(収率８５％);融点１２８−１３
０°
【００６８】実施例２８ ５'−デオキシ−５'−８−ジアミノアデノシンギ酸塩の
製造 実施例２７のジアジド(０.６６０g,２.０mmol)を実施例
１５に記載のように水素化し、無水エタノールから再結
晶化し、乾燥後、４００mgを得た(収率６１％）。この
試料はギ酸塩（ＨＣＯ2／ＥtＯＨ／Ｅt2Ｏ)への転換に
より、更に精製された。融点９８℃(d)
【００６９】実施例２９ ５'−デオキシ−５'−ホルミルアミノアデノシンの製造 ５℃に冷却した無水酢酸とギ酸混液(無水酢酸１０ml、
ギ酸５ml)に５'−アミノ−５'−デオキシ２',３'−Ｏ−
(１−メチルエチリデン)アデノシン(６７０mg,２０mmo
l)を加えた。溶液を２４時間、撹拌し、蒸発させて、ト
ルエンとともに２度、次にＥtＯＨで蒸発させた。残留
泡状物をＣＨ2Ｃl2を含有するメタノール性アンモニア
中に溶解し、一晩撹拌した。ＴＬＣ(ＳiＯ2ゲル,９:１
ＣＨＣl3−ＭeＯＨ)は出発化合物がより極性の化合物
に変換したことを示した。溶液を蒸発し、３％ＭeＯＨ
を含むＣＨＣl3中に残渣を溶解し、ＳiＯ2ゲルの充填層
で濾過した。濾液の蒸発は白い泡５２０mgを与えた。試
料５００mgを実施例４に記述のようにＨＣＯ2Ｈで脱保
護し、ＥtＯＨ−Ｈ2Ｏから再結晶化し、標題化合物を得
た。収量０.３５g(収率５５％)融点２１２−２１３℃
【００７０】実施例３０ ６−(Ｎ−インドリニル)−９−[２,３−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)−１−β−Ｄ−リボフラノシル]プリンの
製造 ６−クロロプリンリボシドのイソプロピリデンの混合物
(１１.５g,０.０３５mol),インドリン(５.１３ml,０.０
４６mole),トリエチルアミン(８.８２ml,０.０６３mol
e)をn−ブタノール(６０ml)中で撹拌し、加熱し、２４
時間還流した。反応は冷却し、固体を濾過により捕集
し、ＥtＯＨですすぎ、乾燥し、標題化合物を得た。収
量１０.７g(収率７５％):融点１１９−１２５℃
【００７１】実施例３１ ６−(Ｎ−インドリニル)−９−[２,３−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)−５−Ｏ−(４−メチルベンゼンスルホニ
ル)−１−β−Ｄ−リボフラノシル)]プリンの製造 乾燥ピリジン４０ml中、実施例３０(６.０g,０.０１５m
ol)アルコールの冷却した溶液(０℃)に、撹拌しなが
ら、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド(６.９６g,０.３
６mol)を加えた。溶液を封管し、７２時間、０−１０℃
で保存し、冷却水３０ml中へ撹拌しながら注いだ。固体
を濾過により捕集し、３度水ですすいだ。真空下２５℃
で乾燥後、標題化合物を得た。６.８５g(収率８３％);
融点１９５℃(d)
【００７２】実施例３２ ６−(Ｎ−インドリニル)−９−[５−Ｏ−(４−メチルベ
ンゼンスルホニル)−１−β−Ｄ−リボフラノシル)]プ
リンの製造 塩酸(２３ml)とエタノール(２５５ml)中実施例３１の保
護トシル化物のスラリー(５.８０g,１０.０mmole)を均
一になるまで加熱した後、１５分間還流した。溶液を氷
浴で冷却し、ＫＨＣＯ3で中和した。固体を濾過で捕集
し、水、ＥtＯＨ、ＭeＯＨで洗浄した。乾燥後、標題化
合物、３.３８g(収率６５％)を得た。融点１１２℃(d)
【００７３】実施例３３ ６−(Ｎ−インドリニル)−９−(５−メチルアミノ−５
−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)プリン塩酸
塩の製造 ４０％メチルアミン水溶液４０mlに実施例３８のトシル
化物(２.０g,３.８mmol)と十分にメタノールを加えて透
明な溶液を得た。溶液を１週間撹拌した後、真空下で濃
縮した。残渣はメタノールとともに３度蒸発した後、メ
タノールから再結晶化した。遊離塩基、０.３１０g(収
率２１％)を得た。この試料の一部を塩酸塩、融点１７
０−１７２°に転換(エタノール性ＨＣl)した。
【００７４】実施例３５ ５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジンの製造 上記の化合物は以下の文献に記載のように製造した。ジ
ヤーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（Ｈinshaw,Ｂ.Ｇerster,Ｊ.;Ｒobins,Ｒ.;Ｔownsend,
Ｌ.;Ｊ.Ｈeterocyclic Ｃhem.）,１９６９,２１５
【００７５】実施例３６ ４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジンの製造 上記の化合物を以下の文献に記載のように製造した。ジ
ヤーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｐudl
o,Ｊ.;Ｎassiri,Ｍ.;Ｋern,Ｅ.;Ｗartiny,Ｌ.;Ｄrach,
Ｊ.;Ｔownsend,Ｌ.;Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）,１９９０,３３,
１９８４.
【００７６】実施例３７ ４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジンの製造 上記の化合物を以下の文献に記載のように製造した。ジ
ヤーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｐudl
o,Ｊ.;Ｎassir,Ｍ.;Ｋern,Ｅ.;Ｗotring,Ｌ.;Ｄrach,
Ｊ.;Ｔownsend,Ｌ.;Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）,１９９０,３３,
１９８４.
【００７７】実施例３８ ４−クロロ−２−メチルチオ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]
ピリミジンの製造 上記の化合物を以下の文献のとおり製造した。ジヤーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｎoel,
Ｃ.,Ｒobins,Ｒ.;Ｊ.Ｈeterocyclic Ｃhem.）,１９６
４,１,３４.
【００７８】実施例３９ ２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジンの製造 上記の化合物を以下の文献のとおり製造した。ジヤーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｐudlo,Ｊ.;
Ｎassiri,Ｍ.;Ｋern,Ｅ.;Ｗorting,Ｌ.;Ｄrach,Ｊ.;Ｔo
wnsend,Ｌ.;Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）,１９９０,３３,１９８
４.
【００７９】実施例４０ ２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジンの製造 上記の化合物を以下の文献のとおり調製した。ユスツス
・リーヒッヒス・アンナーレン・デル・ヘミー（Ｓeel
a,Ｆ.;Ｓtiker,Ｈ.;Ｄriller,Ｈ.;Ｂinding,Ｎ;Ｌiebig
s Ａnn.Ｃhem.）,１９８７,１５.
【００８０】実施例４１ ４−クロロ−５−メチルチオ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]
ピリミジンの調製 実施例３５の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ
[２,３−d]ピリミジン(２.５３g,１０mmol)の溶液を無
水ＴＨＦ３０ml中、−７８℃、アルゴン下で冷却し、n
−ブチルリチウムの溶液(２.５m溶液２ml,２５mmole)を
反応温度が−７２℃以下を維持する速度で加えた。加え
た後、反応混合液を４５分間−７８℃で撹拌した。メチ
ルジスルフイド溶液(０.９５ml,１０mmol)をテトラヒド
ロフラン１０ml中に温度を−７２℃以下に保ちながら３
０分間以上かけて加えた。反応混合液を−７８℃で２.
５時間撹拌後、室温に加温するに任せた。塩化アンモニ
ウムの飽和溶液４０mlを撹拌しつつ、反応液に加えた。
有機層を分離し、酢酸エチル４０mlで２度抽出して、化
合した有機抽出物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、ＥtＯＨから結晶化した淡黄色の固体を得た。収量
１.６５g;(収率７０％)融点１６６−１６７℃
【００８１】実施例４２ ４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジンの製造 ヘキサン(６.１ml,１４.０mmol)中でn−ブチルリチウム
の２.３１Ｍ溶液を滴状として、ＴＨＦ６０ml中、４−
クロロ−５−ブロモピロロピリミジン(実施例３５)(１.
４８１g,６.３７mmol)に−７８℃で加えて、生じた明黄
色の懸濁物をこの温度で１時間撹拌した。Ｐ−トリルス
ルホニルシアニド(２.０８g,１１.５mmol)の−７８℃に
冷却した溶液を３５mlＴＨＦ中に滴状として加えた。生
じた混合液をこの温度で１時間撹拌した。ＮＨ4Ｃl水溶
液を加え、生じた溶液をジクロロメタン１００mlで希釈
した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4
で乾燥し蒸発し、1ＨＮＭＲにより、標題のニトリルと
４−クロロピロロ−ピリミジンの１:１の混合物と思わ
れる黄褐色の固体１.３gを得た。この物質をエタノール
２５mlから再結晶化し、黄褐色の固形の標題ニトリル４
３５mg(収率３８％)を得た。融点３００℃ 又、この化合物は以下の文献に記載のように製造しても
よい。ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ（Ｔ
ollman et al.,Ｊ.Ａmer.Ｃhem.Ｓoc.）,１９６９,９
１:２１０２
【００８２】実施例４３ ４−クロロ−５−エトキシカルボニル−７Ｈ−ピロロ
[２,３−d]ピリミジンの製造 無水ＴＨＦ５ml中、５−ブロモ−４−クロロピロロ[２,
３−d]ピリミジン(実施例３５)(２３２mg;１mmol)の溶
液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、２.３１Ｍn−ブチ
ルリチウム溶液１.３mlを反応混合液の温度が−７２℃
以下に保つような速度で加えた。−７８℃で４５分間、
反応液を撹拌後、ＴＨＦ２ml中エチルクロロホルメート
溶液０.１５mlを−７２℃以下に反応温度を維持しなが
ら、ゆっくり加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌
後、室温に加温するに任せた。塩化アンモニウム飽和溶
液２０mlを反応液に加えた。有機層を分離し、水層を酢
酸エチル２５mlで２度抽出した。有機抽出物を合わせて
乾燥し、蒸発し、白色の固体２１０mg(収率９２％)を得
た。融点１４０−１４１℃
【００８３】実施例４４ ５−Ｏ−[(１,１−ジメチルエチル)ジメルシリル]−２,
３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−Ｄ−リボフラノース
の製造 上記化合物を以下の文献に記載のように製造した。ヘル
ベチカ・シミカ・アクタ（Ｈ.Ｒosemeyer,Ｈ.;Ｓeela,
Ｈelv.Ｃhim.Ａcta.），１９８８,７１,１５７３.
【００８４】実施例４５ ５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの製造 上記の化合物を以下の文献に記載のように調製した。カ
ーボハイドレート・リサーチ（Ｓnyder Ｊ.;Ｓerianni,
Ａ.;Ｃarbohydrate Ｒesearch）,１９８７,１６３,１
６９.
【００８５】実施例４６ ５−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの製造 上記の化合物を以下の文献に記載のように製造した。カ
ーボハイドレート・リサーチ（Ｓhyder,Ｊ.;Ｓerianni,
Ａ.;Ｃarbohydrate Ｒesearch）,１９８７,１６３,１
６９.
【００８６】実施例４７ １−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−５−Ｏ−(４−メチルベンゼンスルホニル)−Ｄ−リボ
フラノシドの製造 上記の化合物を以下の文献に記載のように製造した。カ
ーボハイドレート・リサーチ（Ｓnyder,Ｊ.;Ｓerianni,
Ａ.;Ｃarbohydrate Ｒesearch）,１９８７,１６３,１
６９.
【００８７】実施例４８ ５−デオキシ−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−
Ｄ−リボフラノースの製造 ＤＭＦ２５mlに５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース８g
(６０mmole)を溶解し、その溶液にジメトキシプロパン
１０mlとＰ−トルエンスルホン酸１５０mgを加えた。反
応液を一晩撹拌し、アンバーライト４００(塩基性樹脂)
で中和した。混合液を濾過し、濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl
2−ＭeＯＨ１５:１を使用し、ＳiＯ2ゲル上でクロマト
グラフィーで分離した。適当な留分を捕集し、蒸留し、
４.１gの粘性の液体(収率３９％)を得た。
【００８８】実施例４９ ５−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−Ｄ−リボフラノースの製造 乾燥ＤＭＦ２５ml中５−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノー
ス６.０g(３６mmole)溶液に２,２−ジメトキシプロパン
２５mlとＰ−トルエンスルホン酸２５０mgを加え、その
溶液を室温で２０時間撹拌した。揮発性の試料を減圧下
で蒸発させて、残渣をヘキサン、酢酸エチル３:１を使
用し、ＳiＯ2ゲル上でクロマトグラフィーで分離した。
適当な留分をためて蒸発させ油状の標題化合物５.０g
(収率６８％)を得た。
【００８９】実施例５０ ５−アジド−５−デオキシ−１−Ｏ−メチル−２,３−
Ｏ−(１−メチルエチリデン)−Ｄ−リボフラノシドの調
製 １−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−５−Ｏ−(４−メチルベンゼンスルホニル)−Ｄ−リボ
フラノシド８.０g(２２mmole)と乾燥ＤＭＦ４０mlとＮa
Ｎ3 ４g(６２mmol)を８０℃、無水状態で１２時間加熱
した。溶媒を高度真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃl2
を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーで分離し
た。すばやく移行した化合物を含む留分をため蒸発し、
シロップ状の化合物４.８g(収率９４％)を得た。
【００９０】実施例５１ ５−アジド−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースの製造 ０.１％Ｈ2ＳＯ4 ３００ml中５−アジド−５−デオキシ
−１−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデ
ン)−Ｄ−リボフラノシド４.６g(２０mmol)を静かに３
時間還流した。酸をアンバーライト４００(ＯＨ−torm)
でpＨ〜５に中和し、その樹脂は濾過し、２０mlエタノ
ールで２度洗浄した。濾液を蒸留させて、高度真空下で
乾燥し、シロップ状の標題化合物を得た。1Ｈと13Ｃ
ＮＭＲは混合物がαとβアノマーの混合物であると同定
した。
【００９１】実施例５２ ５−アジド−５−デオキシ−２,３−Ｏ−(１−メチルエ
チリデン)−β−Ｄ−リボフラノースの製造 乾燥ＤＭＦ１０mlに粗製の５−アジド−５−デオキシリ
ボース(実施例５)を溶解し、２,２−ジメトキシプロパ
ン１０mlとＰ−トルエンスルホン酸１００mgで処理し
た。溶液を２０時間室温で撹拌し、high真空下で蒸発さ
せた。残渣をヘキサン:酢酸エチル３:１を使用して、Ｓ
iＯ2ゲル上でクロマトグラフィーで分離した。適当な留
分をためて、蒸発させて、標題化合物２.４g(収率５６
％)を得た。
【００９２】実施例５３ １−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
Ｄ−ペンタトジアルド−１,４−フラノシドの製造し
た。 上記の化合物を以下の文献に記載のように製造した。ヌ
クレイック・アシッド・リサーチ（Ｍoorman,Ａ.;Ｂorc
hardt,Ｒ.;Ｎudeic Ａcid Ｃhemistry−ＰartＩＩＩ,
Ｅd.Ｔowsend.Ｌ.,Ｔipson,Ｒ.;Ｊohn Ｗiley and
Ｓons,Ｎ.Ｙ.;１９８６）,３８−４１頁.
【００９３】実施例５４ ５−ベンゾイル−Ｄ−アロフラノースの調製 実施例５３(１００mmole)から糖アルデヒドを無水ＴＨ
Ｆ中に溶解し、無水状態でメチル臭化マグネシム(１０
０mmol)の市販の溶液で処理した。室温で２時間撹拌
後、水１８０ml中、塩化アンモニウム飽和溶液を加え
た。有機層を分離し、水層を１００mlのエタノールで２
度抽出した。有機層を合わせて乾燥し、蒸発し、ＮＭＲ
がメチル−６−デオキシ−２,３−イソプロピルイデン
−Ｄ−アルフラノシドと一致した油性の化合物を得た。
粗製化合物をピリジン５０ml中に溶解し、無水安息香酸
(１２０mmde)で処理した。１８時間撹拌後、メタノール
２mlを加えて、反応液を高度真空下で蒸発させた。残渣
を酢酸エチル３００ml中に溶解し、連続的に水、飽和炭
酸水素塩溶液、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発
させて、カラムクロマトグラフィーで精製したガラス状
の化合物を得た。化合物はＩＲとＮＭＲで同定された。
中間の保護糖を水中,０.０１Ｎ無水硫酸溶液３００mlと
ともに８０℃で２時間加熱し、塩基性イオン交換樹脂で
中和した。水層を分離し、高度真空下で蒸発し、粘着性
の固まりの標題化合物を得た。化合物をＮＭＲで同定
し、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【００９４】実施例５５ ５−ベンゾイル−６−デオキシ−２,３−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)−Ｄ−アロフラノース ベンゾイル化された糖(実施例５４)を乾燥ＤＭＦ２０ml
と２,２−ジメトキシプロパン２０mlとＰ−トルエンス
ルホン酸２００mgの混合液に溶解し、室温で湿気を除い
て撹拌した。反応は最初の試料の消失で示されたところ
では、２時間以内に完了した。酸を塩基性イオン交換樹
脂で中和し、樹脂は濾過により除去し、洗浄した。洗浄
し濾過された化合物を高度真空下で蒸発し、残渣をクロ
マトグラフィーにより精製した。生じた純品はガラス状
の固体であった。そのＩＲとＮＭＲは標題化合物と一致
した。
【００９５】実施例５６ ５,６−ジデオキシ−５,６−ジデヒドロ−１−Ｏ−メチ
ル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)Ｄ−アロフル
ノシドの調製 無水エーテル３００mlとカリウム第３級ブトキシド
（９.３６g）の懸濁液にメチルトリフェニルホスホニウ
ムブロミド（２９.６g）を無水状態で５分間以上にわた
り撹拌しながら少量づつ加えた。部分的に固体が分離し
た明黄色の溶液を１時間半撹拌し、無水エーテル７５ml
中実施例５３のメチル−２,３−イソプロピルイデン−
Ｄ−ペントジアルド−１,４−フラノシド８gを５分間以
上要して加えた。反応液を一晩室温で撹拌した。反応液
中に生成した固体を濾過により除去しエーテルでくりか
えし洗浄した。洗浄し濾過した化合物を蒸発し、残渣を
クロマトグラフィーで精製し、油状の化合物６.５gを得
た。;ＴＬＣＲf＋０.５(シリカゲル,９７:３ヘキサン:
酢酸エチル)
【００９６】実施例５７ ５,６−ジデオキシ−５,６−ジデヒドロ−２,３−Ｏ−
(１−メチルエチリデン)−Ｄ−アロフラノースの製造 実施例５６の５,６−ジデオキシ−５,６−ジヒドロ−１
−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−
Ｄ−アロフラノース(２.０g)とＨ2ＳＯ4溶液(０.１％５
０ml)の混合液を出発原料が消失する時まで３時間９０
℃で加熱した。溶液のpＨを１ＮＮaＯＨで７.５に調製
し、蒸発し、乾燥した。残渣をＤＭＦ２０mlで２度蒸発
させ、生じた半固形の化合物をメタノール２５mlでスラ
リ化した。不溶性固体を濾過で除去し、メタノール２０
mlで２度洗浄した。溶液と濾液を合わせて蒸発させ、乾
燥し、生じた残渣を乾燥ＤＭＦ１０mlと２,２−ジメト
キシプロパン６mlとＰ−トルエンスルホン酸の混合液に
溶解した。室温で２時間撹拌後、酸をイオン交換樹脂
(強塩基型)で中和し、樹脂を濾過で除去した。濾液の蒸
発は、移動層としてヘキサン:ＥtＯＡc９７:３使用し、
シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した化合
物を与えた。:化合物のＲf ０.８(シリカゲル,ヘキサ
ン;ＥtＯＡc ９:１)
【００９７】実施例５８ ５,６−ジデオキシ−１−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)−Ｄ−アロフラノシドの調製 メタノール５５ml中、実施例５６のビニル化糖(６.２g)
の溶液をアルゴンでパージし、８０psi１００時間、触
媒として炭素上１０％白金を使用し水素化した。触媒を
濾過して除きメタノールで洗浄した。洗浄し濾過した化
合物を蒸発し、無色の油を得た。それ直接、次の段階に
使用した。収量:定量.ＴＬＣ Ｒf＝０.４８(シリカゲ
ル,９７:３ヘキサン:酢酸エチル)
【００９８】実施例５９ ５,６−ジデオキシ−２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデ
ン)−Ｄ−アロフラノースの調製 実施例５８の５,６−ジデオキシ−１−メチル−２,３−
Ｏ−(１−メチルエチリデン)−Ｄ−アロフラノシド５.
８gと濃硫酸０.１６ml含有の水１６０mlの混合液を９０
℃で３時間、加熱した。反応液のpＨを１ＮＮaＯＨで
７.５に調整し、蒸発し、高度真空下で乾燥した。残渣
をＤＭＦ５０mlとともに２度蒸発し、濾過した。濾液を
蒸発し、乾燥ＤＭＦ１０mlと２,２−ジメトキシプロパ
ン１０mlとＰ−トルエンスルホン酸２００mgの混合液に
溶解し、２時間撹拌した。酸を塩基性イオン交換樹脂で
中和し、樹脂を濾過で除去した。濾液を蒸発し、残渣を
クロマトグラフィーで分離し、標題化合物を得た。収
量:４.３g、;ＴＬＣ,Ｒf＝０.６(シリカゲル,２:１ヘキ
サン:酢酸エチル)
【００９９】実施例６０ ５−デオキシ−１−Ｏ−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチ
ルエチリデン)−Ｄ−アロフラノシドの調製 ＴＨＦ２０ml中、実施例５６のビニル化塩４.１gの溶液
に、ボラン:ＴＨＦ溶液(ＴＨＦ中１Ｍ溶液の１０.６５m
lを１０分間を越えて加えた。室温で２時間撹拌後、反
応容器を冷浴に浸し、ＮaＯＨ水溶液(３Ｍ溶液の８ml)
を撹拌しながら加えた。１５分後、過酸化水素(３０％
水溶液４ml)を滴加し、１５分間撹拌し続けた。５５℃
に保ち冷却した水浴にフラスコを３０分間浸した。内容
物を塩化メチレン１５０mlで３度抽出し、有機層を無水
ＭgＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣を溶媒とし
てヘキサン、酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でク
ロマトグラフィーで分離した。後動が遅い主成分（９０
％、Ｒｆ＝０.３）をプロトンＮＭＲで標題化合物と同
定した。収量３.７g、Ｒｆ＝０.３（シリカゲル、ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）。
【０１００】実施例６１ ６−Ｏ−(t−ブチルジメチルシリル)−２,３−Ｏ−(１
−メチルエチリデン)−Ｄ−アロフラノースの調製 この化合物を６−水酸化糖に相当のt−ブチルジメチル
シリル化によって、t−ブチルジメチルシリル塩化物と
ＤＭＦ中イミダゾールを使用し調製した。
【０１０１】実施例６２ ５−デオキシ−１−メチル−２,３−Ｏ−(１−メチルエ
チリデン)−６−Ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−アロフ
ラノシドの製造 無水ピリジン２５ml中実施例６０の水酸化糖３.６９gの
氷冷溶液にＰ−トルエンスルホニル塩化物３.７gを少量
に加えた。反応液を撹拌し、２時間以上室温で加温し
た。その時、反応は完了した(ＴＬＣ)。未反応Ｐ−トル
エンスルホニルクロライドをメタノール１mlを加えて失
活し、揮発性成分をhigh真空下、蒸発させ、残渣をＤＭ
Ｆ２０mlで２度蒸発させ、酢酸エチル３５０mlで溶解し
た。水と炭酸水素塩溶液で連続的に溶液を洗浄し、有機
層を無水ＭgＳＯ4上で乾燥した。溶媒の蒸発で得た残渣
をシリカゲルカラム使用クロマトグラフィーで精製し
た。収量４.１g;Ｒf＝０.８(シリカゲル,ヘキサン:アセ
チル酢酸２:１)。プロトン ＮＭＲはこの生成化合物が
αとβアノマーの混合物であると示した。
【０１０２】実施例６３ ６−アシド−５,６−ジデオキシ−１−Ｏ−メチル２,３
−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−Ｄ−アロフラノシドの
製造 実施例６２のトシル化糖４０gと乾燥ＤＭＦ２０mlとア
ジ化ナトリウム１.５gを２４時間、無水状態で油浴で加
熱した、溶媒をhigh真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル２００mlで溶解し、水洗した。有機層を乾燥し(ＭgＳ
Ｏ4)、蒸発させ無色の油を得た。それは次の段階に使用
するのにＴＬＣとＮＭＲにより十分な純度と解った。;
収量２.０９g;Ｒf＝０.３５(シリカゲル,ヘキサン:酢酸
エチル９３:７)
【０１０３】実施例６４ ６−アジド−５,６−ジデオキシ−２,３−Ｏ−(１−メ
チルエチリデン)−Ｄ−アロフラノースの製造 実施例６３のアジ化糖の混合物２.８gと無水スルホン酸
溶液(０.１％、１００ml)を９０℃、３時間半加熱し、
その時、ＴＬＣで初期試料の消費がみられた。反応液の
pＨをＮaＯＨで７.５に調整し、蒸発し、高度真空下で
乾燥した。残渣をＤＭＦ２０mlで２度蒸発させ、メタノ
ール２５mlで処理した。不溶性固体を濾過で除去し、メ
タノール２０mlで２度洗浄した。濾液を蒸発し、乾燥し
た。生じた油性化合物を乾燥ＤＭＦ１０ml２,２−ジメ
トキシプロパン６ml、Ｐ−トルエンスルホン酸の混合液
に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を高度真空下で
蒸発させ、残渣をシリカゲル上、移動層にヘキサン:酢
酸エチル４:１を使用しクロマトグラフィーで分離し
た。急速に移動したスポットの後に主成分を含有の留分
を化合し、蒸発させ、無色油状の標題化合物を得た。収
量１.８９g:Ｒf＝０.５(シリカゲル,ヘキサン:酢酸エチ
ル２:１)。
【０１０４】実施例６５−８１ ５'−置換−４−クロロピロロ[２,３−d]ピリミジン−
７−(１−β−Ｄ−リボシド)の製造の一般手順 ＣＣl4(１.４eq)中、５−置換基(Ｈ,ＯＣＨ3,Ｎ3,ＴＢ
ＤＭＳ−Ｏ−)５−デオキシ−イソプロピリデンリボー
ス(１eq)とＴＨＦを−７８℃に冷却した。ヘキサメチル
ホスホラスアミドを滴加し、反応液を２時間−７８℃で
撹拌した。１−α−塩化糖の溶液を次段階で直接使用し
た。ＤＭＦ中、置換基４−クロロピロロ[２,３−d]ピリ
ミジン(その糖に相当する１.４eq)のスラリー,もしくは
溶液にＮaＨ(１.４eq)を１０分間加えた。溶液を３０分
間撹拌し、塩化糖の上記溶液(−２５℃)を加え、反応液
を２４時間撹拌した。混合液を濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘキサ
ン−酢酸エチル２:１を使用し、シリカゲル上でクロマ
トグラフィーで分離した。適当な留分を捕集し、蒸発さ
せ、保護ヌクレオシドを得た。保護ヌクレオシドを９０
％トリフルオロ酢酸への溶解により脱保護し、２時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、メタノールで３度、追跡し
た。化合物をエタノールか酢酸エチルで結晶化した。表
４(実施例６５−８１)中の化合物をこの手順で製造し
た。
【表４】 表４ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｂ' Ｄ Ｇ 融点(℃) ４７５ ６５ ＣＨ2ＯＨ Ｉ Ｈ １８３−１８１° ６６ ＣＨ2Ｎ3 Ｉ ＮＨ2 ２０３−２０５° ４０６ ６７ ＣＨ2ＯＨ Ｂr Ｈ ＞２３０° ４４８ ６８ ＣＨ3 Ｉ Ｈ １８０−１８１° ４４９ ６９ ＣＨ3 ＣＨ3 Ｈ １５５−１５７° ４６２ ７０ ＣＨ2ＯＣＨ3 ＣＨ3Ｈ １４２−１４４° ４６０ ７１ ＣＨ2ＯＣＨ3 Ｉ Ｈ １７９−１８０° ４６４ ７２ ＣＨ2ＯＣＨ3 Ｈ Ｈ １２２−１２４° ６９２ ７３ −ＣＨ2ＣＨ3 Ｂr Ｈ １６３−１６５° ６９０ ７４ −ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ Ｈ １８１−１８３° ５２９ ７５ ＣＨ2Ｎ3 Ｉ Ｈ ２０３−２０５° ５５４ ７６ ＣＨ3 Ｂr Ｈ １７４−１７５° ５５５ ７７ ＣＨ3 Ｈ ＣＨ3Ｓ １４０−１４２° ５６９ ７８ ＣＨ3 ＳＣＨ3 Ｈ １４７−１４８° ６０５ ７９ ＣＨ2Ｎ3 Ｂr Ｈ １５６−１５８° −−− ８０ ＣＨ2ＣＨ2Ｎ3 Ｉ Ｈ 泡状物 ７１３ ８１ ＣＨ＝ＣＨ2 Ｉ Ｈ １８３−１８５°
【０１０５】実施例８２−８３ ４−アミノ−７−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)−５−ハロピロロ[２,３−d]ピ
リミジンの製造 ４−クロロ−５−ヨード−７−[５−アジド−５−デオ
キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル]ピロロ[２,３−d]
ピリミジン(実施例７５、７９)５００mg、トリフエニル
ホスフィン５５０mg、ピリジン６mlを室温で２４時間ア
ルゴンふんい気圧下で撹拌した。ピリジンを高度真空下
で蒸発し、残渣をエーテルで粉砕した。残りの半固体を
水酸化アンモニウム５mlで処理した。少量のエタノール
を加えて、化合物を完全に溶解した。室温で５時間撹拌
後、混合液を真空下で蒸発させ、残渣を水１０mlで粉砕
した。不溶性物質を濾過で除去し、濾液のpＨを希ＨＣl
で５.５に調製した。溶液を再濾過し、凍結乾燥し、吸
湿性の固体を得た。そのＮＭＲは構造と適合した。上記
の吸湿性固体をメタノールに溶解し、−１５℃で乾燥ア
ンモニアで飽和し、８０℃で２４時間スチールボンベ中
で加熱した。スチールボンベを冷却し開けた。アンモニ
アとメタノールをともに蒸発し、残渣を水に溶解し、炭
化し、濾過した。濾液を凍結乾燥し、吸湿性固体の標題
化合物を得た。表５で一覧した化合物をこの手順で製造
した。
【表５】 表５ ＧＰＩ−＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) ５５０ ８２ Ｉ Ｈ １６６−２０６° ６４９ ８３ Ｂr Ｈ ２１７−２１９°
【０１０６】実施例８４ ４−アミノ−５−ヨード−７−(５−アセチルアミノ−
５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ
[２,３−d]ピリミジンの製造 乾燥ピリミジン５ml中、実施例５４の５'−アミノ化合
物５０mgの氷冷溶液に、無水酢酸０.５mlを撹拌しなが
ら加えた。反応液を、反応が完成した時１時間以上で室
温にした。フラスコを冷浴に再び浸し、１５mlメタノー
ルを反応液に加えて未反応の無水酢酸を中和した。溶媒
減圧下で蒸発し、残渣を短カラムクロマトグラフィーで
精製し、上記化合物を得た。融点１６０−１６３℃
【０１０７】実施例８５−１１３Ｂ Ｎ4−置換−４−アミノピロロ[２,３−d]ピリミジンヌ
クレオシド誘導体の製造 アミン(３当量)とトリエチルアミン(５当量)含有ＥtＯ
Ｈ中４−クロロピロロ[２,３−d]ピリミジン(１当量)の
置換体の懸濁液を小さいステンレス製ボンベに入れた。
(ジアミンの場合、２５％過剰の塩化物を使用した。ボ
ンベを一晩加熱(温度７０−１２０℃)し、冷却し、開け
て、反応液を蒸発させた。化合物をエタノールか酢酸エ
チルで結晶化した。表６の化合物(実施例８５−１１３
Ｂ)をこの手順で得た。
【表６】 表６ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｂ1 Ｄ Ｆ Ｇ 融点(℃) ３３４ ８５ CH2OH Ｈ ＮＨ2 Ｈ 249-250° ３９４ ８６ CH2OH Ｈ N-インドリニル Ｈ 泡状物 ３９３ ８７ CH2OH Ｈ N-プロリニル Ｈ 泡状物 ２９６ ８８ CH2OH Ｈ シクロペンチル-NH Ｈ 泡状物 ３７６ ８９ CH2OH Ｂr ＮＨ2 Ｈ 泡状物 ３２１ ９０ CH2OH Ｈ ＮＨφ Ｈ 泡状物 ４７６ ９１ CH2OH Ｉ N-インドリニル Ｈ 185-188° ４５６ ９２ CH3 Ｉ ＮＨ3 Ｈ 245-246° ４７０ ９３ CH3 Ｉ N-インドリニル Ｈ 188-190° ４５７ ９４ CH3 Ｉ ＣＨ3ＮＨ Ｈ 226-228° ４８５ ９５ CH3 Ｉ ＮＨ3 Ｈ 213-214° ４９８ ９６ CH3 CH3 ＮＨ2 Ｈ 212-214° ４６１ ９７ CH3 CH3 N-インドリニル Ｈ 171-173° ４６３ ９８ CH2OCH3 Ｉ ＮＨ2 Ｈ 216-218° ４６５ ９９ CH2OCH3 Ｉ ＣＨ3ＮＨ Ｈ 188-189° ４７４ １００ CH2OCH3 Ｈ N-インドリニル Ｈ 205-208° ４８０ １０１ CH2OCH3 Ｈ ＣＨ3ＮＨ Ｈ 163-164° ５１３ １０２ CH3 Ｈ N-ピペラジニル Ｈ 216-219° ４９９ １０３ CH3 Ｉ N,N'-ピペラジニル1 Ｈ 220-223° ５００ １０４ CH3 Ｉ -NH(CH2)6NH- 1 Ｈ 227-229° ５１２ １０５ CH3 Ｉ -NH(CH2)2NH- 1 Ｈ ＞230° ５５９ １０６ CH3 Ｉ ＮＨ2 CH3S 200-202° ５６１ １０７ CH3 Ｈ 1,4-ピペラジニル2 Ｈ 泡状物 ６０６ １０８ CH2N3 Br ＮＨ2 Ｈ 182-184° ６３９ １０９ CH3 Ｉ ＮＨφ Ｈ 230° ５８１ １１０ CH3 CO2C2H5 ＮＨ2 Ｈ 162-168° 1) 上記一覧のジアミンよって連結した、ピロロ[２,３
−d]ピリミジンリボシド部分を２個もつ二量体。 2) プリンリボシドもつ二量体
【０１０８】実施例１１４ ５−ヨード−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４(３Ｈ)−チ
オンの製造 無水ＥtＯＨ中、４−クロロ−５−ヨード−７−[５−デ
オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル]ピロロ[２,３−
d]ピリミジン(実施例６８)(２５０mg,０.６０mmole)溶
液とチオ尿素(２５０mg)を静かに１６時間アルゴンふん
い気圧下で還流した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を水
１０mlで粉砕した。固体を濾過で捕集し、水で洗浄し、
空気中で乾燥した。収量２００mg(収率８１％);融点１
６１−１６３℃
【０１０９】実施例１１５−１２０ ５−ヨード−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４(３Ｈ)−チ
オンのＳ−アルキル化の一般製法 濃縮ＮＨ4ＯＨ１０ml中、５−ヨード−７−(５−デオキ
シ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピ
リミジン−４−チオン５０mg(実施例１１４)の溶液に、
適当なアルキル化剤(例 ヨウ化メチル、臭化アルキ
ル、臭化ベンジルの置換体)を加えて、混合液を室温で
２０時間撹拌した。揮発性試料を減圧下で蒸発させ、残
渣をエーテルで粉砕した。残渣に水５mlを加えて、固体
を濾過で捕集し、水洗した。この手順で得た化合物を表
７に一覧した。
【表７】 GP1-＃ 実施例 Ｂ' Ｄ Ｆ ｍ.ｐ. 482 115 ＣＨ３ Ｉ ＳＣＨ３ 212−233° 493 116 ＣＨ3 Ｉ ＳＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2 212−233° 493 117 ＣＨ3 Ｉ ＳＣＨ2φＮＯ2(4) 224−226° 502 118 ＣＨ3 Ｉ ＳＣＨ4Ｈ9 186−187° 503 119 ＣＨ3 Ｉ ＳＣＨ2φ 212−213° 511 120 ＣＨ2ＯＨ Ｉ ＳＣＨ３ 214−150°
【０１１０】実施例１２１ ４−フエニル−７−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロ
ロ[２,３−d]ピリミジンの製造 乾燥ジグライム１０ml中、４−クロロ−７−[２,３−Ｏ
−(１−メチルエチリデン)−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ル]ピロロ[２,３−d]ピリミジン２００mgとフエニルボ
ロン酸（２５０mg）の懸濁液にパラジウムテトラキスト
リフェニルホスフィン（３０mg）次にＮa2ＣＯ3水溶液
(２Ｍ溶液２ml)を加えた。この反応液を無水状態で６時
間、９０℃に加熱した。溶媒を高度真空下で蒸発させ
て、残渣を平衡層Ｃ−１８カラム上でＨＰＬＣにより精
製した。精製した中間体を８０％トリフッ化酢酸２mlで
処理し、１５分間撹拌し、高度真空下で蒸発し、残渣を
エタノールから結晶化した。収量２０mg、融点１６３−
１６４℃
【０１１１】実施例１２２−１２４ ４−アミノ−５−アリール−７−(１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)ピロロ[２,３]ピリミジンの製造一般手順 ジグライム中、４−アミノ又は、４−アリールアミノ−
５−ヨードピロロ[２,３−d]ピリミジンリボシド(又
は、相当するヒドロキシ保護物)(０.１mmole),Ｐd(ＰＰ
h3)4,(１０mg,０.０１mole)の混合液を撹拌したもの
に、ＥtＯＨと無水２ＭＮa2ＣＯ3 ４ml中アリールボロ
ン酸(０.４mmol)の溶液を加えた。混合液を１００℃に
加熱し、反応はＴＬＣにより監視した。反応完了後、冷
却した混合液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳi
Ｏ2上で、ＭeＯＨ−Ｈ2Ｏ勾配を持つＣ−１８カラムで
ＨＰＬＣによるか、もしくは、ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ混合
液で溶出してクロマトグラフィーで分離した。
【表８】 表８ ＧＰ１＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) −−− １２２ φ φＮＨ １２３ φ ＮＨ2 ７１８ １２４ ２−フラニル φＮＨ 泡状物
【０１１２】実施例１２５−１２６ ４−アミノと４−アリールアミノ−５−アリール−７−
(５−デオキシ−１−β−α−リボフラノシル)ピロロ
[２,３−d]ピリミジン誘導体の製造一般手順上記化合物
を実施例１２２−１２４に記述のように４−アミノ、又
は、４−アリールアミノ−５−ヨード−７−(５−デオ
キシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]
ピリミジンとアリール酸から製造した。表９の化合物を
この手順で製造した。
【表９】 表９ ＧＰ１＃ 実施例 Ｂ' Ｄ Ｆ Ｇ 融点(℃) ６８４ １２５ ＣＨ3 フエニル ＮＨ2 Ｈ １０６-１０９° ６８３ １２６ ＣＨ3 フエニル ＮＨ−φ Ｈ ２０７-２０８°
【０１１３】実施例１２７ ４−クロロ−５−ヨード−７−(６−デオキシ−１−β
−Ｄ−アロフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジンの
製造 上記化合物を実施例６５−８１の一般手順によって製造
した。融点;２１１−２１℃
【０１１４】実施例１２８ 実施例１２７の４−クロロ化合物を通常の方法(実施例
８５参照)で１２時間１２０℃でメタノール性アンモニ
アを用いて、スチールボンベ内で加熱した。白色結晶性
の固体の化合物を得た。融点;２０６−２０８℃
【０１１５】実施例１２９−１３０ ４−アミノ−５−ハロ−７−(５,６−ジデオキシ−１−
β−Ｄ−アロフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン
の製造手順 上記の化合物を実施例６５−８１の一般手順で製造し
た。この手順で得た化合物を表１０に一覧した。
【表１０】 表１０ ＧＰ１＃ 実施例 Ｂ' Ｄ Ｆ Ｇ 融点(℃) ６９３ １２９ CH2CH3 Ｂr ＮＨ2 Ｈ ２２９−２３０ ６９１ １３０ CH2CH3 Ｉ ＮＨ2 Ｈ ２３３−２３４
【０１１６】実施例１３１ ４−アミノ−３−ブロモピラゾロ[３,４−d]ピリミジン
の製造 上記の化合物を以下文献記載のように製造した。キム・
ゲト・ソエド（Ｌeonova,Ｔ.;Ｙashunkii,Ｖ.;Ｋhim.Ｇ
et.Ｓoed.）,１９８２,９８２.
【０１１７】実施例１３２ ４−アミノ−３−(シアノメチル)ピラゾロ[３,４−d]ピ
リミジンの製造 上記化合物を以下の文献記載のように製造した。ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｃ
arboni.Ｒ.,;Ｃoffman,Ｄ.,;Ｈoward,Ｅ.;Ｊ.Ａm.Ｃhe
m.Ｓoc.）,１９５８,８０:２８３８.
【０１１８】実施例１３３ ４−アミノ−３−シアノピラゾロ[３,４]ピリミジンの
製造 上記の化合物を以下の文献記載のように製造した。ジヤ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔaylor,
Ｅ.;Ａbul−Ｈsan,Ａ.;Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.）,１９６６,３
１:３４２.
【０１１９】実施例１３４ ４−アミノ−３−フエニルピラゾロ[３,４−d]ピリミジ
ンの製造 上記化合物をトリメチルから以下文献記載のように製造
した。ケミカル・アンド・ファーマシウティカル・ビュ
レタン（Ｋobayashi,Ｓ.;Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.）(Ｊa
p.)１９７３,２１:９４１.
【０１２０】実施例１３５−１３９ アリールチオモルホリド誘導体の製造一般手順 芳香族カルボキシアルデヒド(０.１mole),硫黄(４.８g,
０.１５mole)とモルホリン(１８ml,０.１５mole)の混合
物を１８０℃で３−５時間加熱し、冷却し、水で希釈し
た。固体を濾過で捕集し、もし油状なら、ＣＨ2Ｃl2で
抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製の化合物
をアルコール、アルコールと水の混液、もしくはＳiＯ2
上でクロマトグラフィーから再結晶化した。表１１の化
合物をこの手順で製造した。
【表１１】 表１１ 実施例 アリール 融点(℃) １３５ ４−ＣＨ3Ｏφ ９５−９８° １３６ ４−Ｃlφ １３７−１４０° １３７ ２−Ｂrφ −−−− １３８ ２−チエニル ７５−７７° ３−チエニル ８４−８７° １３９ ３−ＣＨ3Ｏφ １３４−１３９°
【０１２１】実施例１４０−１４４ ５−アミノ−３−アリール−４−シアノピラゾール誘導
体の製造一般手順 上記化合物を下記の一般手順に従って、実施例１３５−
１３９の対応するアリールチオモルホリド誘導体から製
造した。ジヤーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー（Ｔominaga,Ｙ.,;et al.;Ｊ.Ｈeterocyclic
Ｃhem.）,１９９０,２７巻:６４７.表１２の化合物を
この手順で製造した。
【表１２】 表１２ 実施例 アリール 融点(℃) １４０ ４−ＣＨ3Ｏφ １５５−１６０° １４１ ４−Ｃlφ ２１８−２２２° １４２ ２−Ｂrφ −−− １４３ ２−チエニル ２６０−２６５° １４４ ３−チエニル ２２９−２３１°
【０１２２】実施例１４５−１４８ ５−アミノ−３−アリール−４−カルボキシアミドピラ
ゾール誘導体の製造一般手順 上記化合物を下記の文献の一般手順に従って、実施例１
４０−１４４の対応するシアノ化合物から得た。ケミカ
ル・アンド・ファーマシウティカル・ビュレタン（:Ｋo
bayashi,Ｓ.;Ｃhem.Ｐharm.Ｂull.(Ｊap.)）,１９７３,
２１:９４１.表１３の化合物をこの手順で製造した。
【表１３】 表１３ 実施例 アリール 融点(℃) １４５ φ ２０３−２０５° １４６ ４−ＣＨ3Ｏφ −−− １４７ ４−Ｃlφ ２１０−２１５° １４８ ２−Ｂrφ −−−
【０１２３】実施例１４９−１５４ ４−アミノ−３−アリールピラゾール[３,４]ピリミジ
ン誘導体の製造一般手順 ５−アミノ−３−アリール−４−シアノピラゾールとホ
ルムアミド(５ml／g)の混合液をＮ2下４時間撹拌しなが
ら還流(１９０−２００℃)した。冷却した水で希釈し、
濾過で捕集した。粗製の化合物を直接次の段階に使用、
もしくは、再結晶によって精製した。表１４の化合物を
この手順で製造した。
【表１４】 表１４ 実施例 アリール 融点(℃) １４９ φ ＞２２０ １５０ ４−ＣＨ3Ｏφ ＞２２０ １５１ ４−Ｃlφ ＞２２０ １５２ ２−Ｂrφ ＞２２０ １５３ ２−チエニル ＞２２０ １５４ ３−チエニル ＞２８３ (分解)
【０１２４】実施例１５５−１５８ ５−アミノ−３−アリール−４−カルボキシアミドピラ
ゾール誘導体から３−アリールピラゾロ−[３,４−d]ピ
リミジン−４−オン誘導体の製造の一般手順 ５−アミノ−３−アリール−４−カルボキシアミドピラ
ゾールとホルムアミド(５ml／g)の混合液を１９０−２
００℃で２時間還流し、冷却し、水で希釈した。固体を
濾過で捕集し、真空下で乾燥した。更に精製するのに希
水酸化ナトリウムでの化合物の溶液した。次いで、炭末
処理、酢酸で沈澱した。表１５の化合物をこの手順で製
造した。
【表１５】 表１５ 実施例 アリール 融点(℃) １５５ φ ＞２００° １５６ ４−ＣＨ3Ｏφ ＞２２０° １５７ ４−Ｃlφ ＞２２０° １５８ ２−チエニル ＞２２０°
【０１２５】実施例１５９−１６０ ４−アミノ−３−アリールピラゾロ[３,４−d]ピリミジ
ン誘導体から３−アリールピラゾロ[３,４−d]ピリミジ
ン−４−オン誘導体の製造一般手順 ９％ＨＣl １７５ml中よく撹拌した３−アリール−４−
アミノピラゾロ[３,４−d]ピリミジン(２５mmoles)のス
ラリーに、亜硝酸ナトリウム水溶液(３０ml中１５.０g)
を４５分間かけて滴加した。室温に加温しておき、固形
の亜硝酸塩５.０gを加えた。１５分後、混合液を沸騰
(発泡)するまで慎重に加熱し、冷却した。化合物を濾過
で捕集し、水ですすぎ、真空下５０℃で乾燥した。表１
６の化合物をこの手順で製造した。
【表１６】 表１６ 実施例 アリール 融点(℃) １５９ φ ＞２２０° １６０ ２−チエニル ＞２２０°
【０１２６】実施例１６１−１６３ Ｎ4−アリールおよびＮ4−アルキル置換４−アミノ−３
−アリールピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体の製造
一般手順 ３−アリールピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−オン
(１５mmoles)、ＰＯＣl3(１８ml,１９５mmoles)とジエ
チルアニリン(５ml,３１mmoles)の混合液をＮ2下で４時
間還流し、真空下で濃縮した。残渣に氷を加えて分解
し、エーテル−酢酸エチル３:１で４度抽出した。有機
抽出物を合わせて水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。
溶液を真空下で濃縮し、粗製の４−クロロ−３−アリー
ルピラゾロ[３,４−d]ピリミジン(収率５０−７０％)を
ＥtＯＨ(２５ml／mmole塩化物)中アミン(２.２eq)の溶
液に加えた。混合液を加熱し、３０分間還流し、冷却
し、化合物を濾過で捕集し、ＥtＯＨですすいだ。アル
コール−酢酸エチル混液から再結晶し、標題化合物を得
た。表１７の化合物をこの手順で製造した。
【表１７】 表１７ 実施例 ３−アリール ４−アリールアミノ 融点(℃) １６１ φ φ ２２９−２３２° １６２ φ ４−ＣlφＮＨ ２３２−２３３° １６３ φ ４−ＣＨ3ＯφＮＨ ２１８−２２０°
【０１２７】実施例１６４ ３−ブロモピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−オンの
製造 上記化合物を以下の文献に記載のように製造した。ジヤ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｃhu,
Ｉ.;Ｌynch,Ｂ.;Ｊ.Ｍed.Ｃhem.）,１９７５,１８:１６
１.
【０１２８】実施例１６５ ３−ブロモ−１−(２,３,５−Ｏ−トリベンゾイル−１
−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミ
ジン−４−オンの製造 上記の化合物を以下の文献に記載のように製造した。ジ
ヤーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｃotta
m,Ｈ;Ｐetrie,Ｃ.;ＭcＫeran,Ｐ.;Ｇoebel,Ｒ.;Ｄaile
y.Ｎ.;Ｄavidson,Ｒ.;Ｒobins,Ｒ.;Ｒevankar,Ｇ.;Ｊ.
Ｍed.Ｃhem.）,１９８４:２７:１１２０.
【０１２９】実施例１６６ ３−置換−４−クロロ−１−(２,３,５,−Ｏ−トリベン
ゾイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ[３,４
−d]ピリミジン−４−オン誘導体の製造 上記化合物を実施例２に記述の手順に類似して、対応す
るピラゾロ[３,４−d]ピリミドン誘導から製造すること
ができる。
【０１３０】実施例１６７−１６９ ３−置換４−アミノおよび４−(アリールアミノ)−１−
(１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリ
ミジン誘導体の製造一般手順 ＥtＯＨとＴＨＦ中実施例１６６の３−置換−４−クロ
ロピラゾロ[３,４−d]ピリミジンヌクレオシドトリベンゾエート(１.０eq)の
スラリーにエタノール性アンモニアもしくはアミン(１.
５eq)とＥt3Ｎ，(３.５eq)を加えた。反応物は急速に均
一化し、３０分〜１２時間後、残渣を再結晶化、もしく
は、ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ混合液を使用しＳiＯ2ゲル上で
クロマトグラフした。生じた標題化合物のトリベンゾエ
ートをメタノール性ＮaＯＭe中で撹拌することで脱保護
した。混合液をアンバーライトＩＲ−１２０(＋)樹脂で
中和し、濾過し、蒸発した。残渣を再結晶化し、標題化
合物を得た。表１８の実施例１６７−１６９をこの手順
で製造した。
【表１８】 表１８ ＧＰ１−＃ 実施例 ３− ４− 融点(℃) ５９６ １６７ Ｉ ＮＨ2 １８０−１８５° ４６９ １６８ Ｂr N-インドリニル １９５−１９６° ５３６ １６９ ＣＨ3 ＮＨ2 ２４１−２４２°
【０１３１】実施例１７０ ４−インドリニル−１−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)
ピラゾロ[３,４−d]ピリミジンの製造 １０％Ｐc−dとラネーＮi３００mgを含有のメタノール
中実施例１６８の臭化物(３５１mg,０.７８mmol)溶液を
ＴＬＣで反応が完了したと判断されるまで４０psiで水
素化した。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、化合物を濾
過で捕集し、標題化合物を得た。:１２０mg(４２％);融
点２１５−２１９℃。
【０１３２】実施例１７１ ３−ブロモ−１−[２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−１−β−Ｄ−リボフラノシル]ピラゾロ[３,４−d]ピ
リミジン−４−オンの製造 実施例８３の粗製の３−ブロモアロプリノ−ルリボシド
(トリベンゾエート３３.０gとＮaＯＭe／ＭeＯＨから製
造。)を１.１ＬのＭe2ＣＯ中１Ｍエタノール性ＨＣl
６.５mlとジメトキシプロパン２０mlの冷却(５℃)し撹
拌した溶液に加えた。混合液は急速に均一化し、完了
(ＴＬＣ)するまで４５分間撹拌した。溶液にＮa2ＣＯ3
５gを加えて、濃縮したＮＨ4ＯＨ５mlと混合液をpＨが
６−７になるまで撹拌した。反応液を濾過し、蒸発し、
固体を生じた。残りの固体を沸騰ＥtＯＨの３００ml中
に溶解し、濃縮し、ＥtＯＨで蒸留し、１５０mlの最終
生成物を得た。溶液を一晩深冷し、固体を濾過で捕集し
冷ＥtＯＨですすいだ。５０℃で乾燥後、標題化合物１
６.７g(８６％)を得た。融点２２１−２２４℃
【０１３３】実施例１７２ ３−ブロモ−１−[２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−５−Ｏ−(４−メチルベンゼンスルホニル)−１−β−
Ｄ−リボフラノシル]ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−
４−オンの製造 ０℃でピリジン１８ml中実施例１７１イソプロピリデン
アルコール(３.０g,７.７４mmol)の溶液にＰ−トルエン
スルホニルクロリド(１.７７g,９.３０mmol)を加えた。
反応物を３時間０℃に保って、冷却水１６０ml中へ撹拌
しながら注いだ。反応液を静置しておき、水を静かに移
し、残渣ＣＨ2Ｃl2に溶解した。ＣＨ2Ｃl2溶液を０.５
ＮＨ2ＳＯ4,５％Ｋ2ＣＯ3溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥した。真空下で蒸発後、泡状の標題化合物４.０３g
(収率９６％)を得た。
【０１３４】実施例１７３ １−[５−アジド−５−デオキシ−２,３−Ｏ−(１−メ
チルエチリデン)−１−β−Ｄ−リボフラノシル]−３−
ブロモピラゾロ−[３,４−d]ピリミジン−４−オンの製
造 ＤＭＳＯ７０ml中ＮaＮ3(７.６９g,０.１２moles)の撹
拌し加温した溶液に実施例１７２のトシル化物(１６.０
g,０.０３mol)を加えた。溶液を急激に８０℃にし、４
５分間この温度を保った。冷却後、その反応混合液をＣ
ＨＣl3７５mlで４度抽出し、ＣＨＣl3抽出物を合わせて
水、希塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、水
色の泡として１１.０gを得た。ＴＬＣ(９:１ ＣＨ2Ｃl2
−ＭeＯＨ,ＳiＯ2上で)は１:２:１の混合比の３化合物
の混合を示した。中央のスポットはその後目的アジ化物
であると決定された。混合物をＣＨ2Ｃl2中１％Ｍe2Ｃ
Ｏ2で溶出し、ＳiＯ2の１０×１５cmカラム上でのクロ
マトグラフィーにより精製し、Ｍe2ＣＯの濃度が増加し
た。最初の化合物は４％アセトンで溶出した。13Ｃ−Ｎ
ＭＲはトシルとＣ−５'にアジド機能を示した。リボー
スＣ５'の化学シフトはシクロヌクレオチドを示した。
目的とするアジドは６％ＭｅＣＯで溶出した。同定は1
Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲで行った。さらに溶出を続けると
第３成分を得、これも13Ｃ−ＮＭＲでシクロヌクレオチ
ドと思われた。目的化合物(中央のＴＬＣスポット)含有
の留分を合し、蒸発し、標題化合物を得た。５.９０g
(収率４８％);融点１６８℃(d)
【０１３５】実施例１７４ ３−アミノ−１−[２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−１−β−Ｄ−リボフラノシル]ピラゾロ[３,４−d]ピ
リミジン−４−オンの製造 ＭeＯＨ４５ml中実施例１７１の臭化物(２.３５g,６.１
mmol)、ＣuＣl ８８mg、Ｃu１０１mgの混合液をボンベ
中に置いて、ガス状ＮＨ3で飽和した。ボンベを封管し
１０時間１００℃に加熱した。冷却後、開封し、内容物
を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃl2−ＭeＯ
Ｈ９:１を使用しＳiＯ2上でクロマトグラフした。適当
な留分を化合し、蒸発し、固体の標題化合物を得た。
２.１g(収率９８％);融点１４２−１４４℃
【０１３６】実施例１７５ ３−ヨード−１−[２,３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)
−１−β−Ｄ−リボフラノシル]ピラゾロ[３,４−d]ピ
リミジン−４−オンの製造 アミン（実施例１７４）（２.５８ｇ、８.０mmole)、亜
硝酸イソアミル（３０ml）、よう化メチレン（２０ml）
およびＣＨ3ＣＮの混合物をアルゴン下１０分間還流し
た。冷却した混合物を濃縮し、メチレンクロリド中２％
メタノールを用いてＳｉＯ2ゲルでクロマトグラフィー
に付した。適当なフラクションを併せて濃縮し標題化合
物を得た。１.０８ｇ（収率６６％）、ｍｐ＞２２０
℃。 実施例１７６ ３−ヨード−１−〔２，３−０−（１−メチルエチリデ
ン）−５−０−０（４−メチルベンゼンスルホニル）−
１−β−Ｄ−リボフラノシル〕ピラゾロ〔３，４−Ｄ〕
ピリミジン−４−オンの製造 上記化合物を実施例１７２に記述の手順に類似して製造
した。
【０１３７】実施例１７７ ３−ヨード−１−[５−アジド−５−デオキシ−２,３−
Ｏ−(１−メチルエチリデン)−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル]ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−オンの製造 上記化合物を実施例１７３に記述の手順に類似して製造
した。収率４５％融点２０３℃(d)
【０１３８】実施例１７８ ３−ハロ−４−クロロ−１−[５−デオキシ−２,３−Ｏ
−(１−メチルエチリデン)−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ル]ピラゾロ[３,４−d]ピリミジンの製造 上記化合物を実施例１７３又は１７７のピリミジン−４
−オンから、実施例２の手順に類似して製造した。標題
化合物を不安定な黄色の油として得て、すぐに次の段階
に使用した。
【０１３９】実施例１７９−１８１ ４−アミノと４−ヒドロカルビル−アミノ−１−(５−
アジド−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)
ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体の製造一般手順 ＴＨＦ−ＥtＯＨ１:１(１０％w／v)中実施例７８のクロ
ロアジドの溶液にアミン(１.２−２.０eq)と過剰のＥt3
Ｎ(ＮＨ3ガスで溶液を飽和した。４−アミノ化合物for)
を加えた。生じた溶液を２−２４時間撹拌し、ＴＬＣ
(ＳiＯ2;ＣＨ2Ｃl2:ＭeＣ2Ｏ９:１)で反応の完了を調べ
た。アミン誘導体を使用した反応は次の反応で進められ
た。反応混合液を蒸発し、残渣をＣＨ2Ｃl2で溶解し、
溶液をＮaＨＣＯ3水溶液、水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥した。ＣＨ2Ｃl2溶液の濃縮とＣＨ2Ｃl2−Ｍe2ＣＯ混
合液を使用しＳiＯ2ゲル上での残渣のクロマトグラフィ
ーは精製されたイソプロピリデンＮ4−置換基化合物を
与えた。イソプロピリデン４−アミノ化合物を反応混合
液の蒸発とＥtＯＨからの残渣の再結晶化により分離し
た。イソプロピリデン化合物を実施例３に記述の手順で
deblockした。表１９(実施例１７９−１８１)の化合物
をこの手順で製造した。
【表１９】 表１９ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｅ 融点 ５０７ １７９ Ｂr ＮＨ2 １６９−１７０° ５０１ １８０ Ｂr Ｎ−インドリニル １３３−１３８° −−− １８１ Ｉ ＮＨ2 １９３−１９５°
【０１４０】実施例１８２−１８５ ４−アミノと４−置換−アミノ−１−(５−アミノ−５
−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−ハロ
−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体とそれらの塩酸
塩の製造一般手順 ピリジン(アジ化物の５ml／g)中実施例１７９−１８１
のアジ化物(１.０eq)とトリフエニルホスホリン(１.５e
q)を２時間撹拌し、ＴＬＣ(ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ９:１)
で反応の完了を調べた。反応混合液に濃縮ＮＨ4ＯＨ(ア
ジドの１.２５ml／g)を加えて溶液を一晩撹拌した。溶
液を蒸発し乾燥させ、Ｅt2Ｏでスラリー化し、３度濾過
し、不安定な残渣を真空下で乾燥した。生じた固体を再
結晶化もしくはその塩酸塩(０.１ＮＨＣl,ＥtＯＨ)に転
換した。再結晶化は標題化合物を与えた。表２０(実施
例１８２−１８５)の化合物をこの手順により製造して
もよい。
【表２０】 表２０ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃(塩酸塩)) ５１５ １８２ Ｂr ＮＨ2 ＞２３０° ５１６ １８３ Ｂr Ｎ−インドリニル １７０°(フ゛ロート゛) ５４７ １８４ Ｉ ＮＨ2 １８８° ５５８ １８５ Ｂr １,４−ピペラジニル1 １９５°(フ゛ロート゛)1 二量体
【０１４１】実施例１８６ １,２,３−Ｏ−トリアセチル−５−デオキシ−Ｄ−リボ
フラノシドの製造 上記化合物を以下文献に記載のように製造した。カーボ
ハイドレート・リサーチ（Ｓnyder,Ｊ.;Ｓerianni,Ａ.;
Ｃarbohydrate Ｒesearch）,１９８７,１６３:１６９
【０１４２】実施例１８７ １,２,３−Ｏ−トリアセル−５−アジド−５−デオキシ
−Ｄ−リボフラノシドの製造 ピリジン１０ml中実施例５１の５−アジド−５−デオキ
シリボース(６.２g,０.３５mole)の冷却した溶液に無水
酢酸１８mlを加えて、混合液を室温で２４時間撹拌し
た。混合液を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃl2に残渣を溶解
し、溶液を５％ＮaＨＣＯ3で洗浄した。有機層を０.５
ＮＨ2ＳＯ4で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ
た。残渣をＳiＯ2ゲルの栓でＣＨ2Ｃl2を使用し濾過
し、濾液を濃縮し、標題化合物を９.０g(収率９８％)、
半固体のαとβの異性体の混合物として得た。
【０１４３】実施例１８８−２０３ ５'−置換−３,４−ジ置換−ピラゾロ[３,４−d]ピリミ
ジンヌクレオシド誘導体の製造一般手順 ニトロメタン中３,４−置換ピラゾロ[３,４−d]ピリミ
ジン(５.０mmol)のスラリーとニトロエタンもしくはＮ2
下ベンゾニトリルにアシル−保護リボース(５.０−７.
０mmoles)を加えた。混合液のスラリーにＢＦ3・Ｅt2Ｏ
(７.０mmoles)を加えて混合液を９０分間還流し、冷却
し、真空下で蒸発した。５'−デオキシ誘導体を使うの
なら、Ｅt3Ｎを溶媒の蒸発の前に加えた(ＢＦ3・Ｅt2Ｏ
錯体に)ＣＨ2Ｃl2で残渣を取り出し、濾過し、ＣＨ2Ｃl
2−ＭeＯＨ勾配を使用して、ＳiＯ2上でクロマトグラフ
した。後の留分にはＮ−２異性体を含有した。希望のＮ
−１異性体を含有する留分を化合し、蒸発し、泡状の標
題化合物を得た。表２１(実施例１８８−２０３)の化合
物をこの手順で製造した。
【表２１】 表２１ 実施例 Ｂ' Ｄ Ｆ 融点(℃) １８８ φＣＯ2ＣＨ2 ＣＮ ＮＨ2 泡状物 １８９ φＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ2ＣＮ ＮＨ2 〃 １９０ φＣＯ2ＣＨ2 φ ＮＨφ 〃 １９１ ＣＨ2Ｎ3 Ｂr ＮＨ2 〃 １９２ ＣＨ2Ｎ3 ＣＮ ＮＨ2 〃 １９３ ＣＨ2Ｎ3 ＣＨ2ＣＮ ＮＨ2 〃 １９４ ＣＨ2Ｎ3 φ ＮＨ2 〃 １９５ ＣＨ2Ｎ3 ４−Ｃlφ ＮＨ2 〃 １９６ ＣＨ2Ｎ3 ４−ＣＨ3Ｏφ ＮＨ2 〃 １９７ ＣＨ2Ｎ3 ２−チエニル ＮＨ2 〃 １９８ ＣＨ3 φ ＮＨ2 〃 １９９ ＣＨ3 ４−ＣＨ3Ｏφ ＮＨ2 〃 ２００ ＣＨ3 ４−Ｃlφ ＮＨ2 〃 ２０１ ＣＨ3 ２−チエニル ＮＨ2 〃 ２０２ ＣＨ3 ３−チエニル ＮＨ2 〃 ２０３ ＣＨ3 φ ＮＨφ 〃
【０１４４】実施例２０４ ３−置換−１−(５−アジド−５−デオキシ−２,３−Ｏ
−ジアセチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−ク
ロロピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体、５'−デオ
キシ類似体と保護５'−ヒドロキシ類似体の製造一般手
順 上記化合物を実施例２の手順に類似してピラゾロ[３,４
−d]ピリミドンエステルから製造し、すぐに次の段階に
使用した。
【０１４５】実施例２０５−２２１ ３,４−置換−１−(５−アジド−５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン
誘導体と５'−デオキシ類似体と５'−ヒドロキシ類似体
の製造一般手順 上記の化合物を実施例１６７−１６９の手順に類似して
ジエステルから製造した。メタノール性ＮＨ3(方法Ａ)
もしくはＮaＰＭe(方法Ｂ)を使用し、実施例１８８−２
０４のアシル保護ヌクレオシド誘導体をdeblockした。
シアノ置換化合物の場合、この方法はシアノ基のより進
んだ反応により異なった化合物を導いた。標題化合物は
通常の技術で分離された。実施例２０５−２１１の表２
２の化合物をこの手順で製造した。
【表２２】 表２２ 実施例 GP1-＃ Ｂ' Ｄ Ｆ 方法 融点(℃) ２０５ ６１２ CH2OH CH2CN ＮＨ2 Ａ 220°(分解) ２０６ ６１３ CH2OH CH2C(=NH)OCH3 ＮＨ2 Ｂ 75°(分解) ２０７ ６９５ CH2OH φ ＮＨφ Ｂ 220-224° ２０８ ５０７ CH2N3 Ｂr ＮＨ2 Ｂ 172°(d) ２０９ ６２３ CH2N3 C(=NH)NH2 ＮＨ2 Ａ 203-206° ２１０ ６２４ CH2N3 CH2CN ＮＨ2 Ａ 153-156° ２１１ ６４１ CH2N3 φ ＮＨ2 Ｂ 203-205° ２１２ ６６２ CH2N3 ４−Ｃlφ ＮＨ2 Ｂ 175-177° ２１３ ６６６ CH2N3 ４−CH3Oφ ＮＨ2 Ｂ 153-155° ２１４ ６５４ CH2N3 ２−チエニル ＮＨ2 Ｂ 180-181° ２１５ ６６７ CH2N3 φ ＮＨφ Ｂ 120-125° ２１６ ６６３ CH3 φ ＮＨ2 Ｂ 223-224° ２１７ ６７８ CH3 ４−Ｃlφ ＮＨ2 Ｂ 130-133° ２１８ ６７９ CH3 ４−CH3Oφ ＮＨ2 Ｂ 175-176° ２１９ ６８０ CH3 ２−チエニル ＮＨ2 Ｂ 174-175° ２２０ ６８１ CH3 ３−チエニル ＮＨ2 Ｂ 153-154° ２２１ ６８２ CH3 φ ＮＨφ Ｂ 207-208°
【０１４６】実施例２２２−２２９ ４−アミノ−および４−アリールアミノ−３−置換−１
−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体とその塩 実施例１５−２０(方法Ａ)の接触水素化もしくは実施例
８２−８３(方法Ｂ)のトリフエニルホスフインついで水
酸化アンモニウムによって、上記化合物を実施例２０５
−２２１の５'−アジドから製造した。表２３の化合物
をこの手順で製造した。
【表２３】 表２３ ＧＰ１−＃ 実施例 ３− ４− 方法 塩 融点(℃) ５１５ ２２２ Ｂr ＮＨ2 Ｂ ＨＣl ＞230° ６１４ ２２３ Ｈ ＮＨ2 Ａ ＨＢr 260-162° ６２５ ２２４ ＣＨ2ＣＮ ＮＨ2 Ｂ − 1 175°(d) ６４２ ２２５ φ ＮＨ2 Ａ ＨＣl 218-219° ６８２ ２２６ ２−チエニル ＮＨ2 Ｂ ＨＣl ＞220° ６９４ ２２７ ４−ＣＨ3Ｏφ ＮＨ2 Ａ --- 1 222-225° ７０１ ２２８ ４−Ｃlφ ＮＨ2 Ｂ ＨＣl 189-194° ７０４ ２２９ φ ＮＨφ Ａ CF3CO2H 185-190°1 塩ではない。
【０１４７】実施例２３０−２３１ ４−アミノおよび４−アリールアミノ−１−(５−アミ
ノ−２,３−Ｏ−ジアセチル−５−デオキシ−１−β−
Ｄ−リボフラノシル)−３−置換ピラゾロ[３,４］ピリ
ミジン誘導体の製造一般手順 実施例１９１−１９８の５’−アジド−２',３'−ジア
セテートヌクレオシドの溶液(ＴＨＦをふくむＭeＯＨま
たはＥtＯＨ、ジオキサンまたはＥtＯＡc)中１０％Ｐd
−Ｃのスラリーをパールの装置で４０psiにて水素化し
た。出発原料の消失後(ＴＬＣ)、混合液を濾過し、４０
℃以下で真空下濃縮した。残りの化合物を再結晶又はＨ
ＰＬＣで精製した。表２４の化合物はこの手順で製造し
てもよい。
【表２４】 表２４ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｆ Ｃ１,Ｃ２ 融点(℃) −−− ２３０ Ｂr ＮＨ2 ＯＡc −−− −−− ２３１ φ ＮＨφ ＯＡc −−−
【０１４８】実施例２３２−２３３ ３−置換−４−(１,１−ジカルボエトキシアルキル)−
１−(２,３,５−Ｏ−トリベンゾイル−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体の
製造一般手順 Ｎ2下乾燥ＤＭＦ１００ml中マロン酸ジエチル(アルキ
ル)の撹拌した溶液に鉱油(０.１２５mol)中８０％ＮaＨ
を加えた。１０分間、撹拌(冷却)後、ＤＭＦ中に実施例
１７８の３−置換基−４−クロロ−１−(２,３,５−ト
リベンゾイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ
[３,４−d]ピリミジン(０.０９mol)を滴加した。溶液を
冷却し、無水トリメチルアミンを４時間、溶液に通気し
た。溶液を３時間室温(ある場合、加熱してもよい。)で
撹拌し、希酢酸で失活させた。混合液をエーテル−酢酸
エチル(９:１)で抽出し、有機抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥
し、濃縮し、真空下で排気した。残渣をＣＨ2Ｃl2−ア
セトン混合液でＳiＯ2ゲル上クロマトグラフし、適当な
留分を合し、蒸発し標題化合物を得た。化合物の特性は
1Ｈと13ＣＮＭＲで一致した。表２５の化合物をこの手
順で製造した。
【表２５】 表２５ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) ２３２ Ｂr ＣＨ(ＣＯ2Ｃ2Ｈ5)2 泡状物 ２３３ Ｂr Ｃφ(ＣＯ2Ｃ2Ｈ5)2 泡状物
【０１４９】実施例２３４−２３５ ４−アルキル,４−アリールアルキル−および３,４−置
換−１−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ[３,４
−d]ピリミジン誘導体の製造一般手順 実施例２３２−２３３のジエステルをエタノール性水酸
化ナトリウム水溶液に加えて加熱した。溶液を酢酸で中
和し、蒸発し、加熱エタノールで抽出し、抽出物を蒸発
し、再結晶又はＳiＯ2ゲル上で蒸発した。ＳiＯ2ゲルを
ＳiＯ2のカラムに詰めて、化合物をＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ
混合液で溶出した。適当な留分を化合し、蒸発し、標題
化合物を得た。表２６の化合物をこの手順で製造した。
【表２６】 表２６ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) ７１９ ２３４ Ｂr ＣＨ3 ２０４−２０５° ２３５ Ｂr ＣＨ2φ −−−
【０１５０】実施例２３６−２３７ ３−置換−４−(１,１−ジカルボエトキシアルキル)−
１−(５−アジド−５−デオキシ−２,３−Ｏ−ジアセチ
ル−１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]
ピリミジン誘導体の製造一般手順 上記化合物を３−置換−(５−アシド−５−デオキシ−
２,３−Ｏ−ジアセチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル)
−４−クロロピラゾロ[３,４−d]ピリミジン使用の実施
例２３２−２３３の手順に類似して製造した。表２７の
化合物をこの手順により製造してもよい。
【表２７】 表２７ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) ２３６ Ｂr Ｃφ(ＣＯ2Ｃ2Ｈ5)2 −−− ２３７ Ｂr ＣＨ(ＣＯ2Ｃ2Ｈ5)2 −−−
【０１５１】実施例２３８−２３９ ４−アルキル、４−フエルアルキル、および４−置換−
３−置換−１−(５−アジド−５−デオキシ−１−β−
Ｄ−リボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]−ピリミジン
誘導体の製造一般手順 上記化合物を実施例２３６−２３７の５'−アジドエス
テルから実施例２３４−２３５の手順に類似して製造し
た。表２８の化合物をこの手順で製造した。
【表２８】 表２８ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) −−− ２３８ Ｂr ＣＨ3 −−− −−− ２３９ Ｂr ＣＨ2φ −−−
【０１５２】実施例２４０−２４１ ４−アルキル−,４−フエニルアルキル−および３,４−
置換−１−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−
リボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体
の製造一般手順 上記化合物を実施例１５−２０の触媒水素化によるか、
実施例１８２−１８５のトリフエニルホスホリンと水酸
化アンモニアでの処理より、実施例２３８−２３９の
５'−アジドリボシドの還元により製造した。表２９の
化合物をこの手順により製造した。
【表２９】 表２９ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) --- 240 Br ＣＨ3 −−− −−− ２４１ Ｂr ＣＨ2φ −−−
【０１５３】実施例２４２−２４３ ３−置換−１−(５−デオキシ−２,３−Ｏ−ジアセチル
−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−(１,１−ジカル
ボエトキシアルキル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘
導体の製造一般手順 実施例１９８−２０３の３−置換−４−クロロ−１−
(５−デオキシ−２,３−Ｏ−ジアセチル−１−β−Ｄ−
リボフラノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体
を使用し、実施例２３２−２３３の手順に類似して上記
化合物を製造した。表３０の化合物をこの手順で製造し
た。
【表３０】 表３０ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) −−− ２４２ Ｂr ＣＨ(ＣＯ2Ｃ2Ｈ5)2 −−− −−− ２４３ Ｂr Ｃ(ＣＯ2Ｃ２Ｈ5)ＣＨφ −−−
【０１５４】実施例２４４−２４５ ４−アルキル−,４−フエニルアルキル−,又は、４−置
換−３−置換−１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボ
フラノシル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン誘導体の一
般製造手順 実施例２３４−２３５の手順を使用し、実施例２４２−
２４３のエステルから上記化合物を製造することができ
る。表３１の化合物をこの方法で製造した。
【表３１】 表３１ ＧＰ１−＃ 実施例 Ｄ Ｆ 融点(℃) −−− ２４４ Ｂr ＣＨ2ＣＨ2φ −−− −−− ２４５ Ｂr ＣＨ２φ −−− 以下の化合物は発明の詳細な記述書の手順に従い、適用
な開始試料と試薬の使用とで製造された。 ４−アミノ−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)−５−ビニルピロロ[２,３−d]ピリミジン;４
−アミノ−５−エチニル−７−(５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン;５
−(２−クロロフエニル)−７−(５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)−４−フエニルアミノピロロ
[２,３−d]ピリミジン;５−(３−クロロフエニル)−７
−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−
フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;５−(４−
クロロフエニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシル)−４−フエニルアミノピロロ[２,３−d]
ピリミジン;５−(２−メトキシフエニル)−７−(５−デ
オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−フエニル
アミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;５−(４−メトキシ
フエニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル)−４−フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミ
ジン;５−(２−フラノシル)−７−(５−デオキシ−１−
β−Ｄ−リボフラノシル)−４−フエニルアミノピロロ
[２,３−d]ピリミジン;７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ
−リボフラノシル)−４−フエニルアミノ−５−(２−ピ
リジル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン;７−(５−デオキ
シ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−フエニルアミ
ノ−５−(４−ピリジル)ピロロ[２,３−d]ピリミジン;
７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−５
−フエニル−４−(４−ピリジルアミノ)ピロロ[２,３−
d]ピリミジン;７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)−５−フエニル−４−(２−ピリジルアミノ)
−ピロロ[２,３−d]ピリミジン;７−(５−デオキシ−１
−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−フエニル−４−(１−
ピペラジニル)−ピロロ[２,３−d]ピリミジン;4-(２−
クロロフエニル)−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシル)−５−フエニルピロロ[２,３−d]ピリミ
ジン;４−(３−クロロフエニル)−７−(５−デオキシ−
１−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−フエニルピロロ
[２,３−d]ピリミジン;７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ
−リボフラノシル)−５−フエニル−４−(２−チアゾリ
ルアミノ)ピロロ[２,３−d]ピリミジン;４−シクロヘキ
シルアミノ−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)−５−フエニルピロロ[２,３−d]ピリミジン;
７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−５
−フエニル−４−フエニルチオピロロ[２,３−d]ピリミ
ジン;４−ベンジル−７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−
リボフラノシル)−５−フエニルピロロ[２,３−d]ピリ
ミジン;７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ル)−４−エチニル−５−フエニルピロロ[２,３−d]ピ
リミジン;７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル)−４−メチル−５−フエニルピロロ[２,３−d]ピ
リミジン;４−ベンジル−７−(５−デオキシ−１−β−
Ｄ−リボフラノシル)−５−ヨードピロロ[２,３−d]ピ
リミジン;７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル)−５−ヨード−４−メチル−ピロロ[２,３−d]ピ
リミジン;７−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル)−５−フエニル−４−フエニルアミノ−ピロロ
[２,３−d]ピリミジン;４−アミノ−５−フエニル−７
−(１−β−Ｄ−リボフラノシル)ピロロ[２,３−d]ピリ
ミジン;４−アミノ−７−(５−デオキシ−５−メルカプ
ト−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−ヨードピロロ
[２,３−d]ピリミジン;７−(５−デオキシ−５−メルカ
プト−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−ヨード−４
−フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;７−(５
−デオキシ−５−メルカプト−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル)−５−フエニル−４−フエニルアミノピロロ[２,
３−d]ピリミジン;７−(５−アミノ−５−デオキシ−１
−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−フエニル−４−フエ
ニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;７−(５,６−
デオキシ−１−β−Ｄ−アロフラノシル)−５−ヨード
−４−フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;７
−(５,６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−アロフラノシル)
−５−フエニル−４−フエニルアミノピロロ[２,３−d]
ピリミジン;４−アミノ−７−(５,６−ジデオキシ−１
−β−Ｄ−アロフラノシル)−５−フエニルピロロ[２,
３−d]ピリミジン;４−アミノ−７−(５−デオキシ−５
−フルオロ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−ヨー
ドピロロ[２,３−d]ピリミジン;４−アミノ−７−(５−
デオキシ−５−クロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)
ピロロ[２,３−d]ピリミジン;７−(５−デオキシ−５−
フルオロ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−フエニ
ル−４−フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;
４−アミノ−７−(６−アジド−５,６−ジデオキシ−１
−β−Ｄ−アロフラノシル)−５−ヨードピロロ[２,３
−d]ピリミジン;７−(６−アジド−５,６−ジデオキシ
−１−β−Ｄ−アロフラノシル)−５−フエニル−４−
フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;４−アミ
ノ−７−(６−アミノ−５,６−ジデオキシ−１−β−Ｄ
−アロフラノシル)−５−ヨードピロロ[２,３−d]ピリ
ミジン;７−(６−アミノ−５,６−ジデオキシ−１−β
−Ｄ−アロフラノシル)−５−フエニル−４−フエニル
アミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;５−(２−メトキシ
フエニル)−７−[１−β−Ｄ−リボフラノシル]−４−
フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;４−アミ
ノ−５−ブロモ−７−(５,６−ジデヒドロ−５,６−ジ
デオキシ−１−β−Ｄ−アロフラノシル)ピロロ[２,３
−d]ピリミジン;７−(５,６−ジデヒドロ−５,６−ジデ
オキシ−１−β−Ｄ−アロフラノシル)−５−フエニル
−４−フエニルアミノピロロ[２,３−d]ピリミジン;4-ア
ミノ-1-(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)−３−メトキシピラゾロ[３,４]ピリミジン;
４−アミノ−１−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)−３−フエノキシピラゾロ[３,
４−d]ピリミジン;４−アミノ−１−(５−アミノ−５−
デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−フエニ
ルチオピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;４−アミノ−１
−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル)−３−メチルチオピラゾロ[３,４−d]ピリミジ
ン;４−アミノ−１−(５−アミノ−５−デオキシ−１−
β−Ｄ−リボフラノシル)−３−クロロピラゾロ[３,４
−d]ピリミジン;４−アミノ−１−(５−アミノ−５−デ
オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−シクロピ
ロピルピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;４−アミノ−１
−(５−アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシル)−３−ジメチルアミノピラゾロ[３,４−d]ピリ
ミジン;４−アミノ−１−(５−アミノ−５−デオキシ−
１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−フルオロピラゾロ
[３,４−d]ピリミジン;４−アミノ−１−(５−アミノ−
５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−(３
−ピリジル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−
アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)
−４−(３−クロロフエニル)−３−(４−メトキシフエ
ニル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−アミノ
−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−
(４−クロロフエニル)−３−(４−メトキシフエニル)ピ
ラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−アミノ−５−デ
オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−(４−エト
キシフエニル)−３−(４−メトキシフエニル)ピラゾロ
[３,４−d]ピリミジン;１−(５−アミノ−５−デオキシ
−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−(３−カルボキシ
アミドフエニル−アミノ)−３−(４−メトキシフエニ
ル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−アミノ−
５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−(２
−フラニル)−３−(４−メトキシフエニル)ピラゾロ
[３,４−d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ
−リボフラノシル)−３−(４−メトキシフエニル)−４
−(フエニルアミノ)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１
−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−
(３−メトキシフエニル)−４−(フエニルアミノ)ピロロ
[３,４−d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ
−リボフラノシル)−３−(２−ピリジル)−４−(フエニ
ルアミノ)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−デ
オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−(４−メト
キシフエニル)−４−(４−ピリジルアミノ)ピラゾロ
[３,４−d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ
−リボフラノシル)−３−(３−メトキシフエニル)−４
−(４−ピリジルアミノ)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジ
ン;１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)
−３−(２−ピリジル)−４−(４−ピリジルアミノ)ピラ
ゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１−β
−Ｄ−リボフラノシル)−３−(４−メトキシフエニル)
−４−(２−メトキシフエニルアミノ)ピラゾロ[３,４−
d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)−３−(３−メトキシフエニル)−４−(２−メ
トキシフエニルアミノ)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;
１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３
−(４−ピリジル)−４−(２−メトキシフエニルアミノ)
ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１
−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−(４−メトキシフエニ
ル)−４−(２−イミダゾリルアミノ)ピラゾロ[３,４−
d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)−３−(３−メトキシフエニル)−４−(２−イ
ミダゾリルアミノ)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−
(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−
(２−ピリジル)−４−(２−イミダゾリルアミノ)ピラゾ
ロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−デオキシ−１−β−
Ｄ−リボフラノシル)−３−(２−ピリジル)−４−(２−
イミダゾリルアミノ)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１
−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−
(２−ピラジニル)−４−フエニルアミノピラゾロ[３,４
−d]ピリミジン;1-(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル)−３−(２−ピラジニル)−４−(Ｎ−インドリ
ニル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５,６−ジデ
オキシ−１−β−Ｄ−アロフラノシル)−３−フエニル
−４−フエニルアミノピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;
４−アミノ−１−(５,６−ジデオキシ−１−β−Ｄ−ア
ロフラノシル)−３−ヨードピラゾロ[３,４−d]ピリミ
ジン;１−(５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ル)−３−フエニル−４−フエニルチオピラゾロ[３,４
−d]ピリミジン;１−(５−アミノ−５−デオキシ−１−
β−Ｄ−リボフラノシル)−３−ブロモ−４−メチルピ
ラゾロ[３,４−d]ピリミジン;１−(５−アミノ−５−デ
オキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)−４−メチル−
３−ヨードピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;７−(５−デ
オキシ−β−Ｄ−リボフラノシル)−５−ヨード−４−
メチルピロロ[２,３−d]ピリミジン;４−メチル−３−
フエニル−）−（１−β−Ｄ−リボフラノシル）ピラゾ
ロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン；１−(５−デオキシ−１
−β−Ｄ−リボフラノシル)−３−フエニル−４−(フエ
ニルメチル)ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン;７−(５−
アミノ−５−デオキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシル)
−５−ブロモ−４−クロロピロロ[２,３−d]ピリミジ
ン;(ＧＰ−１−６０８)
【０１５５】実施例Ａ アデノシンキナーゼ活性の阻害 ５０ミリモルのトリス−マレエート、pＨ７.０、０.１
％(w／v)のＢＳＡ、１ミリモルのＡＴＰ、１ミリモルの
ＭgＣl2、０.５μモルの[Ｕ−14Ｃ]アデノシン(５００m
Ｃi／ミリモル)および０.１μgの精製ブタ心臓アデノシ
ンキナーゼを含む０.１ml検定混合物を用いて、酵素活
性の阻害を測定した。様々な濃度の試験化合物を、３７
℃で２０分間検定混合物中でインキュベーションした。
各反応混合物から、２０μリットル分量を取り出し、２
cm2片のホワットマンＤＥ８１ろ紙上に斑点を付けた。
次いで、ろ紙を洗浄して、１ミリモルの蟻酸アンモニウ
ム、次いで脱イオン水および最後に９５％エタノール中
で[14Ｃ]アデノシンを除去した。ろ紙を乾燥し、[14Ｃ]
ＡＭＰをシンチレーション計数法により測定した。形成
された[14Ｃ]ＡＭＰの量から活性を測定した。５０ミリ
モルのトリスＨＣl、pＨ７.４、１ナノモルの[3Ｈ]ＣＨ
Ａおよび３７℃で６０分間様々な濃度の試験化合物とイ
ンキュベーションした０.５mgの神経細胞膜を含む０.５
ml混合物を用いて、Ａ1レセプター結合親和力を測定し
た。反応を止め、ホワットマンＧＦ／Ｂフィルターを用
いた急速ろ過により非結合[3Ｈ]ＣＨＡを除去した。次
いで、ろ紙を可溶化し、結合[3Ｈ]ＣＨＡをシンチレー
ション計数法により測定した。５０ミリモルの燐酸カリ
ウム、pＨ７.０、１ミリモルのＡＤＰ、２.５ミリモル
のアルファ-ケトグルタレート、１５単位のグルタミン
酸デヒドロゲナーゼ、０.１２５ミリモルのＮＡＤＨ、
８０モルのアデノシンおよび０.００２単位の子牛腸粘
膜アデノシンデアミナーゼを含む１ml検定混合物を用い
て、分光測光法的にアデノシンデアミナーゼ活性の阻害
を測定した。様々な濃度の試験化合物を、３７℃で１０
分間検定混合物中でインキュベーションした。３４０nm
での吸光度変化から反応をＮＡＤＨの酸化について連続
的にモニターした。本発明の実例として、ＧＰ−１−５
１５、ＧＰ−１−６０８、ＧＰ−１−６８３、ＧＰ−１
−６９５、ＧＰ−１−７１８、ＧＰ−１−７０４、ＧＰ
−１−６６５およびＧＰ−１−６６７と称する化合物
は、アデノシンキナーゼ阻害検定において１０ナノモル
未満のＩＣ50を有することが見出された。化合物ＧＰ−
１−５１５は、Ａ1レセプター検定およびアデノシンデ
アミナーゼ阻害検定ではかなり効力が劣り、Ａ1レセプ
ター検定では１００モルより大きいＩＣ50およびアデノ
シンデアミナーゼ阻害検定では１０００モルより大きい
ＩＣ50を有することが見出された。
【０１５６】実施例Ｂ 無傷の細胞におけるアデノシンキナーゼ阻害 アデノシンデアミナーゼ阻害作用の存在下、アデノシン
からアデニレート(ＡＭＰ、ＡＤＰおよびＡＴＰ)への放
射性同位元素の取り込み量から、無傷の細胞におけるア
デノシンキナーゼの阻害を測定した。牛心臓から得た毛
細管内皮細胞を、強力なアデノシンデアミナーゼ阻害剤
である２０μモルの２'−デオキシコホルマイシンと６
０分間インキュベーションした。次いで、様々な濃度の
試験化合物を細胞に加え、１５分間インキュベーション
した後、５μモルの[3Ｈ]アデノシンを加え、細胞をさ
らに１５分間インキュベーションした。次いで、媒質を
廃棄し、細胞を５０μリットルの０.４モル過塩素酸で
処理し、遠心分離し、上清を１００μリットルのアラニ
ン:フレオン(１:４)で中和した。放射性同位元素標識し
たアデニレートを、メタノール:水(１:１)中で展開した
ＰＥＩセルロース・プレートにおけるＴＬＣにより分離
し、3Ｈの取り込みをシンチレーション計数法により測
定した。本発明の実例として、ＧＰ−１−５１５、ＧＰ
−１−６８３およびＧＰ−１−６６５と称する化合物
は、無傷細胞におけるアデノシンキナーゼ阻害検定にお
いて各々９ナノモル、７３ナノモルおよび４.５ナノモ
ルのＩＣ50を有することを示した。
【０１５７】実施例Ｃ 摘出心臓における改善された機能回復 摘出したモルモット心臓モデルにおいて、若干のアデノ
シンキナーゼ阻害剤が虚血後機能回復を改善し得る能力
を調べた。摘出したモルモット心臓へ上行大動脈からカ
ニューレを挿入し、ランゲンドルフの方法により潅流装
置へ結合した。３７℃で修飾クレブス-ハンゼライト緩
衝液(pＨ７.４)により６０cmのＨ2Ｏの一定圧力で心臓
を潅流した。圧力変換器に結合したラテックス・バルー
ンを用いて、左心室発生圧力(ＬＶＤＰ)を連続的にモニ
ターした。冠状動脈流を、重量測定的に肺廃液の時間収
集により測定した。３０分間心臓を平衡状態にした後、
潅流圧力を１０cmのＨ2Ｏに低下させることにより、心
臓を４５分の低流虚血に付し、次いで、圧力をその最初
のレベル(６０cmのＨ2Ｏ)へ戻すことにより３０分間再
潅流させた。アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−２３
８、ＧＰ−１−５１５およびＧＰ−１−５４７を、特定
された最終濃度で潅流緩衝液に加えた。これらの実験の
結果を表Ａに示し、アデノシンキナーゼ阻害剤が、基底
冠状動脈流に影響を及ぼすことなく虚血後機能回復を向
上させることを立証する。
【表３２】 表ＡＧＰ-１-＃ 濃度(モル) 機能回復(虚血前ＬＶＤＰ％) 虚血前の流率(ml/分/g) 対照(n＝14) --- ６６.０±２.１ ５.９±０.２ 238(n＝6) ５ ８１.３±３.３＊ ５.８±０.３ 515(n-6) ０.３ ７９.０±３.４＊ ６.５±０.３ 547 ０.３ ７９.０±３.１＊ ６.２±０.３ ＊ p＜０.０５対対照 濃度＝潅流媒質に加えられた試験化合物の濃度。
【０１５８】実施例Ｄ ラットにおける急性静脈内血行動態に対するアデノシン
キナーゼ阻害作用 アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−２３８が血圧、心
拍数または体温に対して効果を示す能力を、麻酔下およ
び意識のあるラットにおいて比較した。スプラーグ・ド
ーリー・ラットにペントバルビタールによる麻酔をか
け、頚静脈および頚動脈へカテーテルを挿入した。ＧＰ
−１−２３８(０.１−５mg／kg／分)を、段階的増量に
より(０.２ml／分×５分)静脈内注入した。ラットにカ
テーテルを挿入し、術後２日間回復させた後、意識のあ
るラットにおける実験を同じ要領で行った。意識のある
ラットでは、麻酔下動物とは対照的に、アデノシンキナ
ーゼを完全にインビボ阻害する用量で血行動態的効果は
全く見られなかった。図１参照。
【０１５９】実施例Ｅ 安定したアンギナの臨床前モデルにおけるＧＰ−１−５
１５の機能的利益 ペーシング誘発性虚血症状の反復的発現と関連した累積
的心臓機能不全を阻止する能力について、ＧＰ−１−５
１５を評価した。麻酔をかけた雄イヌに機器を備え付け
て、右心房ペーシング中における局所的心筋壁肥厚を測
定した(ヤングおよびムラン、「アメリカン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー」(Ａm．Ｊ．Ｐhysio.)、１９９
１、２６１:１５７０−１５７７)。動物を６反復エピソ
ードのペーシングに付した。１g／kg／分のＧＰ−１−
５１５または食塩水(対照)の連続IV注入をペース＃１後
に行った。これらの実験の結果は表Ｂに示されており、
アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−５１５がペーシン
グ誘発性虚血と関連した壁肥厚の減退を弱めることを示
す。
【表３３】 表Ｂ 非虚血性壁肥厚の％ ペース＃ 食塩水(n＝３) ＧＰ−１−５１５(n＝４) １ ３３.３±９.３ ３９.８± ３.２ ２ ４０.５±１１ ４３.６±１２.０ ３ ２７.４±１６ ３４.０±１９.０ ４ １９.２±２３ ５０.５±２１.３ ５ ２２.６±１６ ７５.６±１９.４ ６ １３.７±１９ ６２.６±１７.１
【０１６０】実施例Ｆ 不安定なアンギナの臨床前モデルにおけるＧＰ−１−５
１５の効果 血小板誘発性冠状動脈血栓のイヌモデルにおいてＧＰ−
１−５１５を試験した(フォルツ、「サーキュレーショ
ン」(Ｃirculation)、１９９１、８３[補遺IV]:ＩＶ−３
−ＩＶ−１４)。このモデルでは、血小板は周期的に凝
集し、頻度および各周期による低点からピークへの冠状
動脈血流の変化により定量される循環流低下(ＣＦＲ)を
誘発する塞栓を形成する。結果を表Ｃに示す。アデノシ
ンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−５１５の投与は８動物中３
動物においてＣＦＲを終わらせ、ＣＦＲが止められてい
ない動物では頻度および流れの変化の両方を低下させ
た。
【表３４】 表Ｃ 対照 ０.０３ ０.１ ０.３ ＣＦＲ ５.２±０.２ ３.０±０.６ ３.４±０.８ ４.２±０.６ (頻度) (n＝８) (n＝７) (n＝５) (n＝５) ＣＦＲ １７±１.７ １０.１±２.６ １１.０±２.１ １４.１±１.９ (Ｄ流) (n＝８) (n＝７) (n＝５) (n＝５) 中止数／ ０／８ １／８ ３／８ ３／８ 合計数
【０１６１】実施例Ｇ 線維芽細胞または内皮細胞への好中球付着の阻止 アデノシンキナーゼ阻害剤が線維芽細胞および内皮細胞
への好中球付着に作用する能力を、細胞培養モデルにお
いて評価した。ヒト皮膚線維芽細胞またはヒトさい帯静
脈内皮細胞の培養物を洗浄し、次いで様々な濃度のアデ
ノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−２７２およびＧＰ−１
−４５６を含む新鮮な媒質中５％ＣＯ2雰囲気下３７℃
で２時間インキュベーションした。これらのインキュベ
ーションは、アデノシンデアミナーゼ(０.１２５単位／
ml)含有または不含有下、全血から分離されたfＭＬＰ−
刺激ヒト好中球(１.２５×１０6／ml)の存在中で行なわ
れた。インキュベーションの最後に、媒質を除去し、ホ
ルムアルデヒド(３.７％)を加えることにより、線維芽
細胞または内皮細胞および付着好中球の単層を固定し、
非付着好中球を洗浄除去後、付着好中球をウェイガート
のヘマトキシリンで染色し、光学顕微鏡下で計数した。
図２に描かれた結果は、アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ
−１−２７２およびＧＰ−１−４５６が内皮細胞への好
中球付着を阻止すること、およびこの阻止はアデノシン
デアミナーゼ処理により打ち消されることを示す。
【０１６２】実施例Ｈ 摘出回腸における収縮の阻害 摘出回腸から得られた筋肉片の刺激による収縮に作用す
るアデノシンキナーゼ阻害能力を調査した。縦筋肉のセ
グメント(約１cm)をモルモット回腸から剥がし、等張力
変換器に連結し、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2で曝気したクレ
ブス-リンゲル溶液を含むジャケット組織浴に懸濁し
た。平行白金電極を用いて、最大の９０％の収縮を誘発
するのに充分なボルト数により１分間隔で電流を送っ
た。アデノシンレセプターきっ抗物質の８−スルホフェ
ニルテオフィリン(８ＳＰＴ)またはアデノシンデアミナ
ーゼ(ＡＤＡ)の存在または非存在下、アデノシンキナー
ゼ阻害剤ＧＰ−１−５１５またはＧＰ−１−５４７を様
々な濃度で組織浴に加え、収縮に対する作用をモニター
した。８ＳＰＴおよびＡＤＡの両方による打ち消しを伴
った、(Ａ)ＧＰ−１−５１５および(Ｂ)ＧＰ−１−５４
７による収縮阻害を図３に示す。
【０１６３】実施例Ｉ アデノシンキナーゼ阻害剤による発作の抑制 選択されたアデノシンキナーゼ阻害剤がＰＴＺ誘発性発
作に影響を与える能力を実験動物モデルで評価した。６
−８匹から成る群の雄スイス・ウェブスター・マウスに
対し、予め賦形剤またはアデノシンキナーゼ阻害剤を腹
腔内(ＩＰ)注射し、次いで１時間後１００mg／kgのペン
チレンテトラゾール(ＰＴＺ)を動物の上部背中に皮下投
与した。けいれん薬の注射後、動物を別々のケージに隔
離し、発作の開始について観察した。動物がＰＴＺ投与
後１時間の間に発作を起こさなかった場合、充分に発作
が抑制されたものとして動物を数えた(約４分後、賦形
剤対照動物は発作を起こした)。結果を図４に示す。パ
ネルＡでは、アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−４５
６を１、５および１０mg／kgの用量でＩＰ投与し、４５
分後にＰＴＺ投与を行った。パネルＢでは、ＧＰ−１−
４５６を２.５mg／kgの用量で単独または３４mg／kgの
テオフィリンまたは７０mg／kgの８−スルホフェニルテ
オフィリンと一緒にＩＰ投与し、４５分後ＰＴＺを投与
した。追加試験では、ＰＴＺ投与の４５分前に、マウス
にＧＰ−１−４５６またはＧＰ−１−５６０を経口投与
した。結果は表Ｄに与えられており、アデノシンキナー
ゼ阻害剤が経口抗けいれん活性を呈することを立証して
いる。また、アデノシンキナーゼ阻害剤が電気ショック
誘発性発作に影響を与える能力を実験動物モデルで評価
した。電気ショック処理前に、アデノシンキナーゼ阻害
剤ＧＰ−１−４５６または賦形剤をラットへ経口投与し
た。１時間後、角膜電極を各動物の目に適用し、１６０
mＡの電気刺激を０.２秒間送った。動物を別々のケージ
に隔離し、発作について観察した。後足伸筋強直成分の
停止は、この試験に関する最終点としてみなされ、化合
物の発作転移抑制能力を反映する。表Ｅに示されたデー
タから、アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−４５６に
よる電気ショック誘発性発作の抑制について０.１８mg
／kgのＥＤ50が測定された。
【表３５】 表Ｄ 処理 Ｎ＝ 発作％ 発作数 初回発作までの潜伏期間(分) 対照 １３ １００ ３.６±１.２ ３.３ GP-1-456 １３ １５ ０.３±０.４＊ ８.２＊ (2.5mg/kg) 対照 ８ １００ ２.５±１.６ ４.５ GP-1-560 ７ ７１ ０.７１±０.５ ４.５ (30mg/kg) GP-1-560 ７ ４３ １.０±０.９ ７.０＊ (50mg/kg) ＊p＜０.０５対対照 データは、平均±標準偏差として示されている。
【表３６】 表ＥＧＰ−１−４５６(mg／kg) 動物の数(抑制数／試験数) 0.００ ０／８ ０.０５ １／８ ０.１０ ２／８ ０.１５ ２／８ ０.１９ ６／８ ０.３８ ６／８ ０.７５ ７／８ １.５０ ８／８
【０１６４】実施例Ｊ 炎症モデルにおけるＧＰ−１−４５６の効果 発達中のアジュバント多発関節炎アッセイのラットモデ
ルにおいて、アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−４５
６の抗炎症活性を試験した。発達中のアジュバント多発
関節炎モデルにおいて、ラットに０.７５mgのミコバク
テリウム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）１
回尾部皮下注射を与えて多発関節炎症状を起こし、つい
で１９日間毎日 ３mg／kg ＧＰ−１−４５６または担
体（対照）を経口投与した。後脚体積を測定した。１９
日目に、総平均後脚浮腫は１.４１±０.２１（処理ラッ
ト）または２.５５±２.５５（非処理ラット）（ml）で
あった。このモデルは、アデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ
−１−４５６投与後の総平均後脚浮腫の顕著な減少を示
した。同様に、他のアデノシンキナーゼ阻害剤も総平均
後脚浮腫の明瞭な減少を示すと思われる。上記の実施例
において、化合物ＧＰ−１−５６０は式II（ピラゾロピ
リミジン）においてＢが水素、Ｄがよう素、Ｆがアミ
ノ、Ｇが水素の化合物であり、化合物ＧＰ−１−６６５
は、式IIにおいてＢが水素、Ｄがフエニル、Ｆがアニリ
ノ、Ｇが水素の化合物である。
【０１６５】この発明によって、次のことが可能にな
る。(１)式
【化１４】 [式中、(a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、
(b)Ｂ'は、−(ＣＨ2)n−Ｂ(式中、nは、１、２、３また
は４であり、Ｂは、水素、アルキル、アルコキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロカルビルオ
キシカルボニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ア
ジド、シアノまたはハロゲンである)であるか、または
Ｂ'はアルケニルもしくはアルキニルであり、(c)Ｃ1お
よびＣ2は、各々独立して水素、アシル、ヒドロカルビ
ルオキシカルボニルであるか、または一緒になって５員
環を形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であり、Ｃ2は
カルボニルまたはα−アルコキシアルキリデンであ
る)、(d)Ｘは−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙは−Ｎ＝または
−Ｃ（−Ｅ）＝であり、(e)Ｄは、水素、ハロゲン、ア
ルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、アシル、
カルボキシアミド、カルボン酸もしくはカルボン酸エス
テル基、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキ
シ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ア
ミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルア
ミノ、アシルアミノ、またはニトロであり、(f)Ｅは、
水素、ハロゲン、アルキルまたはアルキルチオであり、
(g)Ｆは、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
ン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラル
キルアミノ、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、ア
リールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリール
チオ、アラルキルチオ、所望により置換されていてもよ
いインドリニルまたはインドリル、ピロリジニルまたは
ピペラジニルであり、(h)Ｇは、水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノまたは
低級アルキルチオである ただし、Ａが酸素であり、そして (i)Ｘが−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙが−Ｃ（−Ｅ）＝で
あるとき、Ｂ'がメチルであり、Ｄがハロゲン、シアノ
またはカルボキシアミドであり、Ｆがアミノである場
合、Ｇは水素ではなく、またはＤが水素である場合、Ｆ
はアミノではないか、または(ii)Ｘが−Ｃ（−Ｄ）＝で
あり、Ｙが−Ｎ＝であるとき、Ｂが水素またはハロゲン
であり、ＤおよびＧが水素である場合、Ｆはアミノでは
なく、またはＡがメチレンであり、Ｘが−Ｃ（−Ｄ）＝
であり、Ｙが−Ｃ（−Ｅ）＝であり、Ｂ、Ｄ、Ｅおよび
Ｇが水素である場合、Ｆはアミノではないものとする〕
で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 (２)Ｄが、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラ
ルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シアノアル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ア
ルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アミノ、
アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、
アミド、ヒドロカルビルオキシカルボニルであり、Ｅ
が、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノ、アジ
ドまたはアルキルチオである、１項記載の化合物。 (３)Ａが酸素である、２項記載の化合物。 (４)Ｂ'が−(ＣＨ2)nＢ(ただし、Ｂは、水素、ハロゲ
ン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アジドまたはシアノであ
る)である、２項記載の化合物。 (５)Ｇが、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルキルチオである、４項記載の化合物。 (６)Ａが酸素である、５項記載の化合物。 (７)Ｇが、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルキルチ
オである、５項記載の化合物。 (８)Ａが酸素である、７項記載の化合物。 (９)Ｇが水素である、８項記載の化合物。 (10)Ｅが水素である、９項記載の化合物。 (11)Ｆが、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキル、アリールまたはアラルキルである、１
０項記載の化合物。 (12)Ｄがハロゲンまたはアリールである、１１項記載の
化合物。 (13)Ｄがハロゲンまたはアリールである、１０項記載の
化合物。 (14)Ｙが−Ｎ＝である、１０項記載の化合物。 (15)Ｂが、水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、低
級アルキルアミノ、アジドまたはシアノである、１４項
記載の化合物。 (16)Ｄが、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラ
ルキル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラル
コキシ、アルケニルまたはアルキニルである、１４項記
載の化合物。 (17)Ｂが、水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、低
級アルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、アジドまたはシアノであり、Ｄが、水素、ハロゲ
ン、アリール、シアノ、アルコキシまたはアリールオキ
シである、１４項記載の化合物。 (18)Ｄが、水素、ハロゲンまたはアリールである、１７
項記載の化合物。 (19)Ｂが、水素、アミノまたはアジドである、１８項記
載の化合物。 (20)Ｆが、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキル、アリールまたはアラルキルである、１
８項記載の化合物。 (21)Ｂが、水素、アミノまたはアジドであり、Ｆが、ハ
ロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ラルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、nが１である、
１８項記載の化合物。 (22)Ｂがアミノであり、Ｄがブロモであり、Ｆがアミノ
であり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素またはアセチルで
ある、２１項記載の化合物。 (23)Ｂがアミノであり、Ｄがヨードであり、Ｆがアミノ
であり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素である、２１項記
載の化合物。 (24)Ｂが水素であり、Ｄがヨードであり、Ｆがアミノで
あり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素である、２１項記載
の化合物。 (25)Ｂが水素であり、Ｄがフェニルであり、Ｆがアニリ
ノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素である、２１項
記載の化合物。 (26)Ｂがアジドであり、Ｄがp−メトキシフェニルであ
り、Ｆがアミノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素で
ある、２１項記載の化合物。 (27)Ｂがアジドであり、Ｄがフェニルであり、Ｆがアニ
リノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素である、２１
項記載の化合物。 (28)Ｄがアリールである、２１項記載の化合物。 (29)Ｙが−Ｎ＝であり、Ａが酸素であり、Ｂ'が−(ＣＨ
2)nＢ(ただし、Ｂは、水素、アミノまたはアジドであ
る)であり、Ｄがハロゲンまたはアリールであり、Ｆが
アミノ、アリールアミノ、アルキルまたはアラルキルで
あり、Ｇが水素であり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素ま
たはアセチルである、１項記載の化合物。 (30)Ｙが−Ｎ＝であり、Ａが酸素であり、Ｂ'が−(ＣＨ
2)nＢ(ただし、Ｂは、水素、アミノまたはアジドであ
る)であり、Ｄがハロゲンまたはアリールであり、Ｆが
アミノまたはアリールアミノであり、Ｇが水素であり、
Ｃ1およびＣ2が両方とも水素またはアセチルである、１
項記載の化合物。 (31)Ｄがアリールである、３０項記載の化合物。 (32)Ｆがアリールアミノである、３１項記載の化合物。 (33)Ｄが所望により置換されていてもよいフェニルであ
る、32項記載の化合物。(34)Ｙが−Ｃ（−Ｅ）＝であ
る、１０項記載の化合物。 (35)Ｂが、水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、低
級アルキルアミノ、アジドまたはシアノである、３４項
記載の化合物。 (36)Ｄが、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シ
アノ、アルケニルまたはアルキニルである、３４項記載
の化合物。 (37)Ｅが水素またはハロゲンである、３４項記載の化合
物。 (38)Ｂが、水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、低
級アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アジド
またはシアノであり、Ｄが、水素、アルキル、アリー
ル、アラルキル、シアノ、アルケニルまたはアルキニル
である、３７項記載の化合物。 (39)Ｄが、水素、ハロゲンまたはアリールである、３８
項記載の化合物。 (40)Ｂが、水素、アミノまたはアジドである、３９項記
載の化合物。 (41)Ｆが、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキル、アリールまたはアラルキルである、３
９項記載の化合物。 (42)Ｂが、水素、アミノまたはアジドであり、Ｆが、ハ
ロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ラルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ル、アリールまたはアラルキルであり、nが１である、
３９項記載の化合物。 (43)Ｂがアジドであり、Ｄがブロモであり、Ｅが水素で
あり、Ｆがアミノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素
である、４２項記載の化合物。 (44)Ｂが水素であり、Ｄがヨードであり、Ｅが水素であ
り、Ｆがアニリノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素
である、４２項記載の化合物。 (45)Ｂが水素であり、Ｄがフェニルであり、Ｅが水素で
あり、Ｆがアニリノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水
素である、４２項記載の化合物。 (46)Ｂが水素であり、Ｄがフェニルであり、Ｅが水素で
あり、Ｆがアミノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素
である、４２項記載の化合物。 (47)Ｂがメチルであり、Ｄがヨードであり、Ｅが水素で
あり、Ｆがアミノであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素
である、４２項記載の化合物。 (48)nが２であり、Ｂがアジドであり、Ｄがヨードであ
り、Ｅが水素であり、Ｆがアミノであり、Ｃ1およびＣ2
が両方とも水素である、４１項記載の化合物。 (49)Ｙが−Ｃ（−Ｅ）＝であり、Ｂ'がビニルであり、
Ｄがヨードであり、Ｅが水素であり、Ｆがアミノであ
り、Ｇが水素であり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素であ
る、３項記載の化合物。 (50)Ａが酸素であり、Ｄがハロゲンまたはアリールであ
り、Ｅが水素またはハロゲンであり、Ｇが水素である、
１項記載の化合物。 (51)nが２であり、Ｂが水素であり、Ｄがヨードであ
り、Ｅが水素であり、Ｆがアミノであり、Ｃ1およびＣ2
が両方とも水素である、４６項記載の化合物。 (52)nが２であり、Ｂがアジドであり、Ｄがヨードであ
り、Ｅが水素であり、Ｆがアミノであり、Ｃ1およびＣ2
が両方とも水素である、４１項記載の化合物。 (53)Ｂ'がビニルであり、Ｃ1およびＣ2が両方とも水素
であり、Ｙが−Ｃ（−Ｅ）＝であり、Ｄがヨードであ
り、Ｅが水素であり、Ｆがアミノであり、Ｇが水素であ
る、３項記載の化合物。 (54)Ｆが、アルキル、アリールまたはアラルキルであ
る、２、１０または１８項のいずれか１項記載の化合
物。 (55)式
【化１５】 [式中、(a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、
(b)Ｂ'は、−(ＣＨ2)n−Ｂ(式中、nは、１、２、３また
は４であり、Ｂは、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロ
カルビルオキシカルボニルオキシまたは−ＯＣＯＮＲ
2(式中、Ｒは独立してヒドロカルビルである)であり、
(c)Ｃ1およびＣ2は、各々独立して水素、アシル、ヒド
ロカルビルオキシカルボニルであるか、または一緒にな
って５員環を形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であ
り、Ｃ2はカルボニルまたはα−アルコキシアルキリデ
ンである)、(d)Ｘは−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙは−Ｎ＝
であり、(e)Ｄは、ハロゲン、アリールまたはアラルキ
ルであり、(f)Ｆは、アルキル、アリール、アラルキ
ル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、アラルキルアミノ、シアノ、シアノアルキル、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、アラルキルチオ、所望により置換さ
れていてもよいインドリニルまたはインドリル、ピロリ
ジニルまたはピペラジニルであり、そして(g)Ｇは、水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低
級アルキルチオである ただし、Ａが酸素であり、Ｄがハロゲンであるとき、Ｆ
はアミノではないものとする〕で示される化合物および
その医薬的に許容し得る塩類。 (56)Ａが酸素であり、Ｇが水素である、５５項記載の化
合物。 (57)Ｄがアリールである、５６項記載の化合物。 (58)Ｆが、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキル、アリールまたはアラルキルである、５
７項記載の化合物。 (59)nが１であり、Ｂがヒドロキシであり、Ｄがフェニ
ルであり、Ｆガアニリノであり、Ｃ1およびＣ2が両方と
も水素である、５８項記載の化合物。 (60)式
【化１６】 [式中、(a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、
(b)Ｂ'は、−(ＣＨ2)n−Ｂ(式中、nは、１、２、３また
は４であり、Ｂは、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロ
カルビルオキシカルボニルオキシまたは−ＯＣＯＮＲ
2(式中、Ｒはヒドロカルビルである)である)であり、
(c)Ｃ1およびＣ2は、各々独立して水素、アシル、ヒド
ロカルビルオキシカルボニルであるか、または一緒にな
って５員環を形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であ
り、Ｃ2はカルボニルまたはα−アルコキシアルキリデ
ンである)、(d)Ｘは−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙは−Ｃ
（−Ｅ）＝であり、(e)Ｄはアリールまたはアラルキル
であり、(f)Ｅは、水素、ハロゲン、アルキルまたはア
ルキルチオであり、(g)Ｆは、アルキル、アリール、ア
ラルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、シアノ、シアノアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、
アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、所望に
より置換されていてもよいインドリニルまたはインドリ
ル、ピロリジニルまたはピペラジニルであり、(h)Ｇ
は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
たは低級アルキルチオである ただし、Ａが酸素であり、Ｄがオキサジアゾリル、トリ
アゾリルまたはトリアジニルであり、ＥおよびＧが両方
とも水素である場合、Ｆはアミノではないものとする〕
で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。 (61)Ａが酸素であり、Ｅが水素またはハロゲンであり、
Ｇが水素であり、nが１または２である、６０項記載の
化合物。 (62)Ｄがアリールである、６１項記載の化合物。 (63)Ｆが、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキル、アリールまたはアラルキルである、６
２項記載の化合物。 (64)nが１であり、Ｂがヒドロキシであり、Ｄが２−フ
ラニルであり、Ｅが水素であり、Ｆがアニリノであり、
Ｃ1およびＣ2が両方とも水素である、６３項記載の化合
物。 (65)式
【化１７】 [式中、(a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、
(b)Ｂ'は、−ＣＨ2Ｂ(式中、Ｂは、アミノ、アルキルア
ミノまたはアシルアミノである)であり、(c)Ｃ1および
Ｃ2は、各々独立して水素、アシル、ヒドロカルビルオ
キシカルボニルであるか、または一緒になって５員環を
形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であり、Ｃ2はカル
ボニルまたはα−アルコキシアルキリデンである)、(d)
Ｘは−Ｎ＝であり、Ｙは−Ｃ（−Ｅ）＝であり、(e)Ｅ
は、水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミ
ノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシまたはアルキル
チオであり、(f)Ｆは、ハロゲン、アミノ、アルキルア
ミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シアノアル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ア
ルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキ
ル、アリール、アラルキル、所望により置換されていて
もよいインドリニルまたはインドリル、ピロリジニルま
たはピペラジニルであり、(g)Ｇは、水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ
である ただし、Ａが酸素であり、Ｂがアミノまたはヒドロカル
ビルアミノであり、ＥおよびＧが水素である場合、Ｆは
アミノではないものとする〕で示される化合物およびそ
の医薬的に許容し得る塩類。 (66)Ｇが、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルキルチオである、６５項記載の化合物。 (67)Ａが酸素である、６６項記載の化合物。 (68)Ｅが、ハロゲン、アルキルまたはアルキルチオであ
る、６７項記載の化合物。 (69)Ｂがアミノである、６８項記載の化合物。 (70)Ｆが、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキル、アリールまたはアラルキルである、６
９項記載の化合物。 (71)Ｆが、アミノ、アリールアミノ、アルキル、アリー
ルまたはアラルキルである、７０項記載の化合物。 (72)Ｂがアミノであり、Ｅが水素またはハロゲンであ
り、Ｆがアルキル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｇが水素である、６８項記載の化合物。 (73)式
【化１８】 [式中、(a)ＡおよびＡ'は、独立して酸素、メチレンま
たは硫黄であり、(b)Ｂ'およびＢ"は、独立して−(ＣＨ
2)nＢ(式中、nは、独立して１、２、３または４であ
り、Ｂは、独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アル
コキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒド
ロカルビルオキシカルボニルアミノ、メルカプト、アル
キルチオまたはアジドである)であるか、またはＢ'は独
立してアルケニルもしくはアルキニルであり、(c)Ｃ1お
よびＣ1'およびＣ2およびＣ2'は、各々独立して水素、
アシル、ヒドロカルビルオキシカルボニルであるか、ま
たはＣ1およびＣ2またはＣ1'およびＣ2'は一緒になって
５員環を形成し(ただし、Ｃ1またはＣ'1はＣ2またはＣ'
2との単結合であり、Ｃ2またはＣ'2はカルボニルまたは
α−アルコキシアルキリデンである)、(d)ＸおよびＸ'
は各々独立して−Ｃ（−Ｄ）＝または−Ｎ＝であり、Ｙ
およびＹ'は各々独立して−Ｎ＝または−Ｃ（−Ｅ）＝
であり、ただし、ＸおよびＹまたはＸ'およびＹ'のいず
れか一方はともに−Ｎ＝ではないものとし、(e)Ｄは、
独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラル
キル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シア
ノ、シアノアルキル、アシル、カルボキシアミド、カル
ボン酸もしくは対応するカルボン酸エステル基、アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、アラルキルチオ、アミノ、アルキル
アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはニト
ロであり、(f)Ｅは、独立して水素、ハロゲン、アルキ
ルまたはアルキルチオであり、(g)Ｌは、所望により置
換されていてもよいピペラジニル２価基または−ＮＨ
(ＡＬＫＹＬ)ＮＨ−(式中、ＡＬＫＹＬは２〜２４個の
炭素原子を有する２価アルキレン基である)であり、(h)
ＧおよびＧ'は、各々独立して水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシである ただし、Ｂがヒドロキシである場合、ＸおよびＸ'の両
方が−Ｎ＝ではないものとする〕で示される化合物また
はその医薬的に許容し得る塩類。 (74)ＸおよびＸ'またはＹおよびＹ'の少なくとも一方が
異なる、７３項記載の化合物。 (75)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の有
効量を含む、ほ乳類においてアデノシンレベルを高める
医薬組成物。 (76)化合物がアデノシンキナーゼを選択的に阻害し、特
定の座でアデノシンを増加させる、７５項記載の組成
物。 (77)座が心臓または脳に存する、７６項記載の組成物。 (78)座が虚血領域である、７６項記載の組成物。 (79)化合物が、経口により生物学的利用能を示すピロロ
[２,３−d]ピリミジンリボシド類縁体を含む、７５項記
載の組成物。 (80)化合物が、経口により生物学的利用能を示すピロロ
[２,３−d]ピリミジンリボシド類縁体を含む、７６項記
載の組成物。 (81)ピロロ[２,３−d]ピリミジンリボシド類縁体が５'
−デオキシ−５−ヨード−ツベリシジンである、８０項
記載の組成物。 (82)化合物が、中枢神経系または血液脳関門に浸透し得
るピロロ[２,３−d]ピリミジンを含む、７５項記載の組
成物。 (83)化合物が５'−デオキシ−５−ヨード−ツベリシジ
ンである、８２項記載の組成物。 (84)化合物が、毒性が減らされ、リボシル部分の５'位
が燐酸化され得ないプリン、ピロロ[２,３]ピリミジン
またはピラゾロ[３,４−d]ピリミジンリボシド類縁体を
含む、７５項記載の組成物。 (85)化合物が５'−デオキシ−ヨード−ツベリシジンで
ある、８４項記載の組成物。 (86)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５５、
６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合物の
有効量を含む、ほ乳類においてアデノシンレベルを高め
る医薬組成物。 (87)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の有
効量を含む、アデノシン三燐酸の合成対アデノシン三燐
酸の分解の割合が減少した細胞周囲のアデノシンの局所
レベルを高める医薬組成物。 (88)前記割合の減少が、心臓発作、アンギナ、卒中また
は一過性虚血発作により誘発される、８７項記載の組成
物。 (89)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５５、
６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合物の
有効量を含む、アデノシン三燐酸の合成対アデノシン三
燐酸の分解の割合が減少した細胞周囲のアデノシンの局
所レベルを高める医薬組成物。 (90)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の有
効量を含む、損傷または機能不全が誘発するか、または
虚血、再潅流または不整脈により誘発される、ほ乳類に
おける心臓血管疾患の処置または阻止用医薬組成物。 (91)心臓血管状態が、心臓発作、狭心症、不安定なアン
ギナ、無症状性虚血、うっ血性心不全または不整脈であ
る、９０項記載の組成物。 (92)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５５、
６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合物の
有効量を含む、損傷または機能不全が虚血または再潅流
により誘発されるほ乳類における心臓血管疾患の処置ま
たは阻止用医薬組成物。 (93)アデノシンキナーゼ阻害剤の治療有効量を含む方法
で使用される心臓を保護するための補助療法用医薬組成
物。 (94)前記方法が血流量または供給の改善方法を含む、９
３項記載の組成物。 (95)血流量または供給の改善方法が、経皮的冠動脈内腔
拡張術、経皮的直接冠動脈アテレクトミー、レーザー・
アテレクトミー、脈管内ステンツ、冠動脈バイパス移植
手術または血栓溶解療法を含む、９４項記載の組成物。 (96)１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項
記載の化合物を含むアデノシンキナーゼ阻害剤の治療有
効量を含む方法で使用される心臓を保護するための補助
療法用医薬組成物。 (97)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物を含
む、組織への血流の中断または減少後にほ乳類において
組織に対する再潅流損傷を阻止または減少させる医薬組
成物。 (98)血流の中断または減少が、卒中または心臓発作を誘
発するかまたはそれにより誘発されると考えられてい
る、９７項記載の組成物。 (99)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５５、
６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合物の
有効量を含む、組織での血流中断または減少後のほ乳類
における再潅流損傷を阻止または減少させる医薬組成
物。 (100)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
有効量を含む、ほ乳類において血小板凝集を阻止または
減少させる医薬組成物。 (101)前記方法が、血栓または塞栓が優勢な状態の処置
に使用される、１００項記載の組成物。 (102)前記状態が、卒中、アンギナ、心筋梗塞または肺
塞栓である、１０１項記載の組成物。 (103)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５
５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合
物の有効量を含む、ほ乳類において血小板凝集を阻止ま
たは減少させる医薬組成物。 (104)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
治療有効量を含む、ほ乳類において炎症応答を阻止また
は減少させる医薬組成物。 (105)前記方法が、炎症プロセスが優勢な状態の処置に
使用される、１０４項記載の組成物。 (106)前記状態が、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節
症、自己免疫疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸症候
群、壊死性全腸炎、慢性閉塞性肺疾患、乾せん、結膜
炎、虹彩毛様体炎(iridocyditis)、虚血、再潅流または
末梢脈管疾患またはアテローム性動脈硬化症である、１
０５項記載の組成物。 (107)炎症応答が、関節炎、髄膜炎、自己免疫疾患、炎
症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、筋炎または腎炎を誘発す
る、１０４項記載の組成物。 (108)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５
５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合
物の治療有効量を含む、ほ乳類において炎症応答を阻止
または減少させる医薬組成物。 (109)炎症応答が、関節炎、髄膜炎、自己免疫疾患、脈
管炎、皮膚炎、筋炎または腎炎を誘発する、１０８項記
載の組成物。 (110)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
有効量を含む、慢性の低いかまたは不充分なアデノシン
レベルを有するか、または中枢神経系アデノシンレベル
の増加が有益な患者の処置用医薬組成物。 (111)慢性の低いかまたは不充分なアデノシンレベル
が、不眠症、自閉症、精神分裂病または他の神経精神病
的徴候を伴う、１０９項記載の組成物。 (112)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５
５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合
物の有効量を含む、慢性の低いかまたは不充分なアデノ
シンレベルを有するか、または中枢神経系アデノシンレ
ベルの増加が有益な患者の処置用医薬組成物。 (113)１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１
項記載の化合物の筋肉弛緩有効量を含む、患者において
骨格筋弛緩を誘発するかまたは骨格筋けいれんを阻止す
る医薬組成物。 (114)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
睡眠誘発有効量を含む、患者において睡眠状態を促す医
薬組成物。 (115)１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１
項記載の化合物の睡眠誘発有効量を含む、患者において
睡眠状態を促す医薬組成物。 (116)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
不安低減化有効量を含む、患者における不安の処置用医
薬組成物。 (117)１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１
項記載の化合物の不安低減化有効量を含む、患者におけ
る不安の処置用医薬組成物。 (118)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
治療有効量を含む、り患ほ乳類における刺激毒性により
誘発される神経組織損傷の低減化または阻止用医薬組成
物。 (119)神経組織が脳または脊髄である、１１８項記載の
組成物。 (120)刺激毒性が神経変性状態を誘発する、１１９項記
載の組成物。 (121)刺激毒性が卒中またはＣＮＳ外傷により誘発され
る、１１９項記載の組成物。 (122)神経変性状態が、パーキンソン病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症またはハンチントン舞踏病ま
たは精神分裂病である、１２０項記載の組成物。 (123)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５
５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合
物の治療有効量を含む、り患ほ乳類において刺激毒性に
より誘発される神経組織損傷の低減化または阻止用医薬
組成物。 (124)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
有効量を含む、り患ほ乳類において神経変性疾患に伴う
神経組織損傷を減少させる医薬組成物。 (125)神経変性状態が、パーキンソン病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症またはハンチントン舞踏病で
ある、１２４項記載の組成物。 (126)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５
５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載の化合
物の有効量を含む、り患ほ乳類において神経変性疾患に
伴う神経組織損傷を減少させる医薬組成物。 (127)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
治療有効量を含む、ほ乳類におけるてんかんまたは発作
の処置または阻止用医薬組成物。 (128)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５
５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載の治療
有効量を含む、ほ乳類におけるてんかんまたは発作の処
置または阻止用医薬組成物。 (129)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する化合物の
有効量を含む、ほ乳類における平滑筋の局所収縮の低減
化用医薬組成物。 (130)平滑筋が消化管に存する、１２９項記載の組成
物。 (131)平滑筋の収縮が過敏性腸症候群を誘発する、１３
０項記載の組成物。 (132)平滑筋が動脈に存し、その収縮が血管けいれんを
誘発し、組織への血液供給を制限する、１２９項記載の
組成物。 (133)ほ乳類が、狭心症、バーガー病、レイノー病、一
過性虚血発作または閉塞性血栓性血管炎にり患してい
る、１３２項記載の組成物。 (134)選択的にアデノシンキナーゼを阻害する１、５
５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載の有効
量を含む、ほ乳類における平滑筋の局所収縮の低減化用
医薬組成物。 (135)化合物がピロロ[２,３−d]ピリミジンリボシド類
縁体を含む、８７、９０、９１、９３、９８、１００、
１０４、１０６、１１０、１１４、１１６、１１８、１
２７または１２９項のいずれか１項記載の組成物。 (136)化合物がピラゾロ[３,４−d]ピリミジン類縁体を
含む、８７、９０、９１、９３、９８、１００、１０
４、１０６、１１０、１１４、１１６、１１８、１２７
または１２９項のいずれか１項記載の組成物。 (137)プリン骨格、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨
格またはピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン骨格を有
し、インビトロアデノシンキナーゼ酵素阻害試験におい
て約１マイクロモルのＩＣ50値を有する化合物を含む、
抗炎症剤。 (138)化合物がインビボ試験において３００mg／kg／日
またはそれ以下の用量で総平均後脚浮腫の少なくとも約
２０％減少を示す、137項記載の抗炎症剤。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例Ｄにおいて、麻酔または無麻酔ラットへ
静脈内投与したアデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−２
３８の平均動脈圧、心拍数、および体温におよぼす効果
を示すグラフである。
【図２】実施例Ｇにおいて、好中球の内皮細胞への粘着
のアデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−２７２およびＧ
Ｐ−１−４５６による用量依存性の阻害、およぴアデノ
シンデアミナーゼ（「ＡＤＡ」）の同時処置によるこの
阻害の逆転を示すグラフである。
【図３】実施例Ｈにおいて、アデノシンキナーゼ阻害剤
（ａ）ＧＰ−１−５１５および（ｂ）ＧＰ−１−５４７
による摘出回腸収縮の用量依存性の阻害、およびアデノ
シン受容体拮抗剤８−スルホフェニルテオフィリン、ま
たはアデノシンデアミナーゼの同時処置によるこの阻害
の逆転を示すグラフである。
【図４】（ａ）ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）で誘
発した痙攣のアデノシンキナーゼ阻害剤ＧＰ−１−４５
６による用量依存性の阻害、および（ｂ）この阻害が中
枢性のアデノシン受容性拮抗剤テオフィリンによって逆
転されるが、末梢性拮抗剤８−スルホフェニルテオフィ
リンでは逆転されないことを示す棒グラフである。
【図５】アデノシンキナーゼ阻害剤を製造する反応工程
図である。
【図６】アデノシンキナーゼ阻害剤を製造する反応工程
図である。
【図７】アデノシンキナーゼ阻害剤を製造する反応工程
図である。
【図８】アデノシンキナーゼ阻害剤を製造する反応工程
図である。
【図９】アデノシンキナーゼ阻害剤を製造する反応工程
図である。
【図１０】アデノシンキナーゼ阻害剤の合成に有用な仲
間体の構造の図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/23 (72)発明者 ビーマラオ・ジー・ウガルカー アメリカ合衆国92025カリフオルニア州エ スコンデイド、アゼイリア・グレン3821番 (72)発明者 ケビン・エム・マレイン アメリカ合衆国92014カリフオルニア州デ ル・マル、ボクウイタ・ドライブ13814番 (72)発明者 ハリー・イー・グルーバー アメリカ合衆国92130カリフオルニア州サ ン・デイエゴ、マリタイム・プレイス 13083番 (72)発明者 デイビツド・エイ・バロー アメリカ合衆国92129カリフオルニア州サ ン・デイエゴ、リドリー・ロード13484番 (72)発明者 マーク・デイ・エリオン アメリカ合衆国92104カリフオルニア州デ ル・マル、マンゴ・ドライブ13455番 (72)発明者 アンジエロ・カステリーノ アメリカ合衆国92111カリフオルニア州サ ン・デイエゴ、マウント・アーケデイア・ ブールバード3842番

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 [式中、 (a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、 (b)Ｂ'は、−(ＣＨ2)n−Ｂ(式中、nは、１、２、３また
    は４であり、Ｂは、水素、アルキル、アルコキシ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロカルビルオ
    キシカルボニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、ア
    ジド、シアノまたはハロゲンである)であるか、または
    Ｂ'はアルケニルもしくはアルキニルであり、 (c)Ｃ1およびＣ2は、各々独立して水素、アシル、ヒド
    ロカルビルオキシカルボニルであるか、または一緒にな
    って５員環を形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であ
    り、Ｃ2はカルボニルまたはα−アルコキシアルキリデ
    ンである)、 (d)Ｘは−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙは−Ｎ＝または−Ｃ
    （−Ｅ）＝であり、 (e)Ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラ
    ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シア
    ノ、シアノアルキル、アシル、カルボキシアミド、カル
    ボン酸もしくはカルボン酸エステル基、アルコキシ、ア
    リールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリ
    ールチオ、アラルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、
    アリールアミノ、アラルキルアミノ、アシルアミノ、ま
    たはニトロであり、 (f)Ｅは、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルキルチ
    オであり、 (g)Ｆは、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
    ン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラル
    キルアミノ、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、ア
    リールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリール
    チオ、アラルキルチオ、所望により置換されていてもよ
    いインドリニルまたはインドリル、ピロリジニルまたは
    ピペラジニルであり、 (h)Ｇは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシ、低級アルキルアミノまたは低級アルキルチオであ
    る ただし、 Ａが酸素であり、そして(i)Ｘが−Ｃ（−Ｄ）＝であ
    り、Ｙが−Ｃ（−Ｅ）＝であるとき、Ｂ'がメチルであ
    り、Ｄがハロゲン、シアノまたはカルボキシアミドであ
    り、Ｆがアミノである場合、Ｇは水素ではなく、または
    Ｄが水素である場合、Ｆはアミノではないか、または(i
    i)Ｘが−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙが−Ｎ＝であるとき、
    Ｂが水素またはハロゲンであり、ＤおよびＧが水素であ
    る場合、Ｆはアミノではなく、またはＡがメチレンであ
    り、Ｘが−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙが−Ｃ（−Ｅ）＝で
    あり、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧが水素である場合、Ｆはアミ
    ノではないものとする]で示される化合物およびその医
    薬的に許容し得る塩類。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 [式中、 (a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、 (b)Ｂ'は、−(ＣＨ2)n−Ｂ(式中、nは、１、２、３また
    は４であり、Ｂは、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロ
    カルビルオキシカルボニルオキシまたは−ＯＣＯＮＲ
    2(式中、Ｒは独立してヒドロカルビルである)であり、 (c)Ｃ1およびＣ2は、各々独立して水素、アシル、ヒド
    ロカルビルオキシカルボニルであるか、または一緒にな
    って５員環を形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であ
    り、Ｃ2はカルボニルまたはα−アルコキシアルキリデ
    ンである)、 (d)Ｘは−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙは−Ｎ＝であり、 (e)Ｄは、ハロゲン、アリールまたはアラルキルであ
    り、 (f)Ｆは、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
    ン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラル
    キルアミノ、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、ア
    リールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリール
    チオ、アラルキルチオ、所望により置換されていてもよ
    いインドリニルまたはインドリル、ピロリジニルまたは
    ピペラジニルであり、そして (g)Ｇは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシまたは低級アルキルチオである ただし、Ａが酸素であり、Ｄがハロゲンであるとき、Ｆ
    はアミノではないものとする〕で示される化合物および
    その医薬的に許容し得る塩類。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 [式中、 (a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、 (b)Ｂ'は、−(ＣＨ2)n−Ｂ(式中、nは、１、２、３また
    は４であり、Ｂは、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロ
    カルビルオキシカルボニルオキシまたは−ＯＣＯＮＲ
    2(式中、Ｒはヒドロカルビルである)である)であり、 (c)Ｃ1およびＣ2は、各々独立して水素、アシル、ヒド
    ロカルビルオキシカルボニルであるか、または一緒にな
    って５員環を形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であ
    り、Ｃ2はカルボニルまたはα−アルコキシアルキリデ
    ンである)、 (d)Ｘは−Ｃ（−Ｄ）＝であり、Ｙは−Ｃ（−Ｅ）＝で
    あり、 (e)Ｄはアリールまたはアラルキルであり、 (f)Ｅは、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルキルチ
    オであり、 (g)Ｆは、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
    ン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラル
    キルアミノ、シアノ、シアノアルキル、アルコキシ、ア
    リールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリ
    ールチオ、アラルキルチオ、所望により置換されていて
    もよいインドリニルまたはインドリル、ピロリジニルま
    たはピペラジニルであり、 (h)Ｇは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシまたは低級アルキルチオである ただし、Ａが酸素であり、Ｄがオキサジアゾリル、トリ
    アゾリルまたはトリアジニルであり、ＥおよびＧが両方
    とも水素である場合、Ｆはアミノではないものとする〕
    で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩類。
  4. 【請求項４】 式 【化４】 [式中、 (a)Ａは、酸素、メチレンまたは硫黄であり、 (b)Ｂ'は、−ＣＨ2Ｂ(式中、Ｂは、アミノ、アルキルア
    ミノまたはアシルアミノである)であり、 (c)Ｃ1およびＣ2は、各々独立して水素、アシル、ヒド
    ロカルビルオキシカルボニルであるか、または一緒にな
    って５員環を形成し(ただし、Ｃ1はＣ2との単結合であ
    り、Ｃ2はカルボニルまたはα−アルコキシアルキリデ
    ンである)、 (d)Ｘは−Ｎ＝であり、Ｙは−Ｃ（−Ｅ）＝であり、 (e)Ｅは、水素、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキ
    ルアミノ、アジド、アシルアミノ、アルコキシまたはア
    ルキルチオであり、 (f)Ｆは、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリー
    ルアミノ、アラルキルアミノ、シアノアルキル、アルコ
    キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、
    アリールチオ、アラルキルチオ、アルキル、アリール、
    アラルキル、所望により置換されていてもよいインドリ
    ニルまたはインドリル、ピロリジニルまたはピペラジニ
    ルであり、 (g)Ｇは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
    キシまたは低級アルキルチオである ただし、Ａが酸素であり、Ｂがアミノまたはヒドロカル
    ビルアミノであり、ＥおよびＧが水素である場合、Ｆは
    アミノではないものとする〕で示される化合物およびそ
    の医薬的に許容し得る塩類。
  5. 【請求項５】 式 【化５】 [式中、 (a)ＡおよびＡ'は、独立して酸素、メチレンまたは硫黄
    であり、 (b)Ｂ'およびＢ"は、独立して−(ＣＨ2)nＢ(式中、n
    は、独立して１、２、３または４であり、Ｂは、独立し
    て水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、
    アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロカルビルオキシ
    カルボニルアミノ、メルカプト、アルキルチオまたはア
    ジドである)であるか、またはＢ'は独立してアルケニル
    もしくはアルキニルであり、 (c)Ｃ1およびＣ1’およびＣ2およびＣ2’は、各々独立
    して水素、アシル、ヒドロカルビルオキシカルボニルで
    あるか、またはＣ1およびＣ2またはＣ1'およびＣ2’は
    一緒になって５員環を形成し(ただし、Ｃ1またはＣ’1
    はＣ2またはＣ'2との単結合であり、Ｃ2またはＣ'2はカ
    ルボニルまたはα−アルコキシアルキリデンである)、 (d)ＸおよびＸ'は各々独立して−Ｃ（−Ｄ）＝または−
    Ｎ＝であり、ＹおよびＹ'は各々独立して−Ｎ＝または
    −Ｃ（−Ｅ）＝であり、ただし、ＸおよびＹまたはＸ'
    およびＹ'のいずれか一方はともに−Ｎ＝ではないもの
    とし、 (e)Ｄは、独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリー
    ル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキ
    ル、シアノ、シアノアルキル、アシル、カルボキシアミ
    ド、カルボン酸もしくは対応するカルボン酸エステル
    基、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、
    アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アミ
    ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミ
    ノまたはニトロであり、 (f)Ｅは、独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはア
    ルキルチオであり、 (g)Ｌは、所望により置換されていてもよいピペラジニ
    ル２価基または−ＮＨ(ＡＬＫＹＬ)ＮＨ−(式中、ＡＬ
    ＫＹＬは２〜２４個の炭素原子を有する２価アルキレン
    基である)であり、 (h)ＧおよびＧ'は、各々独立して水素、ハロゲン、低級
    アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシである ただし、Ｂがヒドロキシである場合、ＸおよびＸ'の両
    方が−Ｎ＝ではないものとする〕で示される化合物また
    はその医薬的に許容し得る塩類。
  6. 【請求項６】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害する
    化合物の有効量を含む、ほ乳類においてアデノシンレベ
    ルを高める医薬組成物。
  7. 【請求項７】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害する
    １、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載
    の化合物の有効量を含む、ほ乳類においてアデノシンレ
    ベルを高める医薬組成物。
  8. 【請求項８】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害する
    化合物の有効量を含む、アデノシン三燐酸の合成対アデ
    ノシン三燐酸の分解の割合が減少した細胞周囲のアデノ
    シンの局所レベルを高める医薬組成物。
  9. 【請求項９】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害する
    １、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記載
    の化合物の有効量を含む、アデノシン三燐酸の合成対ア
    デノシン三燐酸の分解の割合が減少した細胞周囲のアデ
    ノシンの局所レベルを高める医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の有効量を含む、損傷または機能不全が誘発す
    るか、または虚血、再潅流または不整脈により誘発され
    る、ほ乳類における心臓血管疾患の処置または阻止用医
    薬組成物。
  11. 【請求項１１】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の化合物の有効量を含む、損傷または機能不全が虚血
    または再潅流により誘発されるほ乳類における心臓血管
    疾患の処置または阻止用医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 アデノシンキナーゼ阻害剤の治療有効
    量を含む方法で使用される心臓を保護するための補助療
    法用医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 １、５５、６０、６５または７３項の
    いずれか１項記載の化合物を含むアデノシンキナーゼ阻
    害剤の治療有効量を含む方法で使用される心臓を保護す
    るための補助療法用医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物を含む、組織への血流の中断または減少後にほ
    乳類において組織に対する再潅流損傷を阻止または減少
    させる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の化合物の有効量を含む、組織での血流中断または減
    少後のほ乳類における再潅流損傷を阻止または減少させ
    る医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の有効量を含む、ほ乳類において血小板凝集を
    阻止または減少させる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の化合物の有効量を含む、ほ乳類において血小板凝集
    を阻止または減少させる医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の治療有効量を含む、ほ乳類において炎症応答
    を阻止または減少させる医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の化合物の治療有効量を含む、ほ乳類において炎症応
    答を阻止または減少させる医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の有効量を含む、慢性の低いかまたは不充分な
    アデノシンレベルを有するか、または中枢神経系アデノ
    シンレベルの増加が有益な患者の処置用医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の化合物の有効量を含む、慢性の低いかまたは不充分
    なアデノシンレベルを有するか、または中枢神経系アデ
    ノシンレベルの増加が有益な患者の処置用医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 １、５５、６０、６５または７３項の
    いずれか１項記載の化合物の筋肉弛緩有効量を含む、患
    者において骨格筋弛緩を誘発するかまたは骨格筋けいれ
    んを阻止する医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の睡眠誘発有効量を含む、患者において睡眠状
    態を促す医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 １、５５、６０、６５または７３項の
    いずれか１項記載の化合物の睡眠誘発有効量を含む、患
    者において睡眠状態を促す医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の不安低減化有効量を含む、患者における不安
    の処置用医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 １、５５、６０、６５または７３項の
    いずれか１項記載の化合物の不安低減化有効量を含む、
    患者における不安の処置用医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の治療有効量を含む、り患ほ乳類における刺激
    毒性により誘発される神経組織損傷の低減化または阻止
    用医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の化合物の治療有効量を含む、り患ほ乳類において刺
    激毒性により誘発される神経組織損傷の低減化または阻
    止用医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の有効量を含む、り患ほ乳類において神経変性
    疾患に伴う神経組織損傷を減少させる医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の化合物の有効量を含む、り患ほ乳類において神経変
    性疾患に伴う神経組織損傷を減少させる医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の治療有効量を含む、ほ乳類におけるてんかん
    または発作の処置または阻止用医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の治療有効量を含む、ほ乳類におけるてんかんまたは
    発作の処置または阻止用医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る化合物の有効量を含む、ほ乳類における平滑筋の局所
    収縮の低減化用医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 選択的にアデノシンキナーゼを阻害す
    る１、５５、６０、６５または７３項のいずれか１項記
    載の有効量を含む、ほ乳類における平滑筋の局所収縮の
    低減化用医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 プリン骨格、ピロロ[２，３−ｄ]ピリ
    ミジン骨格またはピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン骨格
    を有し、インビトロアデノシンキナーゼ酵素阻害試験に
    おいて約１マイクロモルのＩＣ50値を有する化合物を含
    む、抗炎症剤。
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