JPH05117146A - 抗真菌剤 - Google Patents
抗真菌剤Info
- Publication number
- JPH05117146A JPH05117146A JP8809391A JP8809391A JPH05117146A JP H05117146 A JPH05117146 A JP H05117146A JP 8809391 A JP8809391 A JP 8809391A JP 8809391 A JP8809391 A JP 8809391A JP H05117146 A JPH05117146 A JP H05117146A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ubenimex
- weight
- parts
- salt
- antifungal agent
- Prior art date
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- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシン
（一般名ウベニメクス）又はその塩を有効成分とするこ
とを特徴とする抗真菌剤。 【効果】 ＩＣＲ系マウスにウベニメクスを投与した群
では、カンジダ菌による感染後の生存率が向上し、本化
合物は抗真菌剤として有用である。
ドロキシ−４−フェニルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシン
（一般名ウベニメクス）又はその塩を有効成分とするこ
とを特徴とする抗真菌剤。 【効果】 ＩＣＲ系マウスにウベニメクスを投与した群
では、カンジダ菌による感染後の生存率が向上し、本化
合物は抗真菌剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はウベニメクス又はその塩
を有効成分とする新規抗真菌剤に関するものである。
を有効成分とする新規抗真菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】真菌感染症は診断が困難であり、かつ特
効薬といえるものが少ない。現在、抗真菌剤として使わ
れているものには、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、
グリセオフルビンが挙げられる。
効薬といえるものが少ない。現在、抗真菌剤として使わ
れているものには、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、
グリセオフルビンが挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来の抗真菌剤は副作
用発生が伴い、例えば良く使われるアンホテリシンＢは
発熱、肝障害、腎障害、骨髄障害が強い。又、薬剤毎の
適応範囲が狭く、ナイスタチンは消化管よりの吸収がな
く適応は消化管カンジダ症に、またグリセオフルビンは
皮膚糸状菌による表在性真菌症に限られる。その為、副
作用が少なく適応の範囲の広い抗真菌剤の開発が望まれ
ている。
用発生が伴い、例えば良く使われるアンホテリシンＢは
発熱、肝障害、腎障害、骨髄障害が強い。又、薬剤毎の
適応範囲が狭く、ナイスタチンは消化管よりの吸収がな
く適応は消化管カンジダ症に、またグリセオフルビンは
皮膚糸状菌による表在性真菌症に限られる。その為、副
作用が少なく適応の範囲の広い抗真菌剤の開発が望まれ
ている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは鋭意
研究の結果、Ｎ−〔（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシ
ン（一般名ウベニメクス）又はその塩が抗真菌剤として
有用であることを見い出し本発明を完成した。即ち、本
発明はＮ−〔（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシン（一
般名ウベニメクス）又はその塩を有効成分とすることを
特徴とする抗真菌剤に関する。
研究の結果、Ｎ−〔（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシ
ン（一般名ウベニメクス）又はその塩が抗真菌剤として
有用であることを見い出し本発明を完成した。即ち、本
発明はＮ−〔（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチリル〕−（Ｌ）−ロイシン（一
般名ウベニメクス）又はその塩を有効成分とすることを
特徴とする抗真菌剤に関する。
【０００５】本発明の有効成分であるウベニメクスは、
梅沢らによりストレプトミセスＭＤ９７６−Ｃ７株の培
養液より単離され、抗アミノペプチダーゼＢ活性を有
し、そのマウスに対する毒性試験では２９５ｍｇ／ｋｇ
（ｉ．ｐ．）の投与で全く毒性の認められない安全な化
合物であり〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ、２９、９７−９９（１９７６）〕、現在抗悪性
腫瘍剤として臨床に供されている。
梅沢らによりストレプトミセスＭＤ９７６−Ｃ７株の培
養液より単離され、抗アミノペプチダーゼＢ活性を有
し、そのマウスに対する毒性試験では２９５ｍｇ／ｋｇ
（ｉ．ｐ．）の投与で全く毒性の認められない安全な化
合物であり〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ、２９、９７−９９（１９７６）〕、現在抗悪性
腫瘍剤として臨床に供されている。
【０００６】ウベニメクスは酸や塩基のいずれとも塩を
形成し、薬理学上許容されるものであれば、いずれの塩
も使用することができる。酸との塩として例えば、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などが、塩基の塩として例えば、
カリウム塩、ナトリウム塩などが使用される。ウベニメ
クスを抗真菌剤として使用するには、単独または賦形剤
あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または坐剤など
として投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的に
許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路
や投与方法により、適宜決めることができる。
形成し、薬理学上許容されるものであれば、いずれの塩
も使用することができる。酸との塩として例えば、塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩などが、塩基の塩として例えば、
カリウム塩、ナトリウム塩などが使用される。ウベニメ
クスを抗真菌剤として使用するには、単独または賦形剤
あるいは担体と混合して注射剤、経口剤または坐剤など
として投与される。賦形剤及び担体としては薬剤学的に
許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路
や投与方法により、適宜決めることができる。
【０００７】賦形剤もしくは担体としては、例えば液状
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ピーナッツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロース
などの糖類、アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロース
などセルロース誘導体、バレイショ澱粉などの澱粉類、
ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用さ
れる。注射剤の場合、一般に生理食塩水、各種緩衝液、
グルコース、イノシトール、マンニトール等の糖類溶
液、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等の
グリコール類が望ましい。また、イノシトール、マンニ
トール、グルコース、マンノース、マルトース、シュク
ロース等の糖類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦
形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の
適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、
電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投
与することもできる。
担体として水、アルコールもしくは大豆油、ピーナッツ
油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油が
用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロース
などの糖類、アミノ酸類ヒドロキシプロピルセルロース
などセルロース誘導体、バレイショ澱粉などの澱粉類、
ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用さ
れる。注射剤の場合、一般に生理食塩水、各種緩衝液、
グルコース、イノシトール、マンニトール等の糖類溶
液、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等の
グリコール類が望ましい。また、イノシトール、マンニ
トール、グルコース、マンノース、マルトース、シュク
ロース等の糖類、フェニルアラニン等のアミノ酸類の賦
形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の
適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、
電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投
与することもできる。
【０００８】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが、通常０．０１〜１００重量％好ましく
は０．０２〜９０重量％である。経口投与する場合に
は、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形
態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、粉剤の場合
は一般にウベニメクスの含量は約０．０２〜９０重量％
好ましくは０．３〜２０重量％であり、残部は担体であ
る。投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等に
より決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜３
００ｍｇ／成人・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／成人
・日である。ウベニメクスは低毒性であり、また連続投
与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴である。参考
までにウベニメクスの急性毒性を表１に示す。
り種々異なるが、通常０．０１〜１００重量％好ましく
は０．０２〜９０重量％である。経口投与する場合に
は、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形
態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、粉剤の場合
は一般にウベニメクスの含量は約０．０２〜９０重量％
好ましくは０．３〜２０重量％であり、残部は担体であ
る。投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等に
より決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜３
００ｍｇ／成人・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／成人
・日である。ウベニメクスは低毒性であり、また連続投
与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴である。参考
までにウベニメクスの急性毒性を表１に示す。
【０００９】
【表１】
【００１０】次に本発明の製剤例を示す。 製剤例１ ウベニメクス ２０重量部 バレイショ澱粉 ７７重量部 結晶乳糖 １００重量部 ステアリン酸マグネシウム ３重量部 以上を混合し、３号カプセルに１カプセル当り、約２２
０ｍｇ充填し、カプセル剤（以下ウベニメクスカプセル
剤という）とした。
０ｍｇ充填し、カプセル剤（以下ウベニメクスカプセル
剤という）とした。
【００１１】製剤例２ ウベニメクス３０重量部に対し精製水を加え全量を２０
００重量部としてこれを溶解後ミリポアフィルターＧＳ
タイプを用いて除菌濾過する。この濾液２ｇを１０ｍｌ
のバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルにウベニメ
クス３０ｍｇを含む凍結乾燥注射剤を得た。
００重量部としてこれを溶解後ミリポアフィルターＧＳ
タイプを用いて除菌濾過する。この濾液２ｇを１０ｍｌ
のバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルにウベニメ
クス３０ｍｇを含む凍結乾燥注射剤を得た。
【００１２】製剤例３ 顆粒剤 ウベニメクス５０重量部、乳糖６００重量部、結晶セル
ロース３３０重量部及びヒドロキシプロピルセルロース
２０重量部をよく混合し、ロール型圧縮機（登録商標ロ
ーラーコンパクター）を用いて圧縮し、破砕して１６メ
ッシュと６０メッシュの間に入るよう篩過し、顆粒とし
た。
ロース３３０重量部及びヒドロキシプロピルセルロース
２０重量部をよく混合し、ロール型圧縮機（登録商標ロ
ーラーコンパクター）を用いて圧縮し、破砕して１６メ
ッシュと６０メッシュの間に入るよう篩過し、顆粒とし
た。
【００１３】製剤例４ 錠剤 ウベニメクス３０重量部、結晶乳糖１２０重量部、結晶
セルロース１４７重量部及びステアリン酸マグネシウム
３重量部をＶ型混合機で混合した後、打錠し、１錠３０
０ｍｇの錠剤を得た。
セルロース１４７重量部及びステアリン酸マグネシウム
３重量部をＶ型混合機で混合した後、打錠し、１錠３０
０ｍｇの錠剤を得た。
【００１４】次にウベニメクスの抗真菌作用を試験例に
より具体的に説明する。 試験例 実験方法 ０．５％酵母エキス添加サブローグルコース液体培地に
て、３７℃一夜振とう培養したカンディダ・アルビカン
スＴＩＭＭ ＮＯ１７６８株を滅菌生理食塩液で洗浄し
た後、２．５×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌの菌濃度になる
よう生理食塩液で調整した。Ｃｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣ
Ｒ）系ＳＰＦマウス（４週令）の腹腔内にウベニメクス
を各０．５、５．２５ｍｇ／ｋｇでカンジダ感染日の
５、４、３、２、１日前の計５日間連続投与した。対照
群には生理食塩水を投与した。１回目のウベニメクス投
与後の６日目にカンジダ菌液を１×１０6 ｃｅｌｌｓ／
マウスとなるようにマウス尾静脈内接種した。結果を表
２に示した。本データによると薬剤濃度依存的に平均生
存日数の延長が認められ、ウベニメクス前投与５連投に
カンジダ感染の軽減が示された。尚、ウベニメクス２５
ｍｇ／ｋｇ投与群と対照群間には危険率１％で有意差が
認められた。
より具体的に説明する。 試験例 実験方法 ０．５％酵母エキス添加サブローグルコース液体培地に
て、３７℃一夜振とう培養したカンディダ・アルビカン
スＴＩＭＭ ＮＯ１７６８株を滅菌生理食塩液で洗浄し
た後、２．５×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌの菌濃度になる
よう生理食塩液で調整した。Ｃｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣ
Ｒ）系ＳＰＦマウス（４週令）の腹腔内にウベニメクス
を各０．５、５．２５ｍｇ／ｋｇでカンジダ感染日の
５、４、３、２、１日前の計５日間連続投与した。対照
群には生理食塩水を投与した。１回目のウベニメクス投
与後の６日目にカンジダ菌液を１×１０6 ｃｅｌｌｓ／
マウスとなるようにマウス尾静脈内接種した。結果を表
２に示した。本データによると薬剤濃度依存的に平均生
存日数の延長が認められ、ウベニメクス前投与５連投に
カンジダ感染の軽減が示された。尚、ウベニメクス２５
ｍｇ／ｋｇ投与群と対照群間には危険率１％で有意差が
認められた。
【００１５】
【表２】正常カンジダ感染マウスに対するウベニメクス前投与５連投（ｉ．ｐ．）効果 ウベニメクス 生存率 平均生存日数 Dose (mg/kg) （７日間観察） （日） 対照 ０／５（０％） ４ ０．５ ２／５（４０％） ５．２ ５ ３／５（６０％） ６．６ ２５ ４／５（８０％） ８．６** ** Student t-test p<0.01
【００１６】
【発明の効果】ウベニメクスはカンジダ感染症マウスへ
の有意な延命効果を示し、また副作用も殆どなく、本化
合物を有効成分とする抗真菌剤は極めて有効であること
が明らかにされた。
の有意な延命効果を示し、また副作用も殆どなく、本化
合物を有効成分とする抗真菌剤は極めて有効であること
が明らかにされた。
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｎ−〔（２Ｓ、３Ｒ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル〕−（Ｌ）−ロイ
シン（一般名ウベニメクス）又はその塩を有効成分とす
ることを特徴とする抗真菌剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8809391A JPH05117146A (ja) | 1991-04-19 | 1991-04-19 | 抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8809391A JPH05117146A (ja) | 1991-04-19 | 1991-04-19 | 抗真菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117146A true JPH05117146A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=13933256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8809391A Pending JPH05117146A (ja) | 1991-04-19 | 1991-04-19 | 抗真菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05117146A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104984318A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-10-21 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的新应用 |
-
1991
- 1991-04-19 JP JP8809391A patent/JPH05117146A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104984318A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-10-21 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸的新应用 |
| CN104984318B (zh) * | 2015-06-12 | 2018-02-06 | 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 | 3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯基‑缬氨酰‑异亮氨酸的新应用 |
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